JP4125791B2 - 糖尿病患者用医療栄養物 - Google Patents

Description

この発明は糖尿病患者用の治療効果のある栄養組成物（医療栄養物）に関する。
真性糖尿病は種々の遺伝的、環境的および病原的原因に基づく複雑な症候群である。
この症候群はいづれにしてもインスリンの分泌および／または効率の障害に起因する高血糖症によって特徴付けられるものであって、該症状は糖尿病性ケトアシドーシスまたは非ケトン性高血糖−高浸透圧性昏睡が発現する危険性と関連性がある。この病状の末期合併症のうちで特に言及すべきものは腎症、網膜症、アテローム性冠動脈硬化症、末梢動脈症および自律神経系の末梢神経障害である。
伝統的には、インスリン依存性真性糖尿病（１型ＤＭ）とインスリン非依存性真性糖尿病（２型ＤＭ）は区別されている。
一般的には、乳児期または青年期に発現する１型ＤＭは臨床的には高血糖症および糖尿病性ケトアシドーシスへの素質によって特徴付けられる。この疾患を制御するには長期にわたるインスリン治療が必要である。
２型ＤＭは臨床的には糖尿病性ケトアシドーシスへの素質とは関連性のない高血糖症によって特徴付けられる。２型ＤＭにおいては、高血糖症はグルコースに対する異常なインスリン分泌反応および「インスリン抵抗性」、即ち、インスリン自体の低減活性に由来する。
インスリンと経口血糖減少剤の投与に実質上基づく１型ＤＭと２型ＤＭの治療処置における選択的治療によってかなりの効力が得られるが、糖尿病患者の治療を成功させるためには、適当な栄養的治療も非常に重要な要因である。
治療的／栄養的見地から糖尿病と取り組む場合には、３つの重要な規範がある。第一に言えることは、一方では身体的活動量と食物摂取量を適当にバランスのとれたものにすると共に、他方ではインスリンと血糖減少剤を投与し、これによって血中のグルコース濃度を出来る限り正常値に近い値に維持することが糖尿病患者にとっては必要である。次に、糖尿病患者はグルコースとインスリンを代謝する身体機能を高めるような栄養物の摂取量を多くするようにすべきである。最後に、糖尿病患者は糖尿病性合併症の発現の危険性を低減させる栄養物の摂取量を多くするようにすべきである。
多くの微量養分は上記の第２規範と第３規範に適合する機能を果たす。
大まかに言って、十分な代謝制御条件下での糖尿病患者におけるビタミン類と無機塩類に関する栄養的要求は正常人の場合と同様である。従って、該栄養的要求は食品栄養庁によって推奨されている量に従うようにすべきである。しかしながら、繊維含有量の多い規定食を摂取している患者またはアシドーシスもしくは糖尿で患う患者において微量養分欠乏症がみられている。さらに、実験的データによれば、ビタミン、無機塩およびその他の微量養分が糖尿病患者を合併症、例えば、心臓病、末梢神経障害、網膜症、腎不全、頻発性感染症および創傷治癒遅延症等から保護するのに寄与することが提案されている。
現在まで、適当な薬理学的治療と相俟って血漿中のグルコース濃度の低減化に寄与する糖尿病患者用医療栄養物の開発が特別の注目を集めている。例えば、ヨーロッパ特許ＥＰ０６５９３４９Ａ１明細書（出願人：ブリストル−メイヤーズスクイブ社）にはこの種の医療栄養物であって、血糖減少活性を有することが周知のミオイノシトールを特徴的成分として含有する医療栄養物が開示されている。
糖尿病の別の特徴は必須脂肪酸の異常代謝である。
必須脂肪酸、例えば、リノール酸およびα−リノレン酸（これらの酸はそれぞれω−６必須脂肪酸系列およびω−３必須脂肪酸系列の基本となる酸である）等は、ビタミン類のように、体内で生合成されないので、食物を介して供給されなければならない。
プロスタグランジンの前駆体におけるリノール酸の変換速度を調節する酵素であるω−６−デサチュラーゼの活性が、必須脂肪酸の組織中濃度の場合のように、糖尿病患者においては減少することが実証されている。血管内でのプロスタサイクリンの生産量も明らかに減少する。
この発明の目的は、糖尿病患者に特有の必須脂肪酸の代謝低下を補償する糖尿病患者用医療栄養物を提供することである。特にこの発明の目的は、この種の医療栄養物であって、糖尿病患者に見られるω−６−デサチュラーゼの活性低下によってもたらされる酵素遮断の迂回を可能にしてリノール酸のγ−リノレン酸への変換を不充分なものにすることによってプロスタグランジンとロイコトリエン前駆体の生産量を低減させる医療栄養物を提供することである。
この発明による糖尿病患者用の治療効果のある栄養組成物は下記の成分
（ａ）および（ｂ）から成る混合物を含有する：
（ａ）γ−リノレン酸または薬理学的に許容されるその塩、および
（ｂ）少なくとも１種のアルカノイル−Ｌ−カルニチン（アルカノイル基は炭素原子数２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルカノイル基を示す）または薬理学的に許容されるその塩
（この場合、上記２成分の含有量は、必須脂肪酸の代謝異常に対する補償並びに糖尿病合併症（特に、糖尿病性末梢神経障害）の予防およびその退縮の惹起に関して相乗効果をもたらすのに有効な量である）。
アルカノイル−Ｌ−カルニチンとしてはアセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチン、イソバレリル−Ｌ−カルニチンおよび薬理学的に許容されるこれらの塩から成る群から選択するのが好ましいが、アセチル−Ｌ−カルニチンとプロピオニル−Ｌ−カルニチンが特に好ましい。
アルカノイル−Ｌ−カルニチンの薬理学的に許容される塩とは、望ましくない副作用をもたらさない酸との間で形成されるいずれかの塩を意味する。このような塩を形成する酸は薬理学者および薬学や製剤技術の分野における専門家にとっては周知である。
食品医薬品局によって認可された薬理学的に許容される酸類の一覧表は次の文献に記載されており、該文献の記載内容もこの明細書の一部を成すものである：Int. J. of Pharm.、第３３巻、第２０１頁〜第２１７頁（１９８６年）。
この発明による組成物はさらにビタミン類、金属類、補酵素類、有機もしくは無機抗酸化剤またはこれらの前駆体を含有していてもよい。
好ましくは、補酵素は補酵素Ｑ１０であり、有機抗酸化剤はリポ酸、レスベラトロールおよびグルタチオンから成る群から選択され、好ましい前駆体はＮ−アセチル−Ｌ−システインである。セレンは無機抗酸化剤の好ましい例である。
この発明の第１の好ましい態様による組成物は下記の混合成分を含有する：
γ−リノレン酸もしくは薬理学的に許容されるその塩、
アセチル−Ｌ−カルニチンもしくは薬理学的に許容されるその塩、
タウリン、
パンテチン、
ビタミンＡ、
ビタミンＥ、
ビタミンＢ₁、
ビタミンＢ₆、
ビタミンＢ₁₂、
マグネシウム、
カルシウム、
亜鉛、
セレン、
クロムおよび
バナジウム。
この発明の第２の好ましい態様による組成物は上記の成分の他にさらに補酵素Ｑ１０、リポ酸およびミオイノシトールを含有する。
この発明の第３の好ましい態様による組成物は上記の第１組成物もしくは第２組成物の全成分を含有すると共に、アセチル−Ｌ−カルニチンの代わりにアセチル−Ｌ−カルニチンとプロピオニル−Ｌ−カルニチンのモル比が１０：１〜１：１０の混合物を含有する。
この発明による組成物を栄養補給の観点から完全なものにするためには、個々の糖尿病患者にとって１日あたり必要なカロリーを満たすのに十分な脂肪源、タンパク質源および炭水化物源を該組成物に配合するのが有効である。
好ましくは、栄養補給的に完全な組成物はタンパク質１０〜１５％、脂質３５〜４５％および炭水化物４０〜５０％を含有する（％表示は該組成物による全カロリー摂取量に基づく計算値である）。
いずれにしても、この発明によるいずれの組成物も単一投与処方と多投与処方に適したものであって、γ−リノレン酸およびアセチル−Ｌ−カルニチンが１日あたりそれぞれ３５０〜５００ｍｇおよび１．５〜２．５ｇ供給されるように調製するのが有利である。
この発明による特徴的な成分であるγ−リノレン酸とアルカノイル−Ｌ−カルニチンが必須脂肪酸の代謝欠損の補償または糖尿病性合併症（特に、糖尿病性末梢神経障害）の予防もしくは退縮を相乗的に高める作用をするということは予想外で驚くべきことである。
組成物に配合するその他の成分は以下の理由から有益である。
体内に最も豊富に存在するアミノ酸の一種であるタウリンは中枢神経系および骨格筋中に存在し、脳や心臓中には非常に濃縮されている。タウリンの欠乏は網膜変性に関連している。
糖尿病患者の血液や血小板中のタウリン濃度は正常値よりも低い。
インスリン依存性患者へタウリンを投与することによって、血小板の凝集量が少なくなり、また、網膜血管中の血液クロットの生成防止により網膜症が予防されることが実証された。
パンテチンは補酵素Ａの構成成分であって、脂肪酸β−酸化の代謝経路およびアセチル−ＣｏＡの生成を増強することによってエネルギー生産を促進する。
最近の臨床試験によれば、高脂質血糖尿病患者へパンテンチンを投与することによって血清中の全コレステロールを減少させると共にＨＤＬ−コレステロールを増加させることができることが判明した。さらに、パンテチンは血小板体積、微量粘度および脂質組成を正常化させると共に、血小板の凝集を付随的に減少させる。
成人の男性および女性に対する栄養所要量（ＲＤＡ）がそれぞれ１０００μｇ／日および８００μｇ／日であるビタミンＡはインスリンの放出に対して二相性の濃度依存性効果を示す。ビタミンＡは低濃度においてはインスリンの放出を刺激するが、高濃度では細胞内グルコース酸化の障害によって部分的に仲介されることがある抑制効果を示す。
２型糖尿病患者へビタミンＡを投与すると、インスリン抵抗性が低下すると共に、コラーゲン合成の刺激により治癒過程が促進される。
糖尿病網膜症の初期徴候の退行およびより進行した増殖性網膜症進展の見かけの停止もしくは減速は、ビタミンＡを投与された糖尿病患者において実証された。
男性および女性に対するＲＤＡがそれぞれ１０ｍｇ／日および８ｍｇ／日であるビタミンＥの必要性はポリ不飽和脂肪酸の摂取量が多くなると増大する。
ビタミンＥは生物膜中に存在する最も活性な抗酸化剤であり、該抗酸化剤は細胞構造を、酸素遊離基および脂質の過酸化による反応性生成物に起因する損壊から保護し、生物膜の安定性に寄与する。
糖尿病患者へビタミンＥを投与することによって血小板活性とエイコサノイド生産を正常化させることができる。
ＲＤＡが０．５ｍｇ／１００Ｋｃａｌ（推奨されている最小摂取量は１ｍｇ／日である）であるビタミンＢ₁はエネルギー代謝において重要な役割を果たす。
ビタミンＢ₁の１日あたりの必要量は炭水化物の摂取量によって左右される。
ビタミンＢ₆のＲＤＡは正常な成人の場合には約２ｍｇ／日である。
ビタミンＢ₆は３種の形態（ピリドキシンヒドロクロリド、ピリドキサールおよびピリドキサミン）で存在し、約１２０種の酵素の構成成分である。
リン酸ピリドキサールの形態においては、ビタミンＢ₆はアミノ酸と神経伝達物質の代謝およびグリコーゲンの分解における補因子であって、ステロイドホルモン受容体と結合することができ、また、該受容体の作用の調節において役割を果たすことができる。
ピリドキシンはヘモグロビンの形成に関係する。
糖尿病患者の血漿中のビタミンＢ₆濃度は低い場合が多く、血中グルコース濃度の調節能の劣る糖尿病患者における該ビタミンの欠乏はさらに顕著である。
ヒトにおけるピリドキシン欠乏はグルコース不耐性と関連づけられている。グルコースホメオスタシスにおけるビタミンＢ₆の役割は、トリプトファン代謝に対する該ビタミンの効果に基づいて提案されている。
ビタミンＢ₆の薬理学的投与量によってトリプトファン代謝の異常性を退行させ、炭水化物耐性を改善することができる。
ビタミンＢ₁₂（ＲＤＡ：２μｇ／日、通常の摂取量：４〜８μｇ／日）はアミノ酸代謝において重要な役割を果たす。Ｂ₁₂補酵素はアミノ脂肪酸の分解反応を触媒する。
ビタミンＢ₁₂の欠乏は、特にインスリン依存性の真性糖尿病と関係している。悪性貧血と真性糖尿病は多腺性の自己免疫性症候群の一部として同一の患者に発現する。
マグネシウム（ＲＤＡは成人の男性および女性に対してそれぞれ３５０ｍｇ／日および２８０ｍｇ／日である）は多くの酵素反応、例えば、ホスフェート基の転移、ＣｏＡのアシル化およびホスフェートとピロホスフェートの加水分解において重要な役割を果たす。マグネシウムはアミノ酸の活性化、リボソームの凝集およびＤＮＡの合成と分解に対して重要である。
マグネシウムはグルコースホメオスタシスにおいて多重的に関連している。即ち、マグネシウムは血漿膜のグルコース輸送系における補因子であって、グルコース酸化に関連する種々の酵素の活性において重要な役割を果たすと共にインスリンの放出においても役割を果たし、また、高エネルギーのホスフェート結合からのエネルギー輸送機構を調整する。
真性糖尿病は、特に血糖過多の調整が不充分なときに尿中に***されるマグネシウムの増量と関係している。糖尿病患者の血漿中のマグネシウム濃度は低下する。特に注目すべきことは、血中マグネシウム減少症をもたらして心筋層や骨格筋に致命的は効果を誘発すると共にインスリン抵抗性に影響を与える糖尿病性ケトアシドーシスの間に多量のマグネシウムが尿中に***されることである。
マグネシウムの欠乏は、糖尿病の２種の一般的な合併症、即ち、網膜症と虚血性心疾患と関連付けられている。
カルシウム（ＲＤＡは成人の男女に対して約１ｇ／日である）は人体においては最も一般的な無機質であり、構造的機能、電気生理学的機能および調節機能を有する。
糖尿病患者には尿中に***されるカルシウム量の増加に起因すると考えられる骨粗鬆症になる高い危険性がある。
食事療法によるカルシウムはマグネシウウムの吸収を競合的に抑制するので、カルシウムは補充的なマグネシウムと共に投与すべきである。
亜鉛（ＲＤＡは男性および女性に対してそれぞれ１５ｍｇ／日および１２ｍｇ／日である）は構造的役割、酵素的役割および調節的役割を果たす。亜鉛は６０種以上の酵素、例えば、カルボキシペプチダーゼ、炭酸脱水酵素およびアルコール脱水素酵素等の活性に関与する。亜鉛はニューロン活性と記憶においても役割を果たしており、血漿中のビタミンＡの濃度を正常値に維持するのに必要である。
真性糖尿病は亜鉛欠乏をもたらすことがある。１型糖尿病と２型糖尿病の初期段階においては血中亜鉛濃度低下と高亜鉛尿が報告されている。亜鉛が創傷の治癒と皮膚の無欠性の維持において役割を果たすことは十分に確立されている。これは亜鉛がタンパク質の合成活性、細胞の複製活性およびコラーゲンの生成活性を促進するからである。
高濃度もしくは高投与量の亜鉛は生体の内外において抗酸化剤と類似の効果をもたらす。
セレン（ＲＤＡは成人の男性および女性に対してそれぞれ７０μｇ／日および５５μｇ／日である）はグルタチオンペルオキシダーゼの不可欠成分であって、脂質代謝によって生成されるペルオキシダーゼによる組織損傷に対して保護的な役割を果たす。
人体におけるセレン欠乏はグルタチオンペルオキシダーゼの活性低下と心筋症をもたらす。さらに、セレンの摂取量が増加すると、心臓血管症の発現の危険性が低下して糖尿病性網膜症の初期徴候が退行し、また、より進行した増殖性網膜症の進展において見かけの停止もしくは減速がもたらされる。
クロムの食事由来の安全適切な１日あたりの推定摂取量（ＥＳＡＤＤＩ）は成人の男女に対して５０〜２００ｍｇ／日である。
クロムは正常な炭水化物と脂質の代謝に必要な必須栄養素である。クロムは生活性グルコース−耐性因子の成分であって、該成分の欠乏はグルコース不耐症と真性糖尿病の一部の病態の病原に影響を与える。
尿中に***されるクロム量は糖尿病患者においては増加傾向にある。
バナジウムのＥＳＡＤＤＩは約１００μｇ／日であり、その生体内利用率は非常に低く、一般的には１％よりも低い。
バナジウムはインスリン依存性糖尿病患者においてはインスリンのような挙動を示す。即ち、バナジウムはインスリンの効果と類似の効果を示すか、またはインスリンの効力を増大させることによって、グルコースとインスリンの濃度を低下させる。
２型糖尿病患者へバナジウムを投与することによって、グルコース耐性（耐糖能）を改善し、血中のグルコース濃度を低下させると共に、血中のコレステロール濃度を低減させることができる。

Claims (9)

1. 下記の成分（ａ）および（ｂ）から成る混合物を含有する糖尿病患者用栄養組成物であって、必須脂肪酸の代謝異常に対する補償、糖尿病合併症の予防およびその退縮の惹起に関して相乗効果がもたらされるようにするために、該成分（ａ）および（ｂ）が１日あたりそれぞれ３５０〜５００ｍｇおよび１．５〜２．５ｇ供給されるように調製された該栄養組成物：
   （ａ）γ−リノレン酸または薬理学的に許容されるその塩、および
   （ｂ）アセチル−Ｌ−カルニチンまたは薬理学的に許容されるその塩。
2. 糖尿病合併症が糖尿病性末梢神経障害である請求項１記載の組成物。
3. ビタミンおよび金属をさらに含有する請求項１または２記載の組成物。
4. 下記の成分から成る混合物を含有する請求項３記載の組成物：
   γ−リノレン酸もしくは薬理学的に許容されるその塩、
   アセチル−Ｌ−カルニチンもしくは薬理学的に許容されるその塩、
   タウリン、
   パンテチン、
   ビタミンＡ、
   ビタミンＥ、
   ビタミンＢ₁、
   ビタミンＢ₆、
   ビタミンＢ₁₂、
   マグネシウム、
   カルシウム、
   亜鉛、
   セレン、
   クロムおよび
   バナジウム。
5. 補酵素および／または無機もしくは有機抗酸化剤をさらに含有する請求項１から４いずれかに記載の組成物。
6. 補酵素が補酵素Ｑ１０であり、有機抗酸化剤がリポ酸、レスベラトロールおよびグルタチオンからなる群から選択される化合物である請求項５記載の組成物。
7. 補酵素Ｑ１０、リポ酸およびミオイノシトールをさらに含有する請求項４記載の組成物。
8. 個々の糖尿病患者にとって１日あたり必要なカロリーを供給するのに適した栄養的に十分な組成物であって、脂質成分、タンパク質成分および炭水化物成分をさらに含有する請求項１から７いずれかに記載の組成物。
9. 該組成物による全カロリー摂取量に基づいて、タンパク質１０〜１５％、脂質３５〜４５％および炭水化物４０〜５０％を含有する請求項８記載の組成物。