ES2227186T3 - Sales de imidazoaminas biciclicas n-aciladas y medicamentos que las contienen. - Google Patents
Sales de imidazoaminas biciclicas n-aciladas y medicamentos que las contienen.Info
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Abstract
Sales de imidazo-3-aminas e imidazo-5-aminas bicíclicas N-aciladas de **Fórmula** en la que R1 es un grupo terc-butilo, 1, 1, 3, 3- tetrametilbutilo, (CH2)6CN, ciclohexilo, CH2CO(O- metilo), 2, 6-dimetilfenilo, terc-butilo o CH2CH2R (R = 4-morfolino), R2 es hidrógeno o CORb, siendo Rb igual a un grupo alquilo de 1 a 8 carbonos o cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, ramificado o no ramificado, R3 se selecciona entre el grupo consistente en 4- acetamidofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4- bromofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 5-bromo-2- fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-terc- butilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6- fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4- clorofenilo, 4-cianofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 3- dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2, 4- dimetilfenilo.
Description
Sales de imidazoaminas bicíclicas
N-aciladas y medicamentos que las contienen.
La presente invención se refiere a sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas, al procedimiento para su preparación, a
su utilización para la elaboración de medicamentos y a los
medicamentos que contienen dichos compuestos.
Son ya conocidas algunas propiedades
farmacológicas interesantes de compuestos aislados del tipo
imidazo-3-amina e
imidazo-5-amina bicíclicas no
aciladas, que constituyen el cuerpo básico de los compuestos según
la invención. Por ejemplo, se han descrito determinadas
imidazo[1,2-a]piridinas como
principios activos para reducir la tensión sanguínea
(GB-B-1,135,893), como
antihelmínticos y antimicóticos (J. Med. Chem. 1972, 15,
982-985) y como principios activos inhibidores de la
secreción para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
(EP-A-0 068 378). Los documentos
EP-A-0 266 890 y J. Med. Chem. 1987,
30, 2031-2046 también describen el efecto de ciertas
imidazopiridinas contra enfermedades inflamatorias, principalmente
del estómago. Otros efectos farmacológicos descritos en relación con
ejemplos particulares de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas no aciladas son sus
propiedades antibacterianas (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170),
antivirales (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108-5112) y
como antagonistas de los receptores benzodiazepina (J. Heterocyclic
Chem. 1998, 35, 1205-1217).
El documento
EP-A-0 353 047 describe la
utilización de imidazopirazoles como principios activos analgésicos
y antiinflamatorios. Sin embargo, estos compuestos no presentan
ningún grupo amino exocíclico en el anillo imidazol.
El documento
US-A-3 894 022 describe derivados de
imidazolina que pueden estar sustituidos con grupos alquilo en el
anillo imidazolina y que también presentan efectos analgésicos y
antiinflamatorios.
Por el documento
US-A-4 650 796 se conocen
imidazo[1,2-a]piridinas, entre otras
aquellas que presentan un grupo de amida en posición 3 unido a
través de un grupo CH_{2}, con efectos analgésicos.
También el documento
GB-A-2 039 882 describe derivados de
imidazodihidrotiazol sustituidos en posición 3 con un anillo
aromático y que tienen efecto analgésico; es decir, compuestos en
los que el anillo pentagonal que contiene un átomo de azufre y está
unido con el anillo imidazol no presenta ningún enlace doble.
Además, la fórmula general dada a conocer en el
documento US-A-4 183 932 también
incluye algunos compuestos imidazo bicíclicos que no presentan
ningún sustituyente en el nitrógeno de la posición 1 ni en la
posición 3 del anillo imidazol.
Existe un gran interés en el conjunto de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas no
aciladas en referencia a aquellas reacciones multicomponente que son
adecuadas en la química de combinación automatizada desarrollada
para la síntesis de tales compuestos. Mientras que en los esquemas
de reacción habituales el producto intermedio aislado sigue siendo
reactivo en el siguiente paso, en las reacciones multicomponente se
establecen reacciones de equilibrio entre los aductos y diversos
productos intermedios, con lo que se obtiene un producto estable. La
reacción multicomponente es eficaz sobre todo cuando el producto
deseado es predominante en gran medida en el estado de equilibrio, o
incluso cuando se rompe el equilibrio con una reacción irreversible.
Además, idealmente, en una reacción multicomponente útil en química
combinatoria debería poder utilizarse la mayor cantidad posible de
aductos variables y de fácil obtención.
Por ejemplo, en C. Blackburn et al., en
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638, se describe
una condensación de tres componentes para la síntesis paralela de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas. La
síntesis publicada por K. Groebke et al. en Synlett 1998,
661-663, es similar a esta reacción. En H. Bienayme
y K. Bouzid, en Angew. Chem. 1998, 110 (16),
2349-2352, se describe una reacción multicomponente
para la síntesis combinatoria de
imidazo-3-aminas bicíclicas, con la
que también se produjeron
imidazo-5-aminas aisladas.
Hasta la fecha, las
imidazo-3-aminas bicíclicas
N-aciladas sólo eran conocidas en la medida en que
Chayer et al., en Tetrahedron Lett. 1998, 39,
9685-9688, describen sales de
imidazo[1,2-a]piridinas
N-aciladas, pero no sustituidas en la posición 3,
como etapa intermedia en la preparación de los correspondientes
compuestos C-acilados en posición 3.
Además, sólo se ha descrito la
N-acilación en el nitrógeno amino (Blackburn en
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472) para
imidazo-3-aminas bicíclicas aisladas
sintetizadas en fase sólida.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consistía en preparar por primera vez sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas en nitrógeno imidazol.
De acuerdo con la invención, este objetivo se
resolvió mediante la preparación de sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas de Fórmula general I
en la
que
- R^{1}
- significa terc-butilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, (CH_{2})_{6}CN, ciclohexilo, CH_{2}CO(O-metil), 2,6-dimetilfenilo, terc-butilo o CH_{2}CH_{2}R (R = 4-morfolino),
- R^{2}
- significa hidrógeno o COR^{b}, siendo R^{b} un grupo alquilo de 1 a 8 carbonos o un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, ramificado o no ramificado,
- R^{3}
- se selecciona entre el grupo consistente en 4-acetamidofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hexilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo, 3-fenoxifenilo, 4-(1-pirrolidin)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-(4-clorofenoxi)fenilo, 4-acetoxi-3-metoxifenilo, 4-dimetilaminonaftilo, 2-etoxinaftilo, 4-metoxinaftilo, 2-(1-(fenilsulfonil)pirrol), 2-(N-metilpirrol), 2-(N-(3,5-diclorofenil)pirrol), 2-(1-(4-clorofenil)pirrol), 2-(5-acetoximetilfurfurilo), 2-(5-metilfurfurilo), 2-(5-nitrofurfurilo), 2-[5-(3-nitrofenil)furfurilo], 2-[5-(2-nitrofenil)furfurilo], 2-(5-bromofurfurilo), 2-[5-(4-clorofenil)furfurilo], 2-(4,5-dimetilfurfurilo), 2-[5-(2-clorofenil)furfurilo], 2-(5-etilfurfurilo), 2-[5-(1,3-dioxalanfurfurilo)], 2-(5-clorotiofenilo), 2-(5-metiltiofenilo), 2-(5-etiltiofenilo), 2-(3-metiltiofenilo), 2-(4-bromotiofenilo), 2-(5-nitrotiofenilo), 5-(2-tiofenilcarboxílico), 2-[4-(feniletil)tiofenilo], 2-[5-(metiltio)tiofenilo], 2-(3-bromotiofenilo), 2-(3-fenoxitiofenilo) o 2-(5-bromotiofenilo), o, en particular, metilo, ciclohexilo, fenilo, furan-2-ilo, 2-piridilo o 2-tiofenilo,
- A
- es un fragmento de anillo de tres miembros seleccionado entre una de las siguientes fórmulas
- \quad
- o un fragmento de anillo de cuatro miembros seleccionado entre una de las siguientes fórmulas
- \quad
- en las que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son, en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 8 carbonos, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{f}, siendo R^{f} hidrógeno, un alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no o COR''' (R''' = alquilo de 1 a 4 carbonos ramificado o no ramificado o fenilo), SR^{g}, siendo R^{g} hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos ramificado o no ramificado, fenilo, piridina, bencilo o sustituidos, OR^{h}, siendo R^{h} hidrógeno, alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado, COR''' (R''' = alquilo de 1 a 4 carbonos ramificado o no ramificado o fenilo) o CO(OR') (R' = alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado), CO(OR^{i}) o CH_{2}CO(OR^{i}), siendo R^{i} en cada caso igual a alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado o sustituido, o R^{6} y R^{7} constituyen conjuntamente un fragmento de anillo -CR^{i}=CR^{j}-CH=CH-, siendo R^{i} y R^{j} hidrógeno o uno de los dos grupos R^{i} y R^{j} es diferente de hidrógeno y significa F, Cl, Br, I o alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado, mientras que R^{4} y R^{5} tienen, independientemente entre sí, el significado anteriormente indicado,
- R^{8}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos o arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos unido a través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos, y
- X
- es el anión de un ácido inorgánico u orgánico.
La línea discontinua en la fórmula
significa que entre uno de los
átomos de nitrógeno y el átomo de C unido con R^{6} hay un enlace
doble, mientras que en el otro átomo de nitrógeno el sitio de unión
libre está saturado por un átomo de
hidrógeno.
De acuerdo con la invención, son preferentes las
sales de imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas de Fórmula I en las que R^{2} es
hidrógeno.
También son preferentes las sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas en las que A es un fragmento de anillo de
tres miembros de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o un fragmento de anillo de cuatro
miembros seleccionado entre una de las siguientes
fórmulas
Además, en las sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas de Fórmula I según la invención, los
grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} preferentemente se
seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, metilo,
etilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo, flúor, bromo, CF_{3}, CN, NO_{2},
NHR^{f}, siendo R^{f} hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
CO-metilo o CO-fenilo, SR^{g},
siendo R^{g} hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo o fenilo, OR^{h}, siendo R^{h}
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, fenilo, C(O)metilo,
C(O)fenilo, CO(O-metilo) o
CO(O-etilo), CO(OR^{i}) o
CH_{2}CO(OR^{i}), siendo R^{i} en cada caso metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo o fenilo;
siendo especialmente preferentes para R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} los grupos hidrógeno, metilo, cloro, NH_{2} y
NO_{2}.
De acuerdo con la invención, en las sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas de Fórmula I, R^{8} es preferentemente
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo; fenilo,
ciclohexilo o 2-naftilo no sustituidos,
monosustituidos en la posición 4 o disustituidos en las posiciones 2
y 6; siendo especialmente preferentes los grupos metilo,
n-hexilo, 2,6-diclorofenilo,
4-metoxifenilo, ciclohexilo o
2-naftilo.
De acuerdo con la invención, el anión X de un
ácido inorgánico u orgánico consiste preferentemente en el anión
bromuro, sulfato, metanosulfonato, formiato, acetato, oxalato,
succinato, tartrato, mandelato, fumarato, lactato, citrato,
glutamato o aspartato, y en particular cloruro.
Dado que las sales de Fórmula I presentan además
como mínimo un átomo de nitrógeno básico, éstas se pueden
transformar de forma conocida en productos de adición con ácidos,
preferentemente con ácidos fisiológicamente compatibles tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. Para la
preparación del producto de adición con HCl también es adecuado el
trimetilclorosilano en solución acuosa. Estos productos de adición
también son objeto de la presente invención.
De forma totalmente preferente, las sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas y sus productos de adición con ácidos
según la invención se seleccionan especialmente de entre el grupo
consistente en:
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-terc-butilamino-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
3-acetil-1-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-3-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-terc-butilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-2-metil-3-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilciclohexanocarbonilamino)-1-ciclohexanocarbonil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilheptanoilamino)-1-heptanoil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-6-nitro-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5-metil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5,7-dimetil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-ciclohexilamino-6-piridin-2-ilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-ciclohexilaminoimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-2-furan-2-il-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-metil-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- clorhidrato de cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io.
Siempre que las sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según la invención contengan átomos de
carbono ópticamente activos, los enantiómeros de estos compuestos y
sus mezclas también son objeto de la presente invención.
Por "grupo arilo" se entiende
preferentemente un grupo fenilo o naftilo, en caso dado sustituido
de forma simple o múltiple.
Por "grupo heteroarilo" se entienden grupos
aromáticos que presentan como mínimo un heteroátomo, preferentemente
nitrógeno, oxígeno y/o azufre, de forma especialmente preferente
nitrógeno y/u oxígeno.
Sorprendentemente se descubrió además que las
sales de imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según la invención se unen al receptor
opiáceo \mu y, en consecuencia, también son adecuadas como
principios activos farmacéuticos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en medicamentos que contienen como principio activo al
menos una sal de una imidazo-3-amina
o imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I, en la que R^{1} a
R^{8} y A tienen los significados arriba mencionados y X es el
anión de un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable,
preferentemente de los ácidos bromhídrico, sulfúrico,
metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico,
mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico, o en
particular del ácido clorhídrico, y/o su producto de adición con un
ácido fisiológicamente compatible, preferentemente los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico,
acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico,
láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico.
Preferentemente, el medicamento según la
invención contiene como principio activo al menos una sal de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada, o su producto de adición con un ácido,
seleccionada entre el grupo consistente en:
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-terc-butilamino-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
3-acetil-1-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-3-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-terc-butilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-2-metil-3-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilciclohexanocarbonilamino)-1-ciclohexanocarbonil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilheptanoilamino)-1-heptanoil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-6-nitro-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5-metil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5,7-dimetil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-ciclohexilamino-6-piridin-2-ilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-ciclohexilaminoimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-2-furan-2-il-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-metil-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- clorhidrato de cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io.
Principalmente las sales según la invención
presentan un efecto analgésico. Por consiguiente, una forma
especialmente preferente de la invención consiste en la utilización
de sales de como mínimo una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I, en la que R^{1} a
R^{8}, A y X tienen los significados arriba mencionados, y/o de
sus productos de adición con un ácido fisiológicamente compatible,
para producir un medicamento para el tratamiento del dolor.
Además, estos principios activos son adecuados en
particular para el tratamiento del abuso de estupefacientes y/o de
alcohol, diarrea, gastritis, úlcera, incontinencia urinaria,
depresiones, narcolepsia, sobrepeso, asma, glaucoma, tinnitus,
prurito y/o síndrome hipercinético. También son adecuados para el
tratamiento/profilaxis de la epilepsia y la esquizofrenia, y/o como
ansiolíticos y/o anestésicos.
Los medicamentos según la invención, en
particular los calmantes (analgésicos), además de como mínimo una
sal de Fórmula I, o su producto de adición con un ácido
fisológicamente compatible, contienen vehículos, materiales de
carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o excipientes. La
selección de las sustancias auxiliares y las cantidades a utilizar
de éstas es conocida por los especialistas y depende de si el
medicamento se va a administrar vía oral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o
local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, las mucosas y los
ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en
forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y
jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por
inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados
secos de fácil reconstitución y aerosoles. Adecuadas para la
administración percutánea son las sales de Fórmula I según la
invención, o sus productos de adición con ácidos fisiológicamente
compatibles, que se presentan disueltas en un depósito o en un
emplasto, si es el caso junto con agentes promotores de la
penetración en la piel. Los preparados útiles por vía oral o
percutánea pueden liberar de forma retardada las sales de Fórmula I
según la invención o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles.
La cantidad de principio activo a administrar al
paciente varía en función de su peso, del tipo de administración, la
indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se
administran de 2 a 500 mg/kg de las sales de
imidazo-3-aminas o
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas de Fórmula I o de sus productos de
adición con ácidos fisiológicamente compatibles.
Otro objeto de la invención consiste en
procedimientos para la preparación de las sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas de Fórmula I y sus productos de adición
con ácidos. Estos procedimientos incluyen los siguientes pasos:
- a)
- Preparación de las imidazo-3-aminas o imidazo-5-aminas mediante reacción de tres componentes a partir de amidina, aldehído e isonitrilo en un disolvente, preferentemente diclorometano, y en presencia de un ácido, preferentemente ácido perclórico, añadiéndose los compuestos de partida sucesivamente y en el siguiente orden: amidina, aldehído e isonitrilo.
- b)
- En caso dado, para preparar compuestos en los que R^{2} no es hidrógeno, reacción de los productos formados en el paso a) con un compuesto R^{2}Hal (Hal = bromo, yodo o en particular cloro) o un isocianato.
- c)
- Reacción del producto obtenido en el paso a) o b) con un exceso molar, preferentemente al menos de cuatro veces, de un cloruro de ácido R^{8}C(O)Cl.
- d)
- Una vez finalizada la reacción, retirada del cloruro de ácido en exceso de la mezcla de reacción.
- e)
- En caso dado, sustitución de forma conocida en sí del cloruro por otro grupo de ácido, preferentemente de los ácidos bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
- f)
- En caso dado, preparación del producto de adición según la invención con un ácido, con preferencia fisiológicamente compatible.
El paso de procedimiento a) se lleva a cabo,
preferentemente, sometiendo a reacción amidinas de Fórmula general
II, en particular derivados de 3-aminopirazol,
3-amino-1,2,4-triazol,
2-amino-1,3,4-tiadiazol,
2-aminotiazol, 2-aminopiridina,
2-aminopirimidina y 2-aminopirazina,
que están disponibles comercialmente de firmas como Acros, Avocado,
Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma o
TCI-Jp, con los más diversos aldehídos III e
isonitrilos IV en presencia de ácido perclórico al 20% siguiendo una
reacción de tres componentes, para obtener compuestos de Fórmula V.
R^{1}, R^{3} y A tienen los significados arriba indicados en
relación con los compuestos de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El paso de reacción a) se lleva a cabo en un
disolvente, preferentemente diclorometano (DCM), a una temperatura
de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 40ºC y de forma
totalmente preferente de 10ºC a 20ºC.
Para preparar los compuestos según la invención
en los que R^{2} no es hidrógeno, si es el caso los compuestos V
formados en el paso de reacción a) se disuelven en un disolvente,
preferentemente THF o DCM, y, en función del producto final deseado,
se someten a reacción con un compuesto R^{2}Hal, siendo Hal igual
a bromo, yodo o en particular cloro, por ejemplo un cloruro de
alquilo, arilo o ácido en caso dado sustituido, o, si R^{2} ha de
significar CONHR^{8} tal como se indica más arriba, con un
isocianato en presencia de una base inorgánica u orgánica,
preferentemente en presencia de una resina de morfolina (por ejemplo
Poliestireno-Morfolina de la firma Argonaut), en un
disolvente, preferentemente diclorometano, durante 2 a 24 horas y a
temperaturas entre -20ºC y 100ºC, preferentemente entre 10ºC y 40ºC,
para obtener compuestos de Fórmula VI en los que R^{2} no es
hidrógeno:
A continuación, en el paso de reacción c), el
producto de reacción V del paso de reacción a) o el producto de
reacción VI del paso de reacción b), en el que R^{2} no es
hidrógeno, se somete a reacción con un exceso, preferentemente un
exceso de al menos cuatro veces, en particular de entre cuatro y
diez veces, de un cloruro de ácido R^{8}C(O)Cl para
obtener la sal de Fórmula Ia según la invención indicada más abajo,
teniendo R^{8} el significado arriba indicado en relación con la
Fórmula I. Este paso de reacción se lleva a cabo en un disolvente,
preferentemente en un éter o en un hidrocarburo halogenado, de forma
especialmente preferente en THF o DCM, a una temperatura entre -20ºC
y 100ºC, preferentemente entre 0ºC y 60ºC.
Cuando el producto de reacción V del paso de
reacción a) se somete a este proceso, en este paso también se puede
obtener un producto de Fórmula I según la invención en el que
R^{2} no es un átomo de hidrógeno, sino un grupo de ácido
COR^{b}, siendo R^{b} idéntico a R^{8}. En función del
procedimiento de reacción, este producto puede ser un subproducto o
también el producto principal o exclusivo de la reacción. Para
sintetizar este producto de forma selectiva, preferentemente se
trabaja con un exceso muy grande, en particular un exceso de al
menos diez veces, de cloruro de ácido y/o a una temperatura elevada
y/o permitiendo un tiempo de reacción prolongado. Las mezclas de
producto eventualmente obtenidas se pueden separar mediante
procedimientos conocidos, por ejemplo mediante cromatografía o,
preferentemente en el paso de procedimiento f), mediante
precipitación del producto de adición con un ácido a partir de un
disolvente o mezcla de disolventes.
Preferentemente, de 2 a 12 horas después de
añadir el cloruro de ácido en el paso de procedimiento c), el
cloruro de ácido en exceso se separa de la mezcla de reacción en el
paso de procedimiento d). En principio, esto se puede llevar a cabo
mediante los métodos habituales conocidos por los especialistas, por
ejemplo en vacío o mediante bases inorgánicas u orgánicas. No
obstante, de acuerdo con la invención, esta separación se lleva a
cabo preferentemente en fase heterogénea, en particular adicionando
una resina de absorción. Como resina de absorción se utiliza
preferentemente
(tris(2-aminoetil)amina-poliestireno.
El siguiente esquema de reacción muestra ejemplos de la forma de
realización especialmente preferente de los pasos de procedimiento
c) y d):
Para preparar sales de Fórmula I según la
invención en las que X es un grupo ácido diferente del cloruro, si
es el caso en el paso de procedimiento e) se realiza la sustitución
del cloruro por el grupo de otro ácido orgánico o inorgánico,
preferentemente de los ácidos bromhídrico, sulfúrico,
metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico,
mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Para
ellos se utilizan preferentemente intercambiadores de iones básicos
preparados al efecto.
El procedimiento según la invención también es
particularmente adecuado para llevarlo a cabo en instalaciones de
síntesis automáticas.
Para sintetizar selectivamente los compuestos de
Fórmula I según la invención a partir de los productos de reacción V
del paso de reacción a), es decir aquellos en los que R^{2} es un
átomo de hidrógeno, se pueden aplicar adicionalmente estrategias con
grupos protectores (P. J. Kocienski, Protecting Groups, Editorial
Thieme, 1994; T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999). Para
ello, el grupo R^{3}N se transforma preferentemente en un
carbamato, especialmente en un carbamato de bencilo o
terc-butilo, o en una amida o R^{2} en un grupo sililo,
preferentemente terc-butildimetilsililo o trimetilsililo. En
caso dado, estos grupos protectores se pueden separar de forma
conocida después de la reacción con un cloruro de ácido
R^{8}C(O)Cl.
El paso de procedimiento f) se lleva a cabo
preferentemente haciendo reaccionar el producto de reacción del paso
d) o e) con ácidos fisiológicamente compatibles, preferentemente
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico, en un
disolvente o mezcla de disolventes, preferentemente dietil éter,
diisopropil éter, acetato de alquilo, acetona y/o
2-butanona. Si es el caso, el producto de adición
precipita después de retirar una parte del disolvente o con la
adición de otro disolvente homopolar, por ejemplo un hidrocarburo o
un éter alifático. Para la preparación del producto de adición de
HCl es especialmente preferente la reacción con una solución acuosa
de trimetilclorosilano. De acuerdo con la invención, el paso de
procedimiento f) preferentemente también se utiliza para purificar
las sales de Fórmula general I. En este caso, después de la
precipitación arriba descrita, la sal se libera de nuevo del
producto de adición de modo habitual.
Siempre que se prepare una sal de Fórmula I
aplicando el paso de procedimiento d) y se emplee el paso de
procedimiento f) para la purificación, éste se puede llevar a cabo
alternativa o adicionalmente antes del paso de procedimiento d).
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la invención, sin limitar ésta a los mismos.
La síntesis de los imidazoles de Fórmula V se
realizó en una instalación automática de la firma Zymark según la
Figura 1 o la Figura 2.
La Figura 1 incluye una dispositivo tapón (número
1) para cerrar los tubos de reacción, un robot 1 (número 2) que
mueve los tubos de reacción o los soportes correspondientes, un
robot 2 (número 3) que introduce a pipeta los reactivos en los tubos
de reacción, un bloque reactor de temperatura regulable (número 4),
bloques de agitación (número 5) y un dispositivo de filtración
(número 6) donde se filtra la solución de reacción.
La Figura 2 incluye igualmente un robot (número
1) y un robot 2 (número 2) que mueven los tubos de vidrio con los
productos de síntesis en los diferentes dispositivos. Los
dispositivos consisten en un dispositivo de torbellino (número 3)
para mezclar las muestras y dosificar las soluciones o disolventes,
un reactor rotatorio (número 4) para mezclar muestras, un
dispositivo de detección de fases (número 5) para detectar el límite
de fases y separarlas y un dispositivo (número 6) para secar los
productos de síntesis mediante cartuchos salinos.
La síntesis se llevó a cabo siguiendo las
siguientes instrucciones generales:
Un tubo de vidrio de fondo redondo (diámetro 16
mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó manualmente con un agitador
y se cerró en el dispositivo de cerramiento con una tapa roscada con
diafragma. El robot 1 colocó el tubo en el bloque reactor cuya
temperatura estaba regulada a 15ºC. El robot 2 introdujo a pipeta
sucesivamente los siguientes reactivos:
- 1.)
- 1 ml de una solución de amidina 0,1M + 20% HClO_{4} en diclorometano.
- 2.)
- 0,5 ml de una solución de aldehído 0,3M en diclorometano.
- 3.)
- 0,575 ml de una solución de isonitrilo 0,2M en diclorometano.
La mezcla de reacción se agitó a 15ºC en uno de
los bloques de agitación durante 660 minutos. Después se filtró la
solución de reacción en el dispositivo de filtración. En este
proceso, el tubo se lavó dos veces con 1 ml de diclorometano y 200
\mul de agua cada vez.
A continuación, el soporte con los tubos se
colocó manualmente en la instalación de elaboración (Figura 2),
donde la mezcla de reacción se combinó con 3 ml de una solución de
NaCl al 10% y 1,5 ml de diclorometano en un dispositivo de
torbellino. La carga se mezcló a fondo en el reactor rotatorio
durante diez minutos y, reduciendo lentamente el movimiento de giro,
se formó un límite de fases claro. El límite de fases se detectó
ópticamente y la fase orgánica se extrajo con pipeta. En el
siguiente paso, la mezcla de reacción se combinó de nuevo con 1,5 ml
de diclorometano. La mezcla se agitó y centrifugó y la fase orgánica
se extrajo con pipeta. Las fases orgánicas reunidas se secaron con
2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se eliminó por
centrifugación en vacío.
Los ejemplos siguientes de sales de Fórmula I
según la invención originadas a partir de imidazoles de Fórmula V
(pasos de procedimiento c) y d)) se sintetizaron en un robot de
síntesis de la firma MultiSyntech. El robot de síntesis incluye un
bloque de reacción que se calienta o enfría con 40 posiciones de
agitación, un soporte de reactivos con 32 posiciones, siete grandes
recipientes para reactivos y dos brazos de pipeta para la adición de
disolventes y reactivos. Las sales de Fórmula I según la invención
se prepararon de acuerdo con las siguientes instrucciones
generales:
En un tubo de vidrio, que previamente se había
colocado a mano en el bloque reactor, se introdujeron a pipeta 0,1
mmol de imidazoles. Después de añadir 2 ml de THF y agitar durante
aproximadamente 10 minutos se añadieron 0,4 mmol del cloruro de
ácido. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura
ambiente. En el siguiente paso se añadieron manualmente 0,5 mmol de
la resina de absorción
(tris(2-aminoetil)amina-poliestireno,
2,43 mmol/g). Después de 2 horas de agitación, la solución de
reacción se separó de la resina por filtración, se lavó tres veces
con 1,5 ml de diclorometano cada una y se concentró en una
centrifugadora en vacío.
Siempre que su preparación no esté descrita aquí,
las sustancias químicas y disolventes individuales se adquirieron
comercialmente en las firmas que normalmente los ofrecen (Acros,
Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma,
TCI-Jp, Novabiochem). Todos los productos se
analizaron con NMR o ESI-MS.
El Ejemplo 1 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de una disolución de
terc-butilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de
solución de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 308,41, masa hallada M^{+} = 308,1.
El Ejemplo 2 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirazina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
terc-butilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de
solución de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 309,35, masa hallada M^{+} = 309,2.
El Ejemplo 3 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
terc-butilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de
solución de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 309,35, masa hallada M^{+} = 309,2.
El Ejemplo 4 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminotiazol (0,1M,
DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
terc-butilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de
solución de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 314,39, masa hallada M^{+} = 314,1.
El Ejemplo 5 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminoquinolina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p =
20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 419,96, masa hallada M-H =
418,5.
El Ejemplo 6 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p =
20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 335,39, masa hallada M^{+} = 335,3.
El Ejemplo 7 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2-amino-3-benciloxipiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de acetaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p =
20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 378,5, masa hallada M^{+} - acetilo =
336,4.
\newpage
El Ejemplo 8 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2-amino-3-benciloxipiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
terc-butilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de
solución de acetaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 352,46, masa hallada M^{+} - acetilo =
310,3.
El Ejemplo 9 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2-amino-3-benciloxipiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
1,1,3,3-tetrametilbutilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500
ml (0,15 mmol) de solución de acetaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul
de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y
d) mediante reacción del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro
de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M = 408,57, masa hallada M^{+} - acetilo =
366,0.
El Ejemplo 10 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
terc-butilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de
solución de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento b) a d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro del ácido
ciclohexanoico.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 486,68, masa hallada M^{+} =
486,3.
El Ejemplo 11 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
terc-butilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de
solución de benzaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento b) a d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro del ácido
heptanoico.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 490,72, masa hallada M^{+} =
490,3.
El Ejemplo 12 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de furfurano (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%),
y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 324,41, masa hallada M^{+} =
324,3.
El Ejemplo 13 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de furfurano (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%),
y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 325,39, masa hallada M^{+} =
325,3.
El Ejemplo 14 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2,6-diamino-4-cloropirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de furfurano (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%),
y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 374,85, masa hallada M^{+} =
374,5.
El Ejemplo 15 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de piridin-2-carbaldehído (0,3M,
DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 335,42, masa hallada M^{+} =
335,4.
El Ejemplo 16 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2-amino-5-nitropiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de piridin-2-carbaldehído (0,3M,
DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 380,43, masa hallada M^{+} =
380,3.
El Ejemplo 17 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2-amino-6-metilpiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de piridin-2-carbaldehído (0,3M,
DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 349,46, masa hallada M^{+} =
349,4.
El Ejemplo 18 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirazina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de piridin-2-carbaldehído (0,3M,
DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 336,42, masa hallada M^{+} =
336,3.
El Ejemplo 19 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de piridin-2-carbaldehído (0,3M,
DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 336,42, masa hallada M^{+} =
336,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 20 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2,6-diamino-4-cloropirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de piridin-2-carbaldehído (0,3M,
DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS,
masa calculada M - Cl^{-} = 336,42, masa hallada M^{+} =
336,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 21 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2-amino-4,6-dimetilpirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de piridin-2-carbaldehído (0,3M,
DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 364,47, masa hallada M^{+} =
364,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 22 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminotiazol (0,1M,
DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de ciclohexilisonitrilo
(0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución de
piridin-2-carbaldehído (0,3M, DCM) y
10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 341,46, masa hallada M^{+} =
341,2.
El Ejemplo 23 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de ciclohexanocarbaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido
perclórico (p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d)
mediante reacción del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de
acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 340,49, masa hallada M^{+} =
340,5.
El Ejemplo 24 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de acetaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p =
20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 273,63, masa hallada M^{+} =
272,3.
El Ejemplo 25 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2,6-diamino-4-cloropirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de acetaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p =
20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del
producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 322,82, masa hallada M^{+} =
322,3.
El Ejemplo 26 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2,6-diamino-4-cloropirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de
ciclohexilisonitrilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución
de tiofen-2-carbaldehído (0,3M, DCM)
y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los pasos de
procedimiento c) y d) mediante reacción del producto obtenido con
0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 322,82, masa hallada M^{+} =
322,3.
El Ejemplo 27 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2,6-diamino-4-cloropirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de isocianoacetato de
metilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución de furfurano
(0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los
pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del producto
obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 364,77, masa hallada M^{+} =
364,5.
El Ejemplo 28 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de isocianoacetato de
metilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución de
ciclohexilcarbaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 330,41, masa hallada M^{+} =
330,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 29 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de 2-aminopirimidina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de isocianoacetato de
metilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) de solución de
ciclohexilcarbaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico
(p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción
del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 331,40, masa hallada M^{+} =
331,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 30 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2-amino-5-nitropiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de isocianuro de
2,6-dimetilfenilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol)
de solución de acetaldehído (0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido
perclórico (p = 20%), y en los pasos de procedimiento c) y d)
mediante reacción del producto obtenido con 0,4 mmol de cloruro de
acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 339,38, masa hallada M^{+} =
339,0.
El Ejemplo 31 se sintetizó de acuerdo con las
instrucciones generales de síntesis en el paso de procedimiento a) a
partir de 1,0 ml (0,1 mmol) de
2,6-diamino-4-cloropiridina
(0,1M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) de solución de isocianuro de
2,6-dimetilfenilo (0,2M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol)
de solución de tiofen-2-carbaldehído
(0,3M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (p = 20%), y en los
pasos de procedimiento c) y d) mediante reacción del producto
obtenido con 0,4 mmol de cloruro de acetilo.
Caracterización mediante ESI-MS:
masa calculada M - Cl^{-} = 412,92, masa hallada M^{+} =
412,2.
\vskip1.000000\baselineskip
655 mg (6,1 mmol) de
5-metil-2-aminopiridina
se cargaron en 12 ml de metanol. A continuación se añadieron 874 mg
(0,75 ml; 9,1 mmol) de
furan-2-carbaldehído, 768 mg (0,86
ml; 7,0 mmol) de ciclohexilisonitrilo y 0,59 ml de ácido perclórico
acuoso (20%m) y la mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura
ambiente. Para la elaboración se añadieron 50 ml de agua y 40 ml de
DCM, la mezcla se agitó durante 10 minutos y después se separaron
las fases. La fase acuosa se extrajo otras tres veces con 20 ml de
DCM cada una y, a continuación, las fases orgánicas reunidas se
agitaron brevemente con 50 ml de una disolución saturada de cloruro
sódico, se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en vacío. El producto intermedio
obtenido (1,83 g; 6,2 mmol) se disolvió en 10 ml de DCM y después se
añadieron, gota a gota, agitando y a 20ºC, cuatro equivalentes de
cloruro de acetilo (24,8 mmol; 1,8 ml) y la agitación continuó
durante otras cuatro horas. A continuación, la mezcla de reacción se
concentró en vacío y se secó en vacío en bomba de aceite. El
producto bruto (aproximadamente 2 g) se disolvió en 15,5 ml de
2-butanona, se añadieron 51 \mul de agua y 0,72 ml
de trimetilclorosilano y la mezcla se agitó a lo largo de la noche.
El aducto de HCl precipitado de cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io
se aspiró y se secó en vacío. Se obtuvieron 776 mg de clorhidrato de
cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io.
Caracterización mediante espectroscopia
^{1}H-NMR 300 MHz (ninguna impureza
detectable).
Los análisis para determinar la afinidad de los
compuestos de Fórmula I según la invención con el receptor opiáceo
\mu se llevaron a cabo en homogeneizados de membrana cerebral
(homogeneizado de cerebro de ratas Wistar macho sin cerebelo, puente
de Varolio ni médula oblonga).
Para ello, el cerebro de rata recién preparado
para cada caso se homogeneizó bajo enfriamiento con hielo en 50
mmol/l de tris-HCl (pH 7,4) y se centrifugó durante
10 minutos a 5.000 g y 4ºC. Después de llevar a cabo una decantación
y desechar el sobrenadante, y de recoger y homogeneizar de nuevo el
sedimento de membrana en 50 mmol/l de tris-HCl (pH
7,4), el resultante homogéneo se centrifugó a continuación durante
20 minutos a 20.000 g y 4ºC. Este paso de lavado se repitió
nuevamente. Después de decantó el sobrenadante y el sedimento de
membrana se homogeneizó en 50 mmol/l de tris-HCl
frío, 20% glicerol (p/v), 0,01% Bactitracin (p/v) (pH 7,4) y se
congeló en partes alícuotas hasta la realización de los ensayos.
Para realizar los ensayos de unión a receptor, las partes alícuotas
se descongelaron y se diluyeron 1:10 con el tampón de ensayo de
unión.
En el ensayo de unión, como tampón se utilizaron
50 mmol/l de tris-HCl, 5 mmol/l MgCl (pH 7,4), y
como ligando radiactivo 1 nmol/l de naloxona tritiada.
Claims (31)
1. Sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas de Fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- R^{1}
- es un grupo terc-butilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, (CH_{2})_{6}CN, ciclohexilo, CH_{2}CO(O-metilo), 2,6-dimetilfenilo, terc-butilo o CH_{2}CH_{2}R (R = 4-morfolino),
- R^{2}
- es hidrógeno o COR^{b}, siendo R^{b} igual a un grupo alquilo de 1 a 8 carbonos o cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, ramificado o no ramificado,
- R^{3}
- se selecciona entre el grupo consistente en 4-acetamidofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hexilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo, 3-fenoxifenilo, 4-(1-pirrolidin)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-rimetoxifenilo, 3-(4-clorofenoxi)fenilo, 4-acetoxi-3-metoxifenilo, 4-dimetilaminonaftilo, 2-etoxinaftilo, 4-metoxinaftilo, 2-(1-(fenilsulfonil)pirrol), 2-(N-metilpirrol), 2-(N-(3,5-diclorofenil)pirrol), 2-(1-(4-clorofenil)pirrol), 2-(5-acetoximetilfurfurilo), 2-(5-metilfurfurilo), 2-(5-itrofurfurilo), 2-[5-(3-nitrofenil)furfurilo], 2-[5-(2-nitrofenil)furfurilo], 2-(5-bromofurfurilo), 2-[5-(4-clorofenil)furfurilo], 2-(4,5-dimetilfurfurilo), 2-[5-(2-clorofenil)furfurilo], 2-(5-etilfurfurilo), 2-[5-(1,3-dioxalanfurfurilo)], 2-(5-clorotiofenilo), 2-(5-metiltiofenilo), 2-(5-etiltiofenilo), 2-(3-metiltiofenilo), 2-(4-bromotiofenilo), 2-(5-nitrotiofenilo), 5-(ac 2-tiofenilcarboxílico), 2-[4-(feniletil)tiofenilo], 2-[5-(metiltio)tiofenilo], 2-(3-romotiofenilo), 2-(3-fenoxitiofenilo) o 2-(5-bromotiofenilo), o en particular metilo, ciclohexilo, fenilo, furan-2-ilo, 2-piridilo o 2-tiofenilo,
- A
- significa un fragmento de anillo de tres miembros seleccionado entre una de las siguientes fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o un fragmento de anillo de cuatro miembros seleccionado entre una de las siguientes fórmulas
- \quad
- en las que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan, en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{f}, siendo R^{f} hidrógeno, alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado o COR''' (R''' = alquilo de 1 a 4 carbonos ramificado o no ramificado o fenilo), SR^{g}, siendo R^{g} hidrógeno, alquilo de 1 a carbonos ramificado o no ramificado, fenilo, piridina, bencilo o fluorenilo, OR^{h}, siendo R^{h} hidrógeno, alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado, COR''' (R''' = alquilo de 1 a 4 carbonos ramificado o no ramificado o fenilo) o CO(OR') (R' = alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado), CO(OR^{i}) o CH_{2}CO(OR^{i}), siendo R^{i} en cada caso igual a alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado o en caso dado fenilo sustituido, o R^{6} y R^{7} significan conjuntamente un fragmento de anillo -CR^{i}=CR^{j}-CH=CH-, siendo R^{i} y R^{j} hidrógeno o uno de los dos grupos R^{i} y R^{j} es diferente de hidrógeno y significa F, Cl, Br, I o alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado, mientras que R^{4} y R^{5} tienen independientemente entre sí el significado anteriormente indicado,
- R^{8}
- es un grupo alquilo de 1 a 8 carbonos ramificado o no ramificado, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos o un arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos unido a través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos, y
- X
- es el anión de un ácido inorgánico u orgánico.
2. Sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque A es un fragmento de anillo de tres
miembros de fórmula
o un fragmento de anillo de cuatro
miembros seleccionado entre una de las siguientes
fórmulas
3. Sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según una de las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizadas porque R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo consistente
en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo, flúor, bromo, CF_{3}, CN, NO_{2},
NHR^{f}, siendo R^{f} hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
C(O)-metilo o
C(O)-fenilo, SR^{g}, siendo R^{g}
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo o fenilo, OR^{h}, siendo R^{h}
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, fenilo, CO-metilo,
CO-fenilo, CO(O-metilo) o
CO(O-etilo), CO(OR^{i}) o
CH_{2}CO(OR^{i}), siendo R^{i} en cada caso igual a
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o
fenilo, siendo especialmente preferentes hidrógeno, metilo, cloro,
NH_{2} y NO_{2}.
4. Sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según una de las reivindicaciones 1, 2 ó
3, caracterizadas porque R^{8} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo; fenilo,
ciclohexilo o 2-naftilo no sustituidos,
monosustituidos en la posición 4 o disustituidos en las posiciones 2
y 6, siendo especialmente preferentes metilo,
n-hexilo, 2,6-diclorofenilo,
4-metoxifenilo, ciclohexilo o
2-naftilo.
5. Sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según una de las reivindicaciones 1, 2, 3
ó 4, caracterizadas porque X representa el anión
correspondiente al ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico, o en
particular del ácido clorhídrico.
6. Sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según una de las reivindicaciones 1, 2,
3, 4 ó 5 en forma de sus productos de adición con ácidos,
preferentemente con ácidos fisiológicamente compatibles.
7. Sales de
imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas según una de las reivindicaciones 1, 2,
3, 4 ó 5 o sus productos de adición con ácidos según la
reivindicación 6, caracterizados porque se seleccionan entre
el grupo consistente en:
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-terc-butilamino-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
3-acetil-1-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-3-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-terc-butilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-2-metil-3-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilciclohexanocarbonilamino)-1-ciclohexano
carbonil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilheptanoilamino)-1-heptanoil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-6-nitro-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5-metil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5,7-dimetil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-ciclohexilamino-6-piridin-2-ilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-ciclohexilaminoimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-2-furan-2-il-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-metil-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- clorhidrato de cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io.
8. Procedimiento para la preparación de las sales
de imidazo-3-aminas e
imidazo-5-aminas bicíclicas
N-aciladas y sus productos de adición con ácidos
según una de las reivindicaciones 1 a 7, que incluye los siguientes
pasos:
- a)
- Preparación de las imidazo-3-aminas o imidazo-5-aminas mediante reacción de tres componentes a partir de amidina, aldehído e isonitrilo en un disolvente, preferentemente diclorometano, y en presencia de un ácido, preferentemente ácido perclórico, añadiéndose los compuestos de partida sucesivamente y en el siguiente orden: amidina, aldehído e isonitrilo.
- b)
- En caso dado, para preparar compuestos en los que R^{2} no es hidrógeno, reacción de los productos formados en el paso a) con un compuesto R^{2}Hal (Hal = bromo, yodo o en particular cloro) o un isocianato.
- c)
- Reacción del producto obtenido en el paso a) o b) con un exceso molar, preferentemente al menos de cuatro veces, de un cloruro de ácido R^{8}C(O)Cl.
- d)
- Una vez finalizada la reacción, retirada del cloruro de ácido en exceso de la mezcla de reacción.
- e)
- En caso dado, sustitución de forma conocida en sí del cloruro por otro grupo de ácido, preferentemente de los ácidos bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
- f)
- En caso dado, preparación del producto de adición según la invención con un ácido, con preferencia fisiológicamente compatible.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el paso de procedimiento c) se lleva a
cabo en un éter o en un hidrocarburo halogenado, preferentemente THF
o DCM, como disolventes a una temperatura de
0-60ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
caracterizado porque el paso de procedimiento d) tiene lugar
de 2 a 12 horas después de la adición del cloruro de ácido en el
paso de procedimiento c).
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 9, caracterizado porque en el paso de
procedimiento d) la retirada del cloruro de ácido en exceso tiene
lugar mediante una resina de absorción, en particular mediante
(tris(2-aminoetil)amina-poliestireno.
12. Medicamento que contiene como principio
activo como mínimo una sal de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o como mínimo un producto de adición con un ácido
fisiológicamente compatible según la reivindicación 6, en la que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen los significados arriba
mencionados.
13. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado porque como principio activo contiene como
mínimo una sal de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada o su producto de adición con ácido,
seleccionada entre el grupo consistente en:
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-terc-butilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-terc-butilamino-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
3-acetil-1-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-3-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-3-terc-butilamino-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-8-benciloxi-2-metil-3-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilciclohexanocarbonilamino)-1-ciclohexano
carbonil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
3-(terc-butilheptanoilamino)-1-heptanoil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-6-nitro-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5-metil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirazin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-5,7-dimetil-2-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
7-acetil-5-ciclohexilamino-6-piridin-2-ilimidazo[2,1-b]tiazol-7-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-ciclohexilaminoimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-ciclohexilamino-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-2-furan-2-il-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-2-ciclohexil-3-(metoxicarbonilmetilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-metil-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-1-io,
- cloruro de
1-acetil-5-amino-7-cloro-3-(2,6-dimetilfenilamino)-2-tiofen-2-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-1-io,
- clorhidrato de cloruro de
1-acetil-3-ciclohexilamino-2-furan-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-1-io.
14. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del dolor.
15. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del abuso de estupefacientes y/o alcohol.
16. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
de la diarrea.
17. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
de la gastritis.
18. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
de las úlceras.
19. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
de la incontinencia urinaria.
20. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
de las depresiones.
21. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
de la narcolepsia.
22. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del sobrepeso.
23. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del asma.
24. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del glaucoma.
25. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del tinnitus.
26. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del prurito.
27. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento
del síndrome hipercinético.
28. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento o
la profilaxis de la epilepsia.
29. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento para el tratamiento o
la profilaxis de la esquizofrenia.
30. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento ansiolítico.
31. Utilización de sales de una
imidazo-3-amina o
imidazo-5-amina bicíclica
N-acilada de Fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus productos de adición con ácidos
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 6, en las que
R^{1} a R^{8}, A y X tienen el significado indicado en la
reivindicación 1, para producir un medicamento con efecto
anestésico.
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