CN1155570C - 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1155570C
CN1155570C CNB001011561A CN00101156A CN1155570C CN 1155570 C CN1155570 C CN 1155570C CN B001011561 A CNB001011561 A CN B001011561A CN 00101156 A CN00101156 A CN 00101156A CN 1155570 C CN1155570 C CN 1155570C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
branched
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB001011561A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1266057A (zh
Inventor
G������
G·拉维勒
O·穆勒
B·西米迪尔
M·米兰
A·高伯特
ά
J－M·里维特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN1266057A publication Critical patent/CN1266057A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1155570C publication Critical patent/CN1155570C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

式(I)化合物：其中：R1和R2各自独立地表示氢原子，A表示亚烷基，G1表示任选被任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基取代的杂环烷基。

Description

新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、 其制备方法和含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
发明背景
已经描述了以吲哚环和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂苯(benzodioxine)环组合为特征的化合物具有5-羟色胺再摄取抑制特性(WO9717343)。在申请EP814084中也要求保护在芳环上取代的吲哚在5-羟色胺再摄取位点具有作用。具有相关特性的其它化合物在申请WO9633710中要求保护并且具有苯并吡喃结构。
5-羟色胺再摄取抑制剂构成一组多种多样的治疗剂。它们被用来治疗与中枢神经元突触处5-羟色胺缺乏相关的疾病。通过与转运蛋白或突触前受体结合来抑制5-羟色胺再摄取是一种恢复神经传递的方法。
具有那些抑制特性的化合物的应用可代替三环抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂在治疗抑郁和相关疾病(Annals of Pharmacotherapy，1994，28，1359)、恐慌发作和强迫观念与行为疾病(HumanPsychopharmacology，1995，10，5199)中的应用。具有此药理特性的化合物的效能(心理药理学杂志(Journal ofPsychopharmaco-logy)，1994，8，238)因它们更好耐受(国际临床心理药理学(International Clinical Psychopharmacology)，1995，9增刊4，33)和使用更安全(药理学年报(Annals of Pharmacology)，引证文献)的事实而受到加强。
发明概述
本发明化合物的特征在于吲哚环，其在芳环部分被氰基取代并且在吲哚氮上被氨基烷基链取代。这种新的结构使它们另外具有对5-HT2C受体的高度亲和性，强烈的5-羟色胺再摄取抑制特性。所以，它们将能够用于治疗抑郁症、恐慌发作、强迫观念与行为疾病、恐怖症、与药物滥用有关的冲动疾病、神经性贪食症和焦虑症。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
·R1和R2各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
·A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基、直链或支链(C2-C6)亚链烯基或者直链或支链(C2-C6)亚炔基，
·G1表示基团 其中R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基，
或者G1表示杂环烷基，与A通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲酰基(任选被一个或两个取代基取代：直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基和/或任选取代的苄基)、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基。
“杂环烷基”被理解为意指饱和的4-8元环状基团，含有1或2个氮和/或氧原子，选自哌嗪基、1，4-二氮杂(diazepan)基和吡咯烷基的基团。
“芳基”被理解为指选自苯基和萘基的基团。
“杂芳基”被理解为指单环或二环、不饱和或部分不饱和的，选自吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、噻唑并嘧啶基和二氢喹唑啉基。
用于术语“芳基”、“芳烷基”“杂芳基”和“杂芳基烷基”中的“任选取代”表示所述基团在其环状部分上被一个下列基团取代：卤原子和/或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、其中烷基部分是直链或支链的全卤(C1-C6)烷基基团，应理解杂芳基和杂芳基烷基也可被氧代基团取代。
可药用酸中，以非限定性方式可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可药用碱中，以非限定性方式可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
有利的是，本发明涉及其中氰基与吲哚基的5-位结合的式(I)化合物。
本发明的另一有利方面涉及其中氰基与吲哚基的6-位结合的式(I)化合物。
优选的杂环烷基是哌嗪、1，4-二氮杂、吡咯烷(3-吡咯烷基)和哌啶基团。那些基团被选自下列的基团取代是有利的：任选取代的芳基(例如，苯基)、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基(例如，苄基、苯乙基或苯基丙基)，和任选取代的杂芳基(例如，哌嗪、吡啶、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶或2，4-二氧代-1，4-二氢-3-(2H)-喹唑啉)。
在本发明的优选化合物中，尤其可提到：
·1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈，
·1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈，
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用作原料：
其中R1和R2各如式(I)所定义，
式(II)化合物在碱性介质中处理后，可将其经受
→式(III)化合物的作用：
                P-A-G1    (III)
其中A和G1如式(I)所定义，并且P表示离去基团(例如甲苯磺酰基)，
得到式(I)化合物，
或者
→式(IV)化合物的作用：
                Hal-A-OH   (IV)
其中A如式(I)所定义，并且Hal表示卤原子，得到式(V)化合物：
Figure C0010115600092
其中R1、R2和A如式(I)所定义，
在将羟官能基溴化或将后者转化为离去基团后，将式(V)化合物在碱性介质中经受式(VI)化合物的作用：
                   G1-H        (VI)
其中G1如式(I)所定义，
得到式(I)化合物，应理解当基团G1表示未取代的杂环烷基时，可使用常规有机化学反应将其在最后步骤中取代以便引入式(I)所定义的取代基，
式(I)化合物：
-如果需要，可按照常规纯化技术纯化，
-如果合适，可按照常规分离技术分离成其异构体，
-如果需要，用可药用酸或碱转化为其加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其单独包含至少一种式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒可药用赋形剂或载体组合。
在本发明的药物组合物中，尤其可提到那些适用于口服、非肠道或经鼻给药的组合物、片剂或糖锭剂、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮用凝胶等。
有用的剂量根据病人的年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及给药途径改变，所述给药途径可以是口服、经鼻、直肠或非肠道给药。对于每24小时1-3次给药的治疗来说，单位剂量通常为0.1-500mg。
下列实施例用于说明但不以任何方式限定本发明。
所使用的原料是已知的产物或可按照已知方法制备。
实施例1：1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐
步骤a：1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-6-腈
在20℃下，将0.776mol(87g)叔丁醇钾加到0.703mol(100g)6-氰基吲哚在2500ml四氢呋喃中的溶液中。搅拌15分钟后，加入1.41mol(196g)3-溴-1-丙醇并在室温下将反应混合物搅拌24小时。浓缩后，残余物溶于1000ml二氯甲烷，并用500ml水然后用500ml饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相，然后干燥有机相并浓缩，得到预期产物。
步骤b：1-(3-溴丙基)-1H-6-腈
在20℃下，将0.78mol(204g)三苯基膦在600ml乙腈中的溶液加到0.7mol(140g)上一步骤所述化合物和0.85mol(280g)四溴甲烷在2000ml乙腈中的溶液中。搅拌4小时后，通过在硅胶上进行色谱层析来纯化反应混合物，使用环己烷/乙酸乙酯混合物90/10作为洗脱剂，得到预期产物。
步骤c：1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐
将11.4mmol(3g)上一步骤所述的化合物、12.5mmol(2.43g)5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶和1.3g碳酸钠在60ml乙腈中的混合物加热回流3小时。冷却并浓缩后，残余物溶于100ml二氯甲烷，有机相用水洗涤、干燥并浓缩。所得残余物在硅胶上进行色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氨混合物90/10/1作为洗脱剂。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用获得相应的二盐酸盐。
熔点：178-180℃
元素微分析：
             C           H           N           Cl
％计算值     56.12         5.84        18.71        15.78
％实测值     56.85         6.04        18.70        14.98
实施例2：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
将11.4mmol(3g)实施例1步骤b所述的化合物和22.8mmol(2.6g)40％二甲胺水溶液在60ml乙腈中的混合物在70℃下加热1小时。冷却后，浓缩反应混合物，并将所得残余物溶于100ml二氯甲烷中。有机相用水洗涤、干燥并浓缩，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用获得相应的盐酸盐。
熔点：168-170℃
元素微分析：
            C            H           N           Cl
％计算值    63.75          6.88        15.93         13.44
％实测值    62.90          6.88        15.50         12.39
实施例3：1-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈
按照实施例1步骤c所述的方法得到预期产物，只是用N-甲基苄基胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶。
熔点：68-70℃
元素微分析：
             C           H            N           Cl
％计算值     70.68         6.52         12.36         10.43
％实测值     70.43         6.54         12.17         10.55
实施例4：1-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
步骤a：3-[(6-氰基-IH-吲哚-1-基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
将77mmol叔丁醇钾加到70mmol 6-氰基吲哚在400ml  氢呋喃中的溶液中。室温搅拌10分钟后，加入在60ml  氢呋喃中的70mmol3-[(甲基苯基)磺酰氧基甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯。将反应混合物加热回流12小时。冷却并用水稀释后，蒸发除去溶剂。残余物用二氯甲烷萃取并将有机相用水洗涤、干燥和浓缩，得到预期产物。
步骤b：1-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
将40ml三氟乙酸加到70mmol前一步骤所述化合物在290ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时30分。通过蒸发除掉溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷中并用1M碳酸钠溶液洗涤。将有机相干燥、浓缩并通过在硅胶上色谱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨混合物(85/15/1)作为洗脱剂，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相应的盐酸盐。
元素微分析：
              C           H           N          Cl
％计算值      64.24        6.16         16.05        13.54
％实测值      64.35        6.40         15.96        13.67
实施例5：1-[(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
将4.4mmol碳酸钾和4.4苄基溴加到4.4mmol实施例4所述化合物在20ml乙腈中的溶液中。回流搅拌2小时30分钟后，将反应混合物冷却并用二氯甲烷/水混合物稀释。将有机相分离、干燥并浓缩。将所得到的残余物通过在硅胶上色谱层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷混合物(50/50)作为洗脱剂，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相应的盐酸盐。
元素微分析：
             C          H           N          Cl
％计算值     71.68        6.30        11.64        10.08
％实测值     71.40        6.38        11.65        10.05
实施例6：1-{[1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用3-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析：
             C           H           N           Cl
％计算值     65.29         5.48        10.88         9.18
％实测值     65.16         5.54        10.72         9.04
实施例7：1-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用苯乙基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析：
              C           H          N        Cl
％计算值      72.22         6.61       11.48      9.69
％实测值      71.88         6.68       11.45      9.74
实施例8：1-{[1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用2-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析：
              C           H           N        Cl
％计算值      65.29         5.48        10.88      9.18
％实测值      65.42         5.58        10.78      9.03
实施例9：1-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-5-腈盐酸盐
按照实施例4所述方法，用5-氰基吲哚代替6-氰基吲哚得到预期产物。
元素微分析：
              C            H           N        Cl
％计算值      62.24          6.16        16.05      13.54
％实测值      64.10          6.10        15.86      13.68
实施例10：1-[(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物得到预期产物。
元素微分析：
              C            H            N        Cl
％计算值      71.68          6.30         11.94      10.08
％实测值      71.47          6.29         11.81      10.20
实施例11：1-{[1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用3-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
            C            H            N          Cl
％计算值    65.29          5.48         10.88        9.18
％实测值    65.45          5.47         10.61        9.29
实施例12：1-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用苯乙基溴代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
            C             H            N          Cl
％计算值    72.22           6.61         11.48        9.69
％实测值    72.22           6.75         11.20        9.61
实施例13：1-{[1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用2-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
            C              H            N          Cl
％计算值    65.29            5.48         10.88        9.18
％实测值    65.78            5.57         10.64        9.16
实施例14：1-(3-{4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐
按照实施例1所述方法，在步骤c中用4-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)-吡啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
元素微分析：
            C            H           N          Cl
％计算值    54.33          4.97        14.40        14.45
％实测值    54.33          5.04        14.10        14.20
实施例15：1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1，4-二氮杂-1-基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐
按照实施例1所述方法，在步骤c中用4-(1，4-二氮杂-1-基)-5-甲氧基-嘧啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
元素微分析：
            C            H            N          Cl
％计算值    57.02          6.09         18.14        15.30
％实测值    57.39          6.23         17.86        15.07
实施例16：1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐
按照实施例1所述方法，在步骤c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
元素微分析：
            C            H            N          Cl
％计算值    61.75          6.31         12.52         15.85
％实测值    61.50          6.24         12.20         15.54
实施例17：1-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用1-(3-溴丙基)苯代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
            C            H             N           Cl
％计算值       72.71         6.90          11.06        9.33
％实测值       72.67         6.99          10.92        9.56
实施例18：1-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用1-(3-溴丙基)苯代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
              C             H             N         Cl
％计算值      72.71           6.90          10.06        9.33
％实测值      72.48           6.91          10.84        9.21
实施例19：1-({1-[2-(1-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)萘代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
              C              H             N         Cl
％计算值      75.08            6.30          10.10        8.52
％实测值      74.67            6.36          9.82         8.57
实施例20：1-{[1-(3-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氯苯代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
             C               H              N         Cl
％计算值     66.00            5.79            10.50        17.71
％实测值     66.25            5.98            10.20        17.53
实施例21：1-{[1-(4-甲氧基苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
              C            H           N        Cl
％计算值      69.77          6.62        10.61       8.95
％实测值      69.64          6.44        10.36       8.98
实施例22：1-{[1-(3-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氟苯代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
              C            H           N          Cl
％计算值      68.83          6.04        10.95          9.24
％实测值      68.24          5.98        10.55          9.46
实施例23：1-({1-[2-(2-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用2-(2-溴乙基)萘代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
              C             H           N          Cl
％计算值      75.08           6.30        10.10         8.52
％实测值      74.75           6.43        9.81          9.03
实施例24：1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-2-氯苯代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
             C             H           N         Cl
％计算值     66.00           5.79        10.50        17.71
％实测值     66.98           5.95        10.43        17.58
实施例25：1-{[1-(4-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
            C              H            N         Cl
％计算值    68.83            6.04         10.95        9.24
％实测值    68.93            6.10         10.48        8.96
实施例26：1-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用6-氯-5--(2-氯乙基)-1，3-二氢-吲哚-2酮代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
            C               H            N         Cl
％计算值    63.30             5.31         12.30        15.57
％实测值    63.68             5.54         11.58        14.88
实施例27：1-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用6-(2-氯乙基)-7-甲基-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
             C             H            N         Cl
％计算值     60.85           5.33         15.43        7.06
％实测值     59.23           5.63         14.16        6.56
实施例28：1-({1-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氢-3-(2H)-喹唑啉基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例5所述方法，用3-(2-氯乙基)-(1H)-喹唑啉-2，4-酮代替苄基溴得到预期产物。
元素微分析：
              C            H            N          Cl
％计算值      64.07          5.38         15.57         7.88
％实测值      63.56          5.56         14.58         7.82
实施例29：1-{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈
按照实施例1，步骤c所述方法，用N-甲基-环己胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
实施例30：1-[3-(苄基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈
按照实施例1，步骤c所述方法，用N-苄胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
实施例31：1-{3-[苯基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈
按照实施例1，步骤c所述方法，用N-甲基苯胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
实施例32：1-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈
按照实施例1，步骤c所述方法，用N-(2-氨基乙基)哌啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
实施例33：1-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈
按照实施例1，步骤c所述方法，用N-(2-氨基乙基)吡咯烷代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
实施例34：1-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲哚-6-腈
按照实施例1，步骤c所述方法，用吗啉代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
实施例35：1-{2-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐
按照实施例1所述方法，在步骤a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇得到预期产物。
实施例36：1-{2-[4-(2-甲氧基苯基-1-哌嗪基]乙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐
按照实施例1所述方法，在步骤a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇，并且在步骤c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
                         药理学研究
实施例A：在大鼠中测定与5-羟色胺再摄取位点的亲和性
通过与[3H]-帕罗西丁的竞争实验来测定本发明化合物的亲和性。由大鼠额皮层制备膜并分三份用0.25nM[3H]-帕罗西丁和冷配体以0.4ml的最终体积于25℃下温育2小时。温育缓冲液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。使用10μM西酞普兰测定非特异性结合。在温育结束时，用过滤器过滤混合物并用5ml冷却的缓冲液洗涤三次。通过液体闪烁计数测定保留在过滤器上的放射活性。由非线性回归分析结合等温线以确定IC50值。后者使用Cheng-Prusoff方程转化为解离常数(Ki)：
Ki＝IC50/{(L/Kd)-1}
其中L是[3H]-帕罗西丁的浓度并且Kd为解离常数(0.13nM)。
本发明化合物对5-羟色胺再摄取位点具有很高的亲和性。
举例来说，实施例1的化合物的解离常数Ki为9.8×10-9M。
实施例B：测定与5-HT2C受体的亲和性
通过与[3H]-美舒麦角(mesulergine)的竞争实验来测定本发明化合物的亲和性，温育缓冲液为Hepes 20mM、EDTA 2mM、抗坏血酸0.1％(pH＝7.7)，温育温度为22℃。[3H]-美舒麦角的解离常数KD为0.54mM。使用1μM米安舍林确定非特异性结合，也为各实验的参照产物。
在温育结束时，经过滤器GF/B-Unifilter(用PEI(0.1％)处理过)过滤混合物并用温育缓冲液洗涤三次。
通过液体闪烁计数测定保留在过滤器上的放射活性。由非线性回归分析结合等温线以确定IC50值。后者转化为解离常数Ki。
本发明化合物对5-HT2C受体具有很高的亲和性，其解离常数为10-8-10-9M。
实施例C：药物组合物
制备1000个片剂的配方，各片剂包含的剂量为10mg：
实施例1的化合物                      10g
羟丙基纤维素                          2g
小麦淀粉                             10g
乳糖                                100g
硬脂酸镁                              3g
滑石                                  3g

Claims (8)

1、式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
·R1和R2表示氢原子，
·A表示直链或支链C1-C6亚烷基，
·G1表示杂环烷基，与A通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代：任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-C1-C6烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-C1-C6烷基，
其中，
“杂环烷基”是指饱和的4-8元环状基团，含有1或2个氮和/或氧原子，选自哌嗪基、1，4-二氮杂基和吡咯烷基，
“芳基”是指苯基和萘基，
“杂芳基”是指单环或二环、不饱和或部分不饱和的，选自吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、噻唑并嘧啶基和二氢喹唑啉基的基团，和用于术语“芳基”、“芳基烷基”、“杂芳基”和“杂芳基烷基”中的“任选取代”表示所述基团在其环状部分上被一个下列基团取代：卤原子和/或直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、烷基部分是直链或支链的全卤C1-C6烷基基团，并且杂芳基和杂芳基烷基也可被氧代基团取代。
2、根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的6-位连接氰基。
3、根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的5-位连接氰基。
4、根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐。
5、根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈。
6、一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用作原料：
Figure C0010115600031
其中R1和R2各如式(I)所定义，
式(II)化合物在碱性介质中处理后，可将其经受
→式(III)化合物的作用：
                  P-A-G1   (III)
其中A和G1如式(I)所定义，并且P表示离去基团，得到式(I)化合物，
或者
→式(IV)化合物的作用：
                 Hal-A-OH  (IV)
其中A如式(I)所定义，并且Hal表示卤原子，得到式(V)化合物：
Figure C0010115600041
其中R1、R2和A如式(I)所定义，在将羟官能基溴化或将后者转化为离去基团后，将式(V)化合物在碱性介质中经受式(VI)化合物的作用：
                    G1-H   (VI)
其中G1如式(I)所定义，得到式(I)化合物，当基团G1表示未取代的杂环烷基时，可使用常规有机化学反应将其在最后步骤中取代以便引入式(I)所定义的取代基，
式(I)化合物：
-任选地，可按照常规纯化技术纯化，
-任选地，可按照常规分离技术分离成其异构体，
-任选地，用可药用酸或碱转化为其加成盐。
7、药物组合物，单独包含至少一种根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒可药用赋形剂或载体组合。
8、根据权利要求7的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-5中任一项的活性成分，用于制备在抑郁症、强迫观念与行为疾病、恐怖症、与药物滥用有关的冲动疾病、神经性贪食症和焦虑症的治疗中用作5-羟色胺再摄取抑制剂的药物。
CNB001011561A 1999-01-26 2000-01-26 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN1155570C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900801A FR2788772B1 (fr) 1999-01-26 1999-01-26 Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9900801 1999-01-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1266057A CN1266057A (zh) 2000-09-13
CN1155570C true CN1155570C (zh) 2004-06-30

Family

ID=9541208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB001011561A Expired - Fee Related CN1155570C (zh) 1999-01-26 2000-01-26 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6239129B1 (zh)
EP (1) EP1023898B1 (zh)
JP (1) JP2000212162A (zh)
KR (1) KR100445389B1 (zh)
CN (1) CN1155570C (zh)
AT (1) ATE234093T1 (zh)
AU (1) AU761084B2 (zh)
BR (1) BR0000158A (zh)
CA (1) CA2297279C (zh)
DE (1) DE60001591T2 (zh)
DK (1) DK1023898T3 (zh)
EA (1) EA003146B1 (zh)
ES (1) ES2193923T3 (zh)
FR (1) FR2788772B1 (zh)
HK (1) HK1029584A1 (zh)
HU (1) HUP0000308A2 (zh)
MX (1) MXPA00000856A (zh)
NO (1) NO314801B1 (zh)
NZ (1) NZ502494A (zh)
PL (1) PL338027A1 (zh)
SI (1) SI1023898T1 (zh)
ZA (1) ZA200000336B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001247562A (ja) * 2000-03-07 2001-09-11 Daicel Chem Ind Ltd アミド化合物及びその製造方法
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
IL155702A0 (en) * 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
US6777437B2 (en) * 2001-03-29 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
JP4327091B2 (ja) * 2002-09-17 2009-09-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２，７−置換インドール及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CN1886133B (zh) * 2003-12-04 2010-12-01 财团法人卫生研究院 吲哚化合物
FR2884251B1 (fr) * 2005-04-08 2007-07-13 Servier Lab Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
TW270114B (zh) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
DE19500689A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
JP3560986B2 (ja) * 1997-01-13 2004-09-02 山之内製薬株式会社 ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FR2788772B1 (fr) 2001-03-02
MXPA00000856A (es) 2002-03-08
ES2193923T3 (es) 2003-11-16
NZ502494A (en) 2001-06-29
CN1266057A (zh) 2000-09-13
ATE234093T1 (de) 2003-03-15
NO314801B1 (no) 2003-05-26
AU1355300A (en) 2000-07-27
AU761084B2 (en) 2003-05-29
NO20000373L (no) 2000-07-27
EP1023898A1 (fr) 2000-08-02
HU0000308D0 (en) 2000-03-28
SI1023898T1 (en) 2003-06-30
DK1023898T3 (da) 2003-06-10
NO20000373D0 (no) 2000-01-25
DE60001591D1 (de) 2003-04-17
KR100445389B1 (ko) 2004-08-25
KR20010006587A (ko) 2001-01-26
US6239129B1 (en) 2001-05-29
EA200000068A2 (ru) 2000-08-28
PL338027A1 (en) 2000-07-31
EA200000068A3 (ru) 2000-10-30
CA2297279C (fr) 2004-05-18
EP1023898B1 (fr) 2003-03-12
CA2297279A1 (fr) 2000-07-26
FR2788772A1 (fr) 2000-07-28
BR0000158A (pt) 2000-09-19
JP2000212162A (ja) 2000-08-02
HK1029584A1 (en) 2001-04-06
EA003146B1 (ru) 2003-02-27
ZA200000336B (en) 2000-08-15
DE60001591T2 (de) 2003-12-24
HUP0000308A2 (en) 2002-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1036456C (zh) 氨基取代的吡唑
CN1273451C (zh) 哌啶mch拮抗剂及其治疗肥胖症的用途
CN1118464C (zh) 新颖嘧啶衍生物及其制法
CN1098098A (zh) 哌嗪衍生物
CN1968927A (zh) 对映体选择性制备喹啉衍生物的方法
CN1835923A (zh) 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN1608050A (zh) 哌嗪衍生物
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1202169A (zh) 作为5－ht4或h3受体配位体有效的5－苯基－3－(哌啶－4－基)－1,3,4－噁二唑－2(3h)－酮衍生物
CN1030452C (zh) 2-氨基嘧啶酮衍生物的制备方法
CN1535148A (zh) 调节钠通道的咪唑衍生物
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1620290A (zh) 作为5－羟色胺－6配体的吲哚基烷基胺衍生物
CN1265660A (zh) 2－(4－芳基或杂芳基－哌嗪－1－基甲基)－1h－吲哚衍生物
CN1155570C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1087741C (zh) 新型吲哚和吲唑化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1105990A (zh) 苯基链烷醇胺衍生物
CN1518548A (zh) 作为5-羟色胺-6配体的杂环基烷氧基-、-烷硫基-和-烷基氨基吲哚衍生物
CN1049658C (zh) 吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途
CN1037895A (zh) 杂脂族羧酰胺类化合物
CN1069640C (zh) 噁唑烷酮衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物
CN1184478A (zh) 噻唑衍生物
CN1798726A (zh) 取代吲哚及一种制备取代吲哚的方法
CN100347173C (zh) 具有免疫调制活性的吡唑并喹啉
CN1662519A (zh) 新化合物及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1029584

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee