NO323542B1 - Salter av bicykliske, N-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer, fremgangsmate for fremstilling derav, deres anvendelse for fremstilling avlegemidler, samt legemidler inneholdende forbindelsene. - Google Patents

Salter av bicykliske, N-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer, fremgangsmate for fremstilling derav, deres anvendelse for fremstilling avlegemidler, samt legemidler inneholdende forbindelsene. Download PDF

Info

Publication number
NO323542B1
NO323542B1 NO20024838A NO20024838A NO323542B1 NO 323542 B1 NO323542 B1 NO 323542B1 NO 20024838 A NO20024838 A NO 20024838A NO 20024838 A NO20024838 A NO 20024838A NO 323542 B1 NO323542 B1 NO 323542B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazo
acetyl
ium chloride
pyridin
acid
Prior art date
Application number
NO20024838A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024838D0 (no
NO20024838L (no
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20024838D0 publication Critical patent/NO20024838D0/no
Publication of NO20024838L publication Critical patent/NO20024838L/no
Publication of NO323542B1 publication Critical patent/NO323542B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører salter av bisykliske, N-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer, en fremgangsmåte for fremstillingen derav, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og legemidler inneholdende disse forbindelsene.
For enkelte av forbindelsene fra klassen av grunnlegemene som danner forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ikke-acylerte, bisykliske imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer er det kjent interessante farmakologiske egenskaper. Følgelig beskrives bestemte imidazo [1,2-a] pyridiner som blodtrykksenkende virkestoffer (GB-B-1, 135, 893), som antehlminthika og antimykotika (J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985) og som anti-sekretoriske virkestoffer for behandling av betennelsesformige sykdommer (EP-A-0 068 378). En virkning av enkelte imidazopyridiner mot betennelsesformige sykdommer, spesielt i magen, beskriver også EP-A-0 266 890 og J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046. Ytterligere, for enkelte representanter fra klassen av ikke-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer omtalte farmakologiske virkninger er antibakterielle egenskaper (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), antivirale egenskaper (J. Med. Chem. 1998, 41, 1170), samt virkningen som benzodiazepin-rezeptorantagonist (J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205-1217).
Ytterligere interesse har klassen av ikke-acylerte, bisykliske, imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer fått ved at det for deres synteser er utviklet flerkomponentreaksjoner som egner seg for en automatisert, kombinatorisk kjemi. Mens det isolerte mellomproduktet i vanlige reaksjonssekvenser reageres videre i neste trinn, finner det ved flerkomponentreaksjoner sted likevektsreaksjoner mellom eduktene og diverse mellomprodukter, hvorved et stabilt produkt oppstår. Effektive flerkomponentreaksjoner oppnås spesielt når det ønskede produktet sterkt overveier i likevektstilstand, eller sågar kan skjermes fra likevekten ved en irreversibel reaksjonsgjennomføring. Ideelt skulle dessuten i en for kombinatorisk kjemi anvendbar flerkomponentreaksjon flest mulig variable og enkelt oppnåelige edukter være anvendbare.
Følgelig beskriver C. Blackburn et al. i Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638 en trekomponentkondensasjon for parallell syntese av bisykliske imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer. Lignende denne reaksjonen er den av K. Groebke et al. i Synlett 1998, 661-663 publiserte syntesen. En flerkomponentreaksjon for kombinatorisk syntese av bisykliske imi dazo-3-aminer, hvormed også enkeltvise imidazo-5-aminer Fremstilles, beskrives også H. Bienayme og K. Bouzid i Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349-2352.
N-acylerte, bisykliske imi dazo-3-aminer har hittil bare vært kjent i den grad at Chayer et al. i Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9685-9688 beskriver salter av N-acylerte, men i 3-stilling usubstituerte imidazo-[l,2-a]-pyridiner som mellomtrinn ved fremstillingen av de tilsvarende, i 3-stillingen C-acylerte forbindelsene.
Videre er det for enkelte, ved fastfasesyntese fremstilte bisykliske imi dazo-3-aminer bare beskrevet N-asylering på aminonitrogen (Blackburn i Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472).
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var følgelig for første gang å tilveiebringe salter av bisykliske, på imidazol-nitrogen N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer.
Denne oppgaven løses ifølge oppfinnelsen ved tilveiebringelsen av salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer av generell formel I
hvori
R<1> betyr tert-butyl, 1,1,3,3-tetrametylbutyl, (CH2)6CN, cykloheksyl, CH2CO(Ometyl), 2,6-dimetylfenyl, tert-butyl eller CH2CH2R (R = 4-morfolino),
R<2> betyr hydrogen, COR<b>, hvor R<b> betyr rett eller forgrenet Ci-C8 alkyleller C3-C8 cykloalkyl,
R<3> er valgt fra gruppen omfattende 4-acetamidofenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 5-brom-2-fluorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 4-tert. butylfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-klor-6-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-cyanofenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-heksylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-nitrofenyl, 3-fenoksyfenyl, 4-(l-pyrrolidin)-fenyl, 2-(trifluormetyl)fenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 4-(trifluormetyl)-fenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-(4-klorfenoksy)fenyl, 4-acetoksy-3-metoksyfenyl, 4-dimetylaminonaftyl, 2-etoksynaftyl, 4-metoksynafryl, 2-(l-fenylsulfonyl)-pyrrol), 2-(N-metylpyrrol), 2-(N-(3,5-diklorfenyl)pyrrol), 2-(l-(4-klorfenyl)pyrrol), 2-(5-acetoksyemtylfurfuryl), 2-(5-metylfurfuryl), 2-(5-nitrofurfuryl), 2-[5-(3-nitrofenyl)furfuryl], 2-[5-(2-nitrofenyl)furfuryl], 2-(5-bromfurfuryl), 2-[5-(4-klorfenyl)furfuryl], 2-(4,5-dimetylfurfuryl), 2-[5-(2-klorfenyl)furfuryl], 2-(5-etyltiofenyl), 2-[5-(l,3 dioksalanfurfuryl], 2-(5-klortiofenyl), 2-(5-metyltiofenyl), 2-(5-etyltiofenyl), 2-(3-metyltiofenyl), 2-(4-bromtiofenyl), 2-(5-nitrotiofenyl), 5-(2-karboksylsyre tiofenyl), 2-[4-(fenyletyl)-tiofenyl], 2-[5-(metyltio)tiofenyl], 2-(3-bromtiofenyl), 2-(3-fenoksytiofenyl) eller 2-(5-bromtiofenyl) eller, sepsielt, metyl, cykloheksyl, fenyl, furan-2-yl, 2-pyridyl eller 2-tiofenyl,
A betyr et treleddet ringfragment valgt fra en av formlene
eller et fireleddet ringfragment valgt fra en av formlene
hvori R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-Cg alkyl, fluor, klor, brom, CF3, CN, N02, NHR<f>, hvor Rf betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, eller COR'" (R'" = rett eller forgrenet Ci-C4 alkyl eller fenyl), SR<8>, hvor R<8> betyr hydrogen, rett eller forgrenet C1-C4 alkyl, fenyl, pyridin, benzyl eller
fluorenyl, OR<h>, hvor Rh betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, COR'" (R'" = rett eller forgrenet Ci-C4 alkyl eller fenyl) eller CO(OR') (R' = rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl), COCOR<1>) eller CH2CO (OR'), hvor R' betyr rett eller uforgrenet Ci-C8 alkyl eller eventuelt substituert fenyl, eller R<6> og R<7> betyr sammen et ringfragment -CR1=CRJ-CH=CH-, hvor R1 og RJ betyr hydrogen eller en av de to restene R<1> eller RJ er forskjellig fra hydrogen, og F, Cl, Br, I eller rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, mens R<4> og R<5> uavhengig derav har betydningen angitte ovenfor,
R<8> betyr forgrenet eller rett Ci-C8 alkyl, aryl, heteroaryl, C3-C8 cykloalkyl eller en aryl bundet ved hjelp av en C1-C3 alkylengruppe, heteroaryl eller C3-C8 cykloalkylrest, og X betyr anionet av en uorganisk eller organisk syre.
Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer med generell formel I
hvori
R<1> betyr tert-butyl, 1,1,3,3-tetrametylbutyl, (CH2)6CN, cykloheksyl, CH2CO(Ometyl), 2,6-dimetylfenyl, tert-butyl eller CH2CH2R (R = 4-morfolino),
R<2> betyr hydrogen, COR<b>, hvor R<b> betyr rett eller forgrenet Ci-C8 alkyleller C3-C8 cykloalkyl,
R<3> er valgt fra gruppen omfattende 4-acetamidofenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 5-brom-2-fluorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 4-tert. butylfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-klor-6-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-cyanofenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-heksylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-nitrofenyl, 3-fenoksyfenyl, 4-(l-pyrrolidin)-fenyl, 2-(trifluormetyl)fenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 4-(trifluormetyl)-fenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-(4-klorfenoksy)fenyl, 4-acetoksy-3-metoksyfenyl, 4-dimetylaminonaftyl, 2-etoksynaftyl, 4-metoksynafryl, 2-(l-fenylsulfonyl)-pyrrol), 2-(N-metylpyrrol), 2-(N-(3,5-diklorfenyl)pyrrol), 2-(l-(4-klorfenyl)pyrrol), 2-(5-acetoksyemtylfurfuryl), 2-(5-metylfurfuryl), 2-(5-nitrofurfuryl), 2-[5-(3-nitrofenyl)furfuryl], 2-[5-(2-nitrofenyl)furfuryl], 2-(5-bromfurfuryl), 2-[5-(4-klorfenyl)furfuryl], 2-(4,5-dimetylfurfuryl), 2-[5-(2-klorfenyl)furfuryl], 2-(5-etyltiofenyl), 2-[5-(l,3 dioksalanfurfuryl], 2-(5-klortiofenyl), 2-(5-metyltiofenyl), 2-(5-etyltiofenyl), 2-(3-metyltiofenyl), 2-(4-bromtiofenyl), 2-(5-nitrotiofenyl), 5-(2-karboksylsyre tiofenyl), 2-[4-(fenyletyl)-tiofenyl], 2-[5-(metyltio)tiofenyl], 2-(3-bromtiofenyl), 2-(3-fenoksytiofenyl) eller 2-(5-bromtiofenyl) eller, sepsielt, metyl, cykloheksyl, fenyl, furan-2-yl, 2-pyridyl eller 2-tiofenyl,
A betyr et treleddet ringfragment valgt fra en av formlene
eller et fireleddet ringfragment valgt fra en av formlene
hvori R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-Cg alkyl, fluor, klor, brom, CF3, CN, N02, NHR<f>, hvor Rf betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, eller COR'" (R'" = rett eller forgrenet C1-C4 alkyl eller fenyl), SR<8>, hvor R<8> betyr hydrogen, rett eller forgrenet C1-C4 alkyl, fenyl, pyridin, benzyl eller fluorenyl, OR<h>, hvor Rh betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, COR'" (R'" =
rett eller forgrenet C1-C4 alkyl eller fenyl) eller CO(OR') (R' = rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl), CCKOR1) eller CH2CO (OR'), hvor R' betyr rett eller uforgrenet Ci-C8 alkyl eller eventuelt substituert fenyl, eller R<6> og R<7> betyr sammen et ringfragment -CR<1=>CR<J->CH=CH-, hvor R<1> og RJ betyr hydrogen eller en av de to restene R<1> eller RJ er forskjellig fra hydrogen, og F, Cl, Br, I eller rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, mens R<4> og R<5> uavhengig derav har betydningen angitte ovenfor,
R<8> betyr forgrenet eller rett Ci-C8 alkyl, aryl, heteroaryl, C3-C8 cykloalkyl eller en aryl bundet ved hjelp av en C1-C3 alkylengruppe, heteroaryl eller C3-C8 cykloalkylrest, og X betyr anionet av en uorganisk eller organisk syre.
Stiplingen i formelen
skal derved bety at det mellom et av nitrogenatomene og det med R6 forbundede C-atomet befinner seg en dobbeltbinding, mens i det andre nitrogenatomet det frie bindingssetet er avmettet ved et hydrogenatom. Foretrukket er dessuten salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer, hvor A betyr et treleddet ringfragment av formel eller et fireleddet ringfragment valgt fra en av formlene
Dessuten er saltene av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer foretrukket, hvori R4, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre valgt fra gruppen omfattende hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, fluor, brom, CF3, CN, NO2, NHR, hvor R betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, C(0)metyl eller C(0)fenyl, SR<9>, hvor r<9> betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl eller fenyl, OR<h>, hvor Rh betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, fenyl, COmetyl, COfenyl CO(Ometyl) eller CO(Oetyl), CCKOR<1>) eller CH2CO(OR<j>), hvor betyr metyl, etyl, n-propyl, n-butyl eller fenyl, hvor hydrogen, metyl, klorin, NH2 og NO2 er spesielt foretrukket.
R<8> betyr i saltene av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer med formel I ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller fenyl, cykloheksyl eller 2-naftyl usubstituert, monosubstituert i 4-stillingen eller de subtituert i 2- og 6-stillingen, hvor emtyl, n-heksyl, 2,6-diklorfenyl, 4-metoksyfenyl, cykloheksyl eller 2-naftyl er spesielt foretrukket.
Ved anionet X av en uorganisk eller organisk syre dreier det seg ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis om anionet av bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre eller asparginsyre eller spesielt saltsyre.
Idet saltene av formel I også oppviser minst ett basisk nitrogenatom lar de seg med syrer, fortrinnsvis fysiologisk godtagbare syrer, eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og/eller asparginsyre, på kjent måte overføres til addisjonsprodukter. For fremstilling av HC1-addisjonsproduktet egner seg dessuten trimetylklorsilan i vandig oppløsning. Disse addisjonsproduktene er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Helt spesielt foretrukket er salter ifølge oppfinnelsen av bisykliske, N-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer og deres addisjonsprodukter med syrer valgt fra gruppen 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid
1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 7-acetyl-5-tert-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1 -b]-tiazol-7-iumklorid 3-acetyl-l-cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-kinolin-3-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3-cykloheksylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3 -tert-butylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-2-metyl-3 -[(1,1,3,3 -tetrametyl-butylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 3 -(tert-butyl-cykloheksankarbonyl-amino)-1 -cykloheksan-karbonyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 3 -(tert-butyl-heptanoyl-amino)-1 -heptanoyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3-cykloheksylamino-2-furan-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid l-acetyl-3-cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[l,2-a]pyridin-l-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-5-metyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl]-imidazo-[ 1,2-a]pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 1 -acetyl-3-cy kl oheksylamino-5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imi dazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 7-acetyl-5-cykloheksylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo-[2,l-b]tiazol-7-iumklorid 1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3-cy kl oheksylamino-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamio-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-tiofen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-2-furan-2-yl-3 -(metoksy-karbonylmetylamion)imidazo[ 1,2-a]pyrimi din-1-iumklorid 1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 - iumklorid 1 -acetyl -2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirmi din-1 - iumklorid 1 -acetyl-3 -(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-metyl-6-nitro-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid l-acetyl-5-amino-7-klor-3-(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-tiofen-2-ylimidazol[l,2-a]pyrimidin-l-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid hydroklorid.
I den grad saltene av bisykliske N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge oppfinnelsen inneholder optisk aktive karbonatomer, er også enantiomeren av disse forbindelsene og dere blandinger gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Overraskende er det dessuten funnet at saltene av bisykliske, N-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge oppfinnelsen bindes til u-opiatreseptoren og følgelig også egner seg som farmasøytiske virkestoffer.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig også legemidler inneholdende som virkestoff minst et salt av et bisyklisk, N-acylert imi dazo-3-amin eller imidazo-5-amin med generell formel I, hvori R<1> til R<8> og A og X har den ovenfor angitte betydningen.
Fortrinnsvis inneholder derved legemiddelet ifølge oppfinnelsen som virkestoff minst ett salt av et bisykliske, N-acylert imi dazo-3-amin eller imidazo-5-amin eller dets syreaddisjonsprodukt valgt fra gruppen
1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imnidazo[ 1,2-a]-pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyirmidin-1 -iumklorid 7-acetyl-5-tert-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1 -b]-tiazol-7-iumklorid 3-acetyl-l-cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-kinolin-3-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyirmidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3-cykloheksylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3 -tert-butylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-2-metyl-3 -[(1,1,3,3 -tetrametyl-butylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 3 -(tert-butyl-cykloheksankarbonyl-amino)-1 -cykloheksan-karbonyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 3 -(tert-butyl-heptanoyl-amino)-1 -heptanoyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid l-acetyl-5-amino-7-Uor-3-cyUoheksylamino-2-furan-2-ylimidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumklorid l-acetyl-3-cyldoheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[l,2-a]pyridin-l-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-5-metyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl]-imidazo-[ 1,2-a]pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 1 -acetyl-3-cy kl oheksylamino-5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imi dazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 7-acetyl-5-cykloheksylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo-[2,l-b]tiazol-7-iumklorid 1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3-cy kl oheksylamino-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamio-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-tiofen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-2-furan-2-yl-3 -(metoksy-karbonylmetylamion)imidazo[ 1,2-a]pyrimi din-1-iumklorid 1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 - iumklorid 1 -acetyl -2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyrimi din-1 - iumklorid 1 -acetyl-3 -(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-metyl-6-nitro-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid l-acetyl-5-amino-7-klor-3-(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-tiofen-2-ylimidazol[l,2-a]pyrimi din-1-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid hydroklorid.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av salter av et bicyklisk, 1-acylert-imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av formel I og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer, hvori R<1> til R<8>, A og X har de angitte betydningene, for fremstilling av farmasøytiske preparater, for behandling av smerte, av legemiddel-og/eller alkoholmisbruk, diaré, gastritt, ulcere, urin inkontinens, narkolepsi, overvekt, astma, glaukom, tinnitus, kløe, hyperkinetisk syndrom, epilepsi, schizofreni, anxiolyse og for anestetisk aktivitet.
Derved viser saltene ifølge oppfinnelsen spesielt en analgetisk virkning. En spesielt
foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er følgelig anvendelsen av saltet av minst ett bisykliske, N-acylert imidazo-3-amin eller imidazo-5-amin, med generell formel I, hvori R<1> til R<8>, A og X har den ovenfor angitte betydningen, og/eller deres addisjonsprodukter med en fysiologisk godtagbar syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av
smerter.
Dessuten egner disse virkestoffene seg spesielt for behandling av medikament- og/eller alkoholmisbruk, diaré, gastritt, sårdannelser, urininkontinens, depresjoner, narkolepsi, overvekt, astma, glaukom, tinnitus, kløe og/eller hyperkinetisk syndrom. De egner seg dessutenfor behandling/profylakse av/ved epilepsi og schizofreni, og/eller for anxiolyse og/eller anestesi.
Legemiddelet ifølge oppfinnelsen, spesielt smertemidler (analgetika) inneholder ved siden av minst ett salt med formel I, eller dets addisjonsprodukt med fysiologisk akseptabel syre, bærermaterialer, fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler. Valget av hjelpestoffer, samt mengdene av disse som skal anvendes, foregår ved en for fagmannen kjent måte og avhenger av om legemiddelet skal tilføres oralt, intravenøst, intraperitonialt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, buccalt eller lokalt, for eksempel på infeksjoner på huden, slimhinnene og øynene. For oral tilførsel egner seg preparater i form av tabletter, drasjeer, kapsler, granulater, dråper, safter og siruper, for den parenterale, topiske og inhalative anvendelsen oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørrpreparater samt sprayer. Saltet med formel I ifølge oppfinnelsen, eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk godtagbare syrer i et depot i oppløst form eller i et plaster, eventuelt under tilsats av midler som fremmer hudpenetreringen, er egnede perkutane tilførselspreparater. Oralt eller perkutant anvendbare preparatformer kan frigi saltene med formel I ifølge oppfinnelsen eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk godtagbare syrer med forsinkelse.
Virkestoffmengden som skal administreres til pasientene varierer avhengig av pasientens vekt, tilførselsmåten, indikasjonen og graden av sykdommen. Vanligvis tilføres 2 til 500 mg/kg av saltene av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer eller imidazo-5-aminer med formel I, eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk godtagbare syrer.
Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåter for fremstilling av saltene av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer med formel (I) og deres addisjonsprodukter med syrer.
Disse fremgangsmåtene omfatter følgende fremgangsmåtetrinn:
a) Fremstilling av imi dazo-3-aminer, henholdsvis imidazo-5-aminer, ved trekomponentreaksjon fra amidin, aldehyd og isonitril i et oppløsningsmiddel,
fortrinnsvis diklormetan, og i nærvær av en syre, fortrinnsvis perklorsyre, hvorved utgangsforbindelsene tilsettes etter hverandre i rekkefølgen amidin, aldehyd og isonitril,
b) eventuelt for fremstilling av forbindelsene hvorved R<2> ikke betyr hydrogen, omsetning av produktene som oppstår i trinn a) med en forbindelse R<2>Hal (Hal =
brom, iod eller spesielt klor) eller et isocyanat,
c) omdanning av reaksjonsproduktet fra trinn a), henholdsvis b), med et fortrinnsvis minst fire ganger molart overskudd av et syreklorid R<8>C(0)C1, d) etter reaksjonsavslutning fjernelse av det overskytende syrekloridet fra reaksj onsblandingen, e) eventuelt på i og for seg kjent måte utbytting av kloridet med en annen syrerest, fortrinnsvis bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre eller asparginsyre, f) eventuelt fremstilling av addisjonsproduktet med en syre, fortrinnsvis en fysiologisk godtagbar syre.
Fremgangsmåtetrinn a) foregår for eksempel ved at man omsetter amidiner med generell formel n, spesielt 3-aminopyrazol-, 3-amino-l, 2, 4-triazol-, 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol-, 2-aminotiazol-, 2-aminopyridin-, 2-aminopyrimidin- og 2-aminopyrazinderivater, som er kommersielt tilgjengelige fra firmaer som eksempelvis Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma eller TCI-Jp, med forskjellige aldehyder III og isonitriler IV i nærvær av 20% perklorsyre ifølge en trekomponentreaksjon til forbindelser med formel V. R<1> og R<3> samt A har derved betydningen angitt ovenfor for forbindelser med formel I.
Reaksjonstrinn a) gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan (DCM), ved en temperatur fra -20°C til 100°C, fortrinnsvis ved 20°C til 40°C og helt spesielt foretrukket ved 10°C til 20°C.
For fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R<2> ikke betyr hydrogen, ble eventuelt i reaksjonstrinn a) dannede forbindelsene V oppløst i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis THF eller DCM, avhengig av ønsket sluttprodukt omsatt med en forbindelse R<2>Hal, hvorved Hal står for brom, iod eller spesielt klor, eksempelvis et eventuelt substituert alkyl-, aryl- eller syreklorid, eller, dersom R<2> skal bety CONHR<8 >som angitt ovenfor, med et isocyanat i nærvær av en uorganisk eller organisk base, fortrinnsvis i nærvær av en morfolin-harpiks (for eksempel polystyren-morfolin fra firma Argonaut), i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, i løpet av 2 til 24 timer ved temperaturer mellom -20°C og 100°C, fortrinnsvis mellom 10°C og 40°C, til forbindelser med formel VI, hvori R<2> ikke betyr hydrogen:
Deretter omsettes i reaksjonstrinn c) reaksjonsproduktet V fra reaksjonstrinn a) eller reaksjonsproduktet VI fra reaksjonstrinn b), hvori R<2> ikke betyr hydrogen, med et overskudd, fortrinnsvis et minst fire gangers, spesielt et 4 til 10 gangers overskudd av et syreklorid R<8>C (0)C1 til det lenger nedenfor angitte saltet med formel Ia ifølge oppfinnelsen, hvorved R<8> har betydningen angitt for formel I ovenfor. Dette reaksjonstrinnet gjennomføres i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en eter eller et halogenhydrokarbon, spesielt foretrukket i THF eller DCM, ved en temperatur mellom
-20°C og 100°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 60°C.
Dersom et reaksjonsprodukt V fra reaksjonstrinn a) omsettes på denne måten, kan det også i dette trinnet oppnås et produkt med formel I ifølge oppfinnelsen, hvorved R<2> ikke er noe hydrogenatom, men derimot en syrerest COR , hvorved R er identisk med R . Avhengig av reaksjonsgjennomføringen kan dette produktet være et biprodukt, eller også hovedprodukt, henholdsvis eneste produkt for reaksjonen. Formålet til fremstilling av dette produktet arbeides det fortrinnsvis med et meget stort, spesielt minst ti gangers overskudd av syreklorid og/eller ved høy temperatur og/eller med lang reaksjonsvarighet. Eventuelt oppnådde produktblandinger lar seg skille med kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved kromatografi eller fortrinnsvis i fremgangsmåtetrinn f) ved felling av addisjonsproduktet med en syre fra et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding.
Fortrinnsvis 2 til 12 timer etter tilsats av syrekloridet i fremgangsmåtetrinn c) fjernes i
fremgangsmåtetrinn d) det overskytende syrekloridet fra reaksjonsblandingen. Dette kan prinsippielt skje ved hjelp av de vanlige, for fagmannen kjente metodene, eksempelvis i våkum eller ved anvendelse av uorganiske eller organiske baser. I følge oppfinnelsen er det imidlertid foretrukket å foreta denne adskillelsen i heterogen fase, spesielt ved tilsats av en renseharpiks. Som renseharpiks anvendes derved fortrinnsvis (tris-(2-
aminoetyl)amin-polystyren. Eksempler på den spesielt foretrukne utførelsesformen av fremgangsmåtetrinn c) og d) gjengis i det følgende reaksjonsskjema:
For fremstilling av salter med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori X betyr en annen syrerest enn klorid, foregår eventuelt i fremgangsmåte e) på i og for seg kjent måte utbyttingen av kloridet mot resten av en annen organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre eller asparginsyre. Fortrinnsvis anvendes herved tilsvarende preparerte basiske ionebyttere.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt også egnet for gjennomføring i automatiske synteseanlegg.
For målrettet fremstilling av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen fra reaksjonsprodukter V fra reaksjonstrinn a), for hvilke R<2> altså utgjør et hydrogenatom, kan i tillegg beskyttelsesgruppestrategier anvendes (P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, 1994; T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3. Aufl., 1999). For dette formålet overføres fortrinnsvis grupperingen R<2>N til et karbamat, spesielt foretrukket et benzyl- eller tert-butylkarbamat, eller et amid eller R<2> til en silylgruppe, fortrinnsvis tert-butyldimetylsilyl eller trimetylsilyl. Disse beskyttelsesgruppene kan eventuelt fjernes etter omsetningen med et syreklorid R<8>C(0)C1 på kjent måte.
Fremgangsmåtetrinn f) foregår fortrinnsvis ved omsetning av reaksjonsproduktet fra trinn d), henholdsvis e), med fysiologisk godtagbare syrer, fortrinnsvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og/eller asparginsyre, i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, fortrinnsvis dietyleter, diisopropyleter, eddiksyrealkylester, aceton og/eller 2-butanol, hvorved det dannede addisjonsproduktet utfelles, eventuelt etter fjerning av en del av oppløsningsmiddelet eller tilsats av et ytterligere, upolart oppløsningsmiddel, eksempelvis et hydrokarbon eller en alifatisk eter. Spesielt foretrukket er derved for fremstilling av HCl-addisjonsproduktet omsetningen med en vandig oppløsning av trimetylklorsilan. Fremgangsmåtetrinn f) anvendes ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis også for rensing av saltene i henhold til generell formel 1.1 disse tilfeller settes saltet fri etter den ovenfor omtalte utfellingen på vanlig måte fra addisjonsproduktet. Såfremt et salt med formel I fremstilles under anvendelse av fremgangsmåtetrinn d) og fremgangsmåtetrinn f), til anvendelse for rensing, kan disse gjennomføres alternativt eller også i tillegg til fremgangsmåtetrinn d).
Eksempler
De følgende eksemplene skal belyse oppfinnelsen.
Generell syntesefremgangsmåte for imidazolene med formel V (fremgangsmåtetrinn a)): Syntesen av imidazolene med formel V foregår på et automatisk anlegg fra firmaet Zymark ifølge figur 1, henholdsvis figur 2.
Derved omfatter figur 1 en Capper-stasjon (henvisningstall 1) for lukking av reaksjonsrørene, en robot 1 (henvisningstall 2) og en robot 2 (henvisningstall 3), hvorved roboten 1 beveger reaksjonsrørene, henholdsvis tilsvarende stativet og robot 2 pipeterer reagensene inn i reaksjonsrørene, en tempererbar reaktorblokk (henvisningstall 4), røreblokker (henvisningstall 5) og en filtreringsstasjon (henvisningstall 6), hvori reaksj onsoppløsningen frafiltreres.
Figur 2 omfatter likeledes en robot 1 (henvisningstall 1) og en robot 2 (henvisningstall 2), som begge beveger glassrørene med synteseproduktene til de forskjellige stasjonene. Ved stasjonene dreier det seg nærmere bestemt om en virvelinnretning (vortexer)
(henvisningstall 3) for gjennomblanding av prøvene og for tildosering av oppløsninger
eller oppløsningsmidler, en spinnreaktor (henvisningstall 4) for gjennomblanding av prøvene, en fasedeteksjonsstasjon (henvisningstall 5) for deteksjon av fasegrensen og faseadskillelse, samt en stasjon (henvisningstall 6) for tørking av synteseproduktene over saltpatroner.
Syntesen foregår i henhold til den følgende generelle fremgangsmåten:
Et rundbunnrør av glass (diameter 16 mm, lengde 125 mm) med gjenger ble manuelt utstyrt med en rører og på Capperstasjonen lukket med et skruedeksel med kork. Røret ble av robot 1 stilt i den til 15°C tempererte reaktorblokken. Robot 2 tilpipetterte etterhverandre følgende reagenser.
1) 1 ml av en 0.1 M amidinoppløsning + 20% HCIO4 i diklormetan
2) 0.5 ml av en 0.3 aldehydoppløsning i diklormetan
3) 0.575 ml av en 0.2 M isonitriloppløsning i diklormetan
Reaktorblandingen ble omrørt ved 15°C i en av røreblokkene i 660 minutter. Deretter ble reaksjonsoppløsningen frafiltrert på filtreringsstasjonen. Røret ble derved spylt to ganger, hver gang med 1 ml diklormetan og 200 ul vann.
Stativet med rørene ble deretter manuelt stilt på opparbeidelsesanlegget (figur 2). Der ble reaksjonsblandingen på en virvelinnretning blandet med 3 ml av en 10% NaCl-oppløsning og 1,5 ml diklormetan. I spinnreaktor ble det blandet grundig i 10 minutter og ved langsomt avtak av dreiebevegelsen ble det dannet en tydelig fasegrense. Denne fasegrensen ble detektert optisk, og den organiske fasen ble frapipettert. I det neste trinnet ble reaksjonsblandingen på nytt blandet med 1.5 ml diklormetan. Oppløsningen ble ristet, sentrifugert og den organiske fasen ble frapipettert. De kombinerte organiske fasene ble tørket over 2.4 g MgS04 (granulert). Oppløsningsmiddelet ble fjernet i en vakumsentrifuge.
Generell fremgangsmåte for fremgangsmåtetrinnene c) og d):
De etterfølgende eksemplene på salter med formel I ifølge oppfinnelsen fra imidazoler med formel V (fremgangsmåtetrinn c) og d)) ble syntetisert på en synteserobot fra firmaet Multisyntech. Synteseroboten omfatter en oppvarmbar- og avkjølbar reaksjonsblokk med 40 rørposisjoner, et reagensstativ med 32 posisjoner, 7 større kar for reagenser samt 2 pipetteringsarmer for tilsats som oppløsningsmiddel og reagenser. Saltene ved formel I ifølge oppfinnelsen ble fremstilt ved den følgende generelle fremgangsmåten: I et glassrør som på fohånd var stilt manuelt i reaktorblokken ble det pipettert 0.1 mmol av imidazolen. Etter tilsats av 2 ml THF og ca 10 minutters omrøring ble 0.4 mmol av syrekloridet tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. I det følgende trinnet tilsettes manuelt 0.5 mmol av renseharpiksen (tris-(2-aminoetyl)amin-polystyren, 2.43 mmol/g). Etter 2 timer ble reaksjonsoppløsningen fraskilt fra harpiks ved filtrering, vasket 3 ganger, hver gang med 1.5 ml diklormetan, og inndampet i en vakumsentrifuge.
Såfremt fremstillingen ikke er beskrevet her ble de anvendte kjemikaliene og oppløsningsmidlene oppnådd kommersielt fra de vanlige fabrikantene (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI-Jp, Novabiochem). Alle produkter analyseres med NMR eller ESI-MS.
Eksempel 1
1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid.
Eksempel 1 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-pyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert. -butylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol). benzaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ifølge ESI-MS, beregnet masse M = 308.41, funnet masse M<1>" = 308.1.
Eksempel 2
1 -acetyl-3 -tert-butylamnio-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrazin-1 -iumklorid.
Eksempel 2 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-pyrazin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert.-butylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) benzaldehydoppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 309.35 funnet masse M<1>" = 3.09.2.
Eksempel 3
1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid.
Eksempel 3 ble fremstilt i henhold til den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-pyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert.-butylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) benzaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 309.35, funnet masse M<+> = 309.2.
Eksempel 4
7-acetyl-5-tert-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1 -b]-tiazol-7-iumklorid.
Eksempel 4 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminotiazol (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert.-butylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) benzaldehydoppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 314.39, funnet masse M<+> = 314.1.
Eksempel 5
3-acetyl-l-cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-kinolin-3-iumklorid.
Eksempel 5 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminotiazol (0.1M, DCM), 0.575 ml
(0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) benzaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 419.96, funnet masse M-H = 418.5.
Eksempel 6
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-fenyl-imidazol [ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid.
Eksempel 6 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) benzaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 335.39, funnet masse M<+> = 335.3.
Eksempel 7 1 -acetyl-8-benzyloksy-3-cyHoheksylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid.
Eksempel 7 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-3-benzyloksypyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM) , 0.500 ml (0.15 mmol) acetaldehydoppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 378.5, funnet masse M<+> = 336.4.
Eksempel 8
1 -acetyl-8-benzyloksy-3 -tert-butylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid.
Eksempel 8 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-3 -benzyl oksypyri din (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert-butyloksypyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert-butylisonitriloppløsning (0.2M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 352.46, funnet masse M<+->acetyl = 310.3.
Eksempel 9
1 -acetyl-8-benzyloksy-2-metyl-3 -(1,1,3,3 -tetrametyl-butylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-1-iumklorid
Eksempel 9 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-3 -benzyl oksypyri din (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) 1,1,3,3-tetrametylbutylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) acetaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M = 408.57, funnet masse M<+->acetyl = 366.0.
Eksempel 10 3 -(tert-butyl-cykloheksankarbonyl-amino)-1 -cykloheksan-karbonyl-2-fenyl-imidazol [ 1,2-c]pyridin-1 -iumklorid.
Eksempel 10 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert-butylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) benzaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinnene b) til d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol cykloheksylkarboksylsyreklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl = 486.68, funnet masse M<1>" = 486.3.
Eksempel 11
3 -(tert-butyl-heptanoyl-amino)-1 -heptanoyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid.
Eksempel 11 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) tert-butylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) benzaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåtetrinnene b) til d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol heptylkarboksylsyreklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 490.72, funnet masse M<1>" = 490.3.
Eksempel 12
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazol [ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid.
Eksempel 12 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) furfuraloppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 324.41, funnet masse M<1>" = 324.3.
Eksempel 13 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid.
Eksempel 13 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) furfural oppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 325.39, funnet masse M<1>" = 325.3.
Eksempel 14
1 -acetyl-5-amino-7-klor-3-cykloheksylamino-2-furan-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid.
Eksempel 14 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2.6-diamino-4-klorpyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) furfuraloppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 374.85, funnet masse M<1>" = 374.5.
Eksempel 15
1-acetyl-3-cyHoheksylamino-2-pyri&
Eksempel 15 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mnol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 335.42, funnet masse M<1>" = 335.4.
Eksempel 16
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid. Eksempel 16 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-5-nitropyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 380.43, funnet masse M<1>" = 380.3.
Eksempel 17
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-5-metyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 - iumklorid.
Eksempel 17 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-6-metylpyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 349.46, funnet masse M<1>" = 349.4.
Eksempel 18
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrazin-1 -iumklorid.
Eksempel 18 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyrazin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol), cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (2 = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 336.42, funnet masse M<1>" = 336.3.
Eksempel 19
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[ 1,2-a]pyrimidin-1 -iumklorid.
Eksempel 19 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml
(0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0,15 mmol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (2 = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 336.42, funnet masse M<1>" = 336.3.
Eksempel 20
1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid.
Eksempel 20 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2,6-diamino-4-klor-pyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylsonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning 80.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 336.42, funnet masse M<1>" = 336.3.
Eksempel 21
1 -acetyl-3-cykloheksylamino-5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imi daz[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid.
Eksempel 21 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-4,6-dimetylpyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 364.47, funnet masse M<1>" = 364.4.
Eksempel 22
Eksempel 22 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminotiazol (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) pyridin-2-karbaldehydoppløsning (0.3 M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 341.46, funnet masse M<1>" = 341.2.
Eksempel 23
1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3-cy kl oheksylamino-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid.
Eksempel 23 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol)2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) cykloheksankarbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 340.49, funnet masse M<1>" = 340.5.
Eksempel 24
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid.
Eksempel 24 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol)2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) acetaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 273.63, funnet masse M<1>" = 272.3.
Eksempel 25
1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyirmidin-1 - iumklorid.
Eksempel 25 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2,6-diamino-4-klor-pyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) acetaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 322.82, funnet masse M<1>" = 322.3.
Eksempel 26
1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-tiofen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid.
Eksempel 26 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2,6-diamino-4-klor-pyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) cykloheksylisonitriloppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) tiofen-2-karbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 322.82, funnet masse M<1>" = 322.3.
Eksempel 27
1 -acetyl-5-amino-7-klor-2-furan-2-yl-3 -(metoksy-karbonylmetylamino)imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 -iumklorid.
Eksempel 27 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2,6-diamino-4-klor-pyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) isocyaneddiksyremetylesteroppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) furfuraloppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 364.77, funnet masse M<1>" = 364.5.
Eksempel 28
1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 - iumklorid.
Eksempel 28 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol), isocyaneddiksyremetylesteroppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) cykloheksylkarbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 330.41, funnet masse M<1>" = 330.4.
Eksempel 29
1 -acetyl -2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyrimi din-1 - iumklorid.
Eksempel 29 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-aminopyrimidin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) isocyaneddiksyremetylesteroppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) cykloeheksylkarbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 331.40, funnet masse M<1>" = 331.3.
Eksempel 30
1 -acetyl-3 -(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-metyl-6-nitro-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 - iumklorid.
Eksempel 30 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2-amino-5-nitropyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) 2.6-dimetylfenylisocyanidoppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mmol) acetaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 339.38, funnet masse M<1>" = 339.0.
Eksempel 31
l-acetyl-5-amino-7-klor-3-(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-tiofen-2-ylimidazo[l,2-a]pyrimidin-1 -iumklorid.
Eksempel 31 ble fremstilt ifølge den generelle syntesefremgangsmåten i fremgangsmåtetrinn a) fra 1.0 ml (0.1 mmol) 2.6-diamino-4-klorpyridin (0.1M, DCM), 0.575 ml (0.115 mmol) 2.6-dimetylfenylisocyanidoppløsning (0.2M, DCM), 0.500 ml (0.15 mol) tiofen-2-karbaldehydoppløsning (0.3M, DCM) og 10 ul perklorsyre (w = 20%) og i fremgangsmåte trinn c) og d) ved omsetning av det oppnådde reaksjonsproduktet med 0.4 mmol acetylklorid.
Karakterisering ved ESI-MS, beregnet masse M - Cl" = 412.92, funnet masse M<1>" = 412.2.
Eksempel 32
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid hydroklorid. 655 mg (6.1 mmol) 5-metyl-2-aminopyridin ble anbragt i 12 ml metanol, deretter ble det tilsatt 874 mg (0.75 ml, 9.1 mmol) furan-2-karbaldehyd, 768 mg (0.86 ml, 8.0 mmol) cykloheksylisonitril og 0.59 ml vandig perklorsyre (20 m%) og omrørt i 22 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble det tilsatt 50 ml vann og 40 ml DCM, omrørt i 10 minutter og deretter ble fasene adskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere tre ganger, hver gang med 20 ml DCM og deretter ble de forenede organiske fasene kort ristet med 50 ml mettet natriumkloridoppløsning, fraskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i våkum. Det oppnådde mellomproduktet (1.83 g, 6.2 mmol) ble oppløst i 10 ml DCM, og under omrøring ved 20°C tildryppet fire ekvivalenter acetylklorid (24.8 mmol, 1.8 ml) og etteromrørt i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i våkum og tørket i oljepumpevakum. Råproduktet (ca 2 g) ble oppløst i 15.5 ml 2-butanon, 15 ul vann og 0.72 ml trimetylklorsilan ble tilsatt og det ble omrørt over natten. Det utfelte HCL-adduktet av 1-acetyl-3-cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-1-iumklorid ble frasuget og tørket i våkum. Det ble oppnådd 776 mg 1-acetyl-3-cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-l-iumklorid hydroklorid.
Karakterisering ved hjelp av 300 MHz ^-NMR spektroskopi (ingen forurensninger registrerbare).
Farmakologiske undersøkelser:
u- opiatreseptorbindingsundersøkelser
Undersøkelsene for bestemmelse av affiniteten av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen til u-opiatreseptor ble gjennomført på hjernemembranhomogenater (homogenat av rottehjerne uten cerebellum, pons og medulla oblongata fra Wistar-hannrotter).
For dette formålet ble den i hvert tilfelle friskt preparerte rottehjernen under isavkjøling homogenisert i 50 mmol/1 tris-HCl (pH 7.4) og sentrifugert i 10 minutter ved 5000 g og 4°C. Etter dekantering og kasting av supernatanten, fornyet opptak og homogenisering av membransedimentet i 50 mmol/1 tris-HCl (pH 7.4) ble homogenatet deretter sentrifugert i 20 minutter ved 20 000 g og 4°C. Dette vasketrinnet ble gjentatt nok en gang. Deretter ble supernatanten dekantert og membransedimentet homogenisert i kald 50 mmol/1 tris-HCl, 20% glycerol (vekt/volum), 0.01% bactitracin (vekt/volum) (pH 7.4) og nedfrosset i porsjoner inntil testing. For reseptorbindingstesten ble porsjonene opptint og fortynnet 1:10 med bindingstest-bufferen.
I bindingstesten ble det som buffer anvendt en 50 mmol/1 tris-HCl, 5 mmol/1 MgCl (pH 7.4), samt som radioaktiv ligand en nmol/1 tritsiert naloxon.

Claims (31)

1. Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer med generell formel I hvori R<1> betyr tert-butyl, 1,1,3,3-tetrametylbutyl, (CH2)6CN, cykloheksyl, CH2CO(Ometyl), 2,6-dimetylfenyl, tert-butyl eller CH2CH2R (R = 4-morfolino), R<2> betyr hydrogen, COR<b>, hvor R<b> betyr rett eller forgrenet Ci-C8 alkyleller C3-C8 cykloalkyl, R<3> er valgt fra gruppen omfattende 4-acetamidofenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 5-brom-2-fluorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 4-tert. butylfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-klor-6-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-cyanofenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-heksylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-nitrofenyl, 3-fenoksyfenyl, 4-(l-pyrrolidin)-fenyl, 2-(trifluormetyl)fenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 4-(trifluormetyl)-fenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-(4-klorfenoksy)fenyl, 4-acetoksy-3-metoksyfenyl, 4-dimetylaminonaftyl, 2-etoksynaftyl, 4-metoksynafryl, 2-(l-fenylsulfonyl)-pyrrol), 2-(N-metylpyrrol), 2-(N-(3,5-diklorfenyl)pyrrol), 2-(l-(4-klorfenyl)pyrrol), 2-(5-acetoksyemtylfurfuryl), 2-(5-metylfurfuryl), 2-(5-nitrofurfuryl), 2-[5-(3-nitrofenyl)furfuryl], 2-[5-(2-nitrofenyl)furfuryl], 2-(5-bromfurfuryl), 2-[5-(4-klorfenyl)furfuryl], 2-(4,5-dimetylfurfuryl), 2-[5-(2-klorfenyl)furfuryl], 2-(5-etyltiofenyl), 2-[5-(l,3 dioksalanfurfuryl], 2-(5-klortiofenyl), 2-(5-metyltiofenyl), 2-(5-etyltiofenyl), 2-(3-metyltiofenyl), 2-(4-bromtiofenyl), 2-(5-nitrotiofenyl), 5-(2-karboksyl syre tiofenyl), 2-[4-(fenyletyl)-tiofenyl], 2-[5-(metyltio)tiofenyl], 2-(3-bromtiofenyl), 2-(3-fenoksytiofenyl) eller 2-(5-bromtiofenyl) eller, sepsielt, metyl, cykloheksyl, fenyl, furan-2-yl, 2-pyridyl eller 2-tiofenyl, A betyr et treleddet ringfragment valgt fra en av formlene eller et fireleddet ringfragment valgt fra en av formlene hvori R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, fluor, klor, brom, CF3, CN, N02, NHR<f>, hvor Rf betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, eller COR'" (R'" = rett eller forgrenet C1-C4 alkyl eller fenyl), SR<8>, hvor R<8> betyr hydrogen, rett eller forgrenet C1-C4 alkyl, fenyl, pyridin, benzyl eller fluorenyl, OR<h>, hvor Rh betyr hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, COR'" (R'" = rett eller forgrenet C1-C4 alkyl eller fenyl) eller CO(OR') (R' = rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl), COCOR<1>) eller CH2CO (OR'), hvor R' betyr rett eller uforgrenet Ci-C8 alkyl eller eventuelt substituert fenyl, eller R<6> og R<7> betyr sammen et ringfragment -CR1=CRJ-CH=CH-, hvor R<1> og RJ betyr hydrogen eller en av de to restene R<1> eller RJ er forskjellig fra hydrogen, og F, Cl, Br, I eller rett eller forgrenet Ci-C8 alkyl, mens R<4> og R<5> uavhengig derav har betydningen angitte ovenfor, R<8> betyr forgrenet eller rett Ci-C8 alkyl, aryl, heteroaryl, C3-C8 cykloalkyl eller en aryl bundet ved hjelp av en Ci-C3 alkylengruppe, heteroaryl eller C3-C8 cykloalkylrest, og X betyr anionet av en uorganisk eller organisk syre.
2. Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge krav 1, hvor A betyr et treleddet ringfragment av formelen eller et fireleddet ringfragment valgt fra en av formlene
3. Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge et av kravene 1 eller 2, hvori R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattedne hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, fluor, brom, CF3, CN, NO2, NHR<f>, hvor Rf betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, C(0)metyl eller C(0)fenyl, SR<9>, hvor r<9> betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl eller fenyl, OR<h>, hvor Rh betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, fenyl, COmetyl, COfenyl CO(Ometyl) eller CO(Oetyl), CCKOR<1>) eller CH2CO(OR<j>), hvor betyr metyl, etyl, n-propyl, n-butyl eller fenyl, hvor hydrogen, metyl, klorin, NH2 og NO2 er spesielt foretrukket.
4. Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge et av kravene 1, 2 eller 3, hvor R8 betyr metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller fenyl, cykloheksyl eller 2-naftyl usubstituert, monosubstituert i 4-stillingen eller de subtituert i 2- og 6-stillingen, hvor emtyl, n-heksyl, 2,6-diklorfenyl, 4-metoksyfenyl, cykloheksyl eller 2-nafryl er spesielt foretrukket.
5. Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge et av kravene 1, 2, 3 eller 4, hvor X betyr anionet av hydrobromsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyer, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre eller asparginsyre eller, spesielt, saltsyre.
6. Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge et av kravene 1, 2, 3, 4 eller 5 i form av deres addisjonsprodukter med syrer, fortrinnsvis med fysiologisk akseptable syrer.
7. Salter av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer ifølge et av kravene 1, 2, 3, 4 eller 5 eller deres addisjonsprodukter med syrer ifølge krav 6, valgt fra gruppen omfattende
1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 7-acetyl-5-tert-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1 -b]-tiazol-7-iumklorid 3-acetyl-l-cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-kinolin-3-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3-cykloheksylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3 -tert-butylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1-acetyl-8-benzyloksy-2-metyl-3-(1,1,3,3-tetrametyl-butylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-1-iumklorid
3 -(tert-butyl-cykloheksankarbonyl-amino)-1 -cykloheksan-karbonyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid
3 -(tert-butyl-heptanoyl-amino)-1 -heptanoyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3-cykloheksylamino-2-furan-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid l-acetyl-3-cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[l,2-a]pyridin-l-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cyUoheksylamino-5-metyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3-cy kl oheksylamino-2-pyridin-2-yl-imi dazo-[ 1,2-a]pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid
1 -acetyl-3-cy kl oheksylamino-5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imi dazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 7-acetyl-5-cykloheksylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo-[2,l-b]tiazol-7-iumklorid 1 -acetyl -2-cy kl oheksyl-3-cy kl oheksylamino-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]-pyirmidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]pyirmidin-1 - iumklorid
1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-tiofen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid l-acetyl-5-amino-7-klor-2-furan-2-yl-3-(metoksykarbonylmetylamino)imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumklorid
1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 - iumklorid
1 -acetyl -2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirmi din-1 - iumklorid
1 -acetyl-3 -(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-metyl-6-nitro-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid l-acetyl-5-amino-7-klor-3-(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-tiofen-2-yl-imidazol[l,2-a]pyrimidin-l-iumklorid
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid hydroklorid.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av saltene av bisykliske, N-acylerte imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminer og deres addisjonsprodukter med syrer ifølge et av kravene 1-7, omfattende trinnene a) fremstilling av imi dazo-3-aminer og imidazo-5-aminene ved trekomponent reaksjon fra amidin, aldehyd og isonitril i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, og i nærværet av en syre, fortrinnsvis perklorsyre, hvor utgangsforbindelene tilsettes etter hverandre i rekkefølge amidin, aldehyd og isonitril, b) eventuelt for fremstilling av forbindelser hvor R<2> ikke er hydrogen, omsetning av produktene dannet i trinn a) med en forbindelse R<2>Hal (Hal = brom, jod eller spesielt klor) eller et isocyanat, c) omdanning av reaksjonsproduktet fra trinn a) eller b) med et fortrinnsvis minst firedobbelt molart overskudd av et syreklorid R<8>C(0)C1. d) fjernelse av overskuddet syreklorid fra reaksjonsblandingen ved fullførelse av reaksjonen, e) eventuelt utbytting av kloridet på en i og for seg kjent måte med en annen syrerest, fortrinnsvis hydrobromsyre, svovelsyre, metan sulfonsyre, neurosyer, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre eller asparginsyre, f) eventuelt fremstilling av addisjonsproduktet med en syre, fortrinnsvis en fysiologisk akseptabel syre.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor fremgangsmåtetrinn c) utføres i en eter eller et halogenert hydrokarbon, fortrinnsvis THF eller DCM som oppløsningsmiddel ved en temperatur på 0 til 60°C.
10. Fremgangsmåte ifølge enten krav 8 eller krav 9, hvor fremgangsmåtetrinn d) finner sted 2 til 12 timer etter tilsetning av syrekloridet i fremgangsmåtetrinn c).
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 8 til 9, hvor overskuddet syreklorid fjernes ved anvendelse av en rensemiddelharpiks, spesielt ved hjelp av (tris-(2-aminoetyl)amin-poly styren i fremgangsmåtetrinn d).
12. Farmasøytisk preparat inneholdende, som aktiv bestanddel, minst ett salt av bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge kravk 1 og/eller minst ett addisjonsprodukt med en fysiologisk akseptabel syre i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningenr i krav 1.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, som, som aktiv bestanddel, inneholder minst ett salt av et bisyklisk N-acylert imi dazo-3-amin eller imidazo-5-amin eller dets syreaddisjonsprodukt valgt fra gruppen omfattende
1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -tert-butylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 7-acetyl-5-tert-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1 -b]-tiazol-7-iumklorid 3-acetyl-l-cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-kinolin-3-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3-cykloheksylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-8-benzyloksy-3 -tert-butylamino-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1-acetyl-8-benzyloksy-2-metyl-3-(1,1,3,3-tetrametyl-butylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-1-iumklorid
3 -(tert-butyl-cykloheksankarbonyl-amino)-1 -cykloheksan-karbonyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid
3 -(tert-butyl-heptanoyl-amino)-1 -heptanoyl-2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3-cykloheksylamino-2-furan-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid l-acetyl-3-cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[l,2-a]pyridin-l-iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-5-metyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrazin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3-cy kl oheksylamino-2-pyridin-2-yl-imi dazo-[ 1,2-a]pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid
1 -acetyl-3-cy kl oheksylamino-5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imi dazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid 7-acetyl-5-cykloheksylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo-[2,l-b]tiazol-7-iumklorid 1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3-cy kl oheksylamino-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-1 -iumklorid 1 -acetyl-3 -cykloheksylamio-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]-pyrimidin-1 -iumklorid 1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-metyl-imidazol [ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid
1 -acetyl-5-amino-7-klor-3 -cykloheksylamino-2-tiofen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-1 - iumklorid
1 -acetyl-5-amino-7-klor-2-furan-2-yl-3 -(metoksy-karbonylmetylamion)imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-l-iumklorid
1 -acetyl-2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 - iumklorid
1 -acetyl -2-cy kl oheksyl-3 -(metoksykarbonylmetylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirmi din-1 - iumklorid
1 -acetyl-3 -(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-metyl-6-nitro-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid l-acetyl-5-amino-7-klor-3-(2,6-dimetyl-fenylamino)-2-tiofen-2-ylimidazol[l,2-a]pyrimidin-l-iumklorid
1 -acetyl-3 -cykloheksylamino-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-1 -iumklorid hydroklorid.
14 Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin eller imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav, 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen vist i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av smerte.
15. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imi dazo-3-amin og imidazo-5-amin ac generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddel - og/eller alkoholmisbruk.
16. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av diaré.
17. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av gastritt.
18. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av ulcere.
19. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av urin inkontinens.
20. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av depresjon.
21. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av narkolepsi.
22. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av for høy vekt.
23. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av astma.
24. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av glaukom.
25. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av tinnitus.
26. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av kløe.
27. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling av hyperkinetisk syndrom.
28. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling eller profylakse av epilepsi.
29. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for behandling eller profylakse av schizofreni.
30. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat for anxiolyse.
31. Anvendelse av salter av et bisyklisk, N-acylert imidazo-3-amin og imidazo-5-amin av generell formel I ifølge krav 1 og/eller deres addisjonsprodukter med fysiologisk akseptable syrer i henhold til krav 6, hvori R<1> til R<8>, A og X har betydningen angitt i krav 1, for fremstilling av et preparat med anestetisk aktivitet.
NO20024838A 2000-04-20 2002-10-07 Salter av bicykliske, N-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer, fremgangsmate for fremstilling derav, deres anvendelse for fremstilling avlegemidler, samt legemidler inneholdende forbindelsene. NO323542B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10019714A DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2000-04-20 Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
PCT/EP2001/003772 WO2001081344A1 (de) 2000-04-20 2001-04-03 Salze von bicyclischen, n-acylierten imidazo-3-aminen und imidazo-5-aminen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024838D0 NO20024838D0 (no) 2002-10-07
NO20024838L NO20024838L (no) 2002-10-07
NO323542B1 true NO323542B1 (no) 2007-06-11

Family

ID=7639529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024838A NO323542B1 (no) 2000-04-20 2002-10-07 Salter av bicykliske, N-acylerte imidazo-3-aminer og imidazo-5-aminer, fremgangsmate for fremstilling derav, deres anvendelse for fremstilling avlegemidler, samt legemidler inneholdende forbindelsene.

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7087607B2 (no)
EP (1) EP1274709B1 (no)
JP (1) JP2003531208A (no)
KR (1) KR100756594B1 (no)
CN (1) CN1232520C (no)
AR (1) AR030559A1 (no)
AT (1) ATE277045T1 (no)
AU (2) AU5830501A (no)
BR (1) BR0110357A (no)
CA (1) CA2402808A1 (no)
CZ (1) CZ20023476A3 (no)
DE (2) DE10019714A1 (no)
DK (1) DK1274709T3 (no)
ES (1) ES2227186T3 (no)
HK (1) HK1052703B (no)
HU (1) HUP0300532A3 (no)
IL (2) IL152352A0 (no)
MX (1) MXPA02009602A (no)
NO (1) NO323542B1 (no)
NZ (1) NZ521069A (no)
PE (1) PE20011213A1 (no)
PL (1) PL365676A1 (no)
PT (1) PT1274709E (no)
RU (1) RU2268888C2 (no)
SI (1) SI1274709T1 (no)
SK (1) SK15022002A3 (no)
TR (1) TR200402755T4 (no)
UY (1) UY26675A1 (no)
WO (1) WO2001081344A1 (no)
ZA (1) ZA200209408B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
DE10050663A1 (de) † 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
MX2007014510A (es) 2005-05-20 2008-02-05 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos de uso de los mismos.
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
AU2006331673B2 (en) 2005-12-23 2013-02-28 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds
JP4610668B2 (ja) * 2006-03-17 2011-01-12 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 疾患を治療するためのイミダゾロチアゾール化合物
EA200870592A1 (ru) * 2006-05-31 2009-08-28 Галапагос Н.В. Триазолопиразиновые соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний
EP2068869A4 (en) * 2006-10-06 2011-05-25 Abbott Lab NEW IMIDAZOTHIAZOLE AND IMIDAZOXAZOLE
US7985375B2 (en) * 2007-04-06 2011-07-26 Qiagen Gaithersburg, Inc. Sample preparation system and method for processing clinical specimens
US8703492B2 (en) 2007-04-06 2014-04-22 Qiagen Gaithersburg, Inc. Open platform hybrid manual-automated sample processing system
WO2009038757A2 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US9953141B2 (en) 2009-11-18 2018-04-24 Becton, Dickinson And Company Laboratory central control unit method and system
KR200453430Y1 (ko) * 2011-01-10 2011-05-03 백현숙 싱크대용 선반
AU2013251683A1 (en) 2012-04-26 2014-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
AU2013251680A1 (en) 2012-04-26 2014-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
SI3243826T1 (sl) 2012-04-26 2020-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Derivati imidazotiadiazola in imidazopirazina kot proteazno aktivirani receptor 4 (PAR4) inhibitorji za zdravljenje agregacije trombocitov
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857776A (en) 1955-01-13 1958-10-28 American Metal Prod Lead screw selectively operable and releasable under load
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
US3792166A (en) * 1970-11-16 1974-02-12 American Cyanamid Co Method of using substituted imidazo (2,1-b)thiazoles as anthelmintic agents
US3894022A (en) * 1973-06-25 1975-07-08 Sandoz Ag Tetracyclic quinazolinones and quinazolinium salts
JPS5398997A (en) * 1977-02-09 1978-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Fused pyridine derivertives and process for their preparation
GB2039882A (en) * 1979-01-05 1980-08-20 Ciba Geigy Ag Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2568880B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
JPH0753730B2 (ja) * 1988-07-26 1995-06-07 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
US5536853A (en) * 1994-04-11 1996-07-16 Chiron Corporation Opiate receptor ligands
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300532A3 (en) 2009-01-28
SK15022002A3 (sk) 2003-04-01
MXPA02009602A (es) 2003-03-10
EP1274709A1 (de) 2003-01-15
WO2001081344A1 (de) 2001-11-01
CA2402808A1 (en) 2001-11-01
JP2003531208A (ja) 2003-10-21
KR100756594B1 (ko) 2007-09-10
ATE277045T1 (de) 2004-10-15
ZA200209408B (en) 2004-02-19
US7087607B2 (en) 2006-08-08
US20060217378A1 (en) 2006-09-28
PT1274709E (pt) 2005-01-31
PE20011213A1 (es) 2001-12-29
DE10019714A1 (de) 2002-01-10
RU2268888C2 (ru) 2006-01-27
CN1232520C (zh) 2005-12-21
AU5830501A (en) 2001-11-07
IL152352A (en) 2009-09-22
HUP0300532A2 (hu) 2003-07-28
NO20024838D0 (no) 2002-10-07
PL365676A1 (en) 2005-01-10
NO20024838L (no) 2002-10-07
US20030119842A1 (en) 2003-06-26
HK1052703A1 (en) 2003-09-26
CN1422270A (zh) 2003-06-04
SI1274709T1 (en) 2005-02-28
AU2001258305B2 (en) 2005-08-18
US7153873B2 (en) 2006-12-26
KR20020087497A (ko) 2002-11-22
NZ521069A (en) 2004-07-30
UY26675A1 (es) 2001-05-31
RU2002130245A (ru) 2004-03-27
TR200402755T4 (tr) 2004-12-21
ES2227186T3 (es) 2005-04-01
CZ20023476A3 (cs) 2003-01-15
HK1052703B (zh) 2005-04-22
IL152352A0 (en) 2003-05-29
DK1274709T3 (da) 2004-07-12
EP1274709B1 (de) 2004-09-22
DE50103764D1 (de) 2004-10-28
AR030559A1 (es) 2003-08-27
BR0110357A (pt) 2004-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7153873B2 (en) Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
NO322754B1 (no) Bicykliske imidazo-3-yl-aminderivater, legemiddel inneholdende disse, deres anvendelse for fremstilling av et legemiddel samt en fremgangsmate for fremstilling av derivatene.
EP1874778B1 (en) Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-n-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
EP0636626A1 (en) Pyrazolopyrimidine Derivatives
DE19948434A1 (de) Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
US7034151B2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20020183327A1 (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives substituted on the 6-membered ring
SK4642002A3 (en) Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives method for producing thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds
CA2712265A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
CA2712266A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
US8058283B2 (en) 7H-pyrido[3,4-D]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
JP2011519897A (ja) 変性及び炎症性疾患の治療に有用な融合ピラジン化合物
US7550589B2 (en) 6-(2-alkyl-phenyl)-pyrido[2,3-D]pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
Francis et al. Anxiolytic properties of certain annelated [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H)-ones
Masini et al. TPPQuery-based design of potential inhibitors of DXS and their synthesis via multicomponent reactions

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees