CN1273531A - 用铬/生物素治疗ⅱ型糖尿病 - Google Patents

Abstract

通过给患者施用三吡啶甲酸铬和生物素的联合形式治疗Ⅱ型糖尿病的方法。这两种化合物通过口服或非肠道给药,给药量为每天提供50至1000μg的铬和25μg至200mg的生物素,所一起选择的铬和生物素的量能提供比加和作用更大的作用。

Description

用铬/生物素治疗II型糖尿病

发明领域

本发明涉及治疗成年发作的非胰岛素依赖性(II型)糖尿病。更具体地讲，本发明涉及通过施用吡啶甲酸铬和生物素来治疗II型糖尿病。

发明背景

已知至少一千万美国人患有糖尿病，还有很多人患有此病而尚未诊断。在称为II型，非胰岛素依赖性或成人发作(与青少年糖尿病或I型糖尿病相反)的此疾病中，胰腺通常继续分泌正常量的胰岛素。但是，在预防糖尿病症状方面此胰岛素是无效的，这些症状包括高血糖病、碳水合物代谢不全、糖尿和胰岛素敏感性降低。如果这些症状得不到治疗，则常引起严重的并发症。

用于控制II型糖尿病的常用药物分为两类：双胍类和磺酰脲类。据信双胍类如甲福明能预防过度的肝脏糖异生。磺酰脲类如甲苯磺丁脲和格列本脲，主要通过刺激胰岛素分泌，通过在某些靶向组织中提高胰岛素作用并通过抑制肝脏糖合成来降低血糖。

美国专利4315927公开了当给哺乳动物以外源合成的吡啶甲酸的配位复合物的形式施用所选必需金属时，它们直接被吸收，而不与其它金属竞争。这些复合物安全、廉价、生物可耐受并易于制备。

美国专利5087623描述了施用三吡啶甲酸铬来治疗II型糖尿病，其剂量为50至500μg的铬。美国推荐的铬允许日剂量为50-200μg。虽然糖基化的血红蛋白稍有降低，观察血糖水平这一精确指示，在三吡啶甲酸铬治疗后其为10.4％，仍在糖尿病的范围内。

国际专利申请PCT/US96/06493描述了给患有II型糖尿病的个体施用高(“超过营养”)剂量的铬(1000至10000μg/天)。以三吡啶甲酸铬形式每天接受1000μg铬的个体的糖基化血红蛋白表现出30％的降低，这与禁食和食后葡萄糖浓度降低的水平相似。

生物素是一些羧基化反应的辅基，最引人注意的是丙酮酸羧化酶，其参与糖原异生和柠檬酸循环的补充，以及乙酰基CoA羧化酶，其在脂肪酸生物合成中起一定作用。安全并适当的推荐的生物素日摄入量为100-300μg，虽然对每天口服生物素超过200mg进行的临床研究中没有发现副作用或毒性(Mock等，Present Knowledge in Nutrition，第7版，Ziegler，E.等编辑，ILSI Press，Washington，DC，1996，pp.200-235)。生物素的超营养剂量对糖尿病没有治疗作用。已表明高剂量口服或非肠道施用生物素改善了糖尿病KK小鼠的口服葡萄糖耐受性(Reddi等，Life Sci.，42：1323-1330，1988)，鼠通过注射链左星产生糖尿病(Zhang等，第16届国际营养学会议，Montreal，1997，文摘，第264页)，并改善了糖尿病前期Ottsuka Long-EvansTokushima Fatty鼠的耐受性(Zhang等，J.Nutr.Sci.Vitaminol.42：517-526，1996)。

在临床研究中，Coggeshall等(Ann.N.Y.Acad.Sci.，447：387-392，1985)指出了每天口服生物素16mg降低了I型糖尿病患者的禁食血糖浓度，对该患者进行的胰岛素注射已暂时中断。Maebashi等(J.Clin.Biochem.Nutr.14：211-218，1993)指出给难于控制的II型糖尿病患者每天三次口服3mg生物素，结果改善了beta细胞功能，尽管血糖水平急剧降低但是接受生物素治疗对象的禁食胰岛素水平不降低，这一事实证明了上述结论。

对于有效地治疗II型糖尿病的需求从未间断。本发明通过提供安全、廉价的、不含药物的治疗剂满足了此需求。

发明概述

本发明实施方案之一是降低高血糖并稳定血糖浓度的方法，该方法包括给需要的个体以合成的三吡啶甲酸铬的形式每天施用约50至1000微克的铬，同时每天联合施用约25μg至200mg的生物素，三吡啶甲酸铬和生物素一起所选择的量能提供比加和作用更大的作用。优选每天以合成的三吡啶甲酸铬形式施用的铬量为500至1000微克。每天施用的生物素的量为约1mg至100mg是有利的。在此优选实施方案的一个方面，此三吡啶甲酸铬存在于药用载体中。在此优选实施方案的另一方面，生物素存在于药用载体中。优选生物素口服给药。三吡啶甲酸铬口服给药是有利的。优选三吡啶甲酸铬非肠道给药。在此优选实施方案的另一个方面，生物素优选非肠道给药。

本发明也提供了含合成的三吡啶甲酸铬形式的铬和生物素的药物组合物，其中铬和生物素的比例为约2∶1至1∶200(w/w)，所选三吡啶甲酸铬和生物素的量一起年提供比加和作用更大的作用。

本发明的另一个实施方案是约50至1000微克铬每天的合成三吡啶甲酸铬与约25μg至200mg每天生物素联合降低个体的高血糖并稳定血糖水平的用途。优选合成的三吡啶甲酸铬以每天约500至1000微克铬提供。生物素的存在量为约1mg至100mg是有利的。在此优选实施方案的一方面中，三吡啶甲酸铬和生物素存在于药用载体中。

优选实施方案详述

本发明包括发现给II型糖尿病个体以最高RDA量至最高可达此量的五倍，以吡啶甲酸铬形式施用铬，与低或高剂量的生物素联合引起了血糖水平的显著降低并稳定血糖水平。此降低比单独施用某一个组分所预期大得多，因此预示了协同作用。

吡啶甲酸铬的合成描述于US5087623。三吡啶甲酸铬和生物素可从健康食品商店、药店及其它途径购买。为了降低对胰岛素和/或糖尿病药物的需求，并降低与II型糖尿病有关的若干重要危险因素，预期给患者以三吡啶甲酸铬施用的铬的剂量范围为约50至1000μg/天。在优选的实施方案中，此量为约500至1000μg/天。考虑到联合治疗的生物素组分，优选日剂量为约25μg至200mg。更优选，生物素的日剂量为约1mg至100mg。

对于口服给药，吡啶甲酸铬和生物素可以以片剂、水性或油性混悬液、可分散散剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂提供。用于口服的组合物可以按照制备药用组合物领域已知的任何方法制备，并且这些组合物可以含有一种或多种以下试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。甜味剂和矫味剂可增加该制剂可口性。可接受含三吡啶甲酸铬和片剂制备用无毒药用赋形剂的片剂。药用指该试剂从与此制剂的其它组分相合的角度来说是可接受的(并对患者来说是无伤害的)。这些赋形剂包括惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸：粘合剂如淀粉、明胶或***胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣或可以通过已知技术包衣，以便延迟在胃肠道的崩解和吸收并因此在较长的时间内提供缓释作用。例如，可以单独施用时间延迟物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，或与蜡合用。

口服制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软明胶胶囊，其中活性组分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性混悬剂可以含有本发明的三吡啶甲酸铬复合物和适于制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂包括助悬剂、分散剂或湿润剂、一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖和糖精。

油性混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油如液体石蜡中配制。此油性混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述甜味剂以及矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸防腐。本发明的可分散散剂和颗粒，其适于通过加入水制备水性混悬剂，含有活性组分以及分散剂或湿润剂、助悬剂、及一种或多种防腐剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆或酏剂。这些制剂还可以含有润药、防腐剂、矫味剂或着色剂。

非肠道给药的三吡啶甲酸铬制剂可以是灭菌注射制剂，如无菌注射水或油性混悬剂。此混悬剂可以按照本领域熟知的方法，用适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。此灭菌注射剂也可以是在无毒非肠道给药用稀释剂或溶剂中的灭菌注射液或混悬剂，如在1，3-丁二醇中的溶液。适宜的稀释剂包括，例如，水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌固定油可以常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以施用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以同样用于此注射制剂的制备中。

这些药物组合物也可以是水包油溶液的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂包括天然胶如***胶和黄芪胶，天然的磷脂，如豆磷脂，脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或部分酯，如单油酸脱水山梨醇酯，以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。这些乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。

可以与载体物质混合来制备单剂量形式的三吡啶甲酸铬/生物素的量，可以依被治疗的对象和特定的给药方式变化。

本发明的上述描述只是用于理解本发明。应该理解本发明的很多变化形式，包括所有现在已知或将来开发出来的所有等同形式，都落在本发明的范围内，只是通过下列权利要求对本发明进行限制。

Claims (14)

1.降低高血糖并稳定血糖水平的方法，该方法包括给需要的个体每天以合成的三吡啶甲酸铬的形式施用约50至1000微克的铬，同时每天联合施用约25μg至200mg的生物素，其中被共同选择的三吡啶甲酸铬和生物素的量能提供比加和作用更大的作用。

2.权利要求1的方法，包括每天以合成的三吡啶甲酸铬的形式施用约500至1000微克铬。

3.权利要求1的方法，包括每天施用约1mg至100mg的生物素。

4.权利要求1的方法，其中所述三吡啶甲酸铬存在于药用载体中。

5.权利要求1的方法，其中所述生物素存在于药用载体中。

6.权利要求1的方法，其中所述三吡啶甲酸铬是口服给药。

7.权利要求1的方法，其中所述生物素是口服给药。

8.权利要求1的方法，其中所述三吡啶甲酸铬是非肠道给药。

9.权利要求1的方法，其中所述生物素是非肠道给药。

10.一种药物组合物，其中含有合成的三吡啶甲酸铬形式的铬和生物素，其中铬与生物素的比例为约2∶1至1∶200(w/w)，其中被共同选择的三吡啶甲酸铬和生物素的量能提供比加和作用更大的作用。

11.约50至1000微克铬每天的合成三吡啶甲酸铬与约25μg至200mg每天生物素联合施用降低个体的高血糖并稳定血糖水平的用途。

12.权利要求11的用途，其中所述合成的三吡啶甲酸铬以每天约500至1000微克铬提供。

13.权利要求11的用途，其中所述生物素的存在量为约1mg至100mg。

14.权利要求11的用途，其中所述三吡啶甲酸铬和生物素存在于药用载体中。