JP2001500877A - オランザピンの製造方法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はオランザピンおよびその中間体の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 オランザピンの製造方法および中間体 本発明は２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ [２，３−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピン（以後、本明細書では「オランザピン」 という）の製造方法、およびある２水和物中間体に関する。 オランザピンは精神病患者の治療に有用であり、現在そのような使用について 研究されている。本出願人はII形オランザピンがオランザピンの最も安定な無水 形であり、医薬的に望ましい特性を有する安定な無水製剤を提供することをみい だした(欧州特許明細書第７３３６３５号)。実質的に純粋なII形オランザピン製 剤（以後、本明細書では「II形」という）であることを保証するには注意深い製 造と条件の制御が必要であるが、本出願人は、水性条件下で２水和物オランザピ ン中間体を用いて所望のII形を製造する方法をみいだした。ある状況では、水性 溶媒から製造されるII形が特に有利である。水性溶媒から製造されたそのような II形物質は、II形物質が実質的にすべての有機溶媒残留物を含まないことを保証 する。この方法は所望のII形を得るための特に経済的に望ましい方法を提供する ことができる。 本発明はII形オランザピンを製造するための中間体として特に有用な２水和物 オランザピンを提供する。結晶形が特に有利であろう。 特に好ましい２水和物は表１に示す以下の面間隔（ｄ）によって示される典型 的なＸ線粉体回折パターンを有する安定な結晶２水和物Ｄオランザピン多形（以 後、本明細書では「２水和物Ｄ」という）である。表１ 別の特に好ましい２水和物中間体は表２に示す以下の面間隔（ｄ）によって示 される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｂオランザピン多形 （以後、本明細書では「２水和物Ｂ」という）である。表２ 別の特に好ましい２水和物中間体は表３に示す以下の面間隔（ｄ）によって示 される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｅオランザピン多形 （以後、本明細書では「２水和物Ｅ」という）である。表３ 本明細書に示すＸ線粉体回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅ｋを用いて 得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。検出器 はKevexケイ素リチウム固体状態検出器であった。 さらに本発明は、所望のII形が形成されるまで、例えば約４０℃〜約７０℃の 減圧オーブン中で、オランザピン２水和物を乾燥させることを含むII形オランザ ピンの製造方法を提供する。 本出願人は式（Ｉ）: で示される２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ [２，３−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピンがＸ線粉体回折法により区別できる２つ の異なる無水形として存在することをみいだした。最も安定な無水形をII形と呼 ぶ。II形は注意深く制御された条件を用いて製造されなければならないが、本出 願人は、オランザピン２水和物をII形の製造に用いることができることをみいだ した(米国特許第５２２９３８２号は本明細書の一部を構成する)。 米国特許第５２２９３８２号に記載の方法により得ることができる多形は、医 薬製剤としてII形ほどには望ましくない無水形である。米国特許第５２２９３８ ２号記載の方法により得ることができる無水物はＩ形と呼ばれ、Siemens D5000 Ｘ線粉体回折系を用いて得られる(ここで、ｄは面間隔を表す)、実質的に以下の 典型的なＸ線粉体回折パターンを有する。 Ｉ形のＸ線回折パターンの典型的な例は以下の通りである(ここで、ｄは面間 隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す)。 本明細書においてＸ線粉体回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅Ｋ_aを用 いて得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。典 型的な相対強度は「Ｉ／Ｉ₁」の符号を付した欄に示す。 本明細書で用いている「実質的に純粋な」とは、溶媒和物となったものが約２ ０％以下およびＩ形が約５％以下、好ましくは溶媒和物となったものおよび／ま たはＩ形が約５％以下、より好ましくは溶媒和物となったものおよびＩ形が約１ ％以下であるII形をいう。さらに、「実質的に純粋な」II形は関連物質を約０． ５％以下で含むであろう(ここで、「関連物質」とは望ましくない夾雑化学物質 または残留有機溶媒をいう)。 都合のよいことに、本発明の方法と中間体を用いて製造される多形は化学的溶 媒和物を含まず、例えば実質的に純粋なII形として存在するであろう。 ２水和物中間体が純粋な２水和物Ｂ、２水和物Ｄ、および２水和物Ｅからなる 群から選ばれることが特に好ましい。本明細書で用いている用語「純粋な」は望 ましくない２水和物が約２０％以下であることを表す。より好ましくは、該用語 は望ましくない２水和物が約１０％以下であることを表す。「純粋な」は望まし くない２水和物が約５％以下であることを表すのが特に好ましい。 ２水和物ＤのＸ線回折パターンの典型的な例は以下の通りである(ここで、ｄ は面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す)。 本明細書においてＸ線回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅Ｋ_aを用いて 得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。典型的 な相対強度は「Ｉ／Ｉ₁」の符号を付した欄に示す。 ２水和物Ｂ多形のＸ線回折パターンの典型的な例は以下の通りである(ここで 、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す)。 ２水和物ＥのＸ線回折パターンの典型的な例は以下の通りである(ここで、ｄ は面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す)。 本明細書においてＸ線回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅Ｋ_aを用いて 得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。典型的 な相対強度は「Ｉ／Ｉ₁」の符号を付した欄に示す。 無水II形多形のＸ線回折パターンの典型的な例は以下の通りである(ここで、 ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す)。 本明細書で用いている、用語「哺乳動物」は、高等脊椎動物の哺乳綱を表す。 用語「哺乳動物」には、限定されるものではないがヒトが含まれる。本明細書で 用いている用語「治療（処置）する(treating)」には、示した病状の予防、また は一旦確立された病状の改善もしくは除去が含まれる。 本発明の化合物および方法は中枢神経系に対する有益な活性を有する化合物を 製造するのに有用である。本発明の範囲内であるある種の化合物と病状が好まし い。表の形で示す以下の病状、発明態様、および化合物特性を独自に組み合わせ て、種々の好ましい化合物および方法の条件をつくることができよう。以下の本 発明の態様の一覧は何ら本発明の範囲を限定するものではない。 本発明の好ましい特性には以下のものが含まれる。 Ａ）オランザピンの２水和物Ｄ多形である中間体２水和物、 Ｂ）実質的に純粋な２水和物Ｄ多形である化合物、 Ｃ）オランザピンの２水和物Ｂ多形である中間体２水和物、 Ｄ）オランザピンの２水和物Ｅ多形である中間体２水和物、 Ｅ）約５０℃の減圧オーブン中でオランザピン２水和物を乾燥させることを含 むII形の製造方法、 Ｆ）精神病、精神***病、精神***病様障害、軽度の不安、および急性躁病か らなる群から選ばれる病状を治療するのに用いられる、２水和物を用いて製造さ れたII形、 Ｇ）II形および実質的に純粋な２水和物Ｄを含有する製剤、および Ｈ）II形および実質的に純粋な２水和物Ｂを含有する製剤。 本発明の出発物質は、当業者によく知られた種々の方法により製造することが できる。本発明の方法において出発物質として用いられる物質は米国特許第５２ ２９３８２号にChakrabartiが記載した一般的手順により製造することができる( この内容は本明細書の一部を構成する)。 ２水和物Ｄは、水性条件下で製造例１の記載に従って製造することができる工 業級オランザピンを長く攪拌することにより製造される。用語「水性条件」は水 、または溶媒混合物中に必要な化学量論的量の水が存在するように十分に水が混 和可能な有機溶媒と水を含有する溶媒混合物のいずれかであってよい水性溶媒を 表す。溶媒混合物を利用する場合は、次に水を残して有機溶媒を除去し、そして ／または水で交換する必要がある。用語「長く攪拌する」は、約１時間〜約６日 間になるであろうが、当業者はその時間が温度、圧、および溶媒のような反応条 件によって変化するであろうことを認識するであろう。長く攪拌するは少なくと も４時間を表すのが好ましいかもしれない。好ましくは、水性条件は水性溶媒を 含む。 反応の完結はＸ線粉体回折法および当業者によく知られた他の方法を用いてモ ニターすることができよう。そのような技術のいくつかを以下に示す。 化合物を特徴付ける方法には、例えば、Ｘ線粉体パターン分析、熱重量分析( ＴＧＡ)、示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)、水の滴定分析、および溶媒内容のＨ¹− ＮＭＲ分析が含まれる。 本明細書に記載の２水和物は薬物分子あたり水２分子を有する真の２水和物で ある(ここで、水分子は２水和物化合物の結晶格子に取込まれる)。 以下の実施例は例示を目的とするものであって、本発明の範囲を限定するもの ではない。製造例１ 工業級オランザピン 適切な三首フラスコ中で以下のものを加えた： ジメチルスルホキシド(分析用)：６容量 中間体１：７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン(試薬)：６当量 中間体１は当業者に知られた方法を用いて製造することができる。例えば、中間 体１の製造法は米国特許第５２２９３８２号に開示されている。 表面下窒素拡散ラインを加えて反応時に形成されたアンモニアを除去した。反 応物を１２０℃に加熱し、反応継続中、その温度に維持した。反応後、反応せず に残った中間体１が５％になるまでＨＰＬＣを行なった。反応が完結した後、混 合物を徐々に２０℃に冷却した(約２時間)。次に、反応混合物を水浴中の適切な 三首丸底フラスコに移した。この攪拌溶液に１０容量の試薬級メタノールを加え 、反応物を２０℃で３０分間攪拌した。水３容量を約３０分間かけて徐々に加え た。反応物のスラリーを０〜５℃に冷却し、３０分間攪拌した。生成物を濾過し 、湿潤ケーキを冷メタノールで洗浄した。該湿潤ケーキを減圧下、４５℃で一夜 乾燥させた。生成物が工業級オランザピンであることを確認した。 収率：７６．７％、有効性：９８．１％。実施例１ ２水和物Ｄ 工業級オランザピン試料１００ｇ（製造例１参照）を水（５００ｍＬ）に懸濁 した。混合物を約２５℃で約５日間攪拌した。減圧濾過を用いて生成物を単離し た。Ｘ線粉体分析法を用いて生成物が２水和物Ｄオランザピンであることを確認 した。収量：１００ｇ、ＴＧＡ質量損失は１０．２％であった。実施例２ ２水和物Ｅ 工業級オランザピン試料０．５ｇを酢酸エチル（１０ｍＬ）とトルエン（０． ６ｍＬ）に懸濁した。混合物をすべての固形物が溶解するまで８０℃に加熱した 。溶液を６０℃に冷却し、水（１ｍＬ）を徐々に加えた。該溶液を室温に冷却す ると結晶スラリーが形成された。生成物を減圧濾過を用いて単離し、周囲条件下 で乾燥した。Ｘ線粉体分析および固体状態¹³Ｃ ＮＭＲを用いて生成物が２水和 物Ｅであることを確認した。ＴＧＡ質量損失は１０．５％であった。収量：０． ３ｇ。実施例３ ２水和物Ｂ 工業級オランザピン試料１０ｇを水（８８ｍＬ）に懸濁した。混合物を約２５ ℃で６時間攪拌した。減圧濾過を用いて生成物を単離した。Ｘ線粉体分析法を用 いて生成物が２水和物Ｂオランザピンであることを確認した。収量：１０．８６ ｇ。実施例４ II形 実施例１に記載のごとく製造したオランザピンの２水和物Ｄを約１００〜３０ ０ｍｍの減圧下、約５０℃の減圧オーブン中で約２７時間乾燥する。Ｘ線粉体分 析を用いて、得られる物質がII形であることを確認する。実施例５ オランザピンの２水和物Ｂを約１００〜３００ｍｍの減圧下、約５０℃の減圧 オーブン中で約３０時間乾燥する。Ｘ線粉体分析を用いて、得られる物質がII形 であることを確認する。実施例６ オランザピンの２水和物Ｅを約１００〜３００ｍｍの減圧下、約５０℃の減 圧オーブン中で約３０時間乾燥する。Ｘ線粉体分析を用いて得られる物質がII形 であることを確認する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ニコルズ，ジョン・アール イギリス、ピーアール８・４キューキュ ー、マージーサイド、サウスポート、ヒル サイド、リントン・ドライブ62番 (72)発明者 ルーツェル，スーザン・エム アメリカ合衆国46254インディアナ州 イ ンディアナポリス、イーグルズ・ウォッ チ・レイン4824番 (72)発明者 スティーブンソン，グレゴリー・エイ アメリカ合衆国46038インディアナ州 フ ィッシャーズ、ベント・トゥリー・レイン 10227番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．オランザピン２水和物である化合物。 ２．該２水和物がII形オランザピンを製造するための中間体である請求項１記 載の化合物。 ３．該２水和物が表２に示す以下の面間隔（ｄ）によって示される典型的なＸ 線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｂオランザピン多形である請求項１記 載の化合物。 ４．典型的な相対強度パターンが以下の通りである請求項３記載の２水和物Ｂ。 ５．純粋である請求項４記載の２水和物。 ６．該２水和物が表３に示す以下の面間隔（ｄ）によって示される典型的なＸ 線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｅオランザピン多形である請求項１記 載の化合物。 表３ ７．典型的な相対強度パターンが以下の通りである請求項６記載の２水和物Ｅ。 ８．該２水和物が純粋である請求項７記載の化合物。 ９．所望のII形が製造されるまでオランザピン２水和物を乾燥させることを含 む実質的に純粋なII形の製造方法。 １０．該２水和物を約４０℃〜約７０℃の減圧オーブン中で乾燥させる請求項 ９記載の方法。 １１．該２水和物が２水和物Ｄである請求項１０記載の方法。 １２．該２水和物が２水和物Ｂである請求項１０記載の方法。 １３．該２水和物が２水和物Ｅである請求項１０記載の方法。