CZ99099A3 - Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě - Google Patents

Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě Download PDF

Info

Publication number
CZ99099A3
CZ99099A3 CZ99990A CZ99099A CZ99099A3 CZ 99099 A3 CZ99099 A3 CZ 99099A3 CZ 99990 A CZ99990 A CZ 99990A CZ 99099 A CZ99099 A CZ 99099A CZ 99099 A3 CZ99099 A3 CZ 99099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydrate
olanzapine
powder
preparation
preparing
Prior art date
Application number
CZ99990A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299248B6 (cs
Inventor
Charles Arthur Bunnell
Samuel Dean Larsen
John Richard Nichols
Suzan Marie Reutzel
Gregory Alan Stephenson
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21832120&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ99099(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ99099A3 publication Critical patent/CZ99099A3/cs
Publication of CZ299248B6 publication Critical patent/CZ299248B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10Hthieno[2,3/b][1,5] benzodiazepinu (zde nazývaného jako „olanzapin“) a určitých dihydrátů jako meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Olanzapin je vhodný pro léčbu psychotických pacientů a je za tímto účelem trvale zkoumán. Přihlašovatelé zjistili, že olanzapin ve formě II je nejstabilnější bezvodou formou olanzepinu, vytváří stabilní bezvodé látky s farmaceuticky žádoucími charakteristikami (viz Specifikaci evropského patentu č. 733,635). Pro zajištění značně čistého olanzapinu formy II (zde nazývaný jako „forma II“) jsou nezbytné pečlivá příprava a řízené podmínky.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé objevili postup přípravy požadované formy II s použitím meziproduktu olanzapindihydrátu ve vodném prostředí. Za jistých podmínek může být forma II připravená z vodného rozpouštědla zvláště výhodná. Taková látka formy II připravená z vodného rozpouštědla dává garanci, že látka formy II je prostá všech podstatných zbytků organických rozpouštědel. Tento postup umožňuje zvláště ekologicky doporučeníhodný způsob přípravy požadované formy II.
Předmětem vynálezu je olanzapindihydrát, který je zvláště vhodným meziproduktem pro přípravu olanzapinu formy II. Krystalická forma může být zvláště výhodná. Dihydrát, kterému se zvláště dává přednost je stabilní krystalický polymorfní olanzapindihydrát D (zde nazývaný „dihydrát D“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d) jsou uvedeny v tabulce 1:
• · ·
Tabulka 1 d
9,4511
7,7098
7,4482
6,9807
6,5252
5,7076
5,5539
5,223
4,9803
4,8908
4,784
4,6947
4,4271
4,3956
4,3492
4,2834
4,1156
3,7837
3,7118
3,5757
3,482
3,3758
3,3274
3,2413
3,1879
3,135
3,0979
3,016
2,9637
2,907
2,8256
2,7914
2,7317
2,6732
2,5863 • · · · · · · ·
Dalším meziproduktem, který je dihydrátem, a kterému se dává zvláště přednost, je krystalický polymorfní olanzapin dihydrát B (zde nazývaný „dihydrát B“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d) jsou uvedeny v tabulce 2:
Tabulka 2 d
9,9045
6,9985
6,763
6,4079
6,1548
6,0611
5,8933
5,6987
5,4395
5,1983
5,0843
4,9478
4,7941
4,696
4,5272
4,4351
4,3474
4,2657
4,1954
4,0555
3,9903
3,9244
3,8561
3,8137
3,7671
3,6989
3,6527
3,5665
3,4879
- 4 ·· · · · · ·· ·· • · · « · · · • ···· · ·· ·
3,3911
3,3289
3,2316
3,1982
3,1393
3,0824
2,9899
2,9484
2,9081
2,8551
2,8324
2,751
2,7323
2,6787
2,6424
2,5937
Dalším meziproduktem, který je díhydrátem, a kterému se dává zvláště přednost, je krystalický polymorfní olanzapin dihydrát E (zde nazývaný „dihydrát E“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d) jsou uvedeny v tabulce 3:
Tabulka 3 d
9,8710
9,5514
6,9575
6,1410
6,0644
5,9896
5,8774
4,7721
4,6673
4,5171
4,4193
- 5 ·· ···· · · ·· • · · · · · · • ···· · ·· · • · ·· · · · · · ·
4,3540
4,2539
4,2369
4,0537
4,0129
3,8555
3,7974
3,6846
3,5541
3,4844
3,4740
3,4637
3,3771
3,1245
2,9403
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím záření mědi o vlnové délce λ = 1,541 Á. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Detektorem byl křemíkolithiový polovodičový detektor Kevex.
Předkládané nároky vynálezu dále uvádějí způsob přípravy olanzapinu formy II sestávající ze sušení olanzapindihydrátu, například ve vakuové sušárně od přibližně 40°C do přibližně 70°C, dokud se nedosáhne vytvoření formy II.
Přihlašovatelé zjistili, že 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin, který je sloučeninou vzorce (I):
• ·
- 6 • · · · · ·
CH,
CH.
existuje ve dvou bezvodých formách, které lze rozlišit práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy. Nejstabilnější bezvodá forma byla označena jako forma II. Forma II musí být připravována za pečlivě řízených podmínek. Přihlašovatelé zjistili, že olanzapindihydrát lze použít pro přípravu formy II. Zde je proto uveden odkaz na US patent č. 5,229,382 jako celek.
Polymorfní látka, kterou lze získat postupem uvedeným v patentu ‘382 je bezvodou formou, která není tak vhodná pro lékové formy jako forma II. Bezvodá látka, která se získá postupem podle patentu ‘382 bude tedy označena jako forma I s typickým rentgenovým difraktogramem uvedeným dále a získaným pomocí rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d
9,9463
8,5579
8,2445
- 7 • · ··· · ·· ·· • · · · · · · • ···· · ·· · • · · · ······ • · · · · ·· · · · · · · ·
8,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou formy I jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:
d l/h
9,9463 100,00
8,5579 15,18
8,2445 1,96
8,8862 14,73
6,3787 4,25
6,2439 5,21
5,5895 1,10
5,3055 0,95
4,9815 6,14
4,8333 68,37
4,7255 21,88
4,6286 3,82
4,533 17,83
4,4624 5,02
4,2915 9,19
4,2346 18,88
4,0855 17,29
3,8254 6,49
3,7489 10,64
3,6983 14,65
3,5817 3,04
3,5064 9,23
3,3392 4,67
3,2806 1,96
3,2138 2,52
3,1118 4,81
3,0507 1,96
2,948 2,40
2,8172 2,89
2,7589 2,27
2,6597 1,86
2,6336 1,10
2,5956 1,73
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi K α o vlnové délce λ = 1,541 Á.
• · · · • · • ·
- 9 • · · · · · · • ···· · ·· · ·· · ·· ··· ···
Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „l/h“.
Pokud je zde použito termínu „značně čistý“, odpovídá to formě II obsahující méně než 20% solvatované formy a méně než 5% formy I, zvláště méně než 5% solvatované formy a/nebo formy I, a nejlépe méně než 1% solvatované formy a formy I. „Značně čistá“ forma II dále obsahuje méně než okolo 0,5% příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo.
Předností nové polymorfní látky připravené podle vynálezu a z meziproduktů podle tohoto vynálezu je to, že je prostá chemických solvátů a existuje například jako značně čistá forma II.
Zvláště se dává přednost tomu, aby meziprodukt dihydrát byl vybírán ze skupiny sestávající z čistého dihydrátu B, dihydrátu D a dihydrátu E. Tak, jak se zde používá termín „čistý“, odpovídá to obsahu méně než přibližně 20% nežádoucího dihydrátu. Ještě lépe tento termín odpovídá hodnotě méně než přibližně 10% nežádoucího dihydrátu. Nejlépe je, pokud „čistý“ odpovídá hodnotě méně než přibližně 5% nežádoucího dihydrátu.
Typický příklad rentgenového difraktogramu dihydrátu D je v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:
d l/h
9,4511 100,00
7,7098 14,23
7,4482 22,43
6,9807 5,73
6,5252 5,45
5,7076 4,24
5,5539 1,60
5,223 62,98
4,9803 22,21
4,8908 15,03
4,784 27,81
4,6947 5,15
4,4271 13,00
4,3956 16,63
4,3492 34,43
4,2834 51,38
4,1156 18,32
3,7837 5,30
3,7118 1,56
3,5757 0,71
3,482 9,39
3,3758 24,87
3,3274 13,49
3,2413 5,97
3,1879 1,04
3,135 3,18
3,0979 1,43
3,016 1,95
2,9637 0,48
2,907 2,42
2,8256 7,46
2,7914 3,61
2,7317 1,47
2,6732 5,19
2,5863 10,62
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi K α o vlnové délce λ = 1,541 Á. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „l/h“.
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou méně stabilního polymorfního dihydrátu B jsou hodnoty uvedené dále, kde d • · · ·
- 11 představuje mezirovinné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:
d
9,9045
6,9985
6,763
6,4079
6,1548
6,0611
5,8933
5,6987
5,4395
5,1983
5,0843
4,9478
4,7941
4,696
4,5272
4,4351
4,3474
4,2657
4,1954
4,0555
3,9903
3,9244
3,8561
3,8137
3,7671
3,6989
3,6527
3,5665
3,4879
3,3911
3,3289
3,2316 l/h
100,00
0,39
0,17
0,13
0,85
0,99
0,35
0,12
1,30
0,67
0,24
0,34
6,53
1,26
2,65
2,18
1,85
0,49
0,69
0,42
0,89
1,52
0,99
1,44
0,92
1,78
0,60
0,34
1,41
0,27
0,20
0,31
3,1982 0,19
3,1393 0,35
3,0824 0,18
2,9899 0,26
2,9484 0,38
2,9081 0,29
2,8551 0,37
2,8324 0,49
2,751 0,37
2,7323 0,64
2,6787 0,23
2,6424 0,38
2,5937 0,21
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu dihydrátu E získaného práškovou metodou jsou hodnoty uvedené v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:
d l/h
9,9178 100,00
9,6046 16,75
7,0163 2,44
6,1987 8,78
6,0971 10,62
5,9179 1,73
4,8087 50,14
4,714 10,24
4,5335 14,20
4,4531 7,80
4,3648 3,04
4,276 4,50
4,0486 2,76
3,8717 5,09
3,8292 13,39
3,7053 17,24
• · · ·
3,5827 4,82
3,4935 13,22
3,3982 2,01
3,3294 1,30
3,2026 0,98
3,145 2,66
3,1225 1,63
3,088 2,11
2,9614 2,49
2,9014 1,03
2,8695 2,06
2,8359 1,63
2,7647 1,95
2,7582 1,68
2,7496 1,84
2,7421 1,03
2,7347 1,36
2,6427 2,01
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi K „ o vlnové délce λ = 1,541 Á. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „l/h“.
Typickým příkladem rentgenového práškového difraktogramu bezvodé polymorfní formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:
d l/h
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459 3,12
6,071 5,12
• · ···4
5,4849 0,52
5,2181 6,86
5,1251 2,47
4,9874 7,41
4,7665 4,03
4,7158 6,80
4,4787 14,72
4,3307 1,48
4,2294 23,19
4,141 11,28
3,9873 9,01
3,7206 14,04
3,5645 2,27
3,5366 4,85
3,3828 3,47
3,2516 1,25
3,134 0,81
3,0848 0,45
3,0638 1,34
3,0111 3,51
2,8739 0,79
2,8102 1,47
2,7217 0,20
2,6432 1,26
2,6007 0,77
Zde používaným termínem „savec“ („mammal“) je míněna třída savců vyšších obratlovců. Termín „savec“ zahrnuje i člověka, není však pouze na něj omezen. Zde používaný termín „léčba“ („treating“) zahrnuje profylaxi jmenovaných stavů, jejich zlepšování nebo jejich eliminaci, pokud už nastaly.
Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu jsou vhodné pro přípravu sloučenin mající prospěšný účinek na centrální nervový systém. V rozsahu tohoto vynálezu se dává přednost určitým sloučeninám a způsobům. Dále uvedený seznam podmínek,
- 15 způsob přípravy a charakteristiky sloučenin uvedený v tabelární formě může být nezávisle kombinován při přípravě preferovaných sloučenin a podmínkách přípravy. Dále uvedený seznam použitých způsobů tohoto vynálezu žádným způsobem neomezuje rozsah tohoto vynálezu.
Mezi některé charakteristiky tohoto vynálezu, kterým se dává přednost patří:
A) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát D;
B) Sloučenina, která je značně čistým polymorfním dihydrátem D;
C) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát B;
D) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát E;
E) Způsob přípravy formy II sestávající ze sušení olanzapindihydrátu ve vakuové sušárně při přibližně 50°C;
F) Forma II připravená za použití dihydrátu se z použije pro léčbu stavů vybíraných ze skupiny sestávající z psychózy, schizofrenie, onemocnění schizofrenickými formami, mírnými a akutními stavy úzkosti a akutní mánie;
G) Složení skládající se z formy II a značně čistého dihydrátu D; a
H) Složení skládající se z formy II a značně čistého dihydrátu B.
Výchozí látky pro předložený vynález mohou být připraveny různými způsoby odborníkům dobře známými. Látky použité jako výchozí postupem podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle obecného postupu uvedeného Chakrabartim v
- 16 »·«· • · • · ·
US patentu č. 5,229,382 (‘382).
Dihydrát D se připravuje vydatným mícháním technického olanzapinu ve vodném prostředí, který se může připravit postupem podle odstavce Příprava 1. Termín „vodné prostředí“ odkazuje na vodné rozpouštědlo, kterým může být voda nebo směs rozpouštědel sestávající z vody a organického rozpouštědla dostatečně mísitelného s vodou tak, aby umožnilo přítomnost vody v odpovídajícím stechiometrickém poměru ve směsi. Pokud se použije rozpouštědlová směs, musí se potom organické rozpouštědlo odstranit a ponechat vodu, a/nebo být vodou nahrazeno. Termínem „vydatné míchání“ se musí rozumět doba od jedné (1) hodiny do asi šesti (6) dnů; odborníci budou přesto uvážlivě volit čas podle reakčních podmínek jako je teplota, tlak a rozpouštědlo. Přednost lze dávat míchání po dobu nejméně okolo čtyř (4) hodin. Dává se přednost tomu, aby podmínka vodného prostředí byla dodržena tím, že je přítomno vodné rozpouštědlo.
Ukončení reakce lze sledovat práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a jinými metodami odborníkům známými. Několik takových technik je dále popsáno. Mezi metody charakterizující sloučeninu patří například prášková metoda rentgenové difrakční analýzy, termogravimetrická metoda (TGA), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), titrační metody pro stanovení vody a H1-NMR analýza pro stanovení obsahu rozpouštědla.
Zde popisované dihydráty jsou skutečnými dihydráty mající dvě molekuly vody na jednu molekulu léčiva a kde jsou molekuly vody zabudované do krystalové mřížky sloučeniny dihydrátu.
Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nesmějí být považovány za omezující pro rozsah nárokovaného vynálezu.
- 17 Příprava 1
Olanzapin technické čistoty
·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky bylo přidáno:
Dimethylsulfoxid (p.a.): 6 objemů
Meziprodukt 1: 75 g
N-methylpiperazin (ch.č. [reagent]): 6 ekvivalentů
Meziprodukt 1 je možno připravit způsoby odborníkům známými. Příprava meziproduktu 1 je například popsána v patentu ‘382.
K odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakční směs se zahřála na 120°C a při této teplotě udržována po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou chromatografií do té doby, kdy zůstalo 5% meziproduktu 1 nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20°C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána při 20°C po dobu 30 minut. Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody. Reakční kaše byla ochlazena k nule na
5°C a mícháno po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlazeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve vakuu při • · · ·
45°C. Produkt byl označen jako technický olanzapin. Výtěžek: 76,7%; Čistota 98,1%
Příklad 1
Dihydrát D
100 g vzorku olanzapinu technické čistoty (viz Příprava 1) bylo suspendováno ve vodě (500 ml). Směs byla míchána při přibližně 25°C po dobu 5 dnů. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapindihydrát D. Výtěžek: 100 g. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,2%.
Příklad 2
Dihydrát E
0,5 g vzorku olanzapinu technické čistoty bylo suspendováno v ethylacetátu (10 ml) a toluenu (0,6 ml). Směs byla zahřívána na 80°C až do úplného rozpuštění pevné fáze. Roztok byl ochlazen na 60°C a pomalu přidávána voda (1 ml). Jakmile se roztok ochladil na laboratorní teplotu, začala vypadávat krystalická kaše. Produkt byl izolován s použitím filtrace s odsáváním a vysušen při okolní teplotě. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a metodou 13NMR v pevné fázi identifikován jako dihydrát E. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,5%. Výtěžek: 0,3 g.
Příklad 3
Dihydrát B g vzorku olanzapinu technické čistoty bylo suspendováno ve vodě (88 ml). Směs byla míchána při přibližně 25°C po dobu 6 hodin. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapindihydrát B. Výtěžek: 10,86 g.
Příklad 4
Forma II
Olanzapindihydrát D připravený podle popisu v Příkladu 1 se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50°C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 27 hodin.
Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma II.
Příklad 5
Olanzapindihydrát B se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50°C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 30 hodin. Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma II.
Příklad 6
Olanzapindihydrát E se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50°C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 30 hodin. Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma II.
<??C • * · · / • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · ·

Claims (3)

  1. Patentové nároky:
    1. Sloučenina, která je olanzapindihydrátem.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že dihydrát je meziproduktem pro přípravu olanzapinu formy II.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že dihydrátem je polymorfní krystalický olanzapindihydrát B mající charakteristický rentgenový difraktogram vytvořený práškovou metodou, představovaný mezirovinnými vzdálenostmi (d) v dále uvedené tabulce 2:
CZ0099099A 1996-09-23 1997-09-18 Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave CZ299248B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2648796P 1996-09-23 1996-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ99099A3 true CZ99099A3 (cs) 1999-11-17
CZ299248B6 CZ299248B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=21832120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0099099A CZ299248B6 (cs) 1996-09-23 1997-09-18 Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6020487A (cs)
EP (1) EP0831098B1 (cs)
JP (2) JP2001500877A (cs)
KR (1) KR100560015B1 (cs)
CN (1) CN1122036C (cs)
AR (1) AR013838A1 (cs)
AT (1) ATE209208T1 (cs)
AU (1) AU719441B2 (cs)
BR (1) BR9712100A (cs)
CA (1) CA2265712C (cs)
CO (1) CO4910140A1 (cs)
CZ (1) CZ299248B6 (cs)
DE (1) DE69708428T2 (cs)
DK (1) DK0831098T3 (cs)
EA (1) EA001642B1 (cs)
EG (1) EG23861A (cs)
ES (1) ES2166051T3 (cs)
HK (1) HK1009807A1 (cs)
HU (1) HU226484B1 (cs)
ID (1) ID27275A (cs)
IL (1) IL128962A (cs)
IN (1) IN187156B (cs)
MY (1) MY125565A (cs)
NO (1) NO323980B1 (cs)
NZ (1) NZ334448A (cs)
PE (1) PE110398A1 (cs)
PL (3) PL196069B1 (cs)
PT (1) PT831098E (cs)
RS (1) RS49598B (cs)
SI (1) SI0831098T1 (cs)
SV (1) SV1997000081A (cs)
TR (1) TR199900640T2 (cs)
TW (1) TW470746B (cs)
UA (1) UA59371C2 (cs)
WO (1) WO1998012199A1 (cs)
ZA (1) ZA978515B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK2502003A3 (en) * 2000-08-31 2004-03-02 Reddys Lab Ltd Dr Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
AU2002367119A1 (en) 2001-12-24 2003-07-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine
WO2003091260A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof
WO2003101997A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Process of preparation of olanzapine form i
SI21270A (sl) 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
AU2003300324A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
EP1684734A2 (en) * 2003-11-18 2006-08-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
ES2308304T3 (es) * 2003-12-22 2008-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos de preparacion de la olanzapina.
ATE504588T1 (de) 2004-01-27 2011-04-15 Synthon Bv Stabile salze von olanzapin
WO2005080401A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Neuland Laboratories Limited Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug
EP1781666A1 (en) * 2004-07-14 2007-05-09 Shasun Chemicals and Drugs Limited Improved process for making form i of olanzapine.
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
WO2006027800A1 (en) * 2004-09-06 2006-03-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited A novel process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form 1 of olanzapine
EA200701065A1 (ru) * 2004-11-16 2007-12-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
EP2486913A1 (en) 2011-02-14 2012-08-15 Labtec GmbH Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302716A (en) * 1986-01-16 1994-04-12 Schering Corporation Fused benzazepines
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
AU668159B2 (en) * 1992-05-29 1996-04-26 Lilly Industries Limited Pharmaceutical compounds
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US5602124A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT2 receptor ligands
US5637584A (en) * 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine
EG24221A (en) * 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
EA001881B1 (ru) * 1996-09-23 2001-10-22 Эли Лилли Энд Компани Форма d дигидрата оланзапина

Also Published As

Publication number Publication date
HU226484B1 (en) 2009-03-02
BR9712100A (pt) 1999-08-31
PL196068B1 (pl) 2007-12-31
PL196069B1 (pl) 2007-12-31
MY125565A (en) 2006-08-30
NZ334448A (en) 2000-08-25
WO1998012199A1 (en) 1998-03-26
UA59371C2 (uk) 2003-09-15
DK0831098T3 (da) 2002-05-21
CN1234802A (zh) 1999-11-10
EA001642B1 (ru) 2001-06-25
NO991382D0 (no) 1999-03-22
DE69708428D1 (de) 2002-01-03
KR20000048520A (ko) 2000-07-25
JP2001500877A (ja) 2001-01-23
JP2009242407A (ja) 2009-10-22
KR100560015B1 (ko) 2006-03-15
EP0831098A2 (en) 1998-03-25
EA199900326A1 (ru) 1999-08-26
SI0831098T1 (en) 2002-04-30
AU4484197A (en) 1998-04-14
ID27275A (id) 2001-03-22
CA2265712C (en) 2006-10-31
HUP0000066A2 (hu) 2000-06-28
EG23861A (en) 2007-11-18
TW470746B (en) 2002-01-01
EP0831098A3 (en) 1998-04-29
CZ299248B6 (cs) 2008-05-28
CA2265712A1 (en) 1998-03-26
PL194565B1 (pl) 2007-06-29
NO991382L (no) 1999-03-22
IN187156B (cs) 2002-02-16
PL332482A1 (en) 1999-09-13
SV1997000081A (es) 1999-01-14
ZA978515B (en) 1999-03-23
ES2166051T3 (es) 2002-04-01
ATE209208T1 (de) 2001-12-15
RS49598B (sr) 2007-06-04
AR013838A1 (es) 2001-01-31
PT831098E (pt) 2002-04-29
TR199900640T2 (xx) 1999-06-21
CN1122036C (zh) 2003-09-24
US6020487A (en) 2000-02-01
PE110398A1 (es) 1999-01-14
HUP0000066A3 (en) 2000-11-28
HK1009807A1 (en) 1999-06-11
IL128962A (en) 2003-01-12
YU15599A (sh) 2001-12-26
AU719441B2 (en) 2000-05-11
CO4910140A1 (es) 2000-04-24
DE69708428T2 (de) 2002-07-04
IL128962A0 (en) 2000-02-17
NO323980B1 (no) 2007-07-30
EP0831098B1 (en) 2001-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ99099A3 (cs) Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě
EP1910370B1 (en) A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor
KR100399688B1 (ko) 2-메틸-티에노-벤조디아제핀의결정형및그의제조방법
CZ299247B6 (cs) Olanzapin dihydrát D
CA2929309C (en) Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
EP1313742A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
WO2022165148A1 (en) Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto
EP0733634B1 (en) Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative
GB2151624A (en) Imidazo1 2-cpyrimidine
US7745429B2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
CZ200641A3 (cs) Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek
US7834176B2 (en) Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
SU1246895A3 (ru) Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей
US20040067936A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
EP1730153B1 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
ZA200301640B (en) Process for preparation of hydrates of Olanzapine and their conversion into cystalline forms of Olanzapine.
SI21746A (sl) Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
CZ294502B6 (cs) Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů
MXPA03001827A (es) Proceso para la preparacion de hidratos de olanzapina y su conversion a formas cristalinas de olanzapina.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170918