CN1232520C - 双环n－酰化的咪唑－3－胺和咪唑－5－胺的盐 - Google Patents

双环n－酰化的咪唑－3－胺和咪唑－5－胺的盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐、其与酸的加成产物、其制备方法和包含这些化合物的药物组合物。

Description

双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐
本发明涉及双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐、其制备方法、其用于制备药物组合物的用途以及含有这些化合物的药物组合物。
已知形成本发明化合物的母体的属于非酰化双环咪唑-3-胺和咪唑-5-胺类的个别化合物具有令人感兴趣的药物学特性。因此，某些咪唑并[1，2-a]吡啶被描述为降血压活性物质(GB-B-1135893)，驱虫药和抗真菌药(J.Med.Chem.1972，15，982-985)以及用于治疗炎症的抑制分泌活性物质(EP-A-0068378)。EP-A-0266890和J.Med.Chem.1987，30，2031-2046也描述了个别咪唑并吡啶类化合物在治疗炎症，尤其是治疗胃炎方面的作用。此外，已描述的非酰化咪唑-3-胺和咪唑-5-胺类化合物中具有代表性的个别化合物的其他药理作用是抗菌活性(Chem.Pharm.Bull.1992，40，1170)，抗病毒活性(J.Med.Chem.1998，41，5108-5112)以及苯二氮杂受体拮抗剂作用(J.Heterocyclic Chem.1998，35，1205-1217)。
人们对非酰化双环咪唑-3-胺和咪唑-5-胺类化合物产生更大的兴趣是由于已开发出适合其合成的自动化组合化学的多组分反应。在常规反应顺序中分离出的中间产物在后续步骤中继续反应，而在多组分反应中发生原料与不同中间体的平衡反应，生成稳定的产物。如果所希望的产物能够在平衡状态下占显著的主导地位，或者能够通过不可逆的反应条件使所希望的产物从平衡中移走，则多组分反应就更加有效果。此外，理想的是，在可用于组合化学的多组分反应中应尽可能多地使用可变的和简单易得的原料。
因此，C.Blackburn等人在Tetrahedron Lett.1998，39，3635-3638中描述了用于平行合成双环咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的一种三组分缩合反应。由K.Groebke等人在Synlett 1998，661-663中公开的合成方法与此反应类似。H.Bienayme和K.Bouzid在Angew.Chem.1998，110(16)，2349-2352中也描述了一种用于双环咪唑-3-胺的组合合成的多组分反应，用该反应也可以制备个别的咪唑-5-胺。
至今已知仅Chayer等人在Tetrahedron Lett.1998，39，9685-9688中公开过N-酰化双环咪唑-3-胺，该文献公开了3-位未取代的N-酰化咪唑并[1，2-a]吡啶作为中间体制备相应的3-位C-酰化的化合物。
而且，对于个别的通过固相合成制备的双环咪唑-3-胺类化合物只描述了在氨基氮上的N-酰化(Blackburn的Tetrahedron Lett.1998，39，5469-5472)。
因而本发明的目的是首次制备在咪唑氮原子上N-酰化的双环咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐。
本发明的这一目的通过制备通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺达到：
Figure C0180794200141
其中，
R1代表叔丁基；1，1，3，3-四甲基丁基；(CH2)nCN，其中n＝4、5或6；任选取代的苯基；C4-C8环烷基；CH2CH2R(R＝4-吗啉代)或CH2Ra，其中Ra代表氢、直链或支链的C1-C8烷基、任选取代的苯基、CO(OR’)(其中R’＝直链或支链的C1-C8烷基)、PO(OR”)2(其中R”＝直链或支链的C1-C4烷基)或Si(RXRYRZ)(其中RX、RY和RZ各自独立代表直链或支链的C1-C4烷基、C4-C8环烷基或苯基)，
R2代表氢；CORb，其中Rb代表直链或支链的C1-C8烷基、直链或支链的C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、CH2CH2CO(OR’)(其中R’＝直链或支链的C1-C4烷基)，金刚烷基(Adamantyl)、任选取代的苯基、苄氧基、任选取代的1-萘基或2-萘基或各自任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或呋喃基；CH2Rc，其中Rc代表氢、直链或支链的C1-C8烷基或任选取代的苯基；CH2CH2Rd，其中Rd代表任选取代的苯基；或CONHRe，其中Re代表直链或支链的C1-C8烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或经C1-C3亚烷基连接的芳基、杂芳基或C3-C8环烷基或特别是苯基。
R3代表直链或支链的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基、任选取代的1-萘基、2-萘基、喹啉基、蒽基、菲基、苯并噻吩基、苯并糠基、任选取代的吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、任选取代的糠基或任选取代的噻吩基，
A为选自下式的三元环片段：
Figure C0180794200151
Figure C0180794200152
Figure C0180794200154
或选自下式的四元环片段：
Figure C0180794200155
Figure C0180794200157
其中R4、R5、R6和R7各自独立代表氢；直链或支链的C1-C8烷基；氟；氯；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氢、直链或支链的C1-C8烷基或COR(R为直链或支链的C1-C4烷基或任选取代的苯基)；SRg，其中Rg代表氢、直链或支链的C1-C4烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的苄基或任选取代的芴基；ORh，其中Rh代表氢、直链或支链的C1-C8烷基、COR(R为直链或支链的C1-C4烷基或任选取代的苯基)或CO(OR’)(R’＝直链或支链的C1-C8烷基)；CO(ORi)或CH2CO(ORi)，其中Ri各自代表支链或直链的C1-C8烷基或任选取代的苯基；或R6和R7共同代表一环片段-CRi＝CRj-CH＝CH-，其中Ri和Rj代表氢或Ri和Rj其中之一不是氢并且表示氟、氯、溴、碘或直链或支链的C1-C8烷基，同时R4和R5各自独立具有上述含义，
R8代表支链或直链的C1-C8烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或经C1-C3亚烷基连接的芳基、杂芳基或C3-C8环烷基，并且
X代表有机或无机酸的阴离子。
式
Figure C0180794200161
中虚线代表在一个氮原子和与R6连结的C原子之间形成双键，而另一个氮原子的价健被氢原子饱和。
本发明优选的是式I所表示的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其中R2代表氢；R1选自(CH2)6CN、环己基、CH2COOCH3、2，6-二甲基苯基、叔丁基或CH2CH2R(其中R＝4-吗啉代)，并且R3选自4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基、2-(1-(苯磺酰基)-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)、2-(1-(4-氯苯基)吡咯)、2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)、2-[5-(1，3-二氧杂环戊烷基糠基]、2-(5-氯噻吩基)(2-(5-Chlorthiophenyl))、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯乙基)-噻吩基]、2-[5-(甲硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)或2-(5-溴噻吩基)或者，特别是甲基、环己基、苯基、呋喃-2-基、2-吡啶基或2-噻吩基。
此外，优选的是那些双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其中A为式
的三元环片段，或选自下式的四元的环片段，
Figure C0180794200173
Figure C0180794200174
此外，在本发明的式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐中，所述基团R4、R5、R6和R7独立优选自下列基团：氢；甲基；乙基；异丙基；正丙基；正丁基；氟；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、C(O)CH3或C(O)苯基；SRg，其中Rg代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；ORh，其中Rh代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、C(O)CH3、C(O)苯基、CO(OCH3)或CO(OCH2CH3)；CO(ORi)或CH2CO(ORi)，其中Ri各自代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其中对于基团R4、R5、R6和R7而言，氢、甲基、氯、NH2和NO2是尤其优选的。
在本发明的式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐中，R8优选代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、未取代的、4-位单取代的或2-和6-位双取代的苯基、环己基或2-萘基，其中甲基、正己基、2，6-二氯苯基、4-甲氧基苯基、环己基或2-萘基是特别优选的。
其中，有机或无机酸的阴离子X优选为氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸或，尤其优选盐酸的阴离子。
由于式I化合物还至少具有一个碱性氮原子，可以用常规方式用酸将其转变为加成产物，优选生理上可接受的酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。此外，三甲基氯硅烷的水溶液也适合于制备盐酸加成物。本发明也涉及这些加成产物。
本发明特别优选选自下列的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和其与酸的加成产物：
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
3-乙酰基-1-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-环己烷羰基-氨基)-1-环己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-庚酰基-氨基)-1-庚酰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-环己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-环己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物盐酸盐。
由于本发明的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐包含有旋光性的碳原子，故本发明也涉及这些化合物的对映体以及它们的混合物。
术语芳基优选表示任选单或多取代的苯基或萘基。
术语杂芳基团表示含有至少一个杂原子，优选氮、氧和/或硫，特别优选含有氮和/或氧的芳香基团。
令人惊讶的是，还发现本发明所述的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐可与μ-阿片受体结合并因此适合用作药物活性成分。
因此，本发明还涉及药物组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其中R1至R8以及A具有以上所述的含义，并且X代表药学上可接受的无机或有机酸的阴离子，这些酸优选选自氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、和/或天冬氨酸，特别是盐酸，和/或这些化合物与生理可接受酸的加成产物，所述酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。
本发明的药物组合物优选含有选自下列的至少一种双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐或其酸加成产物作为活性成分：
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
3-乙酰基-1-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-环己烷羰基-氨基)-1-环己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-庚酰基-氨基)-1-庚酰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-环己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-环己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物盐酸盐。
本发明的盐尤其具有止痛活性。因此，本发明特别优选的实施方式是应用至少一种式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其与生理上可接受的酸的加成产物制备治疗疼痛的药物组合物，其中R1到R8、A和X具有以上所述的意义。
这些活性成分还可特别适用于治疗药物和/或酒精滥用、腹泻、胃炎、溃疡、尿失禁、抑郁症、嗜睡、过度肥胖、哮喘、青光眼、耳鸣、瘙痒和/或运动机能亢进综合症。它们还适用于治疗/预防癫痫和精神***症、和/或焦虑症、和/或麻木。
本发明的药物组合物特别是止痛剂的药物组合物包含有载体、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，与至少一种如式I所述的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐或其与生理上可接受的酸的加成产物。辅料和用量的选择是按本领域普通技术人员已知的方式并取决于该药物是口服、静脉注射、腹膜内注射、皮内注射、肌肉注射、鼻内给药、颊内给药或局部用药来确定的。例如用于皮肤、粘膜及眼部的感染。适于口服给药的制剂是片剂、糖丸剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、药汁及糖浆剂，适于非肠道给药、局部给药和吸入给药的制剂是溶液剂、悬浮剂、可重构的干制剂及喷雾剂。将本发明式I化合物的盐或其与生理上可接受的酸加成产物溶解或制成浸膏，任选加入透皮吸收促进剂制成适于经皮吸收的制剂。可口服和经皮应用的制剂都可以缓释本发明式I的盐或其与生理上可接受的酸的加成产物。
对患者施用活性成分的量可根据患者的体重、给药方法、指征及所患疾病的严重程度而变化。通常情况下，式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐或其与生理上可接受的酸的加成产物的给药量为2-500mg/kg体重。
本发明还涉及式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和其与酸加成产物的制备方法。这些方法包括以下步骤：
a)通过脒、醛和异腈在溶剂中进行三元反应制备咪唑-3-胺和咪唑-5-胺，其中所述溶剂优选为二氯甲烷，反应在酸，优选在高氯酸存在下进行，其中反应物按脒、醛和异腈的顺序依次加入，
b)若所要制备的化合物中的R2不是氢，则将步骤a)的产物与化合物R2Hal(其中Hal＝溴、碘或者特别是氯)或异氰酸酯反应，
c)优选用至少四倍摩尔数过量的酰氯R8C(O)Cl与步骤a)或b)的反应产物反应，
d)反应完成后，将过量的酰氯从反应混合物中除去，
e)按本身已知的方式，任选用其他的酸基团替代氯化物，所述酸优选为氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸，
f)任选用优选的生理上可接受的酸制备本发明的加成产物。
步骤a)优选如此进行：将通式II的脒，特别是例如从Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI-Jp3公司商购的3-氨基吡唑-、3-氨基-1，2，4-***-、2-氨基-1，3，4-噻二唑-、2-氨基噻唑-、2-氨基吡啶-、2-氨基嘧啶-和2-氨基吡嗪衍生物，与各种醛III和异腈IV，在20％高氯酸溶液存在下按三组分反应生成化合物V，其中R1和R3以及A具有以上在描述式I化合物时所述的意义。
Figure C0180794200242
Figure C0180794200243
Figure C0180794200244
步骤a)的反应在溶剂中，优选在二氯甲烷(DCM)中，在-20-100℃，优选在0-40℃，更优选在10-20℃温度下进行。
为了制备本发明的其中R2不是氢的化合物，任选将步骤a)生成的化合物V溶解在溶剂，优选THF或DCM中，根据所要获得的终产物，与化合物R2Hal反应，其中Hal为溴、碘或特别是氯，例如任选取代的烷基、芳基或酰氯，或者，当R2为前述提到的CONHR8时，与异氰酸酯在有机或无机碱存在下，优选在吗啉树脂(如Argonaut公司的聚苯乙烯吗啉树脂)存在下，在溶剂，优选在二氯甲烷中，于-20-100℃，优选在10-40℃温度下反应2-24小时，生成其中R2不是氢的式VI化合物，
然后，在步骤c)中，步骤a)的反应产物V或步骤b)的反应产物VI(其中R2不是氢)与过量，优选至少四倍过量，特别是四至十倍过量的酰氯R8C(O)Cl反应得到以下所述的本发明的式Ia的盐，其中R8具有以上对式I化合物所给出的意义。该反应在溶剂中进行，优选在醚或卤化烃中，特别优选在THF或DCM中进行，反应温度为-20-100℃，优选0-60℃。
若步骤a)的反应产物V按这种方式反应，本发明式I的产物(其中R2不是氢而是酸基团CORb，Rb等同于R8)也可以按此步骤获得。依据反应条件的不同，产物可能带有副产物，也可能以一种产物为主或得到唯-产物。为得到特定的产品，优选采用大量的，特别是至少十倍过量的酰氯和/或较高的反应温度和/或较长的反应时间。按常规方法，如用色谱法或优选在步骤f)中用酸将加成产物从溶剂或溶剂混合物中沉淀而将可能得到的混合物分离。
优选在步骤c)中加入酰氯后2-12小时，在步骤d)中将过量的酰氯从反应混合物中除去。这原则上可通过本领域普通技术人员已知的常规方法完成。例如，在真空条件下或使用有机或无机碱。根据本发明，该分离优选在非均相条件下进行，尤其是加入净化树脂。优选使用三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯作为净化树脂。以下的反应路线给出了特别优选的步骤c)和步骤d)的实例：
Figure C0180794200261
为制备其中X表示其它酸基团而不是氯化物的本发明的式I的盐，任选在步骤e)中按已知方法将氯化物置换为其它的有机或无机酸的基团，所述酸优选为氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸。对此优选使用相应的浸渍的碱性离子交换剂。
本发明的方法也特别适用于在自动合成装置中进行。
为了由步骤a)的反应产物V制备本发明式I的其中R2也代表氢的化合物，还可以采用基团保护措施(见文献P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Verlag，1994；T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，第3版，1999)。为此，优选将R2N基团转化为氨基甲酸酯，特别优选转化为氨基甲酸苄基酯或叔丁基酯，或将酰氨或R2基转化为甲硅烷基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。这些保护基团可以任选在与酰氯R8C(O)Cl反应后用已知的方法除去。
步骤f)优选是将步骤d)或e)的反应产物与生理可接受酸反应，所述生理可接受酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。反应在溶剂或混合溶剂中进行，优选在***、二异丙基醚、醋酸烷基酯、丙酮、和/或2-丁酮中进行，任选在除去部分溶剂或加入另外的非极性溶剂，例如烃或脂肪醚后，沉淀出生成的加成产物。对此和三甲基氯硅烷水溶液反应制备盐酸加成产物是特别优选的。根据本发明，也优选用步骤f)纯化本发明的通式I化合物的盐。在这种情况下，按常规方法将加成产物在上述的沉淀后又释放出所述盐。
如果步骤d)用于制备式I的盐，并且步骤f)用于纯化，那么这一纯化可交替地或也可另外在步骤d)之前进行。
实施例：
以下的实施例用于进一步说明本发明，但并不限制本发明。式V的咪唑化合物的一般合成规程(步骤a))：
式V的咪唑化合物是在Zymark公司的自动合成装置上合成的，该装置如附图1和附图2所示。
附图1包含有封闭反应管的封口台(标号1)；机械手1(标号2)和机械手2(标号3)，其中机械手1负责移动反应管和相关支架，机械手2负责吸量反应试剂加到反应管中；带有温控装置的反应器(标号4)；搅拌区(标号5)及用于过滤反应溶液的过滤区(标号6)。
附图2同样包含机械手1(标号1)和机械手2(标号2)，它们负责将装有合成产物的玻璃管移到不同的区域。这些区域有，用于充分混合试样和添加溶液或溶剂的涡旋器(标号3)，用于充分混合试样的旋转的反应器(标号4)，用于探测相界面并分离相的相位探测区(标号5)，和用于经盐管(Salzkartuschen)干燥所合成的产物的区域(部件6)。
合成是按照以下的规程进行的：
人工向带螺口的圆底玻璃管(直径16mm，长125mm)中装入一个搅拌子，并在封口区用带隔片的螺帽封口。该管被机械手1移入调节温度至15℃的反应器区，机械手2将下列试剂依次加入：
1)1ml的0.1M脒溶液+20％的HClO4的二氯甲烷溶液，
2)0.5ml的0.3M醛的二氯甲烷溶液
3)0.575ml的0.2M异腈的二氯甲烷溶液
在搅拌区于15℃下搅拌反应混合物660分钟。接着，在过滤区过滤反应液。清洗反应管两次，每次均用1ml二氯甲烷和200μl水洗涤。
然后人工将带反应管的支架放在后处理设备(附图2)中。在这里，将3ml 10％的NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷加入在涡旋器上的反应混合物中。在旋转反应器中充分混合10分钟，通过慢慢降低旋转可看到形成清晰的相分层界面。该界面可以观察到并用移液管移出有机相。在下一步中再向反应混合物中加入1.5ml二氯甲烷。振摇该溶液、离心，然后吸出有机相。合并有机相，并用2.4g的MgSO4(颗粒)干燥。在真空离心机中除去溶剂。
步骤c)和步骤d)的一般规程：
由式V的咪唑(步骤c)和步骤d))得到的本发明式I的盐的下列实施例是在MultiSyntech公司的合成器上合成的。该合成器包括具有40个搅拌位置的加热和冷却反应区、具有32个位置的试剂支架，7个较大的试剂容器和2个添加溶剂和试剂的移液机械臂。本发明式I的盐的是按以下的一般规程制备的：
向事先手工放置在反应器区的玻璃管中移入0.1mmol的咪唑。加入2ml THF并搅拌约10分钟后加入0.4mmol的酰氯。在室温下搅拌该反应混合物6小时。然后手工加入0.5mmol净化树脂(三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯2.43mmol/g)，搅拌2小时，通过过滤将反应溶液与树脂分离，每次用1.5ml二氯甲烷洗涤，共三次，在真空离心机中浓缩。
如果合成在本文中未描述，则所使用的化学制剂和溶剂均可以通过商业渠道从传统供应商那里得到(Acros，Avocado，Aldrich，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI-Jp，Novabiochem)。所有产品均用NMR或ESI-MS进行分析。
实施例1
Figure C0180794200291
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例1的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝308.41，测定值M+＝308.1
实施例2
Figure C0180794200292
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
实施例2的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡嗪(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝309.35，测定值M+＝309.2
实施例3
Figure C0180794200301
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例3的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝309.35，测定值M+＝309.2
实施例4
7-乙酰基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-7-鎓氯化物
实施例4的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-噻唑(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝314.39，测定值M+＝314.1
实施例5
3-乙酰基-1-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物
实施例5的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-喹啉(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝419.96，测定值M-H＝418.5
实施例6
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例6的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝335.39，测定值M+＝335.3
实施例7
Figure C0180794200321
1-乙酰基-8-苄氧基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例7的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-3-苄氧基吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝378.5，测定值M+-乙酰基＝336.4
实施例8
1-乙酰基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例8的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-3-苄氧基吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝352.46，测定值M+-乙酰基＝310.3
实施例9
1-乙酰基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例9的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-3-苄氧基吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)1，1，3，3-四甲基丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M＝408.57，测定值M+-乙酰基＝366.0
实施例10
Figure C0180794200341
3-(叔丁基-环己基羰基-氨基)-1-环己基羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例10的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol环己基甲酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝486.68，测定值M+＝486.3
实施例11
3-(叔丁基-庚酰基-氨基)-1-庚酰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例11的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol庚酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝490.72，测定值M+＝490.3
实施例12
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例12的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)糠醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝324.41，测定值M+＝324.3
实施例13
Figure C0180794200361
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例13的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)糠醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝325.39，测定值M+＝325.3
实施例14
Figure C0180794200371
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例14的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2，6-二氨基-4-氯嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)糠醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝374.85，测定值M+＝374.5
实施例15
Figure C0180794200372
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例15的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝335.42，测定值M+＝335.4
实施例16
Figure C0180794200381
1-乙酰基-3-环己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例16的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-5-硝基吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝380.43，测定值M+＝380.3
实施例17
1-乙酰基-3-环己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例17的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-6-甲基吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝349.46，测定值M+＝349.4
实施例18
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
实施例18的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡嗪(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝336.42，测定值M+＝336.3
实施例19
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例19的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-=336.42，测定值M+＝336.3
实施例20
Figure C0180794200411
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例20的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2，6-二氨基-4-氯-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝336.42，测定值M+＝336.3
实施例21
Figure C0180794200412
1-乙酰基-3-环己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例21的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-4，6-二甲基嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝364.47，测定值M+＝364.4
实施例22
7-乙酰基-5-环己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-7-鎓氯化物
实施例22的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基噻唑(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝341.46，测定值M+＝341.2
实施例23
1-乙酰基-2-环己基-3-环己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例23的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)环己烷甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝340.49，测定值M+＝340.5
实施例24
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例24的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝273.63，测定值M+＝272.3
实施例25
Figure C0180794200441
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例25的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2，6-二氨基-4-氯-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-=322.82，测定值M+＝322.3
实施例26
Figure C0180794200442
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例26的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2，6-二氨基-4-氯-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)环己基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)噻吩-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝322.82，测定值M+＝322.3
实施例27
Figure C0180794200451
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例27的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2，6-二氨基-4-氯-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)异氰基醋酸甲酯溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)糠醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝364.77，测定值M+＝364.5
实施例28
Figure C0180794200461
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例28的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)异氰基醋酸甲酯溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)环己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的.
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝330.41，测定值M+＝330.4
实施例29
Figure C0180794200462
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例29的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)异氰基醋酸甲酯溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)环己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝331.40，测定值M+＝331.3
实施例30
Figure C0180794200471
1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
实施例30的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-5-硝基吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)2，6-二甲基苯基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝339.38，测定值M+＝339.0
实施例31
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
实施例31的化合物是按照一般合成规程，在步骤a)中用1.0ml(0.1mmol)2，6-二氨基-4-氯吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)2，6-二甲基苯基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)噻吩-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)为原料并在步骤c)和步骤d)中通过所得反应产物与0.4mmol乙酰氯反应制备的。
ESI-MS分析：计算值M-Cl-＝412.92，测定值M+＝412.2
实施例32
Figure C0180794200481
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物盐酸盐
将655mg(6.1mmol)5-甲基-2-氨基吡啶加入12ml甲醇中，然后加入874mg(0.75ml；9.1mmol)呋喃-2-甲醛、768mg(0.86ml；7.0mmol)环己基异腈和0.59ml高氯酸水溶液(20m％)，在室温下搅拌22小时。为了后处理加入50ml水和40ml DCM，搅拌10分钟，将两相分开。水相每次用20ml DCM萃取，共三次，合并有机相并与50ml饱和氯化钠溶液短时间振荡，分离后用硫酸镁干燥，过滤并在真空条件下浓缩。将所获得的中间产物(1.83g；6.2mmol)溶于10ml DCM中，在20℃并充分搅拌下滴加四当量的乙酰氯(24.8mmol；1.8ml)，滴完后再搅拌4小时。然后在真空下浓缩反应混合物并在油泵真空下干燥。将粗产物(约2g)溶于15.5ml 2-丁酮中，加入51μl水和0.72ml三甲基氯硅烷，搅拌混合物过夜。过滤沉淀出的1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物的盐酸加成产物并真空干燥，得到776mg的1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物盐酸盐。
通过用300MHz的1H-NMR谱进行分析(无可检测到的杂质)。
药理学研究：
μ-***受体结合研究
本发明式I化合物与μ-***受体的亲合力的测定研究是用脑膜匀浆(取自雄性Wistar大鼠的不含小脑、脑桥、延髓脊髓部分的大脑的匀浆)进行的。
为此，将准备的新鲜大鼠大脑在50mmol/l的Tris-HCl(pH7.4)中匀化，这一过程用冰冷却，并在4℃、5000g条件下离心10分钟。倾去上清液，再使匀浆沉淀物在50mmol/l的Tris-HCl(pH7.4)中匀化，在4℃、20000g条件下离心20分钟。这一清洗步骤要重复数次。然后倾去上清液，将脑膜匀浆沉淀在冷的50mmol/l的Tris-HCl、20％丙三醇(w/v)、0.01％Bactitracin(w/v)(pH7.4)中匀化，冷冻成若干等分备用。在测试受体结合力时，将这些冷冻的等分试样融化并在结合测试缓冲液中以1∶10稀释。
在受体结合试验中，将50mmol/l的Tris-HCl，5mmol/l MgCl(pH7.4)用作缓冲液，1nmol/l氚代的纳洛酮作为放射性配体。
本发明的化合物     μ-亲合力10μm的抑制％
    实施例4     90
    实施例5     79
    实施例6     53
    实施例7     91
    实施例8     98

Claims (40)

1.通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐
Figure C018079420002C1
其中：
R1代表叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、(CH2)6CN、环己基、CH2CO(O甲基)、2，6-二甲基苯基、叔丁基或CH2CH2R，其中R＝4-吗啉代，
R2代表氢；CORb，其中Rb代表直链或支链的C1-C8烷基或C3-C8环烷基，
R3选自：4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基、2-(1-(苯磺酰基)-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)、2-(1-(4-氯苯基)吡咯)、2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)、2-[5-(1，3-二氧杂环戊烷基糠基]、2-(5-氯噻吩基)、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯乙基)-噻吩基]、2-[5-(甲硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)、2-(5-溴噻吩基)、甲基、环己基、苯基、呋喃-2-基、2-吡啶基或2-噻吩基，
A为下式的三元环片段：
Figure C018079420003C1
或选自下式的四元环片段：
Figure C018079420003C2
其中R4、R5、R6和R7各自独立代表氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、氟、氯、溴、CF3、CN、NO2、NHRf，其中Rf代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、C(O)CH3或C(O)苯基；SRg，其中Rg代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；ORh，其中Rh代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、C(O)CH3、C(O)苯基、CO(OCH3)或CO(OCH2CH3)；CO(ORi)或CH2CO(ORi)，其中Ri各自代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，
R8代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、苯基、2，6-二氯苯基、4-甲氧基苯基、环己基或2-萘基，并且
X代表有机或无机酸的阴离子。
2.按照权利要求1的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其特征在于R2代表氢。
3.按照权利要求1的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其特征在于R4、R5、R6和R7独立选自下列基团：氢、甲基、氯、NH2和NO2。
4.按照权利要求1的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其特征在于R8代表甲基、正己基、2，6-二氯苯基、4-甲氧基苯基、环己基或2-萘基。
5.按照权利要求1、2、3或4任一项所述的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其特征在于X代表下列酸的阴离子：氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸或盐酸。
6.按照权利要求5所述的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其特征在于X代表盐酸的阴离子。
7.以与酸的加成产物形式存在的按照权利要求1的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐。
8.按照权利要求7所述的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，其以与生理上可接受的酸的加成产物形式存在。
9.按照权利要求1的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，或其按照权利要求7的与酸的加成产物，其特征在于它们选自：
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
3-乙酰基-1-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)咪唑并[1，2-a1吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-环己烷羰基-氨基)-1-环己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-庚酰基-氨基)-1-庚酰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-环己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-环己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2--咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物盐酸盐。
10.权利要求1的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐，或其按照权利要求7的与酸的加成产物的制备方法，包括以下步骤：
a)通过式II的脒、式III的醛和式IV的异腈在溶剂中进行三元反应制备式V的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺，该反应在酸存在下进行，其中反应物按脒、醛和异腈的顺序依次加入，
Figure C018079420007C3
Figure C018079420007C4
其中R1至R3和A具有如权利要求1中的定义，
b)若所要制备的化合物中的R2不是氢，则将步骤a)的产物与化合物R2Hal或异氰酸酯反应，其中所述Hal＝溴、碘或者氯，
c)用过量的酰氯R8C(O)Cl与步骤a)或b)的反应产物反应，其中所述R8具有如权利要求1中的定义，
d)反应完成后，将过量的酰氯从反应混合物中除去。
11.按照权利要求10所述的方法，其特征在于步骤a)中所述溶剂为二氯甲烷，所述酸为高氯酸；在步骤b)化合物R2Hal中的Hal表示氯；在步骤c)中酰氯R8C(O)Cl的用量至少为四倍摩尔过量。
12.按照权利要求10所述的方法，其特征在于所述方法还包括步骤e)：按本身已知的方式，用其他的酸基团替代氯化物。
13.按照权利要求12所述的方法，其特征在于所述酸选自氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和天冬氨酸。
14.按照权利要求10-13任一项所述的方法，其特征在于所述方法还包括步骤(f)：制备与酸的加成产物。
15.按照权利要求14所述的方法，其特征在于所述酸为生理上可接受的酸。
16.按照权利要求10所述的方法，其特征在于步骤c)的反应在醚或卤代烃溶剂中，在0-60℃下进行。
17.按照权利要求16所述的方法，其特征在于步骤c)的反应在THF或DCM溶剂中进行。
18.按照权利要求10所述的方法，其特征在于步骤d)在步骤c)中加入酰氯后2-12小时进行。
19.按照权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤d)中用净化树脂除去过量的酰氯。
20.按照权利要求19所述的方法，其特征在于在步骤d)中用三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯除去过量的酰氯。
21.药物组合物，包含作为活性成分的至少一种按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或至少一种按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
22.按照权利要求21的药物组合物，其特征为所包含的作为活性成分的至少一种双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐或其酸加成产物选自：
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
3-乙酰基-1-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-环己烷羰基-氨基)-1-环己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
3-(叔丁基-庚酰基-氨基)-1-庚酰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
7-乙酰基-5-环己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-环己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-环己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-2-环己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-3-环己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物盐酸盐。
23.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗疼痛的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
24.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗药物和/或酒精滥用的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
25.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗腹泻的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
26.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗胃炎的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
27.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗溃疡的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
28.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗尿失禁的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
29.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗抑郁症的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
30.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗嗜睡的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
31.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗肥胖的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
32.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗哮喘的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
33.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗青光眼的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
34.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗耳鸣的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
35.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗瘙痒的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
36.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗运动机能亢进综合症的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
37.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗或预防癫痫的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
38.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗或预防精神***症的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
39.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备治疗焦虑的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
40.按照权利要求1的通式I的双环N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的盐和/或其按照权利要求8的与生理可接受酸的加成产物用于制备具有麻醉作用的药物组合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有权利要求1中给出的含义。
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