CN1084175A - 新型磷脂衍生物 - Google Patents

新型磷脂衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1084175A
CN1084175A CN93108564A CN93108564A CN1084175A CN 1084175 A CN1084175 A CN 1084175A CN 93108564 A CN93108564 A CN 93108564A CN 93108564 A CN93108564 A CN 93108564A CN 1084175 A CN1084175 A CN 1084175A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
medicine
acid ester
phosphoric acid
activeconstituents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN93108564A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1039012C (zh
Inventor
G·诺思奈尔
B·库谢尔
J·恩格尔
W·舒马谢尔
J·思特卡
P·海尔伽德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Asta药物股份公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta药物股份公司 filed Critical Asta药物股份公司
Publication of CN1084175A publication Critical patent/CN1084175A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1039012C publication Critical patent/CN1039012C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

新型磷脂衍生物、其制备方法及其作为药物的用 途都已作描述。

Description

欧洲专利申请108565涉及通式如下的化合物
和它们的可用于药物上的盐，其中R1是具有8-30个C原子的脂族烃基团，R2，R3和R4基团是相同的或者不同的，且它们是H或低级烷基团，或者其中NR2R3R4是环铵基团，同时n的值为0或1。这些化合物已经表明具有抗肿瘤和抗真菌的作用。
本发明涉及磷酸烷基或磷酸链烯基酯，其中胆碱基团是杂环的一部分，涉及制备这类化合物的方法，涉及含有这种化合物作为活性成分的药物以及涉及制备该药物的方法。
令人吃惊的是，根据本发明的化合物比在EP-A108565中描述的开链衍生物具有更好的抗肿瘤作用。
本发明进一步涉及制备并提纯该新型化合物的方法。
该方法的第一步骤在于在卤代烃或芳香烃、饱和环醚或无环醚中，使磷酰氯和长链醇类反应。
方法A的第一步骤在于磷酰氯与长链醇类反应是在卤代烃，饱和环醚，无环醚，具有5到10个碳原子的饱和烃或液态芳香烃（它也能被卤素取代，尤其是氯）中，或者在上述这些溶剂的混合物中进行的，或者不使用溶剂，任选在一种通常用于此目的的碱性物质的存在下进行。
可能的卤代烃的例子是具有1到6个C原子的烃类，其中的一个多个或全部的H原子可以被氯原子取代。例如，可使用二氯甲烷、氯仿、氯化乙烯、氯苯和二氯苯。对于卤素取代的芳香烃的情况，优选被1个或2个卤素原子取代。
可使用的饱和环醚的例子是环的大小为5-6的醚，它由C原子和1或2个氧原子组成。此类醚的例子是四氢呋喃和二噁烷。
无环醚由2到8个C原子组成，并且是液态的，例如可以是***二异丁基醚，甲基叔丁基醚和二异丙基醚。
可以使用的饱和烃类是没有支化的或支化的烃类，它们由5到10个C原子组成，并且是液态的，例如可以是戊烷，己烷，庚烷和环己烷。
可使用的芳香烃类的例子是苯和烷基取代的苯，该烷基取代基由1到5个C原子组成。
既可以用于磷酰氯与长链醇类的反应，又可以用于随后转变为磷酸二酯的碱性物质是胺类，例如结构式为NR1R2R3的脂族胺，R1，R2，R3是相同的或不同的，且它们是H或C1-C6烷基，或芳香胺，例如吡啶，甲基吡啶和喹啉。这些用于转化为磷酸二酯的碱性物质可以与氨基醇或铵醇盐同时加入，或先加入。
在每种情况的反应中，都必须有溶剂。即如果第一反应步骤是在没有使用特定溶剂时完成的，则必须立即加入一种溶剂。磷酰氯与长链醇的摩尔比，例如可在1.5∶1和0.8∶1之间。
以长链醇为基准，例如可使用过量的氨基醇或铵醇盐（约1.1-1.5摩尔的过量）。
如果磷酰氯和长链醇的反应是在碱性物质存在下进行，那么碱性物质的用量例如是1-3mol，以1mol的POCL3为基准。在随后转化为磷酸二酯过程中所使用的碱性物质的量例如为1到5mol，以1mol的POCL3为基准。
三氯氧化磷与长链醇反应的温度在-30℃和+30℃之间，优选-15℃到+5℃，更优选-10℃到-5℃。
反应的时间可为0.5-5小时，优选1-3小时，更优选1.5-2小时。如果在存在碱性物质的情况下进行反应，该反应通常进行很快（约30分钟）。
接着，部分地加入或一次全部加入氨基醇或铵醇盐。可使用的铵醇盐是矿物酸盐（如硫酸、盐酸）和有机酸盐，如乙酸、对甲苯磺酸等的盐。该反应步骤是在惰性溶剂里进行的。这里可使用的溶剂和在三氯氧化磷和长链醇反应中使用的溶剂相同，当该反应是在一种溶剂里进行时。
接着，滴加碱性物质，其中它或溶解在上述的一种溶剂里或不溶解在溶剂里。以下是优选用于碱性物质的溶剂：卤代烃、饱和环醚，无环醚，具有5-10个C原子的饱和烃，液体芳香烃或上述溶剂的混合物。
这些溶剂和在三氯氧化磷与长链醇反应中能使用的溶剂是相同的。
碱性物质的加入将提高温度。因此，必须小心地保证温度保持在0℃到40℃之间，优选10℃到30℃，更优选15℃到20℃之间。
接着在5℃到30℃之间搅拌反应混和物，优选15℃到25℃之间（搅拌时间例如为1小时到40小时，优选3到15小时）。
加入水将使反应混和物水解，在水解过程中，温度应保持在10℃到30℃之间，优选15℃到30℃，更优选15℃到20℃之间。
上述的水解液也能含有碱性物质，这些碱性物质可以是碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐。
为完成水解，接着再继续搅动0.5到4个小时，优选1到3小时，更优选1.5到2.5个小时，所在温度为10℃到30℃，优选15℃到25℃，更优选18℃到22℃。
然后用水和醇（优选具有1-4个碳原子的饱和脂族醇）的混合物洗涤反应溶液，此混合物也任选地含有一种碱性物质。水与乙醇的混合比例如可在5和0.5之间，优选1-3（v/v）。
可使用的用作洗涤液的碱性物质的例子是碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐以及氨（例如氨水），特别优选3%的碳酸钠水溶液。
可任取地用酸性溶液来洗涤反应的溶液。用酸洗涤有利于除去在反应溶液中还没有反应的碱性成分，尤其是在使用二氯甲烷作为溶剂的情况下。
洗涤溶液是由水和醇类的混合物组成。优选具有1到4个C原子的饱和脂族醇类的混合物。任意地在其中也可存在酸性物质。水和醇的混合比例可在5和0.5之间，优选1-3（v/v）。
用作洗涤液的可使用的酸性物质的例子为矿物酸和有机酸，例如盐酸，硫酸，酒石酸或柠檬酸。优选10%的盐酸溶液。
以后进一步用水和醇的混合物洗涤。优选具有1到4个C原子的饱和脂族醇的混合物，也可任选地存在一种碱性物质。水和醇的混合比例为5到0.5之间，优选1-3。
然后将各已洗涤的相混合并以常规方式干燥，然后除去溶剂（优选在减压下，例如在5-100mbar下），其任选地在添加150-1000ml，优选300-700ml和尤其450-550ml脂肪族醇（以1摩尔重量份额的干燥产物为基础）之后。优选的醇是链为1到5个碳原子的饱和脂族醇，更优选的醇为正丁醇和异丙醇。用醇处理的目的是完全地清除残留的水和避免起泡沫。
把粗产物溶解在热乙醇中，过滤掉残留物并用混合床离子交换剂交换，例如是在乙醇溶液中的Amberlite MB3处理滤液而进一步提纯产物。任何一种可购得的酸和碱离子交换剂可同时或随后代替混合床离子交换剂被使用。
该溶液随后在酮中重新结晶，例如在丙酮或甲基乙基酮中，在有些情况下用上述溶液蒸煮就足够了。使用氯仿，二氯甲烷，甲醇和25%的氨溶液作为洗脱液，通过在硅胶上使用柱色谱法或急骤色层分离法可方便地提纯此产品。
把使用氨醇处理A得到的产品烷基化，随后就能得到变体B。例如能够使用的烷基化剂是对-甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯。可使用的溶剂为前面已提及的溶剂。
使用的碱性物质例如是碱金属碳酸盐。此反应在较高温度下，如在溶剂的沸点下完成。
实施例：
实施例1：名称（IUPAC命名法）
氢氧化4-（（（十八烷氧基）羟基苯膦基）氧）-1，1-二甲基哌啶鎓内盐
简化名称：
十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯
C25H52NO4P（461.66）·1/2H2O
制备变体A：
把10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷置于100ml的氯仿中并冷却到5-10℃。经30分钟滴加27.0g（0.10mol）十八烷醇-1溶于100ml氯仿和35ml吡啶的溶液，并搅拌。在5-10℃下再搅拌30分钟后，一次加入39.1g（0.13mol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基-哌啶鎓盐。然后再加入40ml的吡啶和30ml的DMF，将混合物在室温下搅拌24小时。用15ml的水水解混合物并随后搅拌30分钟，接着每次以200ml用水/甲醇（1∶1），再用3%Na2CO3/甲醇（1∶1），最后用水/甲醇（1∶1）洗涤有机相。把有机相进行浓缩，使残余物溶解在300ml的热的乙醇中，冷却后过滤溶液。将滤液和80g的Amberlite MB3离子交换剂一起搅拌，将混合物过滤并浓缩滤液。残余液从300ml的甲基乙基酮中重结晶，抽滤并在真空下用P2O5进行干燥。
产量：4.71g（10%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    65.26%    11.63%    2.62%
实际测得值:    64.38%    11.61%    2.73%
65.04%    11.80%    2.78%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M的乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.17
（1-丁醇/冰醋酸/水40∶10∶10）
Rf＝0.12
熔点：270-271℃（分解）
制备变体B
把20.1mol（0.22mol）的三氯氧化磷放入100ml的二氯甲烷中并冷却到5-10℃，然后经过30分钟加入54.1g（0.20mol）十八醇溶于400ml二氯甲烷和70.5ml吡啶中的溶液，并搅拌。随后再搅拌1小时后，滴加溶于80ml吡啶中的29.9g（0.26mol）的4-羟基-1-甲基吡啶。在10℃下搅拌3小时后，一边用冰冷却一边用水水解，接着搅拌1小时。每次以200ml水/甲醇（1∶1），3%盐酸/甲醇（1∶1）和水/甲醇（1∶1）洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机相并进行浓缩直到出现混浊，然后加入1升甲基乙基酮。从1升甲基乙基酮中重结晶而得到晶体，抽滤并用P2O5进行真空干燥。
产量：54.1g（60%）的十八烷基1-甲基哌啶-4-基磷酸酯
把98.1g（0.22mol）的十八烷基1-甲基哌啶-4-基磷酸酯悬浮于500ml的无水乙醇中，加热至沸腾。在回流下，把共71.8g（0.39mol）的对-甲苯磺酸甲酯和26.5g（0.19mol）的碳酸钾按八份在2小时轮流加入。添加完成后，使混合物进一步回流1小时。冷却后，过滤混合物，把滤液浓缩到一半并往溶液中加入150g的湿Amberlite MB3离子交换剂。搅拌2小时后，经硅藻土/活性炭抽滤混合物，将滤液浓缩并用丙酮结晶。从甲基乙基酮中重结晶晶体块，并用P2O5进行真空干燥。
产量：46.1g（46%）十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯
元素分析：
C    H    N
计算值:    65.26%    11.63%    2.62%
实测值:    65.18%    11.62%    2.68%
65.07%    11.71%    2.70%
熔点：271-272℃（分解）
实施例2：十六烷基哌啶-4-基磷酸酯
C21H44NO4P（405，558）
将7.1ml（77mmol）的三氯氧化磷溶于50ml干燥的四氢呋喃中，冷却到5-10℃后，滴加17g（70mmol）十六醇和48ml三乙胺在150ml四氢呋喃中的溶液，，并加以搅拌。滴加完成后，在冰浴中随后将混合物搅拌30分钟，接着放置使其温度上升到室温。把10.1g（100mmol）的哌啶醇-4溶解在100ml的四氢呋喃中并和17ml的三乙胺相混和，然后把该混合液滴加到反应液中，并加以搅拌以使温度不超过40℃。滴加完成后，将混合物回流1小时。当溶液仍热时，可通过过滤将溶液从氯化三乙铵中分离，冷却后，将该溶液倒入冰/2M盐酸混合液中，同时搅拌。在冰箱里冷却而获得到的产品被溶解在二氯甲烷中，并用MgSO4干燥，浓缩后，用二氯甲烷/甲醇/25%氨（70∶30∶5）在硅胶上进行色层分离。将产物各级分混合并进行浓缩。从甲醇中重结晶以后，将产物用P2O5进行真空干燥。
产量：10.0g（35%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    62.19%    10.94%    3.45%
实测值:    65.15%    11.14%    3.54%
62.41%    11.19%    3.34%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/25%氨70∶20∶10）
Rf＝0.42
（1-丁醇/冰醋酸/水40∶10∶10）
Rf＝0.33
实施例3：十六烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯
C25H52NO4P（461.64）·H2O
把5.7g（14mmol）的十六烷基哌啶-4-基磷酸酯溶解在100ml的甲醇中并和11.6g（84mmol）的碳酸钾相混和。经30分钟滴加4.0ml（42mmol）的硫酸二甲酯并进行充分搅拌。接着在40℃下搅拌混合物4小时，冷却，过滤和浓缩处理。用丙酮蒸煮残余物，在抽滤后，把残余物溶解于100ml的96%乙醇中。加入15g的Amberlite MB3离子交换剂，将混合液搅拌3个小时。过滤后，将滤液浓缩并从甲基乙基酮中重结晶二次。晶体用P2O5进行真空干燥。
产量：3.70g（61%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    61.17%    11.16%    3.10%
实测值:    60.83%    11.14%    2.99%
60.92%    11.26%    3.00%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/25%氨70∶20∶10）
Rf＝0.28
（1-丁醇/冰醋酸/水40∶10∶10）
Rf＝0.13
熔点：230℃（分解）
实施例4：瓢儿菜基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯
C29H58NO4P（515.765）·H2O
将10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷放入50ml的氯仿中，然后在5-10℃时滴加32.5g（0.10mol）瓢儿菜醇和32ml吡啶在100ml氯仿中的溶液。接着搅拌半个小时之后，将39.1g（0.13mol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基哌啶鎓一次加入。在滴加40ml的吡啶后，将混合物放置升温到室温，并搅拌3个小时。接着用15ml的水水解，随后搅拌半个小时并且每次以100ml用水/甲醇（1∶1）3%碳酸钠/甲醇（1∶1），3%的柠檬酸/甲醇（1∶1）和水/甲醇（1∶1）洗涤。经过浓缩有机相而得到的残余物用丙酮蒸煮，接着溶于150ml的96%乙醇中。该溶液和20g的Amberlite    MB3离子交换剂一起搅拌3个小时，并在硅藻土上过滤得到透明的溶液。对它进行浓缩并用氯仿/甲醇/25%的氨70∶40∶10在硅胶上进行色层分离。把产物各级分混合并在真空下浓缩至干燥。
产量：4.4g（9%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    65.26%    11.63%    2.62%
实测值:    64.38%    11.61%    2.73%
65.04%    11.80%    2.78%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶20∶10）
Rf＝0.30
实施例5：十六烷基1，1-二甲基哌啶-3-基磷酸酯
C23H48NO4P（433.616）·H2O
把10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷放入50ml的氯仿中，冷却到0-10℃。把24.2g（0.10mol）的正十六醇溶解到100ml的氯仿中，加入32ml的吡啶，然后经1小时把此混合物滴加到三氯氧化磷溶液中，用冰冷却。在搅拌半小时后，把39.2g（0.13mol）甲苯磺酸3-羟基-1，1-二甲基哌啶鎓一次加入，并在室温下经15分钟滴加40ml的吡啶。在室温下搅拌混合物16小时，用15ml的水水解混合物，搅拌半小时并每次以100ml用水/乙醇（1∶1）、3%的碳酸钠溶液/甲醇（1∶1），3%的柠檬酸/甲醇（1∶1）和水/甲醇（1∶1）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于150ml的96%的乙醇中，过滤溶液，滤液与Amberlite MB3离子交换剂一起搅拌。当离子交换剂过滤掉后，将滤液浓缩，并用丙酮结晶残余物，抽滤，并用P2O5进行真空干燥。
产量：13.5g（31%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    61.17%    11.16%    3.10%
实际测量值:    60.78%    11.41%    2.87%
60.85%    11.31%    2.86%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M的乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.37
实施例6：十八烷基1，1-二甲基哌啶-3-基磷酸酯
C25H52NO4P（461.670）·1/2H2O
它的制备和例5相似，可以由10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷，27.0g（0.10mol）的十八醇，32+40ml的吡啶和39.2g（0.13mol）的甲苯磺酸3-羟基-1，1-二甲基哌啶鎓进行制备。
产量：18.7g（40%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    63.80%    11.35%    2.98%
实测值:    63.38%    11.72%    2.63%
63.61%    11.98%    2.61%
薄层色谱：
（氯仿/甲酯/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.35
实施例7：十六烷基（1，1-二甲基哌啶-2-基）甲基磷酸酯
C24H50NO4P（447.643）·1/2H2O
它的制备和例5相似，可由10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷，24.2g（0.10mol）的十六醇，32+40ml的吡啶和41.0g（0.13mol）的甲苯磺酸2-羟甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制取。
产量：22.9g（51%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    63.13%    11.26%    3.07%
实测值:    63.69%    11.73%    3.04%
63.75%    11.71%    3.04%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.47
实施例8：十八烷基（1，1-二甲基哌啶-2-基）甲基磷酸酯
C26H54NO4P（475.697）·1/2H2O
它的制备和例5相似，可由10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷，27.0g（0.10mol）的十八醇，
32+40ml的吡啶和41.0g（0.13mol）的甲苯磺酸2-羟甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制备。
产量：23.9g（50%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    64.43%    11.44%    2.89%
实际测量值:    64.50%    11.61%    2.67%
64.11%    11.49%    2.77%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M的乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.47
实施例9：十六烷基（1，1-二甲基哌啶-3-基）甲基磷酸酯
C24H50NO4P（447.643）·1H2O
它的制备与例5相似，可由10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷，24.2g（0.10mol）的十六醇，32+40ml的吡啶和41.0g（0.13mol）的甲苯磺酸3-羟甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制备。
产量：17.2g（39%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    61.91%    11.26%    3.01%
实测值:    62.32%    12.21%    2.86%
61.79%    11.96%    2.98%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.29
实施例10：十八烷基（1，1-二甲基哌啶-3-基）甲基磷酸酯
C26H54NO4P（475.697）·H2O
它的制备和例5相似，可由10.3ml（0.11mol）的三氯氧化磷，27.0g（0.10mol）的十八醇，32+40ml的吡啶和41.0g（0.13mol）的甲苯磺酸3-羟甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制备。
产量：16.7g（35%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    63.25%    11.43%    2.84%
实测值:    62.98%    12.21%    2.76%
63.67%    12.47%    2.80%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.30
实施例11：十四烷基1，1-二甲基六氢吖庚因-4-基磷酸酯
C22H46NO4P（419.54）·H2O
它的制备和例5相似，可由9.6g（45mmol）的十四醇4.6ml（50mmol）的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g（67.5mmol）的甲苯磺酸羟基-1，1-二甲基六氢吖庚因鎓制备。使用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶40∶10在硅胶上通过急骤色层分离提纯生成物。
产量：2.70g（15%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    60.40%    11.05%    3.20%
实测值:    60.47%    11.29%    3.63%
60.78%    11.52%    3.68%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%的氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.30
（1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10）
Rf＝0.08
实施例12：十六烷基1，1-二甲基六氢吖庚因-4-基磷酸酯
C24H48NO4P（445.62）
它的制备和例5相似，由10.8g（45mmol）的十六醇4.6ml（50mmol）的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g（67.5mmol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基六氢吖庚因制备。用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅胶上通过急骤色层分离可提纯生成物。
产量：5.0g（25%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    64.69%    10.86%    3.14%
实测值:    63.90%    11.54%    3.22%
64.08%    11.59%    3.24%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/25%氨80∶25∶5）
Rf＝0.10
（1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10）
Rf＝0.10
熔点：＞250℃（分解）
实施例13：十八烷基1，1-二甲基六氢吖庚因-4-基磷酸酯
C26H54NO4P（475.695）·1/2H2O
它的制备和例5相似，由12.1g（45mmol）的十八醇4.6ml（50mmol）的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g（67.5mmol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基六氢吖庚因鎓可制备。使用二氯甲烷/甲醇/25%的氨70∶30∶10在硅胶上通过急骤色层分离可提纯生成物。
产量：5.5g（26%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    64.43%    11.44%    2.89%
实测值:    64.54%    11.64%    2.82%
64.66%    11.58%    2.64%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.22
熔点：＞250℃（分解）
实施例14：顺式-△9-十八碳烯基1，1-二甲基六氢吖庚因-4-基磷酸酯
C26H52NO4P（473.679）·H2O
它的制备和例5相似，由12.1g（45mmol）的顺式-△9-十八碳烯醇，4.6ml（50mmol）的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g（67.5mmol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基六氢吖庚因鎓可制备上述物质。它可用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅胶上通过急骤色层分离加以提纯。
产量：4.5g（21%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    63.51%    11.07%    2.85%
实测值:    64.05%    11.21%    3.10%
63.80%    11.06%    3.06%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/25%氨70∶40∶10）
Rf＝0.28
（1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10）
Rf＝0.10
实施例15：二十烷基1，1-二甲基六氢吖庚因-4-基磷酸酯
C28H58NO4P（503.754）·H2O
它的制备和例5相似。由13.4g（45mmol）的二十烷醇，4.6ml（50mmol）三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g（67.5mmol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基六氢吖庚因鎓制备。可使用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅胶上通过急骤色层分离提纯此生成物。
产量：5.7g（25%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    64.46%    11.59%    2.68%
实测值:    63.51%    11.48%    2.95%
64.00%    11.79%    2.91%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/25%氨70∶40∶10）
Rf＝0.12
实施例16：瓢儿菜基1，1-二甲基六氢吖庚因-4-基磷酸酯
C30H60NO4P（529.789）·H2O
它的制备和例5相似，可由16.2g（50mmol）的瓢儿菜醇，5.1ml（55mmol）的三氯氧化磷，18+30ml的吡啶和20.5g（65mmol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基六氢吖庚因鎓制备。使用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅胶上通过急骤色层分离可提纯生成物。
产量：4.1g（15%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    65.78%    11.41%    2.56%
实测值:    65.76%    12.01%    2.97%
65.82%    11.63%    2.96%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.30
实施例17：十八烷基1，1-二甲基吡咯烷-3-基磷酸酯
C24H50NO4P（447.643）·1/2H2O
它的制备和例5相似，可由3.25g（12mmol）的十八醇，1.21ml（13mmol）的三氯氧化磷，3.7+4.8ml的吡啶和4.31g（15mmol）的甲苯磺酸羟基-1，1-二甲基吡咯烷鎓酯来制备。把粗生成物溶于96%的乙醇中并用Amberlite MB3离子交换剂处理，可使它得到提纯。
产量：1.31g（25%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    63.13%    11.26%    3.07%
实测值:    62.99%    11.28%    2.80%
62.74%    11.27%    2.89%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.25
实施例18：十六烷基2-（1，1-二甲基吡咯烷-2-基）乙基磷酸酯
C24H50NO4P（447.643）·H2O
它的制备和例5相似，由9.21g（38mmol）的十六醇3.9ml（42mmol）的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.8g（50mmol）的甲苯磺酸2-（2-羟乙基）-1，1-二甲基吡咯烷可制备它。把该生成物溶解于96%的乙醇中并用Amberlite    MB3离子交换剂处理，可使它得以纯净。
产量：6.0g（35%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    61.91%    11.26%    3.01%
实测值:    61.82%    11.69%    3.21%
61.93%    11.86%    3.28%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.38
实施例19：十八烷基2-（1，1-二甲基吡咯烷-2-基）乙基磷酸酯
C26H54NO4P（475.697）·1/2H2O
它的制备和例5相似，可由10.3g（38mmol）的十八醇，3.9ml（42mmol）的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.8g（50mmol）的甲苯磺酸2-（2-羟乙基）-1，1-二甲基吡咯烷鎓制备。把该生成物溶于96%的乙醇中并用Amberlite MB3离子交换剂处理，能使它得以纯净。
产量：7.8g（43%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    64.43%    11.44%    2.89%
实测值:    64.69%    11.77%    2.64%
64.84%    11.88%    2.69%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.35
实施例20：十六烷基（1，1-二甲基吡咯烷-2-基）甲基磷酸酯
C23H48NO4P（433.616）·1/2H2O
它的制备和例5相似，由9.21g（38mmol）的十六醇3.9ml（42mmol）的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.1g（50mmol）的甲苯磺酸2-羟甲基-1，1-二甲基吡咯烷鎓制备。把该生成物溶解于96%的乙醇中并用Amberlite    MB3离子交换剂处理，能使它得以净化。
产量：8.3g（51%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    62.41%    11.16%    3.16%
实测值:    62.09%    11.48%    3.01%
62.25%    11.66%    3.09%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.33
实施例21：十八烷基（1，1-二甲基吡咯烷-2-基）甲基磷酸酯
C25H52NO4P（461.67）·1/2H2O
它的制备和例5相似，由10.3g（38mmol）的十八醇3.9ml（42mmol）的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.1g（50mmol）的甲苯磺酸2-羟甲基-1，1-二甲基吡咯烷鎓制备。把该生成物溶解于96%的乙醇中并用Amberlite    MB3离子交换剂处理，可使之得到纯净。
产量：9.0g（52%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    63.80%    11.35%    2.98%
实测值:    63.13%    11.57%    2.84%
63.55%    11.66%    2.82%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.35
实施例22：十六烷基1-甲基奎宁环-3-基磷酸酯
C24H48NO4P（445.64）·1.5H2O
把2.7ml（30mmol）的三氯氧化磷溶解到25ml的氯仿中并冷却到5-10℃，经1小时滴加6.4g（26mmol）的十六醇和10ml的吡啶在50ml的氯仿中的溶液，随之在室温下搅拌半小时后，加入4.5g（35mmol）的3-羟基奎宁环和5ml的吡啶在10ml氯仿中的溶液。在室温下搅拌5小时后，用15ml的水水解，随后搅拌半小时。接着两次用100ml的水/甲醇（1∶1）洗涤，把有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干燥。残留物用二氯甲烷/甲醇80∶25，接着用二氯甲烷/甲醇/25%的氨80∶25∶5在硅胶上进行色层分离。生成物各级分被提纯，蒸发至干燥并用丙酮结晶。晶体用P2O5真空干燥。
产量：4.95g（44%）的十六烷基奎宁环-3-基磷酸酯
把4.95g（11.5mmol）的十六烷基奎宁环-3-基磷酸酯溶解到30ml的甲醇中，加入13.7g（69mmol）的碳酸钾和8.5ml的水，并滴加溶于5ml甲醇中的3.3ml（35mmol）硫酸二甲酯，充分搅拌。在室温下搅拌14小时后滤掉无机盐，浓缩滤液到干燥，把残余物溶解至二氯甲烷中。过滤后将滤液与二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶5在硅胶上进行色层分离。将生成物的各级分结合，蒸发至干燥并且与丙酮一起搅拌直至结晶发生。将晶体用P2O5进行真空干燥。
产量：2.7g（49%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    60.99%    10.88%    2.96%
实测值:    61.38%    11.04%    3.29%
61.46%    11.22%    3.25%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/25%氨70∶40∶10）
Rf＝0.44
实施例23：十八烷基1-甲基奎宁环-3基磷酸酯
C26H52NO4P（473.68）·2H2O
它的制备和例5相似，可由18.3g（67.5mmol）的十八醇，7.0ml（75mmol）的三氯氧化磷，18+20ml的吡啶和28.3g（90mmol）的甲苯磺酸3-羟基-1-甲基奎宁环鎓制备。将其溶解到96%的乙醇中并用Amberlite    MB3离子交换剂处理，可提纯该生成物。
产量：18.4g（57%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    61.27%    11.07%    2.75%
实测值:    61.27%    10.91%    2.45%
61.95%    11.23%    2.51%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.37
（1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10）
Rf＝0.13
实施例24：十六烷基1，1-二甲基托烷-4-基磷酸酯
C25H50NO4P（459.654）·H2O
它的制备和例5相似，可由12.1g（50mmol）的十六醇，5.1ml（55mmol）的三氯氧化磷，17+40ml的吡啶和21.3g（65mmol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基托烷鎓来制备。通过把产物溶于96%的乙醇中，用Amberlite MB3离子交换剂处理及用丙酮将它重结晶而提纯产物。
产量：11.3g（49%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    62.86%    10.97%    2.93%
实测值:    62.45%    11.52%    2.82%
62.58%    11.52%    2.75%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.28
实施例25：十八烷基1，1-二甲基托烷-4-基磷酸酯
C27H54NO4P（487.708）
它的制备和例5相似，可由13.5g（50mmol）的十八烷醇，5.1ml（55mmol）的三氯氧化磷，17+20ml的吡啶和21.3g（65mmol）的甲苯磺酸4-羟基-1，1-二甲基托烷鎓制备。将生成物溶解于96%的乙醇中并用Amberlite MB3离子交换剂处理，将它提纯。
产量：10.7（44%）
元素分析：
C    H    N
计算值:    66.49%    11.16%    2.87%
实测值:    65.72%    11.48%    2.64%
66.27%    11.78%    2.65%
薄层色谱：
（氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸钠70∶40∶10）
Rf＝0.22

Claims (17)

1、通式Ⅰ的化合物：
Figure 931085640_IMG1
其中R1是一个具有10到24个碳原子的直链或支链烷基基团它也能含有一个到三个双键或叁键。
R1和R2彼此独立地是氢或在每一种情况下是一个具有1到6个C原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烷基，它也可含有ClOH或NH2基团。同时，这些基团中可能会有两个联结在一起形成一个环。
A是一个单键或如下结构式的基团中的一个
Figure 931085640_IMG2
Figure 931085640_IMG3
基团(Ⅱ)到(Ⅵ)的定向方式是使氧原子能和化合物(Ⅰ)中的磷原子相联接。
当A是单键时，X是一个O或S原子或NH。或者当A是基团(Ⅱ)到(Ⅳ)中的一个时，X是O或S原子。
y等于0或是1-3的自然数，和
m和n各自独立地是0或自然数，但必须符合m+n=2到8的条件。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于X是一个O原子。
3、根据权利要求1或2的化合物，其特征在于A是一个单键。
4、根据权利要求1到3的化合物，其特征在于R1和R2各自是甲基。
5、十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯和十八烷基1，1-二甲基六氢吖庚因-4-基磷酸酯
6、一种制备根据权利要求1至5中的任一项的化合物的方法，其特征在于通式如下的一种化合物：
其中，R，X和A如权利要求1所定义，该化合物在合适的辅助碱存在下，在溶剂中也可不在溶剂中，与三氯氧化磷反应;接着和通式如下的化合物：
通式（Ⅰ）的化合物反应：
或者接着可任选地和下面通式的化合物反应：
Figure 931085640_IMG5
其中，R1，y，m和n如权利要求1所定义，在通式（Ⅰ）的化合物中，R1和/或R2是能和烷基化试剂R2-Y以公知的方法起反应的氢，在R2-Y中，R2如权利要求1所定义，Y是Cl、Br、I、甲苯磺酸基或甲磺酰基。
7、一种用以提纯通式Ⅰ的化合物的方法，其特征在于用公知的方法制备的或根据权利要求6的方法制备的通式Ⅰ的化合物的溶液在有机溶剂中，用混和床离子交换剂处理，或者随后或同时用酸性或碱性离子交换剂处理。
8、一种药物，其特征在于它含有根质权利要求1至5的作为活性成分的一种或多种化合物或者它们药理上可接受的盐，任选地还包括药物中通常使用的赋形剂，添加剂，填充剂和稀释剂，活性成分的量为50mg到250mg之间。
9、根据权利要求8的一种药物，其特征在于它含有以下物质作为其活性成分：十八烷基-1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯，十八烷基-1，1-二甲基全氢化吖庚因-4-基磷酸酯，瓢儿菜基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯或瓢儿菜基1，1-二甲基全氢化吖庚因-4-基磷酸酯。活性成分的含量为50mg到250mg之间。
10、根据权利要求8的药物，其特征在于它含有十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯作为其活性成分，活性成分的量为50mg和250mg之间。
11、根据权利要求8或9任一个的药物的用途是用于抗肿瘤。
12、根据权利要求8或9中任一个的一种药物的用途是用来抵抗原虫病和真菌病，特别是利什曼病。
13、根据权利要求8或9中任一个的一种药物的用途是用来治疗自身免疫病，特别是治疗多发性硬化症。
14、根据权利要求8或9中任一个的一种药物的用途是用来治疗皮肤病，特别是牛皮癣。
15、根据权利要求8或9中任一个的一种药物的用途是用来治疗由于使用细胞抑制剂和别的骨髓中毒病性的活性成分而引起的骨髓损坏。
16、根据权利要求8或9中任一个的一种药物的用途是用来治疗病毒及类似的病，尤其是AIDS病。
17、一种用于制备抗肿瘤试剂的方法，其特征在于所制得的配方包含有根据权利要求1至5中任一个作为活性成分的一种或多种化合物，任选地包括药物中常用的赋形剂、添加剂、填充剂和稀释剂。
CN93108564A 1992-07-11 1993-07-10 新型磷脂衍生物 Expired - Lifetime CN1039012C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4222910.3 1992-07-11
DE4222910A DE4222910A1 (de) 1992-07-11 1992-07-11 Neue Phospholipidderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1084175A true CN1084175A (zh) 1994-03-23
CN1039012C CN1039012C (zh) 1998-07-08

Family

ID=6463031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93108564A Expired - Lifetime CN1039012C (zh) 1992-07-11 1993-07-10 新型磷脂衍生物

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0579939B1 (zh)
JP (1) JP3311431B2 (zh)
KR (1) KR100297180B1 (zh)
CN (1) CN1039012C (zh)
AT (1) ATE176477T1 (zh)
AU (1) AU664101B2 (zh)
BR (1) BR9302809A (zh)
CA (2) CA2100228C (zh)
CZ (1) CZ290863B6 (zh)
DE (2) DE4222910A1 (zh)
DK (1) DK0579939T3 (zh)
EE (1) EE03140B1 (zh)
ES (1) ES2129053T3 (zh)
FI (1) FI111262B (zh)
GR (1) GR3029602T3 (zh)
HR (1) HRP931046B1 (zh)
HU (1) HU218783B (zh)
IL (1) IL106289A (zh)
LT (1) LT3113B (zh)
LV (1) LV10870B (zh)
MX (1) MX9304133A (zh)
NO (1) NO306468B1 (zh)
PL (3) PL177811B1 (zh)
RU (1) RU2108336C1 (zh)
SG (1) SG46249A1 (zh)
SI (1) SI9300365B (zh)
SK (1) SK283827B6 (zh)
TW (1) TW304956B (zh)
UA (1) UA40567C2 (zh)
YU (1) YU49079B (zh)
ZA (1) ZA934971B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101146532B (zh) 2005-01-21 2012-05-09 阿斯泰克斯治疗有限公司 药物化合物
EP1800684A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 Zentaris GmbH Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof
PL1962862T3 (pl) * 2005-12-19 2014-01-31 Aeterna Zentaris Gmbh Pochodne alkilofosfolipidów o ograniczonej cytotoksyczności i ich zastosowania
EP1869981A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Staatliches Weinbauinstitut Freiburg Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3164332D1 (en) * 1980-10-21 1984-07-26 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
DE3530767A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-12 Max Planck Gesellschaft Mittel gegen multiple sklerose
IE59777B1 (en) * 1985-12-04 1994-04-06 Max Planck Gesellschaft Medicaments
EP0257762B1 (en) * 1986-07-14 1990-10-10 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent
DE3881925T2 (de) * 1987-03-24 1994-01-27 Nippon Chemiphar Co Glycerol-Derivate und anti-hypertensives Mittel.
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3942933A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate
DE4114586A1 (de) * 1991-05-04 1992-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JP3311431B2 (ja) 2002-08-05
YU47393A (sh) 1997-08-22
EP0579939B1 (de) 1999-02-03
CZ290863B6 (cs) 2002-11-13
CA2100228A1 (en) 1994-01-12
LTIP620A (en) 1994-07-15
ZA934971B (en) 1994-02-01
UA40567C2 (uk) 2001-08-15
SI9300365B (sl) 2002-02-28
SG46249A1 (en) 1998-02-20
DE4222910A1 (de) 1994-01-13
RU2108336C1 (ru) 1998-04-10
PL173388B1 (pl) 1998-02-27
FI933165A (fi) 1994-01-12
HRP931046A2 (en) 1997-04-30
BR9302809A (pt) 1994-03-15
CA2511753C (en) 2007-09-25
PL177811B1 (pl) 2000-01-31
NO306468B1 (no) 1999-11-08
GR3029602T3 (en) 1999-06-30
MX9304133A (es) 1994-04-29
FI933165A0 (fi) 1993-07-09
YU49079B (sh) 2003-08-29
DE59309355D1 (de) 1999-03-18
EP0579939A1 (de) 1994-01-26
DK0579939T3 (da) 1999-09-20
SI9300365A (en) 1994-03-31
LV10870B (en) 1996-06-20
CN1039012C (zh) 1998-07-08
AU4186493A (en) 1994-01-13
ES2129053T3 (es) 1999-06-01
PL175607B1 (pl) 1999-01-29
JPH0733791A (ja) 1995-02-03
CA2511753A1 (en) 1994-01-12
CA2100228C (en) 2006-01-24
NO932502L (no) 1994-01-12
EE03140B1 (et) 1998-12-15
SK283827B6 (sk) 2004-02-03
KR940002265A (ko) 1994-02-17
HU218783B (hu) 2000-12-28
LT3113B (en) 1994-12-27
IL106289A0 (en) 1994-04-12
KR100297180B1 (ko) 2001-11-30
ATE176477T1 (de) 1999-02-15
FI111262B (fi) 2003-06-30
SK67093A3 (en) 1995-03-08
HU9301992D0 (en) 1993-09-28
TW304956B (zh) 1997-05-11
AU664101B2 (en) 1995-11-02
HRP931046B1 (en) 2000-06-30
LV10870A (lv) 1995-10-20
NO932502D0 (no) 1993-07-08
PL299624A1 (en) 1994-02-21
CZ124993A3 (en) 1995-03-15
HUT64548A (en) 1994-01-28
IL106289A (en) 2000-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1159311C (zh) 二氢嘧啶类化合物
CN100338068C (zh) 制备氯吡格雷的方法
CN1032203C (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN1133642C (zh) 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
CN1094038A (zh) 氨基取代的吡唑
CN1122036C (zh) 用于制备奥氮平的中间体和方法
CN1038811A (zh) 苯并吡喃衍生物及其制备方法
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1231472C (zh) 嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途
CN1097591C (zh) 制备嘧啶衍生物的方法
CN1275966C (zh) 吡啶并吡啶并吡咯并 [ 3 , 2 － g ]吡咯并 [ 3 , 4 － e ]吲哚和吡啶并吡咯并[ 2 , 3 － a ]吡咯并 [ 3 , 4 －c ]咔唑化合物 ,其制备方法以及其药物组合物
CN1027759C (zh) 新的乙酰胆碱酯酶抑制剂制备方法
CN1108657A (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN86106281A (zh) 缩氨基脲类和硫代缩氨基脲类
CN1555379A (zh) 控制炎性细胞因子的螺环-6,7-二氢-5h-吡唑[1,2-a]吡唑-1-酮
CN1101349A (zh) 新的磷酸化的芳基乙醇胺衍生物
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN1084175A (zh) 新型磷脂衍生物
CN87105807A (zh) 2，3，6-取代苯基咪唑衍生物，其制法及其作为生长调节剂的应用
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN1288146C (zh) 取代的苯胺化合物的制备方法
CN1147492C (zh) 金属蛋白酶抑制剂，其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1106006A (zh) 抗菌化合物结晶
CN1041588A (zh) 取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮类
CN85104804A (zh) 制备取代苯乙烯衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ASTA MEDICA AG

Free format text: FORMER OWNER: ASTA DRUG COMPANY SHARES

Effective date: 20011116

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20011116

Patentee after: Zentaris GmbH

Patentee before: ASTA Pharma AG.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ZANTARISCORP CORP.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ASTA MEDICA AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: Zentaris GmbH

Patentee before: Zentaris GmbH

C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Frankfurt, Federal Republic of Germany

Patentee after: Zentaris GmbH

Address before: Frankfurt, Federal Republic of Germany

Patentee before: Zentaris GmbH

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20130710

Granted publication date: 19980708