CN1557301A - 降低老年肥胖型糖尿病人血糖和血脂的组合物 - Google Patents

Abstract

一种通过补充人体必需的营养成分降低人体血糖和血脂的方法，该方法通过同时联合给人体以游离氨基酸的形式补充多种氨基酸、以三吡啶甲酸铬的形式补充三价铬，来刺激人体生长激素释放，强壮肌肉，减少脂肪，改善血脂代谢，同时强化葡萄糖耐量因子作用，减少胰岛素抵抗，降低血糖，改善血糖代谢，适用于老年肥胖人群预防和治疗II型糖尿病及代谢综合症。

Description

降低老年肥胖型糖尿病人血糖和血脂的组合物

所属技术领域：

本发明涉及治疗老年肥胖型、非胰岛素依赖性(II型)糖尿病。更具体地说，本发明涉及通过施用复合氨基酸和三吡啶甲酸铬来治疗II型糖尿病病人。

背景技术：

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，全球约有一亿三千万病人，中国约有五千万病人，另外还有很多人尚未得到诊断。非胰岛素依赖性糖尿病(或称II型糖尿病)很多发生在老年、肥胖型人群。主要特征是由于肥胖和缺少运动而导致胰岛素抵抗，血糖不能有效被利用而引起高血糖，进而刺激胰岛β细胞释放更多的胰岛素，来弥补单位数量胰岛素降糖能力的不足，最终导致胰岛β细胞功能受损，胰岛素的分泌代偿能力下降，血糖持续升高，进而破坏大血管和微血管而导致心血管、脑血管、眼睛、肾脏等多种脏器併发症。II型糖尿病多发生在40岁以后，发病率与年龄成正比，并多伴有肥胖、高血压、高血脂等。多种动物实验和临床研究证明，糖尿病的发病机理与肥胖具有很大相关度，通常糖尿病人在减轻体重以后，血糖和血脂都能得到良好控制，而且糖尿病的发生、发展与某些营养素缺乏有关，例如人体缺乏铬会导致葡萄糖、脂类和旦白质代谢紊乱，铬是葡萄糖耐量因子的重要组成部份，是胰岛素活性保持在最佳状态必不可少的生物活性物质，铬缺乏会导致胰岛素生理学功能丧失和葡萄糖代谢紊乱。

此外，随着年龄增长，人体内生长激素及其他多种激素分泌减少，活动减少导致体内脂肪堆积，血中甘油三脂及胆固醇升高，均降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，使胰岛素生物利用率明显降低，而且由于体内代谢紊乱，消化吸收功能降低，引起必需氨基酸的缺乏，导致体内多种活性肽、激素、酶和旦白质的合成障碍，进一步加重疾病。

目前用于临床治疗II型糖尿病的常用药物主要有两类，即双胍类和磺酰脲类。双胍类口服降糖药如二甲双胍、苯乙双胍，主要作用是促进组织对糖的摄取和利用，减少糖元异生，从而减少肝糖输出；磺酰脲类如甲苯磺丁脲和格列本脲，主要作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增强外周组织中胰岛素受体的作用，减少肝内糖元分解。双胍类药物已被证实会引发乳酸性酸中毒，尤其对于肾功能不全的糖尿病患者，死亡率可达50％，而磺酰脲类药物经常导致病人发生低血糖反应。而且上述两类药物在服用半年～一年后产生耐药性而不能有效控制血糖水平。因此，寻找安全可靠、有效帮助糖尿病人降低血糖和血脂的营养补充剂，以改善糖尿病人的血糖和血脂代谢，控制症状、预防併发症是极为迫切的。

多项动物实验和临床试验表明，铬是胰岛素发挥作用所需的辅助因子，它与胰岛素结合，并全面增强胰岛素作用，明显提高葡萄糖耐量，并有效降低血糖。三价铬是人体必需的微量元素，其中三吡啶甲酸铬是安全、易于被人体吸收的形式，美国专利4,315,927公布了当给哺乳动物施用外源合成的吡啶甲酸铬配位复合物时，它们直接被吸收，而不与其他金属竞争，这些复合物安全、廉价、生物可耐受、并易于制备。美国专利5,087,623公开的技术中描述了施用三吡啶甲酸铬来治疗II型糖尿病，每天用三吡啶甲酸铬50～500μg治疗II型糖尿病。上述两项专利均仅采用单项三价铬剂补充，并未解决引起II型糖尿病的最重要原因，即由于年龄增大后肥胖所引发的胰岛素抵抗，进而再引发的高血糖伴高血脂状况。

外国科学家Drs.Isidori，A.，(Isidori，A.，et al.Current Medical Research and Opinion(1981)：475-481).证实，特殊结合的氨基酸经口腔在肠道吸引后，会诱导人体生长激素分泌增多，静脉内注射特殊组合的氨基酸能强烈刺激脑垂体释放生长激素。Franco Salomon et al[The New England Journal of Medicine vol.321(26)p.1797-1803 1989]进行了六个月设置对照组、双盲临床试验，采用重组人类生长激素治疗24个体内生长激素缺乏的患者，结果证实受试者体内的类胰岛素生长因子(IGF-1)分泌增加，体重减轻，脂肪减少，机体代谢率增高，血浆胆固醇降低。J.O.L.Jorgensen et al(Lancet--Jun.3.sup.rd，1989p.1221-1225)对22个生长激素缺乏的病人进行四个月注射生长激素临床试验，证明受试者的肌肉厚度增加，脂肪减少，肾脏血流增加，肾小球滤过率增加。Rudman D.et al[TheNew England Journal of Medicine 322(1990)：1-6]显示12名年龄在61-81岁之间的健康男性，在经过6个月人体生长激素注射后，肌肉增加，脂肪组织减少，其效应相当于年龄减少10-20岁，Dr.Rudman指出，由于我们年龄增长引起的身体组份改变，可以通过增加生长激素水平的方法逆转。

上述证据表明，通过刺激人体生长激素释放能够增加人体肌肉，减少脂肪，减少体内胆固醇，而特殊组合的氨基酸能刺激人体脑垂体释放更多的生长激素，使人体内生长激素含量提高。人体生长激素能选择性减少腹部、臀部、腰部、大腿部脂肪，增加肌肉，临床试验表明，经过六个月生长激素治疗，平均增加肌肉8.8％，减少脂肪14.4％。临床试验表明，口服精氨酸和赖氨酸增加人体内貯存的生长激素释放，既使低剂量精氨酸(200mg)也能提高人体生长激素释放。人体生长激素一旦从脑垂体释放，会刺激肝脏产生类胰岛素生长因子(IGF-1)，而类胰岛素生长因子(IGF-1)进入血液循环后，会粘附在细胞膜，发生类似胰岛素样作用，降低血糖，增加葡萄糖在体内代谢过程。

临床试验还表明，口服游离氨基酸后，体内胰岛素含量明显增高，一项动物实验表明，在口服游离氨基酸后，血浆胰岛素水平从2毫莫尔/L，升高至6毫莫尔/L，增加程度达3倍，因为氨基酸能更有效地刺激胰岛β细胞释放胰岛素。

本发明所要解决的技术问题是通过提供安全、无毒付作用的组合物，在改善老年肥胖II型糖尿病人血糖代谢的同时，改善脂肪代谢，帮助患者减轻体重，提高胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗。

发明内容：

本发明解决其技术问题所提供的技术方案是，通过多种形式提供多种游离氨基酸与三吡啶甲酸铬的组合制剂，以补充糖尿病人所缺乏的三价铬，增加人体内的葡萄糖耐量因子数量，增加葡萄糖在体内的生物利用度，同时刺激胰岛β细胞释放更多的胰岛素，刺激人体生长激素释放，增加肌肉强度，减少体内脂肪含量，改善体内血脂代谢，并间接刺激类胰岛素生长因子(IGF-1)释放，进一步改善血糖代谢。通过应用上述组合制剂，以降低胰岛素抵抗，增加胰岛素释放，增加胰岛素生物利用度和增加胰岛素敏感性，增加脂肪代谢和转换，降低血液中胆固醇，在降低血糖的同时降低血脂，从根本上阻止糖尿病的发展，阻止或延缓糖尿病併发症的发生。

在本发明的组合物中刺激人体生长激素释放和增加胰岛素释放的多种氨基酸组合物包括下列游离氨基酸(也可以用左旋形式的氨基酸替代)：赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨酸。本发明的组合物中同时补充人体葡萄糖耐量因子组成物—三价铬，以三吡啶甲酸铬的形式与上述氨基酸组合物同时用于人体。本发明组合物每天给予患者的剂量：

(1)1200mg 左旋赖氨酸

(2)1200mg 左旋精氨酸

(3)800mg 左旋鸟氨酸

(4)500mg 甘氨酸

(5)250mg 左旋谷氨酰胺

(6)400mg 亮氨酸

(7)400mg 异亮氨酸

(8)400mg 缬氨酸

(9)500μg 三吡啶甲酸铬

本发明组合物每天供应的剂量可以在下列范围：

(1)赖氨酸 500mg～1500mg

(2)精氨酸 500mg～1500mg

(3)鸟氨酸 500mg～1500mg

(4)谷氨酰胺 200mg～1000mg

(5)甘氨酸 400mg～1000mg

(6)亮氨酸 400mg～1000mg

(7)异亮氨酸 400mg～1000mg

(8)缬氨酸 400mg～1000mg

(9)三吡啶甲酸铬 50μg～1000μg

上述组合物中的氨基酸成份可以通过刺激患者的脑垂体释放生长激素，而达到通常需要注射价格昂贵的重组生长激素才能达到的效果，这种促进自身分泌生长激素的方法保持了自身生长激素反馈性释放的循环，不仅能达到自然释放生长激素的目的，而且方式更安全、更符合人体生理状态、更少付作用，而且这种促进自然分泌生长激素的模式比目前其他各种可能的治疗模式更加能模仿促使人体生长激素发挥体内效应。

某些氨基酸可以被机体自身合成，但某些必需氨基酸人体自身不能合成，必须从食物中摄取，精氨酸正是这样一种必需氨基酸，精氨酸不但能增加肌肉力量，还能促进脂肪燃烧，并通过增加胸腺重量和活性来提高人体免疫功能。

精氨酸与赖氨酸协同作用，已经被证明能促进人体生长激素释放，赖氨酸不仅能提高精氨酸的有效作用，同时也能帮助提高自身免疫功能，促进机体康复。

鸟氨酸可以被机体合成，同样也被证明帮助刺激生长激素释放。

谷氨酰胺也同样可以被机体合成，但在机体处于压力状态下，其合成的数量不能満足机体的需求，如果不能达到足够的数量，机体消化道不能良好工作，营养成份不能很好地被吸收。

本发明组合物中的其他氨基酸，均与上述氨基酸有良好的协同作用，与上述氨基酸联合使用能发挥更好的作用。

上述氨基酸的组合物中赖氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸和精氨酸能通过提高体内生长激素的含量而减少胰岛素抵抗，动物实验和临床试验证明，当体内的生长激素水平提高时，胰岛素抵抗明显降低。本发明组合物中谷氨酰胺能有效降低血糖，并通过增加胰岛素生物利用度而减少胰岛素抵抗，而鸟氨酸联合谷氨酰胺能通过降低血液中胆固醇而恢复血脂代谢平衡。上述多种联合的氨基酸通过口服途径供应人体，能有效刺激胰岛β细胞释放胰岛素，加强血糖控制。

本发明组合物中的三吡啶甲酸铬是目前公认的最容易被人体吸收的三价铬制剂，铬是人体所必须的具有营养价值的微量元素，临床研究发现，老年肥胖II型糖尿病人体内往往严重缺铬，而铬元素是人体葡萄糖耐量因子的组成物，是胰岛素发挥作用所必需的辅助因子，它与胰岛素结合，能增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，调节血糖代谢和血脂代谢。美国营养学会推荐的三价铬日补充剂量为50μg～200μg，调查证明，多数人日常从饮食中仅能补充20μg～30μg的铬，而具有胰岛素抵抗现象的老年肥胖II型糖尿病人由于胰岛素代偿性分泌增多，而需要比正常更多的铬元素，这也是很多II型糖尿病人应用口服降糖药物效果不佳的原因。

临床试验表明，每天补充低剂量的三价铬，如果剂量低于200μg/天，降低血糖效果不明显，而更多的临床试验表明，每天补充400μg～500μg的三吡啶甲酸铬能有效地减少胰岛素抵抗，降低糖化血红蛋白(HBA1C)达20％～30％。

老年肥胖型II型糖尿病人由于体内代谢紊乱，营养吸收不均衡，往往同时缺乏各种必需氨基酸或非必需氨基酸，而在铬元素协调胰岛素调节体内糖代谢和脂肪代谢同时，需消耗很多必需氨基酸或非必需氨基酸，因此在有效补充三价铬时，补充部分积极参与胰岛素代谢的氨基酸，有助于双方发挥更大协同作用。

本发明的组合物中在给予多种氨基酸组合同时补充三吡啶甲酸铬，比两种组份单独给予能提供更大的协同作用，而且两种组合物可以相互补充各自之不足，协同调节体内血糖代谢和血脂代谢，促进胰岛素分泌，减少胰岛素抵抗，增加胰岛素作用。

具体实施方式：

本发明实施方案之一是帮助老年肥胖的II型糖尿病患者降低血糖和血脂的方法，该方法包括给患者以各种单独成份制剂联合使用，或作为组合物制备单一制剂供患者使用：赖氨酸500mg～1500mg，精氨酸500mg～1500mg，鸟氨酸500mg～1500mg，谷氨酰胺200mg～1000mg，甘氨酸400mg～1000mg，亮氨酸400mg～1000mg，异亮氨酸400mg～1000mg，三吡啶甲酸铬50μg～1000μg。

本发明实施方案之二是给患者下列制剂联合应用：精氨酸500mg～1500mg，三吡啶甲酸铬200μg～1000μg。

本发明实施方案之三是给患者下列制剂联合应用，或作为组合物制备单一制剂供患者使用：左旋赖氨酸1500mg，左旋鸟氨酸1200mg，甘氨酸500mg，左旋谷氨酰胺250mg，亮氨酸400mg，异亮氨酸400mg，缬氨酸400mg，三吡啶甲酸铬400μg。

本发明实施方案之四是给患者下列制剂联合使用，或作为组合物制备单一制剂供患者使用：左旋精氨酸1200mg，三吡啶甲酸铬500μg。

本发明实施方案之五是给患者下列制剂联合使用，或作为组合物制备单一制剂供患者使用：赖氨酸1000mg，精氨酸1000mg，左旋谷氨酰胺250mg，三吡啶甲酸铬500μg。

在上述实施方案的另一个方面，上述游离氨基酸存在于药用载体中，而三吡啶甲酸铬也存在于药用载体中。

本发明也提供了含上述实施方案中多个游离氨基酸作为一个组合物，制备单一制剂，而三吡啶甲酸铬作为另一制剂，让患者联合使用。

组合物的制备方法：

本发明中上述各类游离氨基酸，可以从多家生物制药公司购买，也可以采用旦白水解的方法，从酪旦白、大豆旦白等优质旦白中通过旦白酶水解旦白来制备，制备方法是已知的方法。

三吡啶甲酸铬的合成方法，在美国专利(US5,087,623)中公开，三吡啶甲酸铬可以在多家制药公司购买商品化产品。

对于口服给药形式，上述实施方案中各类游离氨基酸和三吡啶甲酸酪可以以片剂、水性或油性混悬液、可分散散剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂提供。用于口服的组合物可以按照制备药用组合物领域已知的任何方式制备，并且这些组合物可以含有一种或多种以下试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。甜味剂和矫味剂可增加制剂的可口性。

在片剂制备过程中，可以采用药用赋形剂，这些赋形剂包括惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或***胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣或可以通过已知技术包衣以便延迟在胃肠道崩解和吸收，并因此在较长时间内提供缓释作用，例如，可以单独施用时间延迟物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或与醋合用。口服制剂可以是明胶硬胶囊，其中活性组份与惰性固定稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，也可以是明胶软胶囊，其中活性组份与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性混悬剂可以含有本发明的游离氨基酸组合或三吡啶甲酸铬和适于制备水性混悬剂的赋形剂，这些赋形剂包括助悬剂、分散剂、湿润剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、甜味剂如甜味菊等。

油性混悬剂可以通过将活性组份悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油如液体石蜡中配制。此油性混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇等。可以加入如上所述的甜味剂以及矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸防腐。

本发明的可分散散剂和颗粒，其适于通过加入水制备水性混悬剂，含有活性组份以及分散剂或湿润剂、助悬剂及一种或多种防腐剂，还可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆或酏剂。这些制剂还可以含有润药、防腐剂、矫味剂或着色剂。

可以与药用载体物质混合来制备单剂量形式的多种氨基酸组合/三吡啶甲酸铬，其剂量可以依被治疗的对象和特定的给药形式变化。

本发明的组合物是作为一种营养补充剂的形式通过补充人体必需的营养成分来辅助人体分泌更多的生长激素、类胰岛素生长因子，并通过补充人体葡萄糖代谢所必需的微量元素来协同胰岛素在调节血糖代谢中作用，这无疑是十分安全和更接近人体生理模式，病人更容易接受的方式，这种方式的本质是顺应性调节而不是强制性阻断生理循环，因此这种方式所发挥的作用需要一定时间才能达到良好效果，至少应服用三个月以上，如果同时伴有饮食调节和运动，则能协同而取得更大效果。目前的研究表明，患者持续服用会带来最大效果，本发明理想的服用方式是以片剂或胶囊剂，通过口服经胃肠道吸收，最好是在空腹时服用，能被更大吸收。

本发明的组合物适用于各类非胰岛素依赖性糖尿病(即II型糖尿病)患者用来辅助控制血糖和血脂，并帮助减轻体重，减少脂肪堆积，防止併发症；适用于糖耐量不良，餐后血糖升高的糖尿病易发人群预防糖尿病；同时可应用于X-代谢综合症人群用来减轻体重，减少糖尿病和心血管疾病的发生发展；以及适合于老年肥胖型病人防止发生糖尿病。本发明组合物最适合的应用适应症是老年肥胖型II型糖尿病人。

本发明的有益效果是通过补充人体必需营养成分，刺激人体内生长激素释放，增加人体新陈代谢和减少体内脂肪堆积，减轻体重。同时促进胰岛素发挥更有效的作用，减少胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性和生物利用度，有效调节血糖和血脂代谢，服用安全，无任何毒付作用，是II型糖尿病预防和治疗的良好营养补充剂

下面结合实例对本发明作进一步说明：

                               实施例

本发明组合物制备的复合胶囊用于临床试验。对20名II型糖尿病人进行随机双盲临床实验，二分之一的患者每天口服本发明组合物的复合胶囊，每天剂量中含1000mg精氨酸，1000mg赖氨酸，250mg左旋谷氨酰胺，500μg三吡啶甲酸铬(每天服用5颗复合胶囊，每颗胶囊内含精氨酸200mg，赖氨酸200mg，谷氨酰胺50mg，三吡啶甲酸铬100μg)。另外二分之一服用安慰剂，按上述剂量服用6个月，本实验开始及结束时分别测定糖化血红蛋白(HBA1C)和称量体重，在本实验结束后，服用本发明组合物的病人，糖化血红蛋白平均降低15％，体重减轻8％，相反，每日服用安慰剂的病人，上述参数的改变没有统计学意义。

Claims (9)

1.一种通过补充人体必需的营养成分降低人体血糖和血脂的方法，该方法包括给需要的个体每天以游离氨基酸形式施用赖氨酸500～1500mg，精氨酸500～1500mg，鸟氨酸500～1500mg，谷氨酰胺200～1000mg，甘氨酸400～1000mg，亮氨酸400～1000mg，异亮氨酸400～1000mg，缬氨酸400～1000mg，同时每天联合以合成的三吡啶甲酸铬的形式施用50μg～1000μg的三价铬，其中被共同选择的多种游离氨基酸和三吡啶甲酸铬的量能提供比加合作用起更大的作用。

2.按照权利要求1的方法，包括每天以游离氨基酸形式施用左旋赖氨酸1200mg，左旋精氨酸1200mg，左旋鸟氨酸800mg，甘氨酸500mg，左旋谷氨酰胺250mg，亮氨酸400mg，异亮氨酸400mg，缬氨酸400mg，以合成的三吡啶甲酸铬形式施用三价铬500μg。

3.按照权利要求1的方法，包括每天以游离氨基酸的形式施用精氨酸500mg～1500mg，最好的剂量范围为800～1000mg，以合成的三吡啶甲酸铬形式施用三价铬200μg～1000μg，最好的剂量范围为300～500μg。

4.按照权利要求1的方法，包括每天以游离氨基酸形式施用左旋赖氨酸1500mg，左旋鸟氨酸1200mg，甘氨酸500mg，左旋谷氨酰胺250mg，亮氨酸400mg，异亮氨酸400mg，缬氨酸400mg，以合成的三甲酸吡啶铬形式施用三价铬400μg。

5.按照权利要求1的方法，包括每天以游离氨基酸的形式施用左旋精氨酸1200mg，以合成的三甲酸吡啶铬形式施用三价铬500μg。

6.按照权利要求1的方法，包括每天以游离氨基酸形式施用赖氨酸1000mg，精氨酸1000mg，左旋谷氨酰胺250mg，以合成的三吡啶甲酸铬形式施用三价铬500μg。

7.按照权利要求1的方法，上述游离氨基酸可以存在于药用载体中，而三吡啶甲酸铬也可以存在于药用载体中，以口服给药方式施用。

8.按照权利要求1的方法，上述的游离氨基酸组份和三吡啶甲酸铬组份可以与药用载体物质混合来制备单剂量形式的组合物。

9.按照权利要求1的方法，上述游离氨基酸和三吡啶甲酸铬的组合物，按照上述施用剂量范围联合施用，不仅能促进人体生长激素释放，强化肌肉，减少脂肪，改善脂肪代谢，还能强化葡萄糖耐量因子，增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，从而有效降低血糖，改善血糖代谢。