PL196068B1 - Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny - Google Patents
Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapinyInfo
- Publication number
- PL196068B1 PL196068B1 PL381479A PL38147997A PL196068B1 PL 196068 B1 PL196068 B1 PL 196068B1 PL 381479 A PL381479 A PL 381479A PL 38147997 A PL38147997 A PL 38147997A PL 196068 B1 PL196068 B1 PL 196068B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydrate
- olanzapine
- compound
- manufacturing
- ray powder
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- -1 Compound Olanzapine Dihydrate Chemical class 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Si] Chemical compound [Li].[Si] ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Abstract
1. Zwiazek bedacy krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny, o charakterystycznym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim, któremu odpowiadaja nastepujace odleglosci miedzy- plaszczyznowe (d) wyrazone w m x 10 -10 : 9,92; 9,60; 6,20; 6,10; 4,8; 4,71; 4,53; 4,45; 3,83; 3,70; 3,49. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)196068 (21) Numer zgłoszenia: 381479 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 18.09.1997 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
332482 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
18.09.1997, PCT/US97/16499 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
26.03.1998, WO98/12199 PCT Gazette nr 12/98 (51) Int.Cl.
C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01)
Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny
| (73) Uprawniony z patentu: ELI LILLY AND COMPANY,Indianapolis,US | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 23.09.1996,US,60/026487 | (72) Twórca(y) wynalazku: Charles A. Bunnell,Laffayette,US Samuel D. Larsen,West Lafayette,US |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | John R. Nichols,Southport,GB |
| 13.09.1999 BUP 19/99 | Susan M. Reutzel,Indianapolis,US Gregory A. Stephenson,Fishers,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: |
| 31.12.2007 WUP 12/07 | Iwona Sierzputowska, SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA, BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. |
(57) 1. Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny, o charakterystycznym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim, któremu odpowiadają następujące odległości międzypłaszczyznowe (d) wyrażone w m x 10-10: 9,92; 9,60; 6,20; 6,10; 4,8; 4,71; 4,53; 4,45; 3,83; 3,70; 3,49.
PL 196 068 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny.
Olanzapina (2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) jest użyteczna w leczeniu pacjentów psychotycznych i aktualnie bada się takie jej zastosowanie. Zgłaszający odkrył, że Postać II olanzapiny jest najtrwalszą jej postacią bezwodną, z której można otrzymać trwały bezwodny preparat o farmaceutycznie pożądanych właściwościach, (patrz europejski opis patentowy nr 733635). W celu uzyskania zasadniczo czystej Postaci II olanzapiny (zwanej dalej „Postacią II”) konieczne jest przestrzeganie staranności przy jej wytwarzaniu i kontrola warunków tego procesu, jednak zgłaszający odkrył sposób wytwarzania tej pożądanej Postaci II z użyciem związku pośredniego, dihydratu olanzapiny, w warunkach wodnych. W pewnych sytuacjach Postać II wytworzona z użyciem rozpuszczalnika wodnego może być szczególnie korzystna. Taka Postać II związku wytworzona z użyciem rozpuszczalnika wodnego daje pewność, że jest ona zasadniczo wolna od wszelkich śladowych ilości rozpuszczalnika organicznego. Ten sposób może dostarczyć szczególnie ekologicznie pożądany proces wytwarzania korzystnej Postaci II.
Wynalazek dotyczy związku będącego krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny, o charakterystycznym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim, któremu odpowiadają następujące odległości międzypłaszczyznowe (d) wyrażone w m x 10-10: 9,92; 9,60; 6,20; 6,10; 4,8; 4,71; 4,53; 4,45; 3,83; 3,70; 3,49.
Korzystny jest Dihydrat E o następującej charakterystycznej intensywności względnej:
| d(m x 10-10) | I/I1 |
| 9,9178 | 100,00 |
| 9,6046 | 16,75 |
| 7,0163 | 2,44 |
| 6,1987 | 8,78 |
| 6,0971 | 10,62 |
| 5,9179 | 1,73 |
| 4,8087 | 50,14 |
| 4,714 | 10,24 |
| 4,5335 | 14,20 |
| 4,4531 | 7,80 |
| 4,3648 | 3,04 |
| 4,276 | 4,50 |
| 4,0486 | 2,76 |
| 3,8717 | 5,09 |
| 3,8292 | 13,39 |
| 3,7053 | 17,24 |
| 3,5827 | 4,82 |
| 3,4935 | 13,22 |
| 3,3982 | 2,01 |
| 3,3294 | 1,30 |
| 3,2026 | 0,98 |
| 3,145 | 2,66 |
| 3,1225 | 1,63 |
| 3,088 | 2,11 |
| 2,9614 | 2,49 |
| 2,9014 | 1,03 |
| 2,8695 | 2,06 |
| 2,8359 | 1,63 |
| 2,7647 | 1,95 |
| 2,7582 | 1,68 |
| 2,7496 | 1,84 |
| 2,7421 | 1,03 |
| 2,7347 | 1,36 |
| 2,6427 | 2,01 |
PL 196 068 B1
Korzystniej dihydrat jest czysty.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny, charakteryzującego się tym, że Dihydrat E olanzapiny suszy się w piecu próżniowym w temperaturze 40-70°C.
Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie podane w niniejszym opisie uzyskano przy użyciu miedzianego źródła promieniowania Ka o długości fali l = 1,541x10-10 m. Odległości międzypłaszczy-10 znowe oznaczone w kolumnach jako „d” wyrażono w mx10-10. Charakterystyczną intensywność względną oznaczono w tabeli jako I/I1. Detektorem był półprzewodnikowy detektor krzemowo-litowy Kevex.
Zgłaszający odkrył, że 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, związekowzorze (I):
istnieje w dwóch różnych postaciach bezwodnych, rozróżnialnych drogą rentgenowskej proszkowej analizy dyfrakcyjnej. Najtrwalszą bezwodną postać nazwano Postacią II. Postać II trzeba wytwarzać z zastosowaniem dokładnej kontroli warunków, jednak zgłaszający odkryli, że do wytwarzania Postaci II można użyć dihydratu olanzapiny. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 przytacza się tu w całości jako źródło literaturowe.
Polimorf uzyskany sposobem podanym w patencie ¢382 jest postacią bezwodną, która nie jest tak korzystna dla wytwarzania środków farmaceutycznych jak Postać II. Postać bezwodna uzyskana sposobem z patentu ¢382 jest zwana Postacią I i ma ona charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, uzyskany przy użyciu rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000, zasadniczo jak poniżej, któremu odpowiadają następujące odległości międzypłaszczyznowe (d): 9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815, 4,8333, 4,7255, 4,6286, 4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948,2,8172, 2,7589, 2,6597, 2,6336, 2,5956.
Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:
| d | I/I1 |
| 9,9463 | 100,00 |
| 8,5579 | 15,18 |
| 8,2445 | 1,96 |
| 6,8862 | 14,73 |
| 6,3787 | 4,25 |
| 6,2439 | 5,21 |
| 5,5895 | 1,10 |
| 5,3055 | 0,95 |
| 4,9815 | 6,14 |
| 4,8333 | 68,37 |
| 4,7255 | 21,88 |
| 4,6286 | 3,82 |
| 4,533 | 17,83 |
| 4,4624 | 5,02 |
| 4,2915 | 9,19 |
PL 196 068 B1
| 4,2346 | 18,88 |
| 4,0855 | 17,29 |
| 3,8254 | 6,49 |
| 3,7489 | 10,64 |
| 3,6983 | 14,65 |
| 3,5817 | 3,04 |
| 3,5064 | 9,23 |
| 3,3392 | 4,67 |
| 3,2806 | 1,96 |
| 3,2138 | 2,52 |
| 3,1118 | 4,81 |
| 3,0507 | 1,96 |
| 2,948 | 2,40 |
| 2,8172 | 2,89 |
| 2,7589 | 2,27 |
| 2,6597 | 1,86 |
| 2,6336 | 1,10 |
| 2,5956 | 1,73 |
Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości postaci zsolwatowanej poniżej około 20% oraz o zawartości Postaci I poniżej około 5%, korzystnie o zawartości postaci zsolwatowanej i/lub Postaci I poniżej około 5%, a jeszcze korzystniej o zawartości postaci zsolwatowanej i Postaci I poniżej około 1%. Ponadto określenie „zasadniczo czysta” Postać II odnosi się do zawartości substancji pokrewnych poniżej około 0,5%, przy czym określenie „substancje pokrewne” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalnika organicznego.
Korzystnie polimorf wytworzony z użyciem sposobu i związków pośrednich według wynalazku jest wolny od chemicznych solwatów i występuje np. jako zasadniczo czysta Postać II.
Szczególnie korzystnie związek pośredni w postaci dihydratu stanowi czysty Dihydrat E. Stosowane w niniejszym opisie określenie „czysty” odnosi się do zawartości innych, niepożądanych dihydratów poniżej około 20%. Korzystniej określenie to odnosi się do zawartości niepożądanych dihydratów poniżej około 10%. Szczególnie korzystnie określenie „czysty” może odnosić się do zawartości niepożądanych dihydratów poniżej około 5%.
Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Dihydratu E, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:
| d | I/I1 |
| 9,9178 | 100,00 |
| 9,6046 | 16,75 |
| 7,0163 | 2,44 |
| 6,1987 | 8,78 |
| 6,0971 | 10,62 |
| 5,9179 | 1,73 |
| 4,8087 | 50,14 |
| 4,714 | 10,24 |
| 4,5335 | 14,20 |
| 4,4531 | 7,80 |
| 4,3648 | 3,04 |
| 4,276 | 4,50 |
| 4,0486 | 2,76 |
| 3,8717 | 5,09 |
| 3,8292 | 13,36 |
| 3,7053 | 17,24 |
| 3,5827 | 4,82 |
| 3,4935 | 13,22 |
| 3,3982 | 2,01 |
PL 196 068 B1
| 3,3294 | 1,30 |
| 3,2026 | 0,98 |
| 3,145 | 2,66 |
| 3,1225 | 1,63 |
| 3,088 | 2,11 |
| 2,9614 | 2,49 |
| 2,9014 | 1,03 |
| 2,8695 | 2,06 |
| 2,8359 | 1,63 |
| 2,7647 | 1,95 |
| 2,7582 | 1,68 |
| 2,7496 | 1,84 |
| 2,7421 | 1,03 |
| 2,7347 | 1,36 |
| 2,6427 | 2,01 |
Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla bezwodnego polimorfu Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a oznacza charakterystyczną intensywność względną:
| d | I/I1 |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6,86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
| 2,6432 | 1,26 |
| 2,6007 | 0,77 |
Użyte tu określenie „ssak” odnosi się do wyższych kręgowców należących do gromady Mammalia. Określenie „ssak” obejmuje, ale nie wyłącznie, człowieka. Użyte tu określenie „leczenie” obejmuje profilaktykę danego stanu, względnie złagodzenie lub wyeliminowanie stanu, który już wystąpił.
PL 196 068 B1
Związki i sposób według wynalazku są przydatne w wytwarzaniu związków o korzystnym działaniu na ośrodkowy układ nerwowy. Korzystne są pewne związki i warunki prowadzenia sposobu objęte zakresem niniejszego wynalazku. Poniższe warunki, postacie wynalazku i charakterystyczne właściwości związków podane w postaci tabelarycznej można niezależnie łączyć z uzyskaniem różnych korzystnych związków i warunków prowadzenia sposobu. Nie jest intencją by poniższa lista postaci tego wynalazku ograniczała zakres jego ochrony w jakikolwiek sposób.
Poniżej podano niektóre korzystne cechy tego wynalazku:
A) Związek pośredni w postaci dihydratu będący polimorfem Dihydratem E olanzapiny;
B) Sposób wytwarzania Postaci II polegający na suszeniu dihydratu olanzapiny w piecu próżniowym w temperaturze około 50°C;
C) Postać II wytworzona z użyciem dihydratu, którą można stosować do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej psychozę, schizofrenię, zaburzenie o postaci schizofrenii, łagodny stan lękowy i ostry stan maniakalny.
Związki wyjściowe do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wytworzyć wieloma rożnymi sposobami dobrze znanymi fachowcom. Związki przeznaczone do użycia jako związki wyjściowe w sposobie według tego wynalazku można wytworzyć ogólnym sposobem podanym przez Chakrabarti w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 (¢382), przytoczonym tu w całości jako źródło literaturowe.
Dihydrat E wytwarza się drogą mieszania olanzapiny technicznej, którą możną wytworzyć sposobem opisanym w przepisie l, w warunkach wodnych.
Zajście reakcji do końca można stwierdzić z użyciem proszkowej analizy rentgenowskiej oraz innymi znanymi fachowcom sposobami. Poniżej opisano kilka takich technik.
Sposoby charakteryzowania związku obejmowały np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), różnicową kalorymetrię skaningową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę H1-NMR na zawartość rozpuszczalników.
Dihydrat opisany w niniejszym opisie jest dihydratem mającym 2 cząsteczki wody na jedną cząsteczkę związku, przy czym cząsteczki wody są wprowadzone do sieci krystalicznej związku w postaci dihydratu.
Następujące przykłady dostarczono w celu ilustracji i nie można ich interpretować jako ograniczających zakres zastrzeżonego wynalazku.
Przepis l
Związek wyjściowy 1
W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:
Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy): 6 objętości
Związek wyjściowy 1: 75g
N-metylopiperazyna (reagent): 6 równoważników
Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi fachowcom. Dla przykładu sposób otrzymywania związku wyjściowego l opisano w patencie nr ¢382.
Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC aż do pozostania £ 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego 1. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego ochłodzenia do 20°C (około 2 godziny). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trój szyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do tego roztworu dodano
PL 196 068 B1 w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono, a mokry placek filtracyjny przemyto ochłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowanojakoolanzapinętechniczną.
Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%
Przykład 1 Dihydrat E
Próbkę0,5g olanzapinytechnicznejzdyspergowano woctanie etylu (10 ml) i toluenie (0,6 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C, aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Roztwór ochłodzono do temperatury 60°C i powoli dodano wody (1 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej z wytworzeniem zawiesiny kryształów. Produkt odsączono pod próżnią i wysuszono w warunkach otoczenia. Produkt zidentyfikowano jako Dihydrat E metodą rentgenowskiej analizy proszkowej i 13C NMR ciała stałego. Utrata masy wykazana przez TGA wynosiła 10,5%. Wydajność: 0,3 g.
Przykład 2
Dihydrat E olanzapinywysuszonowpiecupróżniowym w temperaturze około 50°C pod próżnią około 100-300 mm w ciągu około 30 godzin. Uzyskany związek zidentyfikowano metodą rentgenowskiejanalizy proszkowej jako Postać II.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe 1. Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny, o charakterystycznym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim, któremu odpowiadają następujące odległości międzypłaszczyznowe (d) wyrażone w m x 1 0-10: 9,92; 9,60; 6,20; 6,1 0; 4,8; 4,71; 4,53; 4,45; 3,83; 3,70; 3,49.
- 2. Dihydrat Ewedług zastrz. 1 , o następującej charakterystycznej intensywności względnej:d(m x 10-10) I/I1 9,9178 100,00 9,6046 16,75 7,0163 2,44 6,1987 8,78 6,0971 10,62 5,9179 1,73 4,8087 50,14 4,714 10,24 4,5335 14,20 4,4531 7,80 4,3648 3,04 4,276 4,50 4,0486 2,76 3,8717 5,09 3,8292 13,39 3,7053 17,24 3,5827 4,82 3,4935 13,22 3,3982 2,01 3,3294 1,30 3,2026 0,98 3,145 2,66 3,1225 1,63 3,088 2,11 2,9614 2,49 2,9014 1,03 2,8695 2,06 2,8359 1,63 2,7647 1,95PL 196 068 B1 2,7582 1,68 2,7496 1,84 2,7421 1,03 2,7347 1,36 2,6427 2,01
- 3. Dihydrat E według zastrz. 2, który to dihydrat jest czysty.
- 4. Sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny, znamienny tym, że DihydratE olanzapiny suszy się w piecu próżniowym w temperaturze 40-70°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2648796P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
| PCT/US1997/016499 WO1998012199A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Intermediates and process for preparing olanzapine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL196068B1 true PL196068B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=21832120
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381479A PL196068B1 (pl) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny |
| PL381478A PL196069B1 (pl) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny |
| PL97332482A PL194565B1 (pl) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem B olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381478A PL196069B1 (pl) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny |
| PL97332482A PL194565B1 (pl) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem B olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6020487A (pl) |
| EP (1) | EP0831098B1 (pl) |
| JP (2) | JP2001500877A (pl) |
| KR (1) | KR100560015B1 (pl) |
| CN (1) | CN1122036C (pl) |
| AR (1) | AR013838A1 (pl) |
| AT (1) | ATE209208T1 (pl) |
| AU (1) | AU719441B2 (pl) |
| BR (1) | BR9712100A (pl) |
| CA (1) | CA2265712C (pl) |
| CO (1) | CO4910140A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299248B6 (pl) |
| DE (1) | DE69708428T2 (pl) |
| DK (1) | DK0831098T3 (pl) |
| EA (1) | EA001642B1 (pl) |
| EG (1) | EG23861A (pl) |
| ES (1) | ES2166051T3 (pl) |
| HK (1) | HK1009807A1 (pl) |
| HU (1) | HU226484B1 (pl) |
| ID (1) | ID27275A (pl) |
| IL (1) | IL128962A (pl) |
| IN (1) | IN187156B (pl) |
| MY (1) | MY125565A (pl) |
| NO (1) | NO323980B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334448A (pl) |
| PE (1) | PE110398A1 (pl) |
| PL (3) | PL196068B1 (pl) |
| PT (1) | PT831098E (pl) |
| RS (1) | RS49598B (pl) |
| SI (1) | SI0831098T1 (pl) |
| SV (1) | SV1997000081A (pl) |
| TR (1) | TR199900640T2 (pl) |
| TW (1) | TW470746B (pl) |
| UA (1) | UA59371C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998012199A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA978515B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2003566A3 (cs) * | 2000-08-31 | 2004-01-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu |
| US6740753B2 (en) * | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| CA2464306A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
| CH695862A5 (fr) | 2001-12-24 | 2006-09-29 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Forme cristalline I de la methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine. |
| WO2003091260A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof |
| SI1513846T1 (sl) | 2002-05-31 | 2011-11-30 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo olanzapina form I |
| SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7323459B2 (en) | 2002-12-24 | 2008-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| CA2551806A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of preparing olanzapine |
| DE602005027308D1 (de) | 2004-01-27 | 2011-05-19 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| WO2005080401A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Neuland Laboratories Limited | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug |
| WO2006006185A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Improved process for making form i of olanzapine. |
| ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| WO2006027800A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | A novel process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form 1 of olanzapine |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CA2591644A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンｉｉ型結晶の製造方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2153373T3 (es) * | 1992-05-29 | 2001-03-01 | Lilly Co Eli | Derivados de tienobenzodiazepina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5602124A (en) * | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT2 receptor ligands |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| ID21924A (id) * | 1996-09-23 | 1999-08-12 | Lilly Co Eli | Olanzapin dihidrat d |
-
1997
- 1997-09-02 ZA ZA978515A patent/ZA978515B/xx unknown
- 1997-09-18 EA EA199900326A patent/EA001642B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CN CN97198137A patent/CN1122036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 PL PL381479A patent/PL196068B1/pl unknown
- 1997-09-18 CZ CZ0099099A patent/CZ299248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 UA UA99031635A patent/UA59371C2/uk unknown
- 1997-09-18 HU HU0000066A patent/HU226484B1/hu unknown
- 1997-09-18 IL IL12896297A patent/IL128962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 PL PL381478A patent/PL196069B1/pl unknown
- 1997-09-18 PL PL97332482A patent/PL194565B1/pl unknown
- 1997-09-18 ID IDW990058D patent/ID27275A/id unknown
- 1997-09-18 RS YUP-155/99A patent/RS49598B/sr unknown
- 1997-09-18 NZ NZ334448A patent/NZ334448A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 AU AU44841/97A patent/AU719441B2/en not_active Expired
- 1997-09-18 WO PCT/US1997/016499 patent/WO1998012199A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 KR KR1019997002424A patent/KR100560015B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 BR BR9712100-2A patent/BR9712100A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 TR TR1999/00640T patent/TR199900640T2/xx unknown
- 1997-09-18 CA CA002265712A patent/CA2265712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 JP JP10514842A patent/JP2001500877A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-19 IN IN1736CA1997 patent/IN187156B/en unknown
- 1997-09-22 ES ES97307383T patent/ES2166051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 AT AT97307383T patent/ATE209208T1/de active
- 1997-09-22 SI SI9730288T patent/SI0831098T1/xx unknown
- 1997-09-22 MY MYPI97004392A patent/MY125565A/en unknown
- 1997-09-22 CO CO97055061A patent/CO4910140A1/es unknown
- 1997-09-22 EP EP97307383A patent/EP0831098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 DE DE69708428T patent/DE69708428T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 DK DK97307383T patent/DK0831098T3/da active
- 1997-09-22 SV SV1997000081A patent/SV1997000081A/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-22 PT PT97307383T patent/PT831098E/pt unknown
- 1997-09-23 PE PE1997000855A patent/PE110398A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-23 AR ARP970104362A patent/AR013838A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 US US08/935,884 patent/US6020487A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 EG EG98697A patent/EG23861A/xx active
-
1998
- 1998-02-27 TW TW086113832A patent/TW470746B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK98110796A patent/HK1009807A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-22 NO NO19991382A patent/NO323980B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-05 JP JP2009135901A patent/JP2009242407A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196068B1 (pl) | Związek będący krystalicznym polimorfem, Dihydratem E olanzapiny i sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny | |
| AP828A (en) | Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine. | |
| KR20150028992A (ko) | 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 제조 | |
| AU2023201059A1 (en) | Solid forms of 3-(5-Fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pyrrole-2,5-dione | |
| EP0733634B1 (en) | Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative | |
| SI21270A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| CZ200641A3 (cs) | Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek | |
| CA2557986A1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| CN117321054A (zh) | 三环衍生物化合物的结晶形式、制备其的方法和包含其的药物组合物 | |
| MXPA97007183A (en) | A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep | |
| WO2007140154A2 (en) | Salts and crystal modifications thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |