CN102641280A - 一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物、片剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物,所述盐酸吡格列酮与格列美脲的药物组合中添加了吡啶甲酸铬;其中,盐酸吡格列酮与格列美脲的重量比为30:2-4;本发明的提供的药物组合物不仅对于糖尿病具有良好的疗效,并且对于早期糖尿病肾病也具有一定的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合,更具体的说涉及一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物、片剂及其应用。
技术背景
糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的综合征。由各种原因导致胰岛素相对或绝对不足以及不同程度的胰岛素抵抗,使碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢紊乱,临床表现为糖尿病。随着病程的延长,可出现广泛的微血管及大血管病变,导致双目失明、肾衰竭、肢端坏疽、心肌梗死及脑血管病变,严重威胁患者的生命。其中2型糖尿病占90%~95%,2型糖尿病的发病基础是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。研究发现所谓的"2型糖尿病",是各种致病因素的作用下,经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在,正常的血液结构平衡被破坏,血中胰岛素效力相对减弱,经过体内反馈***的启动,首先累及胰岛,使之长期超负荷工作失去代偿能力。临床上以高血糖为主要特点,糖尿病患者长期的血糖升高会加速胰岛β细胞凋亡,造成广泛的微血管、大血管及神经病变,导致心、脑、肾等重要器官的功能损害甚至衰竭,严重威胁患者的生命。治需要严格控制血糖,保护靶器官。2型糖尿病患者趋于更早、更易发生心血管并发症。除高血糖之外,血脂异常、纤溶平衡紊乱都是促进心血管事件发生的重要因素。
盐酸吡格列酮属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药,可通过增强组织对胰岛素的敏感性,提高细胞对葡萄糖和利用,而明显降低空腹和餐后血糖。其作用机制与特异性激活过氧化物酶增殖体因子激活的二型受体(ppary)有关,具有调节胰岛素效应基因转录及控制葡萄糖产生,转动和利用的作用,能增加胰岛素对肝脏、肌肉胰岛素组织的敏感性, 从而起到降糖作用。格列美脲是第三代磺酰脲类抗糖尿病药,具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。现在已有的格列美脲与吡格列酮组合药物,中成分之一格列美脲通过刺激胰岛素从功能性胰岛β细胞中的释放,降低2型糖尿病患者的血糖。通过一种非胰岛素机制,格列美脲还能使外周组织对胰岛素的敏感性增加。另一成分吡格列酮是强效的、高度选择性的过氧化物酶体增生物激活受体-γ激动药,可降低肝脏和外周的胰岛素耐受性,从而增加胰岛素依赖的葡萄糖利用,降低肝葡萄糖输出。但是现有的药物组合可以引起患者低血糖、以及肝肾损伤等疾病。中国专利(CN1857264A)公开了一种以盐酸吡格列酮和格列美脲为活性成分的用用组合物及其制备方法、用于治疗2型糖尿病。
发明内容
针对背景技术中所述格列美脲与吡格列酮组合药物的缺陷和不足,本发明提供了一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物、片剂及其在治疗糖尿病肾病中的应用。研究发现盐酸吡格列酮可通过增强组织对胰岛素的敏感性,提高细胞对葡萄糖和利用,其作用机制与特异性激活过氧化物酶增殖体因子激活的二型受体有关,具有调节胰岛素效应基因转录及控制葡萄糖产生,转动和利用的作用,能增加胰岛素对肝脏、肌肉胰岛素组织的敏感性;格列美脲的降糖作用主要是通过与β细胞磺酰脲类受体结合,刺激β细胞分泌胰岛素。吡啶甲酸铬中的铬是葡萄糖耐受因子(GTF)的主要组成部分。借助于GTF,胰岛素可以将葡萄糖和重要氨基酸迅速传输,通过细胞膜,进入细胞,产生能量和形成组织。血糖浓度因此得以维持正常水平;吡啶甲酸铬除了参与蛋白质和碳水化合物的新陈代谢,有机铬元素还在脂类的新陈代谢中起重要作用,能作为体内血清胆固醇浓度调节剂,从而防止脂肪组织的堆积。本发明提供了一种盐酸吡格列酮、格列美脲与吡啶甲酸铬的药物组合制剂,不仅能有效控制2型糖尿病患者血糖,改善胰岛素抵抗,以及降糖外的调脂、改善血液纤溶***活性作用。更重要的是还可以提高外周组织对胰岛素的敏感性和活性,调节脂肪的代谢;对2型糖尿病以及糖尿病肾病具有良好疗效。具体发明内容如下:
一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物,所述盐酸吡格列酮与格列美脲的药物组合中添加了吡啶甲酸铬;其中,盐酸吡格列酮与格列美脲的重量比为30:2-4。
所述格列美脲与吡啶甲酸铬的重量比为4-8:1-2。
根据上述之一的药物配方制备的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂的组分由盐酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸铬、乳糖、交联羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁组成。
所述盐酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸铬、乳糖、交联羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的重量比为30:3:1:120:10:1。
根据上述盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,所述药物配方制备的片剂为由格列美脲与吡啶甲酸铬为活性成分的第一层和盐酸吡格列酮为活性成分的第二层组成的双层片。
所述第一层由格列美脲、吡啶甲酸铬、氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇和硬脂酸镁组成。
所述格列美脲、吡啶甲酸铬、氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸镁的重量比为30:10:1:300:10:1。
所述第二层由盐酸吡格列酮、微晶纤维素、磷酸氢钙、硬脂酸镁和二氧化硅。
所述盐酸吡格列酮、微晶纤维素、磷酸氢钙、硬脂酸镁和二氧化硅的重量比为30:200:150:3:2。
所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物及其片剂在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
本发明的有益技术效果是:本发明的提供的药物组合物不仅对于糖尿病具有良好的疗效,并且对于早期糖尿病肾病也具有一定的治疗作用。
具体实施方式
实施例1 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂的制备
格列美脲药物组合物片剂的制备方法如下:
1)盐酸吡格列酮30g,称取格列美脲3g,吡啶甲酸铬1g,乳糖120g,交联羧甲基淀粉钠10g,硬脂酸镁1g。
2)取盐酸吡格列酮、格列美脲原料药和吡啶甲酸铬采用惰性气体气流粉碎制备成为粒径小于2μm的粉末;乳糖、交联羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过筛处理制备成小于250μm的粉末。
3)取处方量的格列美脲,盐酸吡格列酮,吡啶甲酸铬,乳糖,交联羧甲基淀粉钠,硬脂酸镁。加入三维运动混合机中,混合时间15-30分钟,即得总混物。
4)总混物直接压片,得到格列美脲药物组合物片剂1000片作为实验组Ⅰ。
按上述方法,称取盐酸吡格列酮30g,称取格列美脲2g,吡啶甲酸铬0.25g,乳糖120g,交联羧甲基淀粉钠10g,硬脂酸镁1g。得到实验组Ⅱ。
按上述方法,称取盐酸吡格列酮30g,称取格列美脲4g,吡啶甲酸铬1g,乳糖120g,交联羧甲基淀粉钠10g,硬脂酸镁1g。得到实验组Ⅲ。
按上述方法,称取盐酸吡格列酮30g,称取格列美脲4g,吡啶甲酸铬0.25g,乳糖120g,交联羧甲基淀粉钠10g,硬脂酸镁1g。得到实验组Ⅳ。
实施例2 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物双层片剂的制备
称取第一层原料格列美脲3g、吡啶甲酸铬1g、氢氧化钠0.1g、葡甲胺30g、山梨醇1g和硬脂酸镁0.1g;将格列美脲、吡啶甲酸铬、氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇制成软材,18-24目筛制粒,得到的湿粒于50℃下干燥,16-24目筛整粒,整粒后加入硬脂酸镁混合均匀;
称取第二层盐酸吡格列酮30g、微晶纤维素200g、磷酸氢钙150g、硬脂酸镁3g和二氧化硅2g。混合均匀;
通过双层压片机将将第一层和第二层原料通过两次压片制备得到盐酸吡格列酮格列美脲组合药物双层片。
实施例3 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病的治疗活性考察
研究证明,胰岛素抵抗(IR)和进行性β细胞功能衰退是2型糖尿病(T2DM)发病的两个关键因素。采用灌胃脂肪乳、四氧嘧啶法制备糖尿病大鼠模型,并观察吡格列酮对糖尿病大鼠模型空腹血糖(FPG)、血清胰岛素(FINS)、胰岛素敏感指数(IAI)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)的影响。
健康雄性大鼠50只,8周龄,体重200~219g,动物模型分组、造模、处理50只大鼠随机分为对照组(n=10)和造模组(n=40)。大鼠灌胃脂肪乳10d后,注射四氧嘧啶(用生理盐水配成4%注射液,现用现配)。第1次禁食不禁水12h后腹腔注射120mg/kg,第2次禁食不禁水12h后腹腔注射100mg/kg,每次给药15min后腹腔注射胰岛素0.1ml,并分别于给药后2.5h和5h灌胃25%葡萄糖1ml/lO0g。末次给药后72h,取尾血测空腹血糖,以空腹血糖﹥11.1mmol,L作为模型大鼠。将造模成功大鼠选留30只分成3组,分别为模型组、给药盐酸吡格列酮的对照组和给药实施例1所述盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅰ的治疗组。治疗组每日给予吡格列酮20mg/(kg·d)灌胃,对照组和模型组等量生理盐水灌胃,14天后动物在代谢笼内禁食24h后以异戊巴比妥钠25mg/kg麻醉后腹主动脉采血,留取血标本,分别用于测FPG、FINS、IAI、血脂。
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05,△△P﹤0.01。
本实验结果显示:治疗组药物可降低糖尿病模型大鼠的血糖、增加胰岛素含量,改善胰岛素抵抗,并可能通过促进TG的氧化水解,降低转运肝脏合成内源性胆固醇至肝外的LDL,增加能将游离胆固醇逆向转运至肝脏代谢的HDL-C,阻止游离胆固醇在血管壁的沉积,以多种途径减轻脂毒性作用,能够治疗糖尿病及其血脂紊乱引起的动脉硬化的形成。治疗组药物可不同程度地对抗由本文造模方法所形成的糖尿病模型大鼠的血糖升高,改善其胰岛素敏感性,提示吡格列酮对该病因性糖尿病模型的胰岛损伤有保护作用。
实施例4 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病肾病的治疗活性考察
健康雄性大鼠,8周龄,体重200~219g,动物模型分组、造模、处理50只大鼠随机分为空白组(n=10)和造模组(n=40)。造模组分别为糖尿病模型组、吡格列酮给药的对照组和给药实施例1所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅰ的治疗组。模型组、对照组和治疗组用链脲佐菌素按6O mg/kg腹腔注射,空白组注射等量枸椽酸-枸椽酸钠缓冲液。72h后鼠尾静脉采血,血糖持续高于16.7mmol/L日.尿糖强阳性(+++~++++)为糖尿病模型造模成功的标准。自造模成功之日起空白组、模型组每日等量0.9%氯化钠注射液灌胃,对照组每日用3mg/kg毗格列酮灌胃,治疗组每日用吡格列酮含量为2mg/kg为标准的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物。每周测体重、血糖1次,共12周。
本实验剂量换算参照药理实验中动物和人体间等效剂量换算公式 ,依据临床上糖尿病患者推荐使用大剂量30 mg/(kg·d)换算后大鼠的药物剂量为3.086 mg/(kg·d),对照组故选用吡格列酮3 mg/(kg·d)灌胃。疗组每日用吡格列酮含量为2mg/kg为标准的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物灌胃。采用一次性腹腔注射STZ(60 mg/kg)诱导1型糖尿病模型。12周末造模组血糖仍保持高水平且无一例自然缓解,说明糖尿病模型成功。另外,造模组比空白组BUN、Scr、肾重/体重、24 h尿蛋白定量明显升高,同时光镜和电镜观察。肾小球肥大,其基底膜不规则增厚,足突融合。肾小管上皮细胞空泡变性,提示已有糖尿病。肾脏早期病理改变。
12周末用代谢笼收集尿液,测定24h尿蛋白。20%乌拉坦麻醉后腹主动脉采血,留取血标本,待测血糖、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、胰岛素、C肽、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。取双肾去掉包膜称重,左肾部分置于10%中性甲醛液浸泡固定,常规作石蜡切片;右肾部分组织取肾皮质约1mm×1mmx1mm置于3%戊二醛溶液固定作电镜观察;其余组织置于70℃保存待测丙二醛(MDA)含量、铜锌超氧化物歧化酶(Cu-Zn SOD)及过氧化氢酶(CAT)的活性。常规方法制备光镜切片,做苏木素一伊红(HE)染色;应用高分辨透射电镜观察肾组织翅微结构变化。MDA含量、Cu-Zn SOD及CAT活性采用比色法测定,组织蛋白含量测定采用考马斯亮兰法。所有删定步骤严格按照试剂说明书操作。
数据用±s表示,采用单因素方差分析。组间比较采用SNK法,统汁软件采用SPSS11.0。具体结果如表3、4所示。
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组血尿素氮、肌酐、肾重/体重、24h尿蛋白比空白组均明显增加(p﹤0.01);对照组与模型组相比BUN、Scr未见明显改变(P﹥0.05),但是肾重/体重、24 h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05),治疗组和对照组相比较BUN、Scr、肾重/体重、24 h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05)。
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组MDA的含量比空白组明显增多,Cu-Zn SOD、CAT的活性显著下降(P﹤0.05):而治疗组MDA的含量比模型组下降、cu-Zn SOD、CAT的活性升高,差异有统计学意义(P﹤0.05)。
研究发现空白组比模型组肥大指数(肾重/体重)、24 h尿蛋白定量明显减少,病理观察肾小球滤过膜结构损害有明显改善,足突增粗但融合减少,基底膜增厚减轻,滤过膜结构基本完整,说明盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病大鼠肾脏组织确实具有保护作用。同时还观察到空白组大鼠肾脏组织中氧化产物MDA含量比模型组下降,抗氧化酶Cu-Zn SOD、CAT活性升高,提示吡格列酮可以抑制糖尿病大鼠。肾脏组织中氧化应激反应。上述结果说明盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病大鼠肾脏的保护作用不依赖其增强机体胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗,进而降低血糖、血脂机制;可通过抗氧化应激机制延缓糖尿病肾病的进展,对肾脏组织起直接保护作用。
实施例5 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病的治疗活性考察
采用实施例3所述的方法,考察实施例1所述盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅱ对糖尿病的治疗活性。
对糖尿病大鼠FPG、FINS、IAI的影响如表5所示。对糖尿病大鼠血脂的影响如表6所示。
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
表6 对糖尿病大鼠血脂的影响(±s)
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05,△△P﹤0.01。
研究结论与实施例3所述结论相似。
实施例6 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病肾病的治疗活性考察
采用实施例4所述的方法,考察实施例1所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅱ对糖尿病肾病的治疗活性,具体结果如表7、8所示。
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组血尿素氮、肌酐、肾重/体重、24h尿蛋白比空白组均明显增加(p﹤0.01);对照组与模型组相比BUN、Scr未见明显改变(P﹥0.05),但是肾重/体重、24 h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05),治疗组和对照组相比较BUN、Scr、肾重/体重、24 h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05)。
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组MDA的含量比空白组明显增多,Cu-Zn SOD、CAT的活性显著下降(P﹤0.05):而治疗组MDA的含量比模型组下降、cu-Zn SOD、CAT的活性升高,差异有统计学意义(P﹤0.05)。
研究结论与实施例4所述的结论相似。
实施例7 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病的治疗活性考察
采用实施例3所述的方法,考察实施例1所述盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅲ对糖尿病的治疗活性。
对糖尿病大鼠FPG、FINS、IAI的影响如表9所示。对糖尿病大鼠血脂的影响如表10所示。
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05,△△P﹤0.01。
研究结论与实施例3所述结论相似。
实施例8 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病肾病的治疗活性考察
采用实施例4所述的方法,考察实施例1所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅲ对糖尿病肾病的治疗活性,具体结果如表11、12所示。
表11 大鼠肾功能 肾重/体重及24h尿蛋白的比较(±s)
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组血尿素氮、肌酐、肾重/体重、24h尿蛋白比空白组均明显增加(p﹤0.01);对照组与模型组相比BUN、Scr未见明显改变(P﹥0.05),但是肾重/体重、24h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05),治疗组和对照组相比较BUN、Scr、肾重/体重、24h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05)。
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组MDA的含量比空白组明显增多,Cu-Zn SOD、CAT的活性显著下降(P﹤0.05):而治疗组MDA的含量比模型组下降、cu-Zn SOD、CAT的活性升高,差异有统计学意义(P﹤0.05)。
研究结论与实施例4所述的结论相似。
实施例9 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病的治疗活性考察
采用实施例3所述的方法,考察实施例1所述盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅳ对糖尿病的治疗活性。
对糖尿病大鼠FPG、FINS、IAI的影响如表9所示。对糖尿病大鼠血脂的影响如表10所示。
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05,△△P﹤0.05。
表14 对糖尿病大鼠血脂的影响(±s)
注:与空白组比较,*P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05,△△P﹤0.01。
研究结论与实施例3所述结论相似。
实施例10 盐酸吡格列酮格列美脲组合药物对糖尿病肾病的治疗活性考察
采用实施例4所述的方法,考察实施例1所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物实验组Ⅳ对糖尿病肾病的治疗活性,具体结果如表11、12所示。
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组血尿素氮、肌酐、肾重/体重、24h尿蛋白比空白组均明显增加(p﹤0.01);对照组与模型组相比BUN、Scr未见明显改变(P﹥0.05),但是肾重/体重、24 h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05),治疗组和对照组相比较BUN、Scr、肾重/体重、24 h尿蛋自定量比模型组下降(P﹤O.05)。
表16 大鼠抗氧化酶及MDA含量的比较(±s)
注:与空白组比较,*P﹤0.01 **P﹤0.05;与模型组比较△P﹤0.05。
结果表明,模型组MDA的含量比空白组明显增多,Cu-Zn SOD、CAT的活性显著下降(P﹤0.05):而治疗组MDA的含量比模型组下降、cu-Zn SOD、CAT的活性升高,差异有统计学意义(P﹤0.05)。
研究结论与实施例4所述的结论相似。
Claims (10)
1.一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物,其特征在于:所述盐酸吡格列酮与格列美脲的药物组合中添加了吡啶甲酸铬;其中,盐酸吡格列酮与格列美脲的重量比为30:2-4。
2.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物,其特征在于:所述格列美脲与吡啶甲酸铬的重量比为4-8:1-2。
3.一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,其特征在于:根据权利要求1或2之一的药物配方制备的片剂的组分由盐酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸铬、乳糖、交联羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁组成。
4.根据权利要求3所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,其特征在于:盐酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸铬、乳糖、交联羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的重量比为30:3:1:120:10:1。
5.一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,其特征在于:根据权利要求1或2之一的药物配方制备的片剂为由格列美脲与吡啶甲酸铬为活性成分的第一层和盐酸吡格列酮为活性成分的第二层组成的双层片。
6.根据权利要求5所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,其特征在于:所述第一层由格列美脲、吡啶甲酸铬、氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇和硬脂酸镁组成。
7.根据权利要求6所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,其特征在于:所述格列美脲、吡啶甲酸铬、氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸镁的重量比为30:10:1:300:10:1。
8.根据权利要求5所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,其特征在于:所述第二层由盐酸吡格列酮、微晶纤维素、磷酸氢钙、硬脂酸镁和二氧化硅。
9.根据权利要求8所述的所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物片剂,其特征在于:所述盐酸吡格列酮、微晶纤维素、磷酸氢钙、硬脂酸镁和二氧化硅的重量比为30:200:150:3:2:。
10.权利要求1-9任一所述的盐酸吡格列酮格列美脲组合药物及其片剂在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
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