CN1153570C - 制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物 - Google Patents
制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1153570C CN1153570C CNB988128144A CN98812814A CN1153570C CN 1153570 C CN1153570 C CN 1153570C CN B988128144 A CNB988128144 A CN B988128144A CN 98812814 A CN98812814 A CN 98812814A CN 1153570 C CN1153570 C CN 1153570C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- itraconazole
- solid dispersion
- hydrophilic polymer
- polymer
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Abstract
本发明涉及制备依曲康唑口服制剂的方法和组合物,依曲康唑是一种优异的恶唑抗真菌剂。更具体而言,本发明涉及一种具有更高生物利用度的依曲康唑口服制剂,其是通过以下步骤制备的:(i)用溶剂溶解依曲康唑和亲水性聚合物,(ii)喷雾干燥所述混合物,然后(iii)制备用于口服制剂的固体分散体。本发明中制得的固体分散体可用于制备片剂、颗粒或其他口服剂型。
Description
技术领域
本发明涉及制备优秀恶唑抗真菌药依曲康唑口服制剂的方法及组合物。更具体而言,本发明涉及制备具有更高生物利用度的依曲康唑口服制剂的方法及组合物,其包括以下步骤:(i)将依曲康唑和亲水性聚合物溶解在溶剂中,(ii)喷雾干燥所述混合物,和(iii)制备用于口服制剂的固体分散体。
换言之,本发明涉及依曲康唑的口服制剂,该制剂通过增加水溶解度而提高了生物利用度,而且无论摄入何种食物都可快速溶解,其是通过使用包含依曲康唑和pH依赖性、药学上安全的、在低pH时可快速溶解的亲水性聚合物的固体口服制剂而制成的,其中包括以下步骤:(i)溶解,和(ii)喷雾干燥,形成具有非水溶性的依曲康唑的口服制剂。
背景技术
依曲康唑或者(±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-***-3-酮是广谱抗真菌化合物,而且已被认为是一种有效且安全的药物。
依曲康唑早已被作为广谱抗真菌药研制出来,并用于口服、非胃肠道和局部使用,公开在第4,267,179号美国专利中,但通常以口服途径给药。另外,依曲康唑在口服给药时是有效力的,这是因为其具有广泛的组织分布特性(Mycoses 32(suppl.1),第67-87页,1989)。
已有报道称,依曲康唑具有pH依赖性的溶解度,其特征是仅在低pH时离子化,如在胃液中。而且已进行了许多尝试来增加溶解度和生物利用度,因为依曲康唑几乎不溶于水(低于1μg/ml)和稀酸溶液(低于5μg/ml)中。
通常认为非水溶性药物的固体制剂具有低的溶出度。为增加水溶性差的药物的溶解度和溶出率,已对增溶作用进行了广泛的研究,表明许多类型的药物可通过表面活性剂、亲水性载体或前体药物等来有效地增加溶解度。其中,药物和惰性亲水性聚合物的固体分散体已表明可增加非水溶性药物的溶解度。另外,许多研究报告称,通过制备非水溶性药物和惰性载体的固体分散体,可增加非水溶性药物的溶解度、溶出率和生物利用度((1)International Journal of Pharmaceutics,第104卷,169-174页(1994);(2)International Journal of Pharmaceutics,第143卷,247-253页(1996))。
术语“固体分散体”是指一种固态***,其包括至少两种组分,其中一种组分或多或少地均匀分散在其他一种或多种组分中。已知有许多因素可影响固体分散体的溶解度。
与增加依曲康唑之生物利用度的口服制剂有关的现有技术如下:
(1)在WO85/02767和第4,764,604号美国专利中通过使用环糊精或其衍生的复合物来增加药物的溶解度和生物利用度,
(2)在WO90/11754中通过降低药物的粒径来制备气雾剂,
(3)在WO93/15719中制备外用的脂质体制剂,其包括依曲康唑和磷脂,并使用溶剂***,
(4)在WO95/31178中制备附着在鼻粘膜或***粘膜上的外用制剂,其是使用环糊精或其衍生物的乳液或水溶液,
(5)WO94/05263公开了增加药物溶解度和生物利用度的口服制剂,其中用约25-30目的糖球包衣如羟丙基甲基纤维素的亲水性聚合物,而且此等依曲康唑制剂已在市场上出售,其商标为“SPORANOX”,
(6)WO97/44014公开了根据熔体挤出法制得的包括药物和亲水性聚合物的固体分散体,其中通过增加药物的溶出率而提高了生物利用度,而且降低了由于食物摄入导致的食物影响。
通常有溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法等通过使用亲水性聚合物作为载体来制备固体分散体。在溶剂法中,冻干法、干燥法或氮气干燥法有以下缺陷:低的制备再现性、制造成本高、以及制造时间长等。在熔融法中,需要小心进行处理,这是因为熔点以上的高温会影响药物的稳定性,而且熔融混合物的冷却条件也会影响制剂的性质。另外,即使在不能单独使用溶剂法或熔融法而进行溶剂-熔融法时,也具有以下缺陷:诸多的操作步骤和时间。
但是,在本发明中使用的喷雾干燥法有许多优点,例如,制备时间短、维持低的温度,这是因为溶解在溶剂中的药物和载体在喷雾后被立即干燥。因此,因为药物的稳定性不受升高温度的影响,喷雾干燥法在产业上是有效的。
WO94/05263中公开的制剂为球状制剂,其包括25-30目的芯、亲水性聚合物的包衣膜和抗真菌剂、以及密封性包衣层和适用于流化床制粒机(GlattTM)中的物质,该制粒机具有Wurster底部喷嘴。密封性包衣聚合物层涂敷在药物包衣芯上,以防止球的粘附,这对溶出率和生物利用度的共同降低有不利的影响。
但是,必须使用具有合适大小(25-30目)的糖球的原因是使药物包衣过程中糖球之间的附聚趋势最小化。另外,在保存填入于硬明胶胶囊中的球时,球的粘附导致生物利用度之非令人希望的下降。因此,必须在药物包衣芯上涂敷密封性包衣聚合物层,以防止球的粘附。这对于在制备中减少不必要的步骤而言不是令人所希望的。
另一方面,在所述专利中制造制剂的喷雾速率需小心调节,以防止非令人所希望的干燥或潮湿化。另外,需要控制喷雾空气压力,以防止形成大的球和包衣期间附聚作用的增加。同样,该方法的缺陷是干燥时间长,这是因为流化空气体积必须被小心地湿润,而且须控制入口空气温度。
还有人研究了食物和剂量对依曲康唑之口服生物利用度的影响。与溶液相比,依曲康唑的相对全身利用度(PEG胶囊)在节食状态时平均为40%,而在餐后状态时为102%(1.92μg/ml)。食物对胶囊的吸收速率没有显著的影响。50、100和200mg单剂量时的曲线下面积比为0.3∶1∶3,这表明在治疗剂量范围内依曲康唑的药代动力学是非线性的。由该研究还可得出以下结论:为确保最佳的口服吸收,依曲康唑可在餐后较短的时间内给药或者以溶液的形式给药,则其吸收不受胃中存在的食物影响(Mycoses 32(Suppl.1),第67-87页,1989)。
同时,在WO97/44014中使用熔体挤出法制备固体分散体包括以下步骤:(i)混合依曲康唑和药物学上可接受的亲水性聚合物,(ii)任选地使所得的混合物与添加剂混合,(iii)加热所得的混合物,直至得到均匀的熔体,(iv)从一个或多个喷嘴中挤出所得的熔体,以及(v)冷却挤出物直至固化。所得的固体分散体的特征是,药物的溶出率增加,并降低了食物的影响,也就是说,药物的生物利用度变化取决于食物的摄入。
根据现有文献中的熔体挤出法制备固体分散体制剂时,聚合物和药物的熔融温度和熔融时间是重要的因素。在该文献中,据称在低温时固体分散体的溶出率降低,这是因为药物和聚合物没有充分熔融,而且聚合物由于分解作用不能在高温下使用。因此,熔融温度的设定是非常重要的。另外,为实施该方法,必须使用制备熔体挤出物的额外设备和处理该设备的特殊技术。
具体而言,在较低温度时由于熔融时间较长,亲水性聚合物,例如,纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、天然胶如黄蓍胶、聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯(商标“AEA”)、以及聚甲基丙烯酸及其共聚物,会转变成焦化相。该焦化的固体分散体导致严重的溶出率和制剂稳定性的问题,这是因为聚合物的原始特性发生变化。
同样,现有文献中公开的固体分散体是通过以下方法制备的:熔融挤出,然后在Fitzmill中研磨两次成为粒径低于600μm的颗粒。该制备方法的产率相对较低,为78%。另外,由于增加了研磨步骤,该方法具有制备时间长的缺陷。
本发明通过制备固体分散体研制出具有更高生物利用度的依曲康唑口服制剂。在本发明中,现有技术中的问题通过在溶剂法中使用喷雾干燥法增加加热时的药物稳定性、缩短制造时间以及增加制备产率而得以解决。而有机溶剂不再存在于本方法中。
本发明还研制出含有依曲康唑以及pH依赖性、药物安全的、在低pH时快速溶解的亲水性聚合物的固体分散体,其是使用以下步骤:(i)溶解,和(ii)喷雾干燥形成非水溶性依曲康唑的口服制剂。另外,提高了药物的生物利用度,而且通过大大增加依曲康唑制剂的溶出率而使食物的作用最小化,即、药物的生物利用度变化取决于食物的摄入。
发明公开
本发明的目的是提供一种具有更高生物利用度的依曲康唑口服制剂,其是通过以下步骤制备的:(i)用至少一种选自由二氯甲烷、氯仿、乙醇和甲醇组成的组中的溶剂溶解1重量份的依曲康唑和0.5-5.0重量份的pH依赖性的惰性亲水性聚合物,(ii)分散并喷雾干燥所述混合物,然后(iii)制备用于口服制剂的固体分散体。
同样,所述pH依赖性的惰性亲水性聚合物选自于以下组中:聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物。而依曲康唑的所述口服制剂是用包括以下物质的组合物制备的:1.0-2.5重量份的所述聚合物和1重量份的依曲康唑。另外,溶解依曲康唑和pH依赖性的惰性亲水性聚合物的溶液的浓度为3-10重量%,而喷雾干燥时的入口温度为30-60℃。
实施本发明的最佳方式
依曲康唑具有弱碱性,其pKa为3.7,而且在酸性环境如胃液中离子化。其本身具有亲脂性,在pH8.1含水缓冲液/正辛醇***中的油/水分配系数为5.66。
AEATM和EudragitTM E是具有特征性季铵官能团的亲水性聚合物,而且经常被用于保护性和胃溶包衣中。其他亲水性聚合物,如羟丙基甲基纤维素2910、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠,在溶涨时释放药物,而与这些物质不同的是,AEATM和EudragitTM E是在pH5下以pH依赖性的方式溶解,以增加水溶性差的药物的溶出特性。由胃液中吸收溶解的依曲康唑本身不是一个难题。
本发明中所用的pH依赖性的亲水性聚合物,例如聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯(商标“AEA”)或氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(商标“Eudragit E”),仅溶解在pH为1-5的酸性溶液中。另外,每1重量份的非水溶性药物包含0.5-5.0重量份所述pH依赖性的亲水性聚合物,优选为1.0-2.5重量份的该聚合物。如果聚合物的含量低于0.5重量份,带有载体的药物的溶解度将会降低,这是因为固体分散体不能完全形成,而且该事实也已被在差示扫描测热法中观察到的药物熔融吸热峰值所证实。如果聚合物的含量超过5.0重量份,聚合物会降低初始溶出率,而且在服用药物时由于制剂的尺寸较大降低了患者的配合性。
本发明中的口服制剂是通过制备固体分散体而制得的,其可使用喷雾干燥器来大量地制造。在喷雾干燥前使用有机溶剂如二氯甲烷或氯仿来溶解非水溶性药物和亲水性聚合物,然后在所述溶液中混合甲醇或乙醇。喷雾干燥所用的溶剂量需要使亲水性聚合物的浓度为3-10重量%,优选为5重量%。溶解混合物的进入温度为30-60℃,优选为35-45℃。溶解混合物的进入量可根据聚合物的浓度适当地变化。固体分散体的产率超过95%。
本发明中所用的固体分散体不仅可以片剂制成,而且还可用已知方法制成为其他口服制剂,如粉末、颗粒、颗粒胶囊、丸胶囊剂。因此,在制剂开发中有许多选择。
可在固体分散体中添加稀释剂,以制造本发明中的口服制剂。例如,可在制剂中使用乳糖、淀粉、淀粉甘醇酸钠(ExplotabTM)、crospovidone(Kollidone CLTM,Kollidone CL-MTM)、羧甲基纤维素钠(AC-Di-SolTM)或者麦芽糖糊精(MaltrineTM)作为崩解剂。另外,可以使用硬脂酸、硬脂酸镁或滑石作为润滑剂。
以下将参考实施例更为具体地描述本发明。但应认识到,这些实施例仅用于说明本发明,而不是限制本发明的范围。
实施例1-7
用喷雾干燥法制备固体分散体
用于喷雾干燥的溶液是通过以下步骤制成的:(i)用二氯甲烷溶解如表1所示的聚合物,(ii)在所述聚合物中添加10g的药物以进行溶解,然后(iii)用10μm过滤器过滤该混合物。溶液中亲水性聚合物的浓度为5重量%。在喷雾干燥时使用Buchi 190小型喷雾干燥器,入口温度为约40℃,而喷雾速率为10ml/min。
通过压缩制粒法使用固体分散体制备依曲康唑片剂
稳定压缩所得的固体分散体,由此制得压块,然后研磨该压块制成颗粒。将所得颗粒由35目筛网中过筛,然后将筛选过的颗粒与微晶纤维素和预明胶化的淀粉(0.75∶0.25)以1∶1的重量比混合。混入KollidonTMCL作为崩解剂,硬脂酸酶作为润滑剂,以及Cab-O-Sil和滑石作为助流剂。最后,通过压缩混合物制成片剂。
同样,胶囊中可填入所述颗粒和合适稀释剂的混合物,而丸剂可通过粉末包层法用所述固体分散体经由旋转切向喷雾涂布机制成。
表1:实施例1-7中制得的依曲康唑口服制剂的组成(单位:g)
材料 | 实施例 | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
依曲康唑 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
EudragitTM E | 10 | 20 | 30 | 40 | 10 | 5 | 0 |
AEATM | 10 | 5 | 5 | 0 | 20 | 30 | 40 |
微晶纤维素 | 30 | 33.75 | 41.25 | 45 | 30 | 41.25 | 45 |
预明胶化的淀粉 | 10 | 11.25 | 13.75 | 15 | 10 | 13.75 | 15 |
Cab-O-SilTM | 1.2 | 1.35 | 1.65 | 1.8 | 1.2 | 1.65 | 1.8 |
滑石 | 1.2 | 1.35 | 1.65 | 1.8 | 1.2 | 1.65 | 1.8 |
KollidonTM CL | 4 | 4.5 | 5.5 | 6 | 4 | 5.5 | 6 |
硬脂酸镁 | 0.8 | 0.9 | 1.1 | 1.2 | 0.8 | 1.1 | 1.2 |
对比例1-5
用喷雾干燥法制备固体分散体
用以下步骤制备用于喷雾干燥的溶液:(i)用二氯甲烷溶解如表2所示的聚合物,(ii)在所述聚合物中添加10g的药物以进行溶解,然后(iii)用10μm过滤器过滤该混合物。溶液中亲水性聚合物的浓度为5重量%。在喷雾干燥时使用Buchi 190小型喷雾干燥器,入口温度为约40℃,而喷雾速率为10ml/min。
用喷雾干燥法制备制剂
在固体分散体中添加10%的乳糖水溶液,由此制成用于压片的颗粒。在40℃下干燥1天后,用35目筛网将所得颗粒转化为下颗粒。用以下步骤制造片剂:(i)以1∶1的重量比混合经干燥的颗粒和由35目筛网中通过的乳糖,(ii)在所述混合物中添加Explotab作为崩解剂,(iii)在所述混合物中添加硬脂酸镁作为润滑剂,和(iv)将混合物压制成片。
表2:对比例1-5中制得的依曲康唑口服制剂的组成(单位:g)
材料 | 对比例 | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
依曲康唑 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
EudragitTM L | 30 | - | - | - | - |
EudragitTM S | - | 30 | - | - | - |
EudragitTM RL | - | - | 30 | - | - |
EudragitTM RS | - | - | - | 30 | - |
羟丙基甲基纤维素2910 | - | - | - | - | 30 |
乳糖 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
ExplotabTM | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
硬脂酸镁 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
对比例6-7
用熔融法制备固体分散体
用以下步骤制备固体分散体:(i)使用如表3中所示的聚合物以1∶1.5的重量比混合聚合物和药物,(ii)在170℃下搅拌所述混合物,该温度是药物的熔融温度,直至熔融,(iii)冷却至室温,(iv)使用锤式磨机进行研磨,然后(v)用35目筛网精制聚合物。
用熔融法制备制剂
按照与实施例相同的方法制备制剂。
表3:对比例6-7中制得的依曲康唑口服制剂的组成(单位:g)
材料 | 对比例 | |
6 | 7 | |
依曲康唑 | 20 | 20 |
EudragitTM E | 30 | - |
羟丙基纤维素2910 | - | 30 |
乳糖 | 50 | 50 |
ExplotabTM | 5.0 | 5.0 |
硬脂酸镁 | 0.5 | 0.5 |
实施例9
聚合物中的固体分散体的溶解度比较实验
按照以下步骤进行本实验:(i)在试管中放入依曲康唑粉末(相当于25mg的依曲康唑)和固体分散体(依曲康唑∶亲水性聚合物=1∶1.5w/w)至20ml,(ii)在所述混合物中加入10ml用于USP XXIII常规实验规程中的溶出实验的模拟胃液(pH1.2),(iii)超声处理所述混合物30分钟,使其含有足够的水分,(iv)在振摇水浴(25℃)中于100rpm下搅拌24小时,(v)在4000rpm下离心5ml各样品20分钟,(vi)使用0.45μm膜过滤上清液,(vii)在14000rpm下离心所述上清液10分钟,然后(viii)收集上清液,并通过HPLC分析药物含量,测定溶解度。实验结果见表4所示。
表4:聚合物中的固体分散体的溶解度比较实验
实验样品 | 溶解度(μg/ml) | ||
固体分散体 | pH依赖性的亲水性聚合物 | 聚乙二醇20000 | 16.54±2.69 |
Poloxamer 188 | 11.93±1.03 | ||
Povidone K25 | 63.83±4.27 | ||
羟丙基甲基纤维素 | 132.35±8.14 | ||
pH依赖性的亲水性聚合物 | EudragitTM | 230.84±2.58 | |
AEATM | 264.83±0.60 | ||
依曲康唑粉末 | 1.38±0.11 | ||
实验样品的数目=3,平均值±标准偏差 |
与依曲康唑和pH依赖性的亲水性聚合物如聚乙二醇、poloxamer、povidone或羟丙基甲基纤维素的固体分散体相比,依曲康唑和pH依赖性的亲水性聚合物如AEATM或EudragitTM E的固体分散体具有优异的溶解度,其结果见表5所示。在模拟胃液(pH1.2)中,所述固体分散体的溶解度与药物粉末相比提高了约170-200倍。
实施例10
聚合物中的固体分散体的溶出度比较实验
使用不同的聚合物制造固体分散体(依曲康唑∶亲水性聚合物=1∶1.5w/w),并压制成片。然后根据USP XXIII常规实验规程中的溶出实验进行本发明的溶出实验,并使用模拟胃液(pH1.2±0.1)作为实验溶液。使用一个片剂(相当于100mg的依曲康唑),然后在各时间间隔处测量溶解的药物量(%释放)。实验结果见表5所示。
表5:聚合物中的固体分散体的溶出度比较实验
时间实验样品 | 溶解的药物量(%释放) | |||||
5min | 10min | 30min | 60min | |||
固体分散体 | pH依赖性的亲水性聚合物 | Poloxamer 188 | 6.82±0.25 | 8.35±0.14 | 8.57±0.24 | 9.71±0.64 |
羟丙基甲基纤维素 | 7.16±0.78 | 19.55±1.44 | 48.90±1.30 | 64.87±1.25 | ||
Povidone K25 | 4.07±1.06 | 8.45±1.44 | 23.09±1.40 | 33.69±1.30 | ||
pH依赖性的亲水性聚合物 | AEATM | 94.07±2.63 | 98.64±4.12 | 100.86±2.51 | 100.00±1.45 | |
EudragitTM | 95.08±2.39 | 98.96±4.45 | 99.87±4.13 | 99.94±4.51 | ||
实验样品的数目=3,平均值±标准偏差 |
依曲康唑和pH依赖性的亲水性聚合物如AEATM或EudragitTM的固体分散体具有优异的溶出率,结果见表5所示。
实施例11
依曲康唑粉末和固体分散体的差示扫描测热
根据以下步骤进行差示扫描测热:(i)在铝制熔锅中放入实施例9中的固体分散体(相当于约5mg的依曲康唑)和依曲康唑粉末,(ii)冲入氮气,速率为20ml/min,然后(iii)以10℃/min的速度升高温度,并得到固体分散体。
使用NETZSCH DSC-200(德国)作为差示扫描热量计。依曲康唑和聚合物如聚乙二醇(PEG)20000或poloxamer 188的固体分散体在依曲康唑熔融时显示出接近166℃的吸热峰,但依曲康唑和聚合物如povidone(KollidoneTM 25)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、EudragitTM或AEATM的固体分散体却没有。
制造固体分散体,其中药物:pH依赖性的亲水性聚合物如EudragitTME或AEATM的重量比为1∶0.5-1∶2,然后进行差示扫描测热(DSC)。
药物的吸热峰会随pH依赖性的亲水性聚合物(EudragitTM E、AEATM)的含量增加而降低,而重量比超过1∶1的药物(依曲康唑):亲水性聚合物(EudragitTM E、AEATM)的固体分散体在药物熔融时没有显示出吸热峰。因此可以得出以下结论:固体分散体是药物(依曲康唑):亲水性聚合物(EudragitTM E、AEATM)的重量比超过1∶1时制得的。
使用依曲康唑和吡罗昔康或盐酸benedipine的固体分散体进行差示扫描测热(DSC)。单个药物在药物熔融时清晰地显示出吸热峰,但固体分散体却没有。该结果公开在以下文献中:(1)International Journal ofPharmaceutics,第143卷,59-66页(1996);(2)Chemical PharmaceuticalBulletin,第44卷,第2号,364-371页(1996)。
同样,为比较依曲康唑和pH依赖性的亲水性聚合物(EudragitTM E、AEATM)的物理混合物和本发明的固体分散体,进行差示扫描测热(DSC)。具有1∶1和1∶2重量比的药物(依曲康唑):亲水性聚合物(EudragitTM E、AEATM)的物理混合物在药物熔融时清晰地显示出吸热峰。
实施例12
依曲康唑粉末和聚合物(Eudragit
TM
E、AEA
TM
)的固体分散体的粉末X
射线衍射实验
在依曲康唑粉末和聚合物(EudragitTM E、AEATM)的固体分散体中进行粉末X射线衍射实验。实验设备是Enraf noinus FR 590。样品晶形的衍射角度表示在粉末X射线衍射中以固定速率发射X射线的特征峰。依曲康唑显示了晶形的特征峰,但固体分散体没有。依曲康唑的晶形在固体分散体中转变为无定形的。因此可以得出以下结论:由于在制备固体分散体中将晶形转变为高能的无定形形式,提高了溶解度和初始溶出率,而且该结果已公开在文献中(International Journal of Pharmaceutics,第123卷,25-31页(1995))。
同样,为比较依曲康唑和pH依赖性的亲水性聚合物(EudragitTM E、AEATM)的物理混合物和本发明的固体分散体,进行粉末X射线衍射实验。具有1∶1.5重量比的药物(依曲康唑):亲水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的物理混合物显示晶形的特征峰。
实施例13
依曲康唑和聚合物(Eudragit
TM
E、AEA
TM
)的固体分散体的扫描电子
显微实验
在依曲康唑粉末和聚合物(EudragitTM E、AEATM)的固体分散体中进行扫描电子显微实验。实验设备是JEOL、JSM-35CF。在扫描电子显微镜中进行高倍数的观察,由此证实样品的表面和粒径。依曲康唑粉末表现出几十μm的晶形颗粒分布,但固体分散体显示出1-5μm的球形无定形颗粒分布。因此可以得出以下结论:由于小的粒径分布,其在制备固体分散体的过程中与亲水性载体紧密接触,提高了溶解度和初始溶出率,而且该结果已公开在文献中(International Journal ofPharmaceutics,第123卷,25-31页(1995))。
实施例14
溶出实验
根据USP XXIII常规实验规程在体内测量药物的作用。用一个片剂(相当于100mg的依曲康唑)作为溶出实验的制剂。该片剂是通过桨叶(Paddle)法制造的,其中桨叶的旋转速度为100rpm,溶出溶液的温度是37±0.5℃,并使用模拟胃液(pH1.2±0.1)作为实验溶液。在5、10、30、60分钟时收集2ml的溶出溶液,然后在各时间的溶出溶液中添加2ml的模拟胃液(37℃)。通过以下步骤测量药物的溶出量(%释放):(i)离心实验样品,(ii)使用0.45μm膜过滤上清液,然后(iii)用HPLC分析药物的含量。实验结果见表6所示。
表6
时间实施例 | 药物的溶出量(%释放)(实验样品的数目=3,平均值±标准偏差) | |||
5min | 10min | 30min | 60min | |
实施例1 | 94.58±1.97 | 98.06±1.76 | 98.25±2.61 | 100.25±0.74 |
实施例2 | 95.07±2.44 | 98.28±0.78 | 99.86±1.68 | 99.51±1.01 |
实施例3 | 93.08±2.39 | 97.96±4.45 | 100.47±4.13 | 100.84±4.51 |
实施例4 | 96.87±3.53 | 98.93±1.61 | 99.80±2.74 | 100.32±2.32 |
实施例5 | 95.48±5.61 | 98.57±1.79 | 99.98±1.60 | 99.17±1.75 |
实施例6 | 94.91±5.98 | 98.61±2.93 | 100.47±1.29 | 100.81±2.16 |
实施例7 | 94.50±9.69 | 99.28±2.49 | 100.87±0.94 | 100.59±1.31 |
对比例1 | 0 | 0 | 0.58±0.01 | 0.61±0.03 |
对比例2 | 0 | 0 | 0.78±0.02 | 0.89±0.01 |
对比例3 | 3.20±0.78 | 6.89±0.13 | 9.46±0.74 | 11.25±0.94 |
对比例4 | 3.10±0.23 | 4.74±0.47 | 7.48±0.25 | 9.92±0.32 |
对比例5 | 40.06±0.78 | 59.55±1.23 | 78.10±1.20 | 89.87±1.25 |
对比例6 | 39.91±5.90 | 57.61±2.93 | 60.47±1.20 | 62.81±2.10 |
对比例7 | 44.50±9.60 | 50.25±2.49 | 62.28±2.49 | 72.59±1.31 |
对比例 | 1.92±0.42 | 17.60±1.73 | 62.95±2.57 | 86.46±1.80 |
对比例:胶囊制剂(相当于100mg的依曲康唑)(商标:SPORANOX) |
在模拟胃液(pH1.2)中,与对比例中的固体分散体相比,使用本发明之固体分散体制得的口服制剂(实施例1-7)非常快速且完全地溶出,其结果见表6所示。
实施例15
稳定性实验
将样品在40℃、75%相对湿度的条件下放置2个月,观察制剂的溶出率变化,由此确定制剂的稳定性。实验结果见表7所示。
表7
实施例 | 药物的溶出量(%释放)(时间:30分钟) | ||||
初始 | 1周 | 2周 | 4周 | 8周 | |
实施例1 | 95.28±2.61 | 94.25±1.68 | 95.34±1.74 | 93.47±2.10 | 94.35±1.34 |
实施例3 | 97.84±4.51 | 96.80±4.50 | 95.74±4.31 | 95.30±4.21 | 95.85±3.51 |
实施例6 | 99.81±2.16 | 98.80±2.10 | 97.86±2.11 | 96.51±2.10 | 94.61±2.14 |
对比例6 | 62.81±1.20 | 62.75±2.11 | 59.71±2.30 | 55.51±2.11 | 50.51±1.90 |
对比例7 | 62.27±1.31 | 57.50±1.29 | 55.5 1±1.30 | 51.54±1.29 | 46.69±1.24 |
参考例1
亲水性聚合物在熔融时的物理稳定性
为证实亲水性聚合物在熔融时的热稳定性,在玻璃研钵中分别添加亲水性聚合物后,将聚合物放置在200℃的炉中5分钟,由此可明显观察到相变化。使用Chroma Meter(CR-200,Minota,Japan)测量在加热之前和之后的ΔE,由此测定加热时的聚合物的物理稳定性。
将亲水性聚合物放置在200℃的炉内5分钟后,聚合物的颜色发生明显变化,一部分聚合物由于分解而焦化,该实验的结果见表8。ChromaMeter测得的ΔE值为30-70。因此可提示出,聚合物被加热分解,或者由于加热其性质发生变化。
表8:聚合物的热稳定性实验数据
聚合物 | 颜色 | ΔE |
甲基纤维素 | 淡棕色 | 50.52 |
羟乙基纤维素 | 黑色,略微焦化 | 58.31 |
羟丙基纤维素 | 浅黑色 | 51.56 |
羟丙基甲基纤维素2910 | 黑色,略微焦化 | 60.45 |
羧甲基纤维素钠 | 棕色 | 56.48 |
淀粉 | 淡黄色 | 34.53 |
果胶 | 黑色,焦化 | 44.83 |
黄蓍胶 | 棕色,略微焦化 | 55.77 |
藻酸钠 | 黑色,略微焦化 | 57.34 |
黄单胞菌胶 | 黑色,焦化 | 69.48 |
Carbopol 940 | 淡黄色 | 35.85 |
聚乙烯醇(M.W.78000) | 棕色 | 49.15 |
聚乙烯吡咯烷酮K-30 | 黄色 | 60.52 |
聚乙二醇20000 | 浅黑色 | 53.35 |
Poloxamer 407 | 淡棕色 | 47.28 |
AEATM | 棕色 | 52.56 |
EudragitTM E | 淡棕色 | 32.40 |
EudragitTM L | 黑色 | 60.01 |
EudragitTM RL | 棕色 | 61.80 |
EudragitTM RS | 淡棕色 | 53.64 |
EudragitTM S | 浅黑色 | 56.62 |
Claims (5)
1、一种具有高生物利用度的依曲康唑口服制剂,其是通过以下步骤制备的:(i)用一种选自于二氯甲烷、氯仿、乙醇或甲醇的溶剂溶解1重量份的依曲康唑和1.0-2.5重量份的pH依赖性的惰性亲水性聚合物,该惰性亲水性聚合物选自于以下组中:聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物,(ii)分散并喷雾干燥在步骤(i)中得到的混合物,制得固体分散体,然后(iii)由所述固体分散体制备口服制剂。
2、如权利要求1所述的依曲康唑口服制剂,其中,相对于1重量份的依曲康唑溶解1.0-2.0重量份的所述聚合物。
3、如权利要求1所述的依曲康唑口服制剂,其中,依曲康唑和pH依赖性的惰性亲水性聚合物以3-10重量%的总浓度溶解在所述溶剂中,而喷雾干燥时的入口温度为30-60℃。
4、如权利要求1所述的依曲康唑口服制剂,其中,在固体分散体中包括稀释剂。
5、如权利要求1所述的依曲康唑口服制剂,其为片剂、粉末、颗粒、颗粒胶囊、或丸胶囊的剂型。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1997/81947 | 1997-12-31 | ||
KR19970081947 | 1997-12-31 | ||
KR1998/27730 | 1998-07-10 | ||
KR1019980027730A KR100288890B1 (ko) | 1997-12-31 | 1998-07-10 | 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1285746A CN1285746A (zh) | 2001-02-28 |
CN1153570C true CN1153570C (zh) | 2004-06-16 |
Family
ID=26633347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB988128144A Expired - Fee Related CN1153570C (zh) | 1997-12-31 | 1998-12-17 | 制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6485743B1 (zh) |
EP (1) | EP1039909B1 (zh) |
JP (1) | JP3696087B2 (zh) |
CN (1) | CN1153570C (zh) |
AU (1) | AU1511399A (zh) |
BR (1) | BR9814729A (zh) |
CA (1) | CA2317106C (zh) |
DE (1) | DE69808670T2 (zh) |
ES (1) | ES2185238T3 (zh) |
HK (1) | HK1034906A1 (zh) |
PL (1) | PL191181B1 (zh) |
PT (1) | PT1039909E (zh) |
TR (1) | TR200001880T2 (zh) |
WO (1) | WO1999033467A1 (zh) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100694667B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 |
CA2396380C (en) * | 1999-12-23 | 2015-04-21 | David Hayes | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
FR2803748A1 (fr) * | 2000-01-14 | 2001-07-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition d'itraconazole et procede de preparation |
KR20010097244A (ko) * | 2000-04-21 | 2001-11-08 | 유충식 | 위산도 비의존성 고용해도를 갖는 이트라코나졸 함유약학적 조성물 및 그 제조방법 |
DK1347747T3 (da) * | 2000-12-22 | 2006-04-10 | Baxter Int | Fremgangsmåde til behandling af submikropartikelsuspensioner af farmaceutiske midler |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
WO2002100407A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Smartrix Technologies Inc. | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
KR100425755B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2004-04-03 | 주식회사 원진신약 | 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
EP1429749A2 (en) | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
FR2841138B1 (fr) * | 2002-06-25 | 2005-02-25 | Cll Pharma | Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation |
WO2004004683A1 (en) * | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions comprising two different polymer matrixes |
US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
ATE357235T1 (de) * | 2003-01-14 | 2007-04-15 | Cimex Pharma Ag | Bioaequivalente zusammensetzung in der form einer festen dispersion enthaltend itraconazol und ein hydrophiles polymer |
JP4342426B2 (ja) * | 2004-11-24 | 2009-10-14 | 科研製薬株式会社 | イトラコナゾール経口投与用製剤 |
WO2007024971A2 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat disease |
GB0607105D0 (en) * | 2006-04-10 | 2006-05-17 | Leuven K U Res & Dev | Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs |
US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
US9724362B2 (en) | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
CN104105472A (zh) | 2011-12-20 | 2014-10-15 | 维奥姆生物科学有限公司 | 用于治疗真菌感染的局部油组合物 |
CN110354132A (zh) | 2012-06-04 | 2019-10-22 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 |
MX366829B (es) | 2012-06-21 | 2019-07-25 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | Composiciones y formas de dosificacion de itraconazol y metodos de uso de las mismas. |
EA201591954A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2016-04-29 | Вайом Байосайнсиз Пвт. Лтд. | Композиция и состав противомикробных средств, способы их получения и способы лечения микробных инфекций |
CN105491886B (zh) * | 2013-08-27 | 2019-01-29 | V·沃道里斯 | 苯达莫司汀医药组合物 |
US10016500B2 (en) * | 2014-03-05 | 2018-07-10 | Professional Compounding Centers Of America | Poloxamer-based pharmaceutical compositions for treating wounds |
CN106573002A (zh) * | 2014-08-07 | 2017-04-19 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂 |
CN104688536B (zh) * | 2015-02-03 | 2016-06-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种伊曲康唑制剂的制备方法 |
TW202315634A (zh) | 2015-03-03 | 2023-04-16 | 美商製藥公司 | 布魯東氏(bruton’s)酪胺酸激酶抑制劑之醫藥調配物 |
CN106511265A (zh) * | 2016-11-16 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有伊曲康唑的口服溶液及其制备工艺 |
WO2019043427A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Jordan Sweden Medical And Sterilization Company | FAST SELF-DISPERSION DOSAGE FORMS OF DEFERASIROX |
CN109172532A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-11 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4267179A (en) | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
JPS57171428A (en) | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
DE3346123A1 (de) | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8506792D0 (en) | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
JPS63188621A (ja) * | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 矯味経口製剤 |
JPH0774151B2 (ja) * | 1987-10-12 | 1995-08-09 | 三井東圧化学株式会社 | 薬物の好ましくない官能的性質を隠蔽した散剤の製造方法 |
GB8908250D0 (en) | 1989-04-12 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Formulations |
JP3034592B2 (ja) * | 1990-11-20 | 2000-04-17 | わかもと製薬株式会社 | 経口用固形製剤及びその製造法 |
AU661754B2 (en) | 1992-02-12 | 1995-08-03 | Janssen - Cilag - S.p.a. | Liposomal itraconazole formulations |
PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
TW438601B (en) | 1994-05-18 | 2001-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof |
FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
IL124935A (en) | 1996-05-20 | 2001-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dissolvable fungicidal preparations contain itraconazole with improved bioavailability |
-
1998
- 1998-12-17 EP EP98959284A patent/EP1039909B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 DE DE69808670T patent/DE69808670T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 AU AU15113/99A patent/AU1511399A/en not_active Abandoned
- 1998-12-17 ES ES98959284T patent/ES2185238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 PT PT98959284T patent/PT1039909E/pt unknown
- 1998-12-17 TR TR2000/01880T patent/TR200001880T2/xx unknown
- 1998-12-17 JP JP2000526224A patent/JP3696087B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 BR BR9814729-3A patent/BR9814729A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 CN CNB988128144A patent/CN1153570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 WO PCT/KR1998/000436 patent/WO1999033467A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-17 CA CA002317106A patent/CA2317106C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 US US09/582,536 patent/US6485743B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 PL PL341566A patent/PL191181B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-13 HK HK01105615A patent/HK1034906A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1999033467A1 (en) | 1999-07-08 |
CA2317106A1 (en) | 1999-07-08 |
EP1039909B1 (en) | 2002-10-09 |
BR9814729A (pt) | 2002-01-08 |
CN1285746A (zh) | 2001-02-28 |
PL341566A1 (en) | 2001-04-23 |
CA2317106C (en) | 2004-11-23 |
US6485743B1 (en) | 2002-11-26 |
ES2185238T3 (es) | 2003-04-16 |
EP1039909A1 (en) | 2000-10-04 |
JP3696087B2 (ja) | 2005-09-14 |
TR200001880T2 (tr) | 2000-11-21 |
HK1034906A1 (en) | 2001-11-09 |
PL191181B1 (pl) | 2006-03-31 |
JP2001527044A (ja) | 2001-12-25 |
AU1511399A (en) | 1999-07-19 |
DE69808670T2 (de) | 2003-07-03 |
PT1039909E (pt) | 2003-02-28 |
DE69808670D1 (de) | 2002-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1153570C (zh) | 制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物 | |
CN1206984C (zh) | 具有外涂一种杀真菌剂和一种聚合物的核心的药丸 | |
RU2351316C2 (ru) | Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона | |
EP1341527B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix | |
EP1521574B1 (fr) | Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation | |
JP6368242B2 (ja) | 40−o−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシンを含む医薬組成物 | |
JP4748839B2 (ja) | シロスタゾール製剤 | |
JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
WO2001035958A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
HU226492B1 (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside | |
CA2558027A1 (en) | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs | |
JP2011522011A (ja) | Bibw2992を含有する固形医薬製剤 | |
KR20070116607A (ko) | O-데스메틸벤라팍신 및 바제독시펜의 조합 산물 및 이의용도 | |
WO2010072105A1 (zh) | 一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法 | |
EP2117511A2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist | |
JP2004504360A (ja) | 1−(5−tert−ブチル−2−P−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ウレアの改良された経口製剤 | |
EP2167047A2 (en) | Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists | |
CN1299235A (zh) | 依普沙坦的新组合物 | |
CA2253769C (en) | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate | |
WO2007141806A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising oxcarbazepine and methods thereof | |
EP1765350B1 (en) | Manufacturing method of solid dispersion containing itraconazole | |
WO2014063596A1 (zh) | 一种治疗糖尿病的口服制剂 | |
KR100288890B1 (ko) | 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법 | |
WO2001013889A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising nabumetone | |
WO2020208140A1 (en) | Rifaximin-containing granules |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040616 Termination date: 20101217 |