CN1234802A - 用于制备奥氮平的中间体和方法 - Google Patents
用于制备奥氮平的中间体和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1234802A CN1234802A CN97198137A CN97198137A CN1234802A CN 1234802 A CN1234802 A CN 1234802A CN 97198137 A CN97198137 A CN 97198137A CN 97198137 A CN97198137 A CN 97198137A CN 1234802 A CN1234802 A CN 1234802A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydrate
- olanzapine
- crystal form
- compound
- ray powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Abstract
本发明提供用于制备奥氮平的方法及其中间体。
Description
本发明涉及制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂(这里称之为“奥氮平”)的方法，并且涉及一些二水合物中间体。
奥氮平用于治疗精神病患者，并且普遍地为此目的而研究。申请人发现晶型Ⅱ奥氮平是奥氮平最稳定的无水形式，提供具有药学上期望特性的稳定的无水制剂(参见欧洲专利说明书No.733635)。必须小心制备和控制条件以确保基本上纯的晶型Ⅱ奥氮平产物(此后称之为“晶型Ⅱ”)；但是，申请人发现了用二水合物奥氮平中间体在有水条件下制备期望的晶型Ⅱ的方法。在某些情况下，由含水溶剂制备的晶型Ⅱ可能是特别有利的。这样的由含水溶剂制备的晶型Ⅱ物质提供了晶型Ⅱ物质基本上没有任何有机溶剂残余物的保证。该方法提供了提供期望的晶型Ⅱ的经济上所特别期望的方法。
现在权利要求书所要求的本发明提供特别用作制备晶型Ⅱ奥氮平的中间体的二水合物奥氮平。结晶型式是特别有利的。
特别优选的二水合物是具有下面表1所列出的面间距(d)所代表的典型的X-射线粉末衍射图谱的稳定的结晶二水合物D奥氮平多晶型物(本文称之为“二水合物D”)：
表1
d
9.4511
7.7098
7.4482
6.9807
6.5252
5.7076
5.5539
5.223
4.9803
4.8908
4.784
4.6947
4.4271
4.3956
4.3492
4.2834
4.1156
3.7837
3.7118
3.5757
3.482
3.3758
3.3274
3.2413
3.1879
3.135
3.0979
3.016
2.9637
2.907
2.8256
2.7914
2.7317
2.6732
2.5863
另一个特别优选的二水合物中间体是具有下面表2所列出的面间距(d)所代表的典型的X-射线粉末衍射图谱的结晶二水合物B奥氮平多晶型物(本文称之为“二水合物B”)：
表2
d
9.9045
6.9985
6.763
6.4079
6.1548
6.0611
5.9933
5.6987
5.4395
5.1983
5.0843
4.9478
4.7941
4.696
4.5272
4.4351
4.3474
4.2657
4.1954
4.0555
3.9903
3.9244
3.8561
3.8137
3.7671
3.6989
3.6527
3.5665
3.4879
3.3911
3.3289
3.2316
3.1982
3.1393
3.0824
2.9899
2.9484
2.9081
2.8551
2.8324
2.751
2.7323
2.6787
2.6424
2.5937
另一个优选的二水合物中间体是具有下面表3所列出的面间距(d)所代表的典型的X-射线粉末衍射图谱的结晶二水合物E奥氮平多晶型物(本文称之为“二水合物E”)：
表3
d
9.8710
9.5514
6.9575
6.1410
6.0644
5.9896
5.8774
4.7721
4.6673
4.5171
4.4193
4.3540
4.2539
4.2369
4.0537
4.0129
3.8555
3.7974
3.6846
3.5541
3.4844
3.4740
3.4637
3.3771
3.1245
2.9403
这里所列出的X-射线粉末衍射图谱是用波长=1.541的铜k获得的。以“d”标记的列中的面间距以埃表示。检测仪是Kevex硅锂固态检测仪。
现在权利要求书所要求的本发明进一步提供制备晶型Ⅱ奥氮平的方法，包括例如在真空烘箱中，在大约40℃到大约70℃，干燥奥氮平二水合物，直到形成期望的晶型Ⅱ。
申请人发现式(Ⅰ)化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂以两种不同的无水形式存在，这两种形式通过X-射线粉末衍射学是可区分的：最稳定的无水形式记为晶型Ⅱ。尽管晶型Ⅱ必须用小心控制的条件制备，但是申请人发现奥氮平二水合物可以用来制备晶型Ⅱ。美国专利No.5229382在这里全文引作参考。
通过’382专利公开的方法可获得的多晶型物就药物制剂来说不是和晶型Ⅱ一样是所期望的一种无水物。通过’382专利公开的方法可获得的无水物记为晶型Ⅰ，其具有基本上如下的典型的X-射线粉末衍射图谱，该X-射线粉末衍射图谱是用Siemens D5000X-射线粉末衍射仪得到的，其中d代表面间距：
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
晶型Ⅰ的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
d I/I1
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
6.8862 14.73
6.3787 4.25
6.2439 5.21
5.5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4.7255 21.88
4.6286 3.82
4.533 17.83
4.4624 5.02
4.2915 9.19
4.2346 18.88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 10.64
3.6983 14.65
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1.96
3.2138 2.52
3.1118 4.81
3.0507 1.96
2.948 2.40
2.8172 2.89
2.7589 2.27
2.6597 1.86
2.6336 1.10
2.5956 1.73
这里的X-射线粉末衍射图谱是用波长1=1.541A的铜Ka获得的。以“d”标记的列中的面间距以埃计。典型的相对强度在列中标记为“I/I1”。
本文所使用的“基本上纯的”指有少于大约20％溶剂化物和少于大约5％晶型Ⅰ的晶型Ⅱ，优选少于大约5％溶剂化物和/或晶型Ⅰ，更优选少于大约1％溶剂化物和晶型Ⅰ。此外，“基本上纯的”晶型Ⅱ含有少于大约0.5％相关的物质，其中“相关的物质”指不期望的化学杂质或残余的有机溶剂。
有利地，用本发明方法和中间体制备的多晶型物没有化学溶剂化物，例如作为基本上纯的晶型Ⅱ存在。
特别优选的是二水合物中间体选自纯的二水合物B，二水合物D，和二水合物E。本文所使用的术语“纯的”指少于大约20％不期望的二水合物。更优选地，该术语指少于大约10％不期望的二水合物。特别优选的是“纯的”指少于大约5％不期望的二水合物。
二水合物D的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
d I/I1
9.4511 100.00
7.7098 14.23
7.4482 22.43
6.9807 5.73
6.5252 5.45
5.7076 4.24
5.5539 1.60
5.223 62.98
4.9803 22.21
4.8908 15.03
4.784 27.81
4.6947 5.15
4.4271 13.00
4.3956 16.63
4.3492 34.43
4.2834 51.38
4.1156 18.32
3.7837 5.30
3.7118 1.56
3.5757 0.71
3.482 9.39
3.3758 24.87
3.3274 13.49
3.2413 5.97
3.1879 1.04
3.135 3.18
3.0979 1.43
3.016 1.95
2.9637 0.48
2.907 2.42
2.8256 7.46
2.7914 3.61
2.7317 1.47
2.6732 5.19
2.5863 10.62
这里的X-射线粉末衍射图谱是用波长l=1.541的铜Ka获得的。以“d”标记的列中的面间距以埃计。典型的相对强度在列中标记为“I/I1”。
二水合物B多晶型物的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
d I/I1
9.9045 100.00
6.9985 0.39
6.763 0.17
6.4079 0.13
6.1548 0.85
6.0611 0.99
5.8933 0.35
5.6987 0.12
5.4395 1.30
5.1983 0.67
5.0843 0.24
4.9478 0.34
4.7941 6.53
4.696 1.26
4.5272 2.65
4.4351 2.18
4.3474 1.85
4.2657 0.49
4.1954 0.69
4.0555 0.42
3.9903 0.89
3.9244 1.52
3.8561 0.99
3.8137 1.44
3.7671 0.92
3.6989 1.78
3.6527 0.60
3.5665 0.34
3.4879 1.41
3.3911 0.27
3.3289 0.20
3.2316 0.31
3.1982 0.19
3.1393 0.35
3.0824 0.18
2.9899 0.26
2.9484 0.38
2.9081 0.29
2.8551 0.37
2.8324 0.49
2.751 0.37
2.7323 0.64
2.6787 0.23
2.6424 0.38
2.5937 0.21
二水合物E的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
d I/I1
9.9178 100.00
9.6046 16.75
7.0163 2.44
6.1987 8.78
6.0971 10.62
5.9179 1.73
4.8087 50.14
4.714 10.24
4.5335 14.20
4.4531 7.80
4.3648 3.04
4.276 4.50
4.0486 2.76
3.8717 5.09
3.8292 13.39
3.7053 17.24
3.5827 4.82
3.4935 13.22
3.3982 2.01
3.3294 1.30
3.2026 0.98
3.145 2.66
3.1225 1.63
3.088 2.11
2.9614 2.49
2.9014 1.03
2.8695 2.06
2.8359 1.63
2.7647 1.95
2.7582 1.68
2.7496 1.84
2.7421 1.03
2.7347 1.36
2.6427 2.01
这里的X-射线粉末衍射图谱是用波长l=1.541的铜Ka获得的。以“d”标记的列中的面间距以埃计。典型的相对强度在列中标记为“I/I1”。
无水晶型Ⅱ多晶型物的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
d I/I1
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
本文所使用的术语“哺乳动物”应该指高级脊椎动物的哺乳动物纲。术语“哺乳动物”包括但不限于人。本文所使用的术语“治疗”包括对给定病症的预防或对已患病症的改善或消除。
本发明的化合物和方法用于制备具有有益的中枢神经***活性的化合物。本发明范围内的一些化合物和病症是优选的。以表的形式列出的下面的疾病，发明实施方案，和化合物特征可以各自组合，以产生各种各样的优选化合物和合成条件。下面给出的本发明实施方案不是为了在任何方面限制本发明范围。
本发明一些优选的特征包括如下：
A)中间体二水合物，其是奥氮平的二水合物D多晶型物；
B)一种化合物，其是基本上纯的二水合物D多晶型物；
C)中间体二水合物，其是奥氮平的二水合物B多晶型物；
D)中间体二水合物，其是奥氮平的二水合物E多晶型物；
E)制备晶型Ⅱ的方法，包括在真空烘箱中，在大约50℃下，干燥奥氮平二水合物。
F)用二水合物制备的晶型Ⅱ用于治疗选自精神病，精神***症，精神***症样的疾病，轻度焦虑，和急性狂躁的病症；
G)含有晶型Ⅱ和基本上纯的二水合物D的制剂；和
H)含有晶型Ⅱ和基本上纯的二水合物B的制剂。
用于本发明的起始物可以通过本领域技术人员公知的多种方法制备。本发明方法中用作起始物的物料可以通过Chakrabarti在美国专利No.5229382(‘382)中公开的一般方法来制备，该专利全文在此引作参考。
二水合物D通过充分搅拌如制备1所描述的，在有水条件下制备的技术级奥氮平来制备。术语“有水条件”指含水溶剂，其可以是水或者含有水和有机溶剂的溶剂混合物，所述有机溶剂是与水充分可混溶的以使需要的计量化学水的量存在于溶剂混合物中。如果使用溶剂混合物，则一定要去除有机溶剂，只剩下水，和/或用水置换。术语“充分搅拌”应该指大约一(1)小时至大约六(6)天；但是，技术人员应该理解时间应该随着反应条件例如温度，压力和溶剂而变化。优选充分搅拌指至少四(4)小时。优选有水条件包括含水溶剂。
可以用X-射线粉末衍射和其它本领域技术人员公知的这样的方法来监测反应的完全。下面描述了几种这样的技术。
化合物表征方法包括例如X-射线粉末图谱分析法，热解重量分析法(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，水的滴定分析法，和对于溶剂含量的H1-NMR分析法。
这里所描述的二水合物是每个药物分子具有两个水分子的真实的二水合物，其中水分子掺入到二水合物化合物的结晶晶格中。
提供下面的实施例是为了详细说明的目的，而不认为限制本发明的范围。制备1技术级奥氮平
向合适的三口烧瓶中加入下面的物质：二甲亚砜(分析纯)：6体积中间体1： 75gN-甲基哌嗪(试剂)：6当量
中间体1可以用技术人员公知的方法制备。例如中间体1的制备公开于’382专利中。
加液面下的氮气导管来去除反应中生成的氨。将反应加热到120℃并且反应自始至终保持该温度。用HPLC跟踪反应，直到剩下5％的中间体1未反应。反应完全后，使混合物缓慢冷却到20℃(大约2小时)。然后将反应混合物转移到合适的三口圆底烧瓶中并置于水浴中。搅拌下向该溶液中加入10体积试剂级甲醇，并将反应在20℃下搅拌30分钟。经大约30分钟缓慢加入3体积水。将反应浆液冷却到0-5℃，并搅拌30分钟。过滤产物，并用冷却了的甲醇洗涤湿滤饼。湿滤饼在真空中在45℃下干燥过夜。产物鉴定为技术级奥氮平。产率：76.7％；效能98.1％。实施例1二水合物D
将100g技术级奥氮平样品(参见制备1)悬浮于水(500mL)中。将混合物在大约25℃下搅拌大约5天。用真空过滤分离产物。产物用X-射线粉末分析鉴定为二水合物D奥氮平。产量：100g。TGA质量损失10.2％。实施例2二水合物E
将0.5g技术级奥氮平样品悬浮于乙酸乙酯(10mL)和甲苯(0.6ml)中。混合物加热到80℃，直到所有的固体溶解。将溶液冷却到60℃并缓慢加入水(1ml)。当溶液冷却到室温时生成结晶浆状物。用真空过滤分离产物，并在环境条件下干燥。产物用X-射线粉末分析法和固态13C NMR鉴定为二水合物E。TGA质量损失10.5％。产量：0.3g。实施例3二水合物B
将10g技术级奥氮平样品悬浮于水(88mL)中。将混合物在大约25℃下搅拌6小时。用真空过滤分离产物。产物用X-射线粉末分析鉴定为二水合物B奥氮平。产量：10.86g。买施例4晶型Ⅱ
根据实施例所述制备的奥氮平的二水合物D在真空烘箱中在大约50℃在大约100-300mm真空下干燥大约27小时。得到的物质用X-射线粉末分析鉴定，并被鉴定为晶型Ⅱ。实施例5
奥氮平的二水合物B在真空烘箱中在大约50℃在大约100-300mm真空下干燥大约30小时。得到的物质用X-射线粉末分析鉴定，并被鉴定为晶型Ⅱ。实施例6
奥氮平的二水合物E在真空烘箱中在大约50℃在大约100-300mm真空下干燥大约30小时。得到的物质用X-射线粉末分析鉴定，并被鉴定为晶型Ⅱ。
Claims (13)
1．一种化合物，其是奥氮平二水合物。
2．权利要求1的化合物，其中该二水合物是制备晶型Ⅱ奥氮平的中间体。
3．权利要求1的化合物，其中二水合物是具有下面表2所列出的面间距(d)所代表的典型的X-射线粉末衍射图谱的结晶二水合物B奥氮平多晶型物：
表2
d
9.9045
6.9985
6.763
6.4079
6.1548
6.0611
5.8933
5.6987
5.4395
5.1983
5.0843
4.9478
4.7941
4.696
4.5272
4.4351
4.3474
4.2657
4.1954
4.0555
3.9903
3.9244
3.8561
3.8137
3.7671
3.6989
3.6527
3.5665
3.4879
3.3911
3.3289
3.2316
3.1982
3.1393
3.0824
2.9899
2.9484
2.9081
2.8551
2.8324
2.751
2.7323
2.6787
2.6424
2.5937
4．权利要求3的二水合物B，其中典型的相对强度图谱如下：
d I/I1
9.9045 100.00
6.9985 0.39
6.763 0.17
6.4079 0.13
6.1548 0.85
6.0611 0.99
5.8933 0.35
5.6987 0.12
5.4395 1.30
5.1983 0.67
5.0843 0.24
4.9478 0.34
4.7941 6.53
4.696 1.26
4.5272 2.65
4.4351 2.18
4.3474 1.85
4.2657 0.49
4.1954 0.69
4.0555 0.42
3.9903 0.89
3.9244 1.52
3.8561 0.99
3.8137 1.44
3.7671 0.92
3.6989 1.78
3.6527 0.60
3.5665 0.34
3.4879 1.41
3.3911 0.27
3.3289 0.20
3.2316 0.31
3.1982 0.19
3.1393 0.35
3.0824 0.18
2.9899 0.26
2.9484 0.38
2.9081 0.29
2.8551 0.37
2.8324 0.49
2.751 0.37
2.7323 0.64
2.6787 0.23
2.6424 0.38
2.5937 0.21
5．权利要求4的二水合物，其中二水合物是纯的。
6．权利要求1的化合物，其中二水合物是具有下面表3所列出的面间距(d)所代表的典型X-射线粉末衍射图谱的结晶二水合物E奥氮平多晶型物：
表3
d
9.8710
9.5514
6.9575
6.1410
6.0644
5.9896
5.8774
4.7721
4.6673
4.5171
4.4193
4.3540
4.2539
4.2369
4.0537
4.0129
3.8555
3.7974
3.6846
3.5541
3.4844
3.4740
3.4637
3.3771
3.1245
2.9403
7．权利要求6的二水合物E，其中典型的相对强度图谱如下：
d I/I1
9.9178 100.00
9.6046 16.75
7.0163 2.44
6.1987 8.78
6.0971 10.62
5.9179 1.73
4.8087 50.14
4.714 10.24
4.5335 14.20
4.4531 7.80
4.3648 3.04
4.276 4.50
4.0486 2.76
3.8717 5.09
3.8292 13.39
3.7053 17.24
3.5827 4.82
3.4935 13.22
3.3982 2.01
3.3294 1.30
3.2026 0.98
3.145 2.66
3.1225 1.63
3.088 2.11
2.9614 2.49
2.9014 1.03
2.8695 2.06
2.8359 1.63
2.7647 1.95
2.7582 1.68
2.7496 1.84
2.7421 1.03
2.7347 1.36
2.6427 2.01
8．权利要求7的化合物，其中二水合物是纯的。
9．制备基本上纯的晶型Ⅱ的方法，包括干燥奥氮平二水合物直到制备了期望的晶型Ⅱ。
10．权利要求9的方法，其中二水合物在真空烘箱中在大约40℃至大约70℃下干燥。
11．权利要求10的方法，其中二水合物是二水合物D。
12．权利要求10的方法，其中二水合物是二水合物B。
13．权利要求10的方法，其中二水合物是二水合物E。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2648796P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
| US60/026,487 | 1996-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1234802A true CN1234802A (zh) | 1999-11-10 |
| CN1122036C CN1122036C (zh) | 2003-09-24 |
Family
ID=21832120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97198137A Expired - Lifetime CN1122036C (zh) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | 用于制备奥氮平的中间体和方法 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6020487A (zh) |
| EP (1) | EP0831098B1 (zh) |
| JP (2) | JP2001500877A (zh) |
| KR (1) | KR100560015B1 (zh) |
| CN (1) | CN1122036C (zh) |
| AR (1) | AR013838A1 (zh) |
| AT (1) | ATE209208T1 (zh) |
| AU (1) | AU719441B2 (zh) |
| BR (1) | BR9712100A (zh) |
| CA (1) | CA2265712C (zh) |
| CO (1) | CO4910140A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ299248B6 (zh) |
| DE (1) | DE69708428T2 (zh) |
| DK (1) | DK0831098T3 (zh) |
| EA (1) | EA001642B1 (zh) |
| EG (1) | EG23861A (zh) |
| ES (1) | ES2166051T3 (zh) |
| HK (1) | HK1009807A1 (zh) |
| HU (1) | HU226484B1 (zh) |
| ID (1) | ID27275A (zh) |
| IL (1) | IL128962A (zh) |
| IN (1) | IN187156B (zh) |
| MY (1) | MY125565A (zh) |
| NO (1) | NO323980B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ334448A (zh) |
| PE (1) | PE110398A1 (zh) |
| PL (3) | PL196068B1 (zh) |
| PT (1) | PT831098E (zh) |
| RS (1) | RS49598B (zh) |
| SI (1) | SI0831098T1 (zh) |
| SV (1) | SV1997000081A (zh) |
| TR (1) | TR199900640T2 (zh) |
| TW (1) | TW470746B (zh) |
| UA (1) | UA59371C2 (zh) |
| WO (1) | WO1998012199A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA978515B (zh) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2003566A3 (cs) * | 2000-08-31 | 2004-01-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu |
| US6740753B2 (en) * | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| CA2464306A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
| CH695862A5 (fr) | 2001-12-24 | 2006-09-29 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Forme cristalline I de la methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine. |
| WO2003091260A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof |
| SI1513846T1 (sl) | 2002-05-31 | 2011-11-30 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo olanzapina form I |
| SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7323459B2 (en) | 2002-12-24 | 2008-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| CA2551806A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of preparing olanzapine |
| DE602005027308D1 (de) | 2004-01-27 | 2011-05-19 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| WO2005080401A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Neuland Laboratories Limited | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug |
| WO2006006185A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Improved process for making form i of olanzapine. |
| ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| WO2006027800A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | A novel process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form 1 of olanzapine |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CA2591644A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンｉｉ型結晶の製造方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2153373T3 (es) * | 1992-05-29 | 2001-03-01 | Lilly Co Eli | Derivados de tienobenzodiazepina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5602124A (en) * | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT2 receptor ligands |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| ID21924A (id) * | 1996-09-23 | 1999-08-12 | Lilly Co Eli | Olanzapin dihidrat d |
-
1997
- 1997-09-02 ZA ZA978515A patent/ZA978515B/xx unknown
- 1997-09-18 EA EA199900326A patent/EA001642B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CN CN97198137A patent/CN1122036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 PL PL381479A patent/PL196068B1/pl unknown
- 1997-09-18 CZ CZ0099099A patent/CZ299248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 UA UA99031635A patent/UA59371C2/uk unknown
- 1997-09-18 HU HU0000066A patent/HU226484B1/hu unknown
- 1997-09-18 IL IL12896297A patent/IL128962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 PL PL381478A patent/PL196069B1/pl unknown
- 1997-09-18 PL PL97332482A patent/PL194565B1/pl unknown
- 1997-09-18 ID IDW990058D patent/ID27275A/id unknown
- 1997-09-18 RS YUP-155/99A patent/RS49598B/sr unknown
- 1997-09-18 NZ NZ334448A patent/NZ334448A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 AU AU44841/97A patent/AU719441B2/en not_active Expired
- 1997-09-18 WO PCT/US1997/016499 patent/WO1998012199A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 KR KR1019997002424A patent/KR100560015B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 BR BR9712100-2A patent/BR9712100A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 TR TR1999/00640T patent/TR199900640T2/xx unknown
- 1997-09-18 CA CA002265712A patent/CA2265712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 JP JP10514842A patent/JP2001500877A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-19 IN IN1736CA1997 patent/IN187156B/en unknown
- 1997-09-22 ES ES97307383T patent/ES2166051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 AT AT97307383T patent/ATE209208T1/de active
- 1997-09-22 SI SI9730288T patent/SI0831098T1/xx unknown
- 1997-09-22 MY MYPI97004392A patent/MY125565A/en unknown
- 1997-09-22 CO CO97055061A patent/CO4910140A1/es unknown
- 1997-09-22 EP EP97307383A patent/EP0831098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 DE DE69708428T patent/DE69708428T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 DK DK97307383T patent/DK0831098T3/da active
- 1997-09-22 SV SV1997000081A patent/SV1997000081A/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-22 PT PT97307383T patent/PT831098E/pt unknown
- 1997-09-23 PE PE1997000855A patent/PE110398A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-23 AR ARP970104362A patent/AR013838A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 US US08/935,884 patent/US6020487A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 EG EG98697A patent/EG23861A/xx active
-
1998
- 1998-02-27 TW TW086113832A patent/TW470746B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK98110796A patent/HK1009807A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-22 NO NO19991382A patent/NO323980B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-05 JP JP2009135901A patent/JP2009242407A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1122036C (zh) | 用于制备奥氮平的中间体和方法 | |
| CN1146567C (zh) | 奥氮平二水合物d | |
| CN1043639C (zh) | 新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物 | |
| CN1516699A (zh) | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的多晶型物 | |
| CN1073166A (zh) | 羟肟酸衍生物 | |
| CN1699343A (zh) | 盐酸多奈哌齐的多晶型物及其制备方法 | |
| CN1538967A (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药 | |
| CN1055182A (zh) | N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物 | |
| CN1038811A (zh) | 苯并吡喃衍生物及其制备方法 | |
| CN1646531A (zh) | 作为髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物 | |
| CN1049500A (zh) | 苯并吡喃化合物，其生产方法及药物组合物 | |
| CN1190427C (zh) | 制备嘧啶衍生物的方法 | |
| CN1070912A (zh) | 咪唑并吡啶衍生物及其制备方法 | |
| CN1277820C (zh) | 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物 | |
| CN1021051C (zh) | 新型的噻吩衍生物的制备方法 | |
| CN1065866C (zh) | 转化非手性内消旋型柄型金属茂配合物成手性外消旋形式的方法 | |
| CN1079745A (zh) | 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 | |
| CN1152687C (zh) | 三甲曲沙盐结晶及其制备方法 | |
| CN1662519A (zh) | 新化合物及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途 | |
| CN1186344C (zh) | 氨基酸化合物及其作为nep、ace和ece抑制剂的用途 | |
| CN1159332C (zh) | 一种硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法 | |
| CN1297556C (zh) | 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物 | |
| CN1052225C (zh) | 石杉碱甲衍生物,其制备方法和用途 | |
| CN1080915A (zh) | 2,2-二甲基-3-[(z)-1-丙烯基]-环丙烷羧酸酯及其中间体的制备方法 | |
| CN1084175A (zh) | 新型磷脂衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20030924 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |