KR20020087497A - 바이사이클릭 ｎ-아실화된 이미다조-3-아민 및이미다조-5-아민의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염, 이들의 산 부가 생성물, 이의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ

Description

바이사이클릭 Ｎ-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염{Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines}
본 발명은 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염, 이의 제조 방법, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 토대를 형성하는 비(非)아실화된 바이사이클릭 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 종류로부터 각각의 화합물은 흥미로운 약제학적 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 어떤 이미다조[1,2-a]피리딘은 혈압을 감소시키는 활성 성분으로서[참고문헌: GB-B-1, 135, 893], 구충제 및 항진균제로서[참고문헌: J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985] 및 염증성 질환의 치료용 항분비성 활성 성분으로서[참고문헌: EP-A-0 068 378] 기재된다. 또한 문헌[참고문헌: EP-A-0 266 890 및 J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046]은 염증성 질환, 특히 위의 염증성 질환에 대한 각각의 이미다조피리딘의 효과를 기재한다. 추가로, 비아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민 종류의 각각 대표적으로 기재된 약제학적 효과는 항균 특성[참고문헌: Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170], 항바이러스 특성[참고문헌: J. Med. Chem. 1998, 41 5108-5112] 및 벤조디아제핀-수용체 길항제 효과[참고문헌: J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205-1217]이다.
비아실화된 바이사이클릭 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 종류에 보다 많은 관심이 나타났고, 여기서, 자동화 조합 화학에 적절한 다성분 반응이 이의 합성을 위해 개발되었다. 분리된 중간 생성물이 통상적인 반응 순서에서 다음 단계로 반응을 계속하는 반면에, 다성분 반응에서 석출물과 다양한 중간 생성물 사이에서 평형 반응이 이루어져, 안정한 생성물이 형성된다. 다성분 반응은 목적하는 생성물이 평형 상태에서 현저히 우세한 경우거나 비가역적 반응 조건에 의한 평형으로부터 제거되는 경우에서조차 특히 효과적이다. 이상적으로는, 조합 화학을 위해 사용될 수 있는 다성분 반응에서 가능한한 많은 변수 및 용이하게 수득할 수 있는 석출물을 또한 사용할 수 있어야한다.
따라서, 문헌[참고문헌: C. Blackburn et al., in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638]에는 병렬 합성을 위한 3-성분 축합이 바이사이클릭 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민인 것으로 기재되어 있다. 문헌[참고문헌: K. Groebke et al., in Synlett 1998, 661-663]에 공개된 합성은 상기 반응에서 합성과 유사하다. 또한 문헌[참고문헌: H. Bienayme and K. Bouzid, in Angew. Chem. 1998, 110(16), 2349-2352]에는 바이사이클릭 이미다조-3-아민의 조합 합성을 위한 다성분 반응 및 이와 함께 분리된 이미다조-5-아민이 생성되었음이 기재되어 있다.
N-아실화된 바이사이클릭 이미다조-3-아민은 문헌[참고문헌: Chayer et al., in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9685-9688]에만 앞서 공지되었고, 3 위치에서 C-아실화된 상응하는 화합물의 제조에서, 중간 단계로서 3 위치에서 비치환된 N-아실화된 이미다조[1,2-a]피리딘의 염을 기재된다.
추가로, 문헌[참고문헌: Blackburn in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472]에는 고체상 합성으로 제조된 각각의 바이사이클릭 이미다조-3-아민을 위한 아미노 질소에서 N-아실화만이 기재되어 있다.
따라서, 우선 이미다졸 질소에서 N-아실화된 바이사이클릭 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염을 제조하는 것이 본 발명의 목적이었다.
본 발명에 따라 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염을 제조하는 것으로 당해 목적이 달성되었다.
상기식에서,
R1은 3급 부틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, (CH2)nCN[여기서, n은 4, 5 또는 6이다], 비치환되거나 치환된 페닐, C4-C8사이클로알킬, CH2CH2R(이때, R = 4-모르폴리노이다) 또는 CH2Ra[여기서, Ra는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, CO(OR')(이때, R' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬이다),PO(OR'')2(이때, R'' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬이다) 또는 Si(RXRYRZ)(이때, RXRY및 RZ는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬, C4-C8사이클로알킬 또는 페닐을 나타낸다)이다]를 나타내고,
R2는 수소, CORb[여기서, Rb는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알콕시, C3-C8사이클로알킬, CH2CH2CO(OR')(이때, R' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬이다), 아다만틸, 비치환되거나 치환된 페닐, 벤질옥시, 비치환되거나 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 각각 비치환되거나 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티아졸릴 또는 푸릴이다], CH2Rc[여기서, Rc는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다], CH2CH2Rd[여기서, Rd는 비치환되거나 치환된 페닐이다], 또는 CONHRe[여기서, Re는 측쇄 또는 직쇄의 C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C3알킬렌 그룹, 헤테로아릴 또는 C3-C8사이클로알킬 라디칼 또는 통해 결합된 아릴, 특히 페닐이다]를 나타낸다.
R3은 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 1-나프틸, 2-나프틸, 퀴놀린, 안트라센, 페난트렌, 벤조티오펜, 벤조푸르푸릴, 비치환되거나 치환된 피롤, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 비치환되거나 치환된 푸르푸릴 또는 비치환되거나 치환된 티오펜을 나타내고,
A는 화학식중 하나로부터 선택된 3원의 환 단편, 또는 화학식중 하나로부터 선택된 4원의 환 단편을 나타내고,
여기서, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 불소, 염소, 브롬, CF3, CN, NO2, NHR6[여기서, R6은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 또는 COR'''(이때, R''' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다)이다], SRg[여기서, Rg는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 피리딘, 비치환되거나 치환된 벤질 또는 비치환되거나 치환된 플루오레닐이다], ORh[여기서, Rh는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, COR'''(R''' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬 또는 비치환되거나치환된 페닐이다) 또는 CO(OR')(이때, R' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬이다)이다], CO(ORi) 또는 CH2CO(ORi)[여기서, Ri는 각각 측쇄 또는 직쇄의 C1-C8알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐을 나타낸다]를 나타내거나,
R6및 R7이 함께 -CRi=CRj-CH=CH- 환 단편[여기서, Ri및 Rj는 수소를 나타내거나, 두개의 라디칼 Ri또는 Rj중의 하나는 수소가 아니며, F, Cl, Br, I 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬을 나타낸다]을 나타내고, 이때, R4및 R5는 이와 독립적으로 상기 주어진 의미를 갖고,
R8은 측쇄 또는 직쇄의 C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C3알킬렌 그룹, 헤테로아릴 또는 C3-C8사이클로알킬 라디칼에 의해 결합된 아릴을 나타내고,
X는 무기 또는 유기산의 음이온을 나타낸다.
화학식에서 점선은 질소 원자 중 하나와 R6에 결합된 C-원자 사이에 이중결합이 있는 반면, 나머지 질소 원자에서 유리 결합 위치가 수소 원자로 포화되어 있음을 의미한다.
본 발명에 따라, 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염은
R2는 수소를 나타내고,
R1은 그룹 (CH2)6CN, 사이클로헥실, CH2CH(O메틸), 2,6-디메틸페닐, 3급 부틸 또는 CH2CH2R(R = 4-모르폴리노)로부터 선택되고,
R3은 4-아세트아미도페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 4-3급 부틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-헥실페닐, 3-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 3-페녹시페닐, 4-(1-피롤리디노)-페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 4-아세톡시-3-메톡시페닐, 4-디메틸아미노나프틸, 2-에톡시나프틸, 4-메톡시나프틸, 2-(1-(페닐설포닐)-피롤), 2-(N-메틸피롤), 2-(N-(3,5-디클로로페닐)피롤), 2-(1-(4-클로로페닐)피롤), 2-(5-아세톡시메틸푸르푸릴), 2-(5-메틸푸르푸릴), 2-(5-니트로푸르푸릴), 2-[5-(3-니트로페닐)푸르푸릴], 2-[5-(2-니트로페닐)푸르푸릴], 2-(5-브로모푸르푸릴), 2-[5-(4-클로로페닐)푸르푸릴], 2-(4,5-디메틸푸르푸릴), 2-[5-(2-클로로페닐)푸르푸릴], 2-(5-에틸푸르푸릴), 2-[5-(1,3-디옥살란푸르푸릴], 2-(5-클로로티오페닐), 2-(5-메틸티오페닐), 2-(5-에틸티오페닐), 2-(3-메틸티오페닐), 2-(4-브로모티오페닐), 2-(5-니트로티오페닐), 5-(2-카복실산 티오페닐), 2-[4-(페닐에틸)-티오페닐], 2-[5-(메틸티오)티오페닐], 2-(3-브로모티오페닐), 2-(3-페녹시티오페닐) 또는 2-(5-브로모티오페닐)을 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, 특히, 메틸, 사이클로헥실, 페닐, 푸란-2-일, 2-피리딜 또는 2-티오페닐인 것이 바람직하다.
추가로 바람직한 염은 A가 화학식의 3원의 환 단편 또는 화학식중 하나로부터 선택된 4원의 환 단편인 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염에서, 추가로, 라디칼 R4, R5, R6및 R7은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 불소, 브롬, CF3, CN, NO2, NHRf[여기서, Rf는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, C(O)메틸 또는 C(O)페닐이다], SRg[여기서, Rg는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 페닐이다], ORh[여기서, Rh는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 페닐, CO메틸, CO페닐, CO(O메틸) 또는 CO(O에틸)이다], CO(ORi) 또는 CH2CO(ORi)[여기서, Ri는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 페닐을 나타낸다]를 포함하는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 수소, 메틸, 염소, NH2및 NO2가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염에서, R8은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 비치환되거나 4 위치에서 일치환된 또는 2- 및 6 위치에서 이치환된 페닐, 사이클로헥실 또는 2-나프틸을 나타내고, 여기서, 메틸, n-헥실, 2,6-디클로로페닐, 4-메톡시페닐, 사이클로헥실 또는 2-나프틸이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라서, 무기 또는 유기산의 음이온 X는 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산 또는 특히, 염화수소산이다.
화학식 Ⅰ의 염이 여전히 하나 이상의 염기성 질소 원자를 갖는 경우, 이들은 산, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산에 의해 공지된 방법으로 부가 생성물로 전환될 수 있다. 수용액내 트리메틸 클로로실란은 HCl 부가 생성물을 제조하는데 또한 적절하다. 또한 본 발명은 이들 부가 생성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 매우 특히 바람직한 염은 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염과 이의 부가 생성물들이다:
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피라진-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
7-아세틸-5-3급 부틸아미노-6-페닐-이미다조[2,1-b]-티아졸-7-이움클로라이드,
3-아세틸-1-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-퀴놀린-3-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-8-벤질옥시-3-3급 부틸아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-8-벤질옥시-2-메틸-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
3-(3급 부틸-사이클로헥산카보닐-아미노)-1-사이클로헥산카보닐-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
3-(3급 부틸-헵타노일-아미노)-1-헵타노일-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-6-니트로-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5-메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
7-아세틸-5-사이클로헥실아미노-6-피리딘-2-일-이미다조[2,1-b]티아졸-7-이움클로라이드,
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-2-푸란-2-일-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-메틸-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드, 및
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드 하이드로클로라이드.
본 발명에 따른 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염이 광학 활성 탄소 원자를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 이들 화합물의 에난티오머 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
용어 아릴 라디칼은 바람직하게는 임의로 단일 또는 다중으로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타낸다.
용어 헤테로아릴 라디칼은 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황, 특히 바람직하게는 질소 및/또는 산소를 포함하는 방향족 라디칼을 나타낸다.
또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민및 이미다조-5-아민의 염은 μ-오피에이트 수용체와 결합하므로, 약제학적 활성 성분으로서 또한 적절하다는 것이 발견되었다.
따라서 본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 또는 이미다조-5-아민의 염 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, R1내지 R8및 A는 상기 주어진 의미를 갖고, X는 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산의 음이온, 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산 또는 특히, 염화수소산, 및/또는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물, 바람직하게는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 또는 이미다조-5-아민의 염 하나 이상 또는 이의 산 부가 생성물을 함유한다:
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피라진-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
7-아세틸-5-3급 부틸아미노-6-페닐-이미다조[1,2-b]-티아졸-7-이움클로라이드,
3-아세틸-1-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[2,1-a]-퀴놀린-3-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-8-벤질옥시-3-3급 부틸아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-8-벤질옥시-2-메틸-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
3-(3급 부틸-사이클로헥산카보닐-아미노)-1-사이클로헥산카보닐-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
3-(3급 부틸-헵타노일-아미노)-1-헵타노일-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-6-니트로-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5-메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
7-아세틸-5-사이클로헥실아미노-6-피리딘-2-일-이미다조[2,1-b]티아졸-7-이움클로라이드,
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-2-푸란-2-일-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-메틸-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드, 및
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드 하이드로클로라이드.
본 발명에 따른 염은 특히, 진통제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 동통을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, R1내지 R8, A 및 X가 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 또는 이미다조-5-아민의 염 하나 이상 및/또는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물의 용도이다.
또한 이들 활성 성분은 특히, 약물 및/또는 알콜 남용, 설사, 위염, 위궤양, 요실금, 우울증, 수면발작, 과체중, 천식, 녹내장, 이명, 소양증 및/또는 운동과잉성 증후군의 치료에 적절하다. 또한 이들은 간질 및 정신분열증의 치료/예방, 및/또는 불안완화 및/또는 마취에 적절하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특히, 동통-소멸제(진통제)에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 염 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물 이외에, 부형제, 충전제, 용매제, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유한다. 보조 물질의 선택 및 사용되는 양은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에서 결정되고, 경구, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 비내, 구강 또는 국부로, 예를 들면, 피부, 점막 및 눈의 감염에 어떠한 약제학적 조성물이 투여되는가에 달려있다. 정제, 당제, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스제 및 시럽제 형태의 제제는 경구 투여에 적절하고, 용액제, 현탁제, 용이하게 재구성되는 건조 제제 뿐만 아니라 스프레이는 비경구, 국부 및 흡입 투여에 적절하다. 임의로 피부 침투를 향상시키는 부가의 제제와 함께, 용해된 형태 또는 플라스터 형태로 침착된 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의염 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물은 경피 투여에 적절한 제제이다. 경구 또는 경피로 투여되는 제제는 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 염 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물을 지연후 방출할 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 투여 방법, 질환의 증후 및 중증도에 따라 상이하다. 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 또는 이미다조-5-아민의 염 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물을 2 내지 500㎎/kg 투여하는 것이 통상적이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및 산과의 이의 부가 생성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 하기 처리 단계를 포함한다:
a) 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중 산, 바람직하게는 과염소산의 존재하에, 아미딘, 알데하이드 및 이소니트릴로부터의 3-성분 반응으로 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민을 제조하는 단계로, 여기서, 출발 화합물을 아미딘, 알데하이드 및 이소니트릴의 순서로 연속적으로 부가하는 단계,
b) R2가 수소가 아닌 화합물을 임의로 제조하기 위해, 단계 a)에서 생성된 생성물을 화합물 R2Hal(Hal = 브롬, 요오드 또는 특히, 염소) 또는 이소시아네이트와 반응시키는 단계,
c) 단계 a) 또는 단계 b)로부터의 반응 생성물을 바람직하게는 4배 이상의 몰 과량의 산 염화물 R8C(O)Cl을 사용하여 전환시키는 단계,
d) 반응의 완료시, 반응 혼합물로부터 과량의 산 염화물을 제거하는 단계,
e) 자체 공지된 방법으로 염화물을 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 상이한 산 라디칼과 임의로 교환시키는 단계,
f) 산, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 산 부가 생성물을 임의로 제조하는 단계.
처리 단계 a)는 바람직하게는, 화학식 Ⅱ의 아미딘, 특히 3-아미노피라졸, 3-아미노-1,2,4-트리아졸, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸, 2-아미노티아졸, 2-아미노피리딘, 2-아미노피리미딘 및 2-아미노피라진 유도체[이들은 예를 들면, Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma 또는 TCI-Jp와 같은 회사에서 시판된다]를 20% 과염소산의 존재하에, 다양한 알데하이드 Ⅲ 및 이소니트릴 Ⅳ와 3-성분 반응으로 반응시켜, 화학식 Ⅴ의 화합물을 생성시키는 것으로 수행된다. R1 및 R3 뿐만 아니라 A는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖는다.
처리 단계 a)는 용매, 바람직하게는 디클로로메탄(DCM)에서, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 및 매우 특히 바람직하게는 10℃ 내지 20℃의 온도에서 수행된다.
R2가 수소를 나타내지 않는 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해서, 반응 단계 a)에서 임의로 생성된 화합물 Ⅴ는 용매, 바람직하게는 THF 또는 DCM에 용해시키고, 목적하는 최종 생성물에 따라서, 화합물 R2Hal[여기서, Hal은 브롬, 요오드 또는 특히 염소이다], 예를 들면, 비치환되거나 치환된 알킬, 아릴 또는 산 염화물과 반응시키거나, R2가 CONHR8인 경우에는 이소시아네이트와 상기 기재된 바와 같이 무기 또는 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 모르폴린 수지(예를 들어, Argonaut에서 제조되는 폴리스티렌 모르폴린)의 존재하에, 용매, 바람직하게는 디클로로메탄에서, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 반응시켜 R2는 수소를 나타내지 않는 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성했다:
그다음 처리 단계 c)에서, 반응 단계 a)로부터의 반응 생성물 Ⅴ 또는 반응 단계 b)로부터의 반응 생성물 Ⅵ[여기서, R2는 수소를 나타내지 않는다]은 과량, 바람직하게는 4배 이상, 특히 4 내지 10배 과량의 산 염화물 R8C(O)Cl과 반응하여, 본 발명에 따른 화학식 Ia의 하기 언급되는 염을 생성한다[여기서, R8은 화학식 Ⅰ에 대해 상기 주어진 의미를 갖는다]. 이러한 반응 단계는 용매, 바람직하게는 에테르 또는 할로겐화된 탄화수소, 특히 바람직하게는 THF 또는 DCM에서, -20℃ 내지100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
반응 단계 a)로부터의 반응 생성물 Ⅴ가 이러한 방법으로 반응되는 경우, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 생성물[여기서, R2는 수소원자가 아니라, 산 라디칼 CORb이고, Rb는 R8과 동일하다]은 이러한 단계에서 또한 수득될 수 있다. 이러한 생성물은 반응 조건에 따라서, 부산물 또는 주생성물 또는 반응의 단일 생성물일 수 있다. 이러한 생성물의 특이적 제조에 있어서, 대량, 특히 적어도 10배 과량의 산 염화물 및/또는 고온 및/또는 긴 반응 시간을 사용하는 것이 바람직하다. 수득되는 기타 생성물 혼합물은 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 바람직하게는 처리 단계 f)에서 산과의 부가 생성물의 침전으로 용매 또는 용매 혼합물로부터 분리될 수 있다.
처리 단계 c)에서 산 염화물의 부가후, 바람직하게는 2 내지 12시간에, 과량의 산 염화물이 처리 단계 d)에서 반응 혼합물로부터 제거된다. 이는 기본적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 진공하에 또는 무기 또는 유기 염기를 사용하는 것에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따라서, 이러한 분리는 불균일상에서, 특히 스캐빈저 수지의 부가로 수행되는 것이 바람직하다. (트리스-(2-아미노에틸)아민-폴리스티렌이 바람직하게는 스캐빈저 수지로서 사용된다. 하기 반응식은 처리 단계 c) 및 d)의 특히 바람직한 양태의 예시를 제공한다:
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 염을 제조하기 위해서[여기서, X는 염화물과는 상이한 산 라디칼를 나타낸다], 염화물은 처리 단계 e)에서 자체 공지된 방법으로 상이한 유기 또는 무기산, 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 라디칼로 임의로 교환된다. 적절하게 제조된 염기성 이온 교환기가 바람직하게 여기에 사용된다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 특히, 자동 합성 단위내에서 수행될 수 있다.
또한, 보호 그룹 전략은 반응 단계 a)의 반응 생성물 Ⅴ[여기서, R2는 수소 원자를 나타낸다]로부터 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 특이적 제조에 사용될 수 있다[참고문헌: P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, 1994; T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley& Sons, 3rd edition, 1999]. 이러한 목적으로, R2N 그룹은 바람직하게는 카바메이트, 특히 바람직하게는 벤질 또는 3급 부틸카바메이트로, 또는 아미드 또는 R2는 실릴 그룹, 바람직하게는 3급 부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴로 전환된다. 이러한 보호 그룹은 산 염화물 R8C(O)Cl과의 반응후, 공지된 방법으로 임의로 제거될 수 있다.
처리 단계 f)는 바람직하게는 단계 d) 또는 e)로부터의 반응 생성물을 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 알킬 아세테이트, 아세톤 및/또는 2-부타논중에서, 생리학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산과 반응시켜 수행되고, 여기서, 수득한 부가 생성물은 임의로 용매층의 제거 또는 추가의 비-극성 용매, 예를 들면, 탄화수소 또는 지방족 에테르의 부가후, 침전한다. 트리메틸클로로실란의 수용액과의 반응이 HCl 부가 생성물의 제조에 특히 바람직하다. 또한 본 발명에 따라서, 처리 단계 f)는 화학식 Ⅰ에 따른 염을 세정하는데 바람직하게 사용된다. 이러한 경우에, 염은 상기 기재된 침전후, 통상적인 방법으로, 부가 생성물로부터 유리된다.
화학식 Ⅰ의 염이 처리 단계 d) 및 처리 단계 f)를 사용하여 제조되고, 세정 목적으로 사용된 경우, 처리 단계 f)는 처리 단계 d)에 앞서 대안적으로 또는 부가적으로 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이, 이를 설명하고자 하는 것이다.
화학식 Ⅴ의 이미다졸의 합성을 위한 일반적 지침(처리 단계 a)):
화학식 Ⅴ의 이미다졸을 도 1 및 도 2에서 나타난 바와 같이, Zymark에서 제조된 자동 단위상에서 합성했다.
도 1은 반응 튜브를 폐관시키기 위한 캡퍼 스테이션(1), 로봇 1(2) 및 로봇 2(3)[여기서, 로봇 1은 반응 튜브 및 상응하는 선반을 옮기고, 로봇 2는 시약을 반응 튜브내로 피펫팅한다], 조절가능한 온도의 반응기 블럭(4), 교반기 블럭(5) 및 여과 스테이션(6)[여기서, 반응 용액이 여과 분리된다]을 포함한다.
또한, 도 2는 합성 생성물이 있는 유리 튜브를 다양한 스테이션상으로 옮기는 두가지 로봇 1(1) 및 로봇 2(2)를 포함한다. 스테이션은 특히, 샘플을 완전하게 혼합시키고, 용액 또는 용매를 부가하기 위한 교반기(3) 및 샘플을 완전하게 혼합시키기 위한 회전 반응기(4), 상 경계 및 상 분리를 검출하기 위한 상 검출 스테이션(4) 및 합성 생성물을 염 카트리지로 건조시키기 위한 스테이션(6)이다.
합성은 하기 일반 지침에 따라 수행되었다:
나사산이 있는 둥근 바닥 유리 튜브(직경 16mm, 길이 125mm)에 교반기를 수동으로 장착하고, 캡퍼 스테이션 상에서 격막의 나사 캡으로 폐관시켰다. 튜브를 15℃로 조절된 반응기 블럭에 로봇 1로 위치시켰다. 로봇 2는 피펫팅으로 연속적으로 하기 시약을 부가했다:
1) 0.1M의 아미딘 용액 1㎖ + 디클로로메탄내 20% HClO4
2) 디클로로메탄내 0.3M의 알데하이드 용액 0.5㎖
3) 디클로로메탄내 0.2M의 이소니트릴 용액 0.575㎖
반응 혼합물을 교반기 블럭중 하나에서 15℃로 660분 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 여과 스테이션에서 여과 분리하였다. 튜브를 각각의 경우에 디클로로메탄 1㎖ 및 물 200㎕로 2회 세척하였다.
이어서 튜브가 있는 선반을 제조 단위상에 수동으로 위치시켰다(도 2). 10% NaCl 용액 3㎖ 및 디클로로메탄 1.5㎖를 교반기상에서 반응 혼합물에 부가하였다. 성분들을 회전식 반응기에서 10분 동안 충분하게 혼합시켰고, 선명한 상 경계가 회전하는 진동을 느리게 감소시키는 것으로 생성되었다. 이러한 상 경계를 광학적으로 검출하였고, 유기상을 피펫팅으로 제거하였다. 추가의 디클로로메탄 1.5㎖를 다음 단계에서 반응 혼합물에 부가하였다. 용액을 진탕, 원심분리하여 유기상을 피펫팅으로 제거하였다. 합한 유기상을 MgSO4(과립화된) 2.4g으로 건조시켰다. 용매를 진공 원심분리기로 제거하였다.
처리 단계 c) 및 d)를 위한 일반 지침:
화학식 Ⅴ의 이미다졸의 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 염의 하기 실시예(처리 단계 c) 및 d))를 MultiSyntech에서 제조된 합성 로봇으로 합성하였다(도 3). 합성 로봇은 40개의 교반 장소가 있는 가열 또는 냉각가능한 반응 블럭, 32개의 장소가 있는 시약 선반, 시약을 위한 7개의 보다 큰 용기 및 용매 및 시약의 부가를 위한 2개의 피펫팅 암(arm)을 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 염을 하기 일반 지침으로 제조하였다:
0.1mmol의 이미다졸을 앞서 반응기 블럭내에 수동으로 위치시켰던 유리 튜브에 피펫팅하였다. THF 2㎖를 부가하여 약 10분 동안 교반한 후, 0.4mmol의 산 염화물을 부가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 6시간 동안 교반한다. 0.5mmol의 스캐빈져 수지(트리스-(2-아미노에틸)아민-폴리스틸렌 2.43mmol/g를 하기 단계에서 수동으로 부가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 여과하여 수지로부터 분리시켰고, 각각의 경우에, 디클로로메탄 1.5㎖로 3회 세척하고, 진공 원심분리기로 농축시켰다.
제조가 본원에 기재되지 않은 경우, 사용된 화학 제품 및 용매를 일반 공급사(Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI-Jp, Novabiochem)로부터 시판되는 것으로 수득하였다. 모든 생성물을 NMR 또는 ESI-MS로 분석하였다.
실시예 1
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리딘-1-이움클로라이드
실시예 1을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 3급 부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 308.41, 실측된 질량 M+= 308.1
실시예 2
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피라진-1-이움클로라이드
실시예 2를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피라진(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 3급 부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 309.35, 실측된 질량 M+= 309.2
실시예 3
1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 3을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 3급 부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 309.35, 실측된 질량 M+= 309.2
실시예 4
7-아세틸-5-3급 부틸아미노-6-페닐-이미다조[2,1-b]-티아졸-7-이움클로라이드
실시예 3을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-티아졸(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 3급 부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 314.39, 실측된 질량 M+= 314.1
실시예 5
3-아세틸-1-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-퀴놀린-3-이움클로라이드
실시예 5를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-퀴놀린(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 419.96, 실측된 질량 M-H = 418.5
실시예 6
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 6을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 335.39, 실측된 질량 M+= 335.3
실시예 7
1-아세틸-8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 7을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-벤질옥시피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w =20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 378.5, 실측된 질량 M+-아세틸 = 336.4
실시예 8
1-아세틸-8-벤질옥시-3-3급 부틸아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 8을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-벤질옥시피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 3급 부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 352.46, 실측된 질량 M+-아세틸 =310.3
실시예 9
1-아세틸-8-벤질옥시-2-메틸-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 9를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M = 408.57, 실측된 질량 M+-아세틸 = 366.0
실시예 10
3-(3급 부틸-사이클로헥산카보닐-아미노)-1-사이클로헥산카보닐-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 10을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 3급 부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 사이클로헥실카복실산 클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 b) 내지 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 486.68, 실측된 질량 M+= 486.3
실시예 11
3-(3급 부틸-헵타노일-아미노)-1-헵타노일-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 11을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 3급 부틸이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 헵틸카복실산 클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 b) 내지 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 490.72, 실측된 질량 M+= 490.3
실시예 12
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 12를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행되었다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 324.41, 실측된 질량 M+= 324.3
실시예 13
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 13을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 325.39, 실측된 질량 M+= 325.3
실시예 14
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 14를 1.0㎖(0.1mmol)의 2,6-디아미노-4-클로로피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 374.85, 실측된 질량 M+= 374.5
실시예 15
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 15를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 335.42, 실측된 질량 M+= 335.4
실시예 16
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-6-니트로-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 16을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-5-니트로피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 380.43, 실측된 질량 M+= 380.3
실시예 17
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5-메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 17을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-6-메틸피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 349.46, 실측된 질량 M+= 349.4
실시예 18
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-1-이움클로라이드
실시예 18을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피라진(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM),0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 336.42, 실측된 질량 M+= 336.3
실시예 19
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 19를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 336.42, 실측된 질량 M+= 336.3
실시예 20
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 20을 1.0㎖(0.1mmol)의 2,6-디아미노-4-클로로-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 336.42, 실측된 질량 M+= 336.3
실시예 21
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 21을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-4,6-디메틸피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 364.47, 실측된 질량 M+= 364.4
실시예 22
7-아세틸-5-사이클로헥실아미노-6-피리딘-2-일-이미다조[2,1-b]티아졸-7-이움클로라이드
실시예 22를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노티아졸(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 피리딘-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 341.46, 실측된 질량 M+= 341.2
실시예 23
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 23을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 사이클로헥산 카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 340.49, 실측된 질량 M+= 340.5
실시예 24
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 24를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 273.63, 실측된 질량 M+= 272.3
실시예 25
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 25를 1.0㎖(0.1mmol)의 2,6-디아미노-4-클로로-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM),0.500㎖(0.15mmol)의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 322.82, 실측된 질량 M+= 322.3
실시예 26
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 26을 1.0㎖(0.1mmol)의 2,6-디아미노-4-클로로-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 티오펜-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 322.82, 실측된 질량 M+= 322.3
실시예 27
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-2-푸란-2-일-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 27을 1.0㎖(0.1mmol)의 2,6-디아미노-4-클로로-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 이소시아노아세트산 메틸 에스테르 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 364.77, 실측된 질량 M+= 364.5
실시예 28
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 28을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 이소시아노아세트산 메틸 에스테르 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 사이클로헥실카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 330.41, 실측된 질량 M+= 330.4
실시예 29
1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 29를 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-피리미딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 이소시아노아세트산 메틸 에스테르 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 사이클로헥실카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 331.40, 실측된 질량 M+= 331.3
실시예 30
1-아세틸-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-메틸-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드
실시예 30을 1.0㎖(0.1mmol)의 2-아미노-5-니트로피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 2,6-디메틸페닐이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 339.38, 실측된 질량 M+= 339.0
실시예 31
1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드
실시예 31을 1.0㎖(0.1mmol)의 2,6-디아미노-4-클로로피리딘(0.1M, DCM), 0.575㎖(0.115mmol)의 2,6-디메틸페닐이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500㎖(0.15mmol)의 티오펜-2-카브알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w = 20%)으로부터의 처리 단계 a) 및 수득한 반응 생성물을 0.4mmol의 아세틸클로라이드와 반응시키는 것에 의한 처리 단계 c) 및 d)에서 합성을 위한 일반 지침에 따라 수행하였다.
ESI-MS에 의한 특성, 계산된 질량 M-Cl-= 412.92, 실측된 질량 M+= 412.2
실시예 32
1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드 하이드로클로라이드
655㎎(6.1mmol)의 5-메틸-2-아미노피리딘을 12㎖ 메탄올에 놓고, 이어서, 874mg(0.75㎖; 9.1mmol)의 푸란-2-카브알데하이드, 768mg(0.86㎖; 7.0mmol)의 사이클로헥실이소니트릴 및 0.59㎖의 수성 과염소산(20m%)을 부가하여 주위온도에서 22시간 동안 교반하였다. 50㎖의 물 및 40㎖의 DCM을 목적물을 제조하기 위해서 부가하여 10분 동안 교반하였고, 이어서 상을 분리하였다. 수성상을 각각의 경우에서 20㎖의 DCM으로 3회 부가적으로 추출하고, 이어서 합한 유기상을 50㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 잠깐 진탕하여 분리 제거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 여과 농축시켰다. 수득된 중간 생성물(1.83g; 6.2mmol)을 10㎖의 DCM에 용해시키고, 4당량의 염화아세틸(24.8mmol; 1.8㎖)을 20℃에서 교반하며 적가하고, 4시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 오일 펌프 진공하에 건조시켰다. 미처리된 시약(약 2g)을 15.5㎖의 2-부타논에 용해시키고, 51㎕의 물 및 0.72㎖의 트리메틸클로로실란을 부가하여 혼합물을 밤새 교반하였다. 1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드의 침전된 HCl 부가 생성물을 흡입 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 776mg의 1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드 하이드로클로라이드를 수득했다.
300MHz1H-NMR 분광기에 의한 지표(어떠한 불순물도 검출 안됨).
약리학적 연구:
μ-오피에이트 수용체 결합 연구
μ-오피에이트 수용체에 대한 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 친화성을 측정하기 위한 연구는 뇌 막 균질물상에서 수행되었다(수컷 위스타 랫트의 소뇌, 뇌교 및 척수가 없는 랫트 뇌의 균질물).
이러한 목적으로, 각각 신선 제조된 랫트의 뇌를 얼음 냉각시키며, 50mmol/ℓ의 트리스-HCl(pH 7.4)에서 균질화하고, 5,000g 및 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 경사 분리하여 폐기한 후, 이어서 50mmol/ℓ의 트리스-HCl(pH 7.4)내에서 막 침전물을 회수 및 균질화하고, 균질물을 20,000g 및 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 이러한 세척 단계를 수회 반복하였다. 이어서 상청액을 경사 분리하고, 막 침전물을 찬 50mmol/ℓ의 트리스-HCl, 20%의 글리세롤(w/v),0.01%의 박티트라신(w/v)(pH 7.4)에서 균질화하고, 시험할 때까지 분취량으로 동결시켰다. 수용체 결합을 시험하기 위해서, 분취량을 해동시켜 결합 시험 완충제로 1:10으로 희석시켰다.
결합 시험에서, 50mmol/ℓ의 트리스-HCl, 5mmol/ℓ의 MgCl(pH 7.4)을 완충제로서 사용하였고, 방사성 리간드로서 1nmol/ℓ의 삼중수소의 날록손이 사용되었다.
본 발명에 따른 화합물 μ-친화성% 억제 10μM
실시예 4 90
실시예 5 79
실시예 6 53
실시예 7 91
실시예 8 98

Claims (32)

  1. 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R1은 3급 부틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, (CH2)nCN[여기서, n은 4, 5 또는 6이다], 비치환되거나 치환된 페닐, C4-C8사이클로알킬, CH2CH2R(이때, R = 4-모르폴리노이다) 또는 CH2Ra[여기서, Ra는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, CO(OR')(이때, R' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬이다), PO(OR'')2(이때, R'' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬이다) 또는 Si(RXRYRZ)(이때,RXRYRZ는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬, C4-C8사이클로알킬 또는 페닐을 나타낸다)이다]를 나타내고,
    R2는 수소, CORb[여기서, Rb는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알콕시, C3-C8사이클로알킬, CH2CH2CO(OR')(이때, R' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬이다), 아다만틸, 비치환되거나 치환된 페닐, 벤질옥시, 비치환되거나 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 각각 비치환되거나 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티아졸릴 또는 푸릴이다], CH2Rc[여기서, Rc는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다], CH2CH2Rd[여기서, Rd는 비치환되거나 치환된 페닐이다], 또는 CONHRe[여기서, Re는 측쇄 또는 직쇄의 C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C3알킬렌 그룹, 헤테로아릴 또는 C3-C8사이클로알킬 라디칼을 통해 결합된 아릴이다]를 나타내고,
    R3은 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 1-나프틸, 2-나프틸, 퀴놀린, 안트라센, 페난트렌, 벤조티오펜, 벤조푸르푸릴, 비치환되거나 치환된 피롤, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 비치환되거나 치환된 푸르푸릴 또는 비치환되거나 치환된 티오펜을 나타내고,
    A는 화학식중 하나로부터 선택된 3원의 환 단편, 또는 화학식중 하나로부터 선택된 4원의 환 단편을 나타내고,
    여기서, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 불소, 염소, 브롬, CF3, CN, NO2, NHR6[여기서, R6은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, 또는 COR'''(이때, R''' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다)이다], SRg[여기서, Rg는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 피리딘, 비치환되거나 치환된 벤질 또는 비치환되거나 치환된 플루오레닐이다], ORh[여기서, Rh는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬, COR'''(이때, R''' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다) 또는 CO(OR')(이때, R' = 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬이다)이다], CO(ORi) 또는 CH2CO(ORi)[여기서, Ri는 각각 측쇄 또는 직쇄의 C1-C8알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐을 나타낸다]를 나타내거나,
    R6과 R7이 함께 -CRi=CRj-CH=CH- 환 단편[여기서, Ri및 Rj는 수소를 나타내거나, 두개의 라디칼 Ri또는 Rj중의 하나는 수소가 아니며, F, Cl, Br, I 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬을 나타낸다]을 나타내고, 이때, R4및 R5는 이와 독립적으로 상기 주어진 의미를 갖고,
    R8은 측쇄 또는 직쇄의 C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C3-알킬렌 그룹, 헤테로아릴 또는 C3-C8사이클로알킬 라디칼에 의해 결합된 아릴을 나타내고,
    X는 무기 또는 유기산의 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 수소를 나타내고,
    R1은 그룹 (CH2)6CN, 사이클로헥실, CH2CH(O메틸), 2,6-디메틸페닐, 3급 부틸 또는 CH2CH2R(R = 4-모르폴리노)로부터 선택되고,
    R3은 4-아세트아미도페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 4-3급 부틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-헥실페닐, 3-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 3-페녹시페닐, 4-(1-피롤리디노)-페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 4-아세톡시-3-메톡시페닐, 4-디메틸아미노나프틸, 2-에톡시나프틸, 4-메톡시나프틸, 2-(1-(페닐설포닐)-피롤), 2-(N-메틸피롤), 2-(N-(3,5-디클로로페닐)피롤), 2-(1-(4-클로로페닐)피롤), 2-(5-아세톡시메틸푸르푸릴), 2-(5-메틸푸르푸릴), 2-(5-니트로푸르푸릴), 2-[5-(3-니트로페닐)푸르푸릴], 2-[5-(2-니트로페닐)푸르푸릴], 2-(5-브로모푸르푸릴), 2-[5-(4-클로로페닐)푸르푸릴], 2-(4,5-디메틸푸르푸릴), 2-[5-(2-클로로페닐)푸르푸릴], 2-(5-에틸푸르푸릴), 2-[5-(1,3-디옥살란푸르푸릴], 2-(5-클로로티오페닐), 2-(5-메틸티오페닐), 2-(5-에틸티오페닐), 2-(3-메틸티오페닐), 2-(4-브로모티오페닐), 2-(5-니트로티오페닐), 5-(2-카복실산 티오페닐), 2-[4-(페닐에틸)-티오페닐], 2-[5-(메틸티오)티오페닐], 2-(3-브로모티오페닐), 2-(3-페녹시티오페닐) 또는 2-(5-브로모티오페닐)을 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, 특히, 메틸, 사이클로헥실, 페닐, 푸란-2-일, 2-피리딜 또는 2-티오페닐인 것을 특징으로 하는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 화학식중 하나로부터 선택된 3원의 환 단편, 또는 화학식중 하나로부터 선택된 4원의 환 단편을 나타내는 것을 특징으로 하는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6및 R7이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 불소, 브롬, CF3, CN, NO2, NHRf[여기서, Rf는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, C(O)메틸 또는 C(O)페닐이다], SRg[여기서, Rg는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 페닐이다], ORh[여기서, Rh는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 페닐, CO메틸, CO페닐, CO(O메틸) 또는 CO(O에틸)이다], CO(ORi) 또는 CH2CO(ORj)[여기서, Ri는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 페닐을 나타낸다]를 포함하는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 수소, 메틸, 염소, NH2및 NO2가 특히 바람직한 것을 특징으로 하는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는, 비치환되거나 4 위치에서 일치환된 또는 2- 및 6 위치에서 이치환된 페닐, 사이클로헥실 또는 2-나프틸을 나타내고, 여기서, 메틸, n-헥실, 2,6-디클로로페닐, 4-메톡시페닐, 사이클로헥실 또는 2-나프틸이 특히 바람직한 것을 특징으로 하는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산 또는 특히, 염화수소산의 음이온을 나타내는 것을 특징으로 하는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 산, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 산과의 부가 생성물의 형태인 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피라진-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
    7-아세틸-5-3급 부틸아미노-6-페닐-이미다조[2,1-b]-티아졸-7-이움클로라이드,
    3-아세틸-1-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-퀴놀린-3-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-8-벤질옥시-3-3급 부틸아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-8-벤질옥시-2-메틸-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    3-(3급 부틸-사이클로헥산카보닐-아미노)-1-사이클로헥산카보닐-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    3-(3급 부틸-헵타노일-아미노)-1-헵타노일-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-6-니트로-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5-메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    7-아세틸-5-사이클로헥실아미노-6-피리딘-2-일-이미다조[2,1-b]티아졸-7-이움클로라이드,
    1-아세틸-2-사이클로헥실-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-2-푸란-2-일-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-메틸-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드, 및
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드 하이드로클로라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및 이의 산 부가 생성물.
  9. a) 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중 산, 바람직하게는 과염소산의 존재하에, 아미딘, 알데하이드 및 이소니트릴로부터의 3-성분 반응으로 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민을 제조하는 단계로, 여기서, 출발 화합물을 아미딘, 알데하이드 및 이소니트릴의 순서로 연속적으로 부가하는 단계,
    b) R2가 수소가 아닌 화합물을 임의로 제조하기 위해, 단계 a)에서 생성된생성물을 화합물 R2Hal(Hal = 브롬, 요오드 또는 특히, 염소) 또는 이소시아네이트와 반응시키는 단계,
    c) 단계 a) 또는 단계 b)로부터의 반응 생성물을 바람직하게는 4배 이상의 몰 과량의 산 염화물 R8C(O)Cl을 사용하여 전환시키는 단계,
    d) 반응의 완료시, 반응 혼합물로부터 과량의 산 염화물을 제거하는 단계,
    e) 자체 공지된 방법으로 염화물을 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 상이한 산 라디칼과 임의로 교환시키는 단계, 및
    f) 산, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 산과의 부가 생성물을 임의로 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및 이의 산 부가 생성물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 c)가 용매로서 에테르 또는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 THF 또는 DCM중에서, 0 내지 60℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 단계 d)가 단계 c)에서 산 염화물의 부가후 2내지 12시간에 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 과량의 산 염화물이 스캐빈져 수지, 특히 (트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌을 사용하여 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 활성 성분으로서, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭 N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 하나 이상 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X는 제1항에 주어진 의미를 갖는다) 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 활성 성분으로서,
    1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피라진-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-3급 부틸아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
    7-아세틸-5-3급 부틸아미노-6-페닐-이미다조[2,1-b]-티아졸-7-이움클로라이드,
    3-아세틸-1-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-퀴놀린-3-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]-피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-8-벤질옥시-3-3급 부틸아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-8-벤질옥시-2-메틸-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    3-(3급 부틸-사이클로헥산카보닐-아미노)-1-사이클로헥산카보닐-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    3-(3급 부틸-헵타노일-아미노)-1-헵타노일-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-6-니트로-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5-메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    7-아세틸-5-사이클로헥실아미노-6-피리딘-2-일-이미다조[2,1-b]티아졸-7-이움클로라이드,
    1-아세틸-2-사이클로헥실-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-사이클로헥실아미노-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-2-푸란-2-일-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-2-사이클로헥실-3-(메톡시카보닐메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-메틸-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드,
    1-아세틸-5-아미노-7-클로로-3-(2,6-디메틸-페닐아미노)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-이움클로라이드, 및
    1-아세틸-3-사이클로헥실아미노-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움클로라이드 하이드로클로라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 또는 이미다조-5-아민의 염 하나 이상 또는 이의 산 부가 생성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 동통의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  16. 약물 및/또는 알콜 남용의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  17. 설사의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  18. 위염의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  19. 궤양의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  20. 요실금의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  21. 우울증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  22. 수면발작의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  23. 과체중의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  24. 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  25. 녹내장의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  26. 이명의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  27. 소양증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  28. 운동과잉성 증후군의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  29. 간질의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  30. 정신분열증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  31. 불안완화를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지 R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
  32. 마취 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 바이사이클릭, N-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염 및/또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 부가 생성물(여기서, R1내지R8, A 및 X가 제1항에서 주어진 의미를 갖는다)의 용도.
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