CN1189776A - 大剂量给药用于治疗ⅱ型糖尿病的三吡啶甲酸铬 - Google Patents

Abstract

一种使Ⅱ型糖尿病人血糖浓度保持稳定、并使其过高的血糖水平降低下来的方法。必要时给病人口服或胃肠外给以合成的三吡啶甲酸铬,给药剂量为每日约1,000毫克至10,000毫克。

Description

大剂量给药用于治疗II型糖 尿病的三吡啶甲酸铬

发明领域

本发明涉及或人发病的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的治疗。更具体地说，本发明涉及通过给以大剂量以吡啶甲酸铬方式存在的铬来治疗这种类型的糖尿病。

背景技术

已知美国至少有一千万人患有糖尿病，而未知的患者人数会更多。在II型糖尿病中，即非胰岛素依赖型或称作成人型(相对于青少年型糖尿病而言)，胰腺通常继续分泌正常量的胰岛素。不过胰岛素对控制糖尿病症状是无效的，这些症状包括血糖过高、糖代谢水平降低、糖尿及胰岛素敏感型降低。如果不经治疗，这些症状经常会导致严重的并发症。

铬是人体所必需的具有营养价值的微量元素，铬在饮食中的必要性是由Schwartz于1959年提出来的，参见《Present Knowledge inNutrition》571页，第五版(1984，营养学基金会，华盛顿特区)。铬缺乏会导致葡萄糖、脂类和蛋白质代谢紊乱，以及寿命缩短。铬对于所有已知的胰岛素依赖型***中的胰岛素活性保持在一个最佳状态也是必不可少的(Boyle等，《Southern Med J.，》70：1449-1453，1977)。饮食中铬不足会导致成人型糖尿病和心血管疾病。

葡萄糖和脂肪酸是为机体的基本能源来源。铬缺乏会导致胰岛素生理学功能失效和葡萄糖代谢紊乱。在这种条件下，机体比须首先依靠脂类代谢以满足其能量需要，于是导致过量的乙酰辅酶A和酮体的产生。一部分积聚下来的乙酰辅酶A转而参与胆甾醇的生物合成，导致血胆甾醇过多。糖尿病的特征在很大程度上表现为糖尿、高胆甾醇血及经常性的酮酸中毒。糖尿病人中常见的动脉粥样硬化过程加快也与血胆甾醇过多有关(Boyle等，《Supra》)。

目前用于控制II型糖尿病的药物不外乎两种类型的化合物：双胍类与磺酰脲类。双胍类，如甲福酮，经在美国使用已被证实它能诱发乳酸中毒。磺酰脲类，如甲苯磺丁脲和格列本脲，主要是通过刺激胰岛素分泌、提高胰岛素在某些靶组织中的作用和抑制肝中的葡萄糖合成，来降低血浆中的葡萄糖水平。

据报道，正常个体补充铬能提高葡萄糖耐受性、包括高密度脂蛋白胆甾醇在内的血清脂类浓度、胰岛素及胰岛素binding(Anderson，ClinPhysiol.Biochem.，4：31-41，1986)。补充三价格，如三氯化铬，会增加成人型糖尿病和心血管疾病的危险性。

已知铬是胰岛素发挥作用所需的辅助因子。它与胰岛素结合，并增强胰岛素的许多、也许是全部作用(Boyle等，《Supra》。这些作用包括但不限于调节碳水化合物及脂类代谢(《Present Knowledge inNutrition》supra，P573-577)。

向个体中引入无机铬化合物本身不是特别有益。铬必须在体内转化为有机络合物或必须作为生物活性分子才能被利用。在所摄入的有机铬中只有0.5％被身体吸收(《Recommended Daily Allowances》第九次修订版，国家科学院，第160页，1980)。大部分铬化合物中只有1-2％可被身体吸收。

美国专利4,315,927公开了若将精选的必需金属作为外源性合成的吡啶甲酸的络化合物给哺乳动物施用，这些必需金属无需和其它金属竞争，就可直接吸收进入***中。该专利记载的一种组合物和方法用于在人饮食中选择性补充必需金属，还用于促进肠细胞对这些金属的吸收。这些络合物安全、廉价，具有生物可适应性，且易于制备。这些外源性合成的吡啶甲酸(吡啶-2-羧酸)的必需金属络化合物具有如下结构式：

其中M代表金属阳离子，n等于阳离子的化合价，例如，若M为Cr且η＝3，则该化合物为三吡啶甲酸铬。其它铬的吡啶甲酸盐还包括M＝Cr⁺³且n＝2(二吡啶甲酸铬)或n＝1(单吡啶甲酸铬)。

美国“推荐的每日摄入量”(RDA)规定铬为50-200毫克。美国专利5,087,623公开了在成人型糖尿病的治疗中，三吡啶甲酸铬的给药剂量范围为50至500毫克。与对照组相比，施用200毫克三吡啶甲酸铬形式的铬导致了糖基化血红蛋白的轻微降低，但从统计学意义上来说这种降低有显著性意义，糖基化血红蛋白是长期血糖水平控制一个指数，是血糖水平的精确指征。在正常个体中，糖基化血红蛋白水平在6％以下；而在糖尿病患者中该值提高到9-12％。因此尽管观察至到了该值稍微降低，但在用铬治疗后达到的10.4％仍然落在糖尿病范围内。所以血糖降低到这种水平不能认为是与疗法有关。

因此，人们需要一种安全、有效、廉价的组合物，能显著降低血糖浓度至可接受的值。本发明满足了该需要。

本发明概述

我们出人意料地发现，三吡啶甲酸铬若按照比RDA高的剂量给药，能显著降低成人型糖尿病患者的血糖水平。

本发明提高了一种降低人过高的血糖、并使血清葡萄糖水平保持稳定的方法，该方法是在必要时给人施用每日约1.000至10.000毫克的铬，以合成的三吡啶甲酸铬计。优选地，铬施用量为每日约1.000至5.000毫克，以合成的三吡啶甲酸铬计。三吡啶甲酸铬与药学上可接受的载体结合更为有利。按照本发明优选的一个实施方式，三吡啶甲酸铬为口服给药。另一种选择是三吡啶甲酸铬经胃肠外途径给药。

本发明的详细说明

本发明发现，若II型糖尿病患者施用三吡啶甲酸铬形成的铬且剂量比美国的RDA大，可显著降低血糖水平。其降低程度要比按照RDA所要求的铬服用量给药明显大得多，这说明，大剂量的吡啶甲酸铬可使血糖水平稳定。

由于铬是加强胰岛素作用的辅助因子，人们预期当个体摄入RDA范围上限剂量的铬时，铬将结合所有可得到的胰岛素，导致血糖水平最大程度地降低。从这种观点上看，由于所有可得到的胰岛素使铬结合部位饱和，铬给药量即使显著高于RDA也不会使血糖降低效果超过RDA上限量。出人意料地，将1.000毫克每日剂量的铬以三吡啶甲酸铬形式给药，以糖基化血红蛋白的降低来衡量，血糖水平降低的显著程度比建议推荐的每日铬摄入量上限(每天120μg)高五倍。相反，以三吡啶甲酸铬形式给予200毫克铬，其作用并不比使用一种安慰剂的高(例1)。类似地，在位于圣安东尼奥市的得克萨斯大学所进行的临床实验表明，每日服用含200毫克铬的三吡啶甲酸铬后，没有降糖效果(Lee等，《DiabetesCare(USA)》17(12)：1449-1452)。因此用三吡啶甲酸铬治疗的好处明显在于剂量依赖，在所谓“营养范围”内的剂量在治疗II型糖尿病中不可能产生显著疗效。

吡啶甲酸铬的合成法载于美国专利5,087,623号。为了减少对胰岛素和/或糖尿病药物的需要，还为了减少与II型糖尿病有关的几种关键的危险因素，铬以三吡啶甲酸铬形式给药的剂量范围被认为应当是每天约1.000至10.000毫克。在优选的实施方式中，给药量为每天约1.000至5.000毫克。

尽管本文公开了用三吡啶甲酸铬给药治疗II型糖尿病，必要时用单吡啶甲酸铬和二吡啶甲酸铬给药也在本发明范围内。

口服用吡啶甲酸铬可以是片剂、水悬液或油悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。口服用组合物可按照药物组合物制备领域中任何已知方法进行制备，该组合物中可含有一种或多种下列成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。甜味剂和矫味剂会改善制剂的口感。将含三吡啶甲酸铬的片剂与无毒的药学上可接受的适用于片剂制备在赋形剂混合是可以接受的。该赋形剂包括惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻蛋白酸；粘合剂，如淀粉、明胶或***胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不用包衣也可用已知工艺包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，以便产生长效缓释作用。例如，使用一种延时物质，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或与一种蜡混合。

口服制剂也可制成硬胶囊，将其中的活性成分与一种惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或制成软胶囊，将其中的活性成分与水或一种油性介质混合，如花生油、液体石蜡或橄榄油。

水悬液中，本发明的三吡啶甲酸铬配合物与适用水悬液制备的赋形剂混合。该赋形剂包括悬浮剂、分散剂或润湿剂、一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂及一种或多种甜味剂、如蔗糖或糖精。

制备油悬液可将活性成分悬浮在一种植物油中，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者是一种矿物油中，如液体石蜡。油悬液中可含有一种增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。加入上述甜味剂和矫味剂可制得口感好的口服制剂。这些组合物通过加入一种抗氧化剂，如抗坏血酸，而防腐。本发明的可分散的粉末及颗粒适用于制备水悬液，即通过加入水，使活性成分与一种分散剂或润湿剂、一种悬浮剂及一种或多种防腐剂混合。也可含有另外的赋形剂，如甜味剂、矫味剂及着色剂。

用诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂可制成糖浆剂及酏剂。这些制剂也可含有一种缓和剂、一种防腐剂、一种矫味剂或一种着色剂。

三吡啶甲酸铬的胃肠外给药制剂可以是无菌注射剂的形式，如无菌的可注射的水悬液或油悬液。使用适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂，按照本领域已知的方法可制备该悬液。无菌注射剂也可以是无毒的药学上可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬液，如1，3-丁二醇溶液。适当的稀释剂包括，例如水、林格氏溶液及等渗的氯化钠溶液。此外可按常规方法将无菌混合油作为溶剂或悬浮介质使用。为此，可使用任何无刺激性的混合油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。此外诸如油酸的脂肪酸可同样用于注射剂的制备中。

此药物组合物也可以是水包油型乳液的形式。油相可以是诸如橄榄油或花生油的植物油、诸如液体石蜡的矿物油，或其混合物。适用的乳化剂包括天然来源的树胶，如***树胶及黄蓍树胶，天然来源的磷脂，如大豆卵磷脂，来自脂肪酸与己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩聚产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液中也可含有甜味剂及矫味剂。

可与载体原料结合形成单一剂型的三吡啶甲酸铬的量根据受治疗者和具体的给药方式的不同而变化。

大剂量三吡啶甲酸铬对II型糖尿病的临床疗效实验见如下实施例。

实施例1

大剂量三吡啶甲酸铬疗法

对180名II型糖尿病患者进行随机的双盲临床实验。三分之一的患者每日口服吡啶甲酸铬，含1,000毫克铬(两粒500毫克的胶囊)；三分之一口服200毫克铬；三分之一用安慰剂。按上述剂量服用四个月。本实验开始及两个月、四个月后，在进行完葡萄糖耐受性检测后两个小时测量禁食与饭后的葡萄糖水平。也按标准方法测量糖基化血红蛋白水平。服用含1000毫克铬的三吡啶甲酸铬的病人的糖基化血红蛋白水平平均降低了30％，禁食与饭后的葡萄糖水平降低辐度接近(分别为28％与27％)。糖尿病患者的糖基化血红蛋白降低了30％与约6-8的糖基化血红蛋白值是相一致的，这低于大多数糖尿病人的9-12范围。相反，每日仅服用200毫克的组与服用安慰剂的组相比，这些参数的降低不具有统计学的显著意义。

对本发明所进行的上述说明仅为理解本发明提供帮助。对本发明的改变，包括目前已知的和其后改进的所有等同代换均应被认为落在本发明范围之内，本发明范围仅由后面所附的权利要求限定。

Claims (15)

1.一种降低人血糖过高并使血清葡萄糖水平保持稳定的方法，该方法包括在必要时每天给人施用约含1,000至10,000毫克铬的合成三吡啶甲酸铬。

2.权利要求1的方法，该方法包括每天施用约含1,000至5,000毫克铬的合成三吡啶甲酸铬.

3.权利要求1的方法，其中所述的三吡啶甲酸铬存在于药学上可接受的载体中。

4.权利要求3的方法，其中所述的三吡啶甲酸铬经口服给药。

5.权利要求3的方法，其中所述的三吡啶甲酸铬经胃肠外途经给药。

6单位剂量方式的合成三吡啶甲酸铬，每一剂量约含有1,000至10,000毫克铬，用于在必要时治疗人血糖过高和/或使血清葡萄糖水平保持稳定。

7.权利要求6的三吡啶甲酸铬，其中每一剂量约含1,000至5,000毫克铬。

8.权利要求6或7的三吡啶甲酸铬，以一种适用于口服给药的剂型存在。

9.权利要求6或7的三吡啶甲酸铬，以一种适用于胃肠外给药的剂型存在。

10.权利要求6或7的三吡啶甲酸铬，存在于一种药学上可接受的载体中。

11.单位剂量方式的合成三吡啶甲酸铬(每一剂量约含1,000-10,000毫克铬)的用途，用于制备在必要时治疗人血糖过高和/或使血清葡萄糖水平保持稳定的药物。

12.权利要求11的用途，其中每一剂量约含1,000至5,000毫克铬。

13.权利要求11或12的用途，其中所述的三吡啶甲酸铬以一种适用于口服给药的剂型存在。

14.权利要求11或12的用途，其中所述的三吡啶甲酸铬以一种适用于胃肠外给药的剂型存在。

15.权利要求11或12的用途，其中所述的三吡啶甲酸铬存在于一种药学上可接受的载体中。