KR100425755B1 - 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents
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- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Abstract
본 발명은 생체이용률이 현저히 증가된 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 난용성 약물인 이트라코나졸, 지방산 또는 지방산 알코올 및 계면 활성제를 포함하는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 난용성 약물인 이트라코나졸이 지방산 및 계면활성제에 용해 또는 분산되어 점액상을 형성하며, 물에 용해되어 마이크로에멀젼을 형성하여 자체마이크로에멀젼 약물전달시스템으로서 작용한다. 그리고, 증진된 용출 특성 및 향상된 생체이용율을 나타내어 기존의 시판제제(스포라녹스 캅셀)보다 소량을 사용하더라도, 동등한 약효를 나타내어 이를 대체할 수 있어 경제적이다. 또한 약제학적으로 연질캅셀 또는 허용 가능한 첨가제를 가하여 캅셀에 충진하거나, 고형 분말화할 수 있으며, 압축분말괴, 펠렛, 정제 등 다양한 형태의 경구용 제제로 제조 및 가공할 수 있다.
Description
본 발명은 생체이용률이 현저히 증가된 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 난용성 약물인 이트라코나졸, 지방산 또는 지방산 알코올 및 계면 활성제를 포함하는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이트라코나졸(itraconazole)은 아졸(Azole)계 항진균제로 C35H30C12N8O4의 분자식을 갖고, 분자량이 705.64이다. 엷은 노랑색을 띄는 분말로, 물에는 녹기 어렵고(1㎍/ml이하) 알코올에서는 약간 녹으며(300 ㎍/ml), 염화메틸렌에는 잘 녹는다(239 mg/ml). 약염기성(pKa=3.7) 약물로 위액과 같은 낮은 pH 상황에서 거의 이온화되며, 지용성이 크다. 약리적으로 경구, 주사 및 국소적용시 광범위한 영역에서 항진균력을 나타내는 물질(US 4,267,179)로 알려져 있다. 이러한 이트라코나졸 또는(±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸옥솔란-4-일)메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 경구용, 비경구용 및 국소용으로 개발된 광범위 항진균성 화합물이다(US 4,267,179). 이트라코나졸은 모두 네 개의 부분입체이성체(diastereoisomer)의 혼합물로 이루어져 있으며, 그의 제조방법 및 용도는 WO 93/19061호에 기술되어 있다.
그러나 이트라코타졸을 포함한, 의약품으로 사용되는 약물의 상당수는 난용성이기 때문에 생체에 투여되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮고 약물 흡수가 지연되므로 생체이용율이 낮아진다는 단점이 있다. 즉 고체상태의 약물은 용해가 이루어져야 비로소 상피세포를 통한 흡수가 가능하다. 그러므로 물에 난용성인 약물의 경우 고형제제로부터의 용해가 느리고 흡수과정에서 용해속도가 율속 단계로 작용한다. 따라서 이 경우에는 용해속도가 약효의 발현시간, 강도 및 지속시간에 직접적인 영향을 준다. 그 이유는 혈중 농도는흡수속도와 소실속도의 함수이므로 용해속도가 시간이 길어지고 최고혈중 농도는 낮고 또 유효혈중 농도의 유지시간이 변화한다. 따라서 이트라코나졸 같은 난용성 약물인 경우 용해도 혹은 용출을 높임으로써 생체이용율을 개선하려는 다양한 시도가 이루어졌다. 그러나 물에 녹기 어렵기 때문에 이트라코나졸의 용해도와 생체이용율을 높이는 연구는 제제학적으로 경제적인 제형으로 개발하기 어려운 상황이었다.
이러한 문제점을 해결하고자 약제학적인 영역에서는 일반적으로 난용성 약물의 가용화 또는 용출 속도의 증가를 목적으로 하는 다양한 제제화 수단이 개발되고 있다. 예를 들면, 생체이용율을 향상시키는 방법으로서 미세화(micronization)법에 의한 입경 조절, 결정다형, 무정형의 분말 제조, 공융혼합물, 계면활성제에 의한 미셀(micelle)화법, 용매침착(solvent deposit)법, 건조 엘릭서(dry elixir)법, 분산 건조(spray drying)법, 수용성 고분자물질(inert water soluble carrier)에 의한 공침법, 고체 분산(solid dispersion)법 및 사이클로덱스트린(cyclodextrin)류를 이용하는 포접 복합체(inclusion complex)법, 용매와 화합물 및 기타 병용 약물, 첨가제 등의 연구가 폭넓게 보고되었으나, 사용방법에 따라 약물의 용해도가 증가하는 정도가 불규칙하여, 이러한 방법들을 이용하기에는, 상업성 및 효율성 측면에서 문제점이 많이 있었다. 고체 분산체를 이용한 약물의 제제와 관련된 선행기술은 다음과 같다.
1) WO 85/02767 및 US 4,764,604에서는 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성함으로써 약물의 용해도와 생체이용율을 높이고자 하였고,
2) WO 90/11754에서는 약물의 입도(particle size)를 줄여 흡입에 의해 약제투여가 용이한 에어로졸제제(Aerosol)로 제제화하였고,
3) WO 93/15719에서는 포스포리피드와 용매시스템을 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 외용 리포좀 제제(Liposom)로 제제화하였고,
4) WO 95/31178에서는 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 이용하여 에멀젼이나 수용액을 제조한후 약물을 비강점막이나 질 점막에 부착시킬 수 있는 외용제제로 제제화하였고,
5) WO 94/05236에서는 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 약 25 내지 30 메쉬의 매우 작은 코어의 슈가-스피어(sugar sphere)에 코팅한 것으로 비드(bead)는 경구투여에 적합한 캅셀내에 충진한 제제이며 약물의 용해도와 생체이용률을 증가시킨 경구용 제형이 공개되어 있고, 현재 이러한 기술을 이용한 이트라코나졸의 제제가 스포라녹스라는 상품명으로 시판되고 있으며,
6) WO 97/44014에서는 약물과 수용성 폴리머를 감압용융압출법을 이용하고 고체분산체로 제조하여 약물의 용출율을 증가시켜 약물의 생체이용율을 높이고 음식물의 섭취여부에 따른 약물의 생체이용율이 변화하는 현상을 감소시키고자 하였다.
상기 선행 기술 중 특히 이트라코나졸을 함유하는 제제에 대한 특허인 WO94/05236(얀센)에서 이트라코나졸과 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 용액을 약 25 내지 30 메쉬의 매우 작은 코어의 슈가-스피어(sugar sphere)에 분무하여 약물을 코팅한 후 건조하고 다시 폴리에틸렌글리콜로 밀봉 코팅층의 비드를 얻고 경구투여에 적합한 캅셀 내에 약 100 mg의 이트라코나졸과 동일한 약 460 mg의 비드를 충진한 제제로 1일 1회 단일 복용형태로 투여될 수 있으며 우수한 용해 및 생체내 이용율을 나타낸다고 주장하나 생체이용율이 음식물의 섭취여부에 영향이 크며 제조공정이 복잡하다. 또한 인체에 유해한 메틸렌클로라이드등 유기용매의 사용과 잔류용매에 의한 단점이 있으며 특히 개체간의 큰 생체이용율의 차이를 나타낸다.
한편, WO 97/44014(얀센)에는 이트라코나졸 및 적합한 수용성 중합체를 함유하는 혼합물을 감압용융 압출하고 감압용융물을 고체화될 때까지 냉각시키고 계속해서 감압용융 압출된 혼합물을 분쇄함으로써 수득할 수 있는 50-500m 크기의 입자를 함유하는 1일 1회 단일복용 형태로 투여될 수 있는 제제 혹은 감압용융 분쇄 입자와 첨가제를 혼합하여 성형시킨 정제이다. 경우에 따라서 감압용융물을 분무, 건조하거나 단순히 넓은 표면에 쏟아부어 용매를 증발시켜 얻어지는 박막필름 형성물을 함유하고 있다. 감압용융 압출기의 작동 온도는 약 120-300℃의 높은 온도이기 때문에 이트라코나졸이 열에 안정하더라도 사용하는 수용성 중합체나 첨가제가 탄화되거나 변질될 수 있으며 특히 온도의 조절이 어렵고 복잡하여 제품의 재현성의 문제점을 내포하며 따라서 제품의 단가가 높은 단점이 있다.
대한민국 특허출원번호 제27730/1998호(중외제약)는 물에 난용성인 이트라코나졸을 경구 제형으로 제제화함에 있어서, 약제학적으로 안정하고 낮은 pH에서 빠르게 용해되어 단시간에 용출되는 특성을 지니는 pH 의존성의 친수성 플리머를 이용하여 용매에 용해하고, 분산, 분무, 건조시켜 고체분산체를 형성 제조하여 용해도를 향상시키고 음식물 섭취여부와 무관하게 빠르게 용출되어 이트라코나졸의 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 여기서 고체분산체는 고체상태의 폴리머나 불활성 담체 안에 하나 이상의 활성성분이 균등하게 분산되어 있는 것을 말한다. 그러나 일반적으로 친수성 폴리머를 담체로 하여 고체분산체를 제조하는 방법인 용매법(solvent method)으로 동결건조법과 자연 건조법, 질소가스 건조법은 제제성능의 재현성이 떨어지고 비용이 많이 들며, 장시간의 제조시간이 요구되는 단점이 있으며, 감압용융법(melting method)의 경우 제조시 약물과 담체를 융점이상으로 온도를 올려 감압용융시켜야 하므로 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 감압용융물의 냉각시 조건이 제제의 성능에 영향을 미치므로 작업의 공정에 세심한 주의가 요구된다. 또한 용매-감압용융법(solvent-melting method)은 용매법 혹은 감압용융법에 단독으로 사용할 수 없는 경우에 사용하게 되는 방법으로서 제조 단계 및 시간이 길어지는 단점이 있다. 특히 인체에 유해하고 제제중 잔류량의 문제점이 많은 유기용매의 사용과, 제조된 고체분산 입자들은 집합과 응집에 영향을 받기가 쉬워 재결정의 단점이 흔히 나타나며 용출을 증가시켜 용량을 줄이지는 못하였다 또한 용출은 인공위액(pH 1.2)에서 빠르나 사람에서의 생체이용율 평가에 대한 보다 신뢰할 만한 비교 자료가 없다.
대한민국 특허출원번호 제70873/1997호(동아제약)의 신규 조성물은 난용성인 이트라코나졸을 약학적으로 이용 가능한 수용성 당류(백당, 포도당, 유당, 만니톨, 솔비톨, 과당 등)등과 혼합, 가열하여 감압용융시킨 후 이 감압용융화합물을 냉각시켜 용해도 및 용출속도가 증가하는 혼합물을 얻어 이를 통상적인 제형인 캅셀이나 정제로 제제화 하는 방법으로, 안정성이 뛰어나고, 저렴한 당류를 이용하여 산업적으로 용이하게 제조할 수 있어 경제성 및 생체이용율이 높은 제제의 제조방법을 언급하고 있다. 그러나 유기용매는 사용하지 않으나 역시 감압용융온도가 약 160-180℃의 높은 온도에서 제조되며 공정중 수용성 당류의 탄화 및 제제의 변질 등의 우려가 있고 역시 제조원가가 고가라는 문제점이 있으며 용출을 증가시켜 용량을 줄이지는 못하였다. 특히 사람에서의 생체이용율에 대한 보다 자세한 정보가 없어 실용화의 문제점을 역시 내포한다.
이상에서 처럼 난용성인 이트라코나졸의 용해도 및 용출을 증가시키기 위하여 고체분산체를 제조함에 있어 감압용융-압출, 분무-건조 혹은 용액-증발법등의 기술이 있으나 모두 상업적으로 응용함에 있어 비효율성, 공정의 복잡성, 비경제성, 유기용매의 유해성 등 기술 자체의 단점이 있음이 분명하다.
본 발명자들은 이트라코나졸의 용출, 생체내로의 흡수 및 제형화에서의 문제점을 개선하고자 연구한 결과, 이트라코나졸, 지방산 또는 지방산 알코올 및 계면 활성제를 포함하는 점액상 조성물이 위장관에서 신속히 용해 및 분산되며 열역학적으로 매우 안정한 마이크로에멀젼을 형성한다. 따라서 용출을 향상시켜 생체이용율을 증가시킬수 있다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 용출 및 생체이용률이 현저히 향상된 새로운 이트라코나졸을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이트라코나졸, 지방산 또는 지방산 알코올 및 계면활성제를 포함하는 점액상의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 난용성인 이트라코나졸을 지방산, 계면활성제 및 약제학적으로 혼합이 가능한 첨가제에 용융 또는 분산시킨 점액상의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물이 충진된 연질캅셀 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 기제에 혼합하고 건조하여 얻은 고형분말 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이트라코나졸, 지방산 및 계면활성제, 필요한 경우 약제학적으로 혼합이 가능한 첨가제를 용융혼합하고, 얻어진 혼합물을 밀링시키는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 이트라코나졸 40 mg 함유 연질캅셀과 이트라코나졸 100 mg 함유 시판제제(스포라녹스캅셀)를 경구투여한 후 시간에 따른 생체내 혈중농도(㎍/㎖)의 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 생체이용률이 현저히 증가된 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, a) 난용성 약물인 이트라코나졸, b) 지방산 또는 지방산 알코올 및 c) 계면 활성제를 포함하는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 이러한 조성물은 난용성 약물인 이트라코나졸이 지방산 및 계면활성제에 용해 또는 분산되어 있으며 점액상을 형성한다. 그리고, 물에 용해되어 마이크로에멀젼을 형성하며, 따라서 자체마이크로에멀젼 약물전달시스템(Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System - SMEDDS)으로서 작용한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 지방산 또는 지방산알코올로는 올레인산(oleic acid), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 미리스틱산(myristic acid), 리놀레산(linoleic acid) 또는 라우릭산(lauric acid), 카프릭산(capric acid), 카프릴릭산(caprylic acid), 카프로익산(caproic acid)등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 중, 올레인산, 라우릭산(lauric acid), 카프릭산(capric acid), 카프릴릭산(caprylic acid) 및 카프로익산(caproic acid)이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제로는 소디움 라우릴 황산염(sodium lauryl sulfate) 및 그 유도체, 폴록사머(poloxamer) 및 그 유도체, 포화폴리글리코형 글리세라이드(saturated polyglycorized glyceride, 일명 겔룩시레(Gelucire)), 라브라솔 (labrasol), 각종의 폴리소르베이트(polysorbate)[예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(이하, Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(이하 Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(이하 Tween 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(이하, Tween 80)], 소르비탄 에스테르(Sorbitan Esters) [예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트(이하, Span 20), 소르비탄 모노팔미테이트(이하 Span 40), 소르비탄 모노스테아레이트(이하 Span 60), 소르비탄 모노올레이트(이하, Span 80), 소르비탄 트리라우레이트(이하, Span 25) 소르비탄 트리올레이트(이하, Span 85) 소르비탄 트리스테아레이트(이하, Span 65)], 크레모포르(cremophor), PEG-60 수소화 카스터 오일(PEG-60 hydrogenated castor oil), PEG-40 수소화 카스터 오일(PEG-40 hydrogenated castor oil), 소듐 라우릴 글루타메이트(sodium lauryl glutamate), 디소듐 코코암포디아세테이트(disodium cocoamphodiacetate)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 중, 음이온성계면활성제인 소디움 라우릴 설페이트 및 그 유도체, 비이온성계면활성제류인 Tween 20, 40, 60, 80, 소르비탄 에스테르인 Span 20, 40, 60, 80, 25, 85, 65 등이 바람직하며, 가장 바람직하게는 Tween 20, 40, 60, 80이다.
본 발명의 조성물은 보존 중에 이트라코나졸의 재결정화을 방지하기 위하여 한 종 이상의 유기산을 추가로 포함하는 것이 바람직하며, 유기산의 예로는 대표적으로 구연산(citric acid)을 들 수 있다. 이외에도, 푸마릭산(fumaric acid), 말레익산(maleic acid), 말릭산(malic acid), 살리실릭산(salicylic acid), 포믹산(formic acid), 글리코릭산(glycolic acid), 락틱산(lactic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피오닉산(propionic acid), 알파- 및 베타-하이드록시산(α- or β-hydroxy acid) 계열 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 계면활성제와 더불어 점액상의 자체 마이크로 에멀젼 약물 전달 시스템을 보다 효율적으로 안정화시키고 용출을 증가시키기 위하여 공계면활성제(cosurfactant)를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 공계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜류(PEG) 및 그 유도체, 에탄올을 포함하는 알코올, 트랜스큐톨(transcutol)[에톡시디글리콜(ethoxy diglycol)], 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 에틸 올레이트(ethyl oleate), 메틸 피롤리돈 (methyl pyrrolidone), 에틸 피롤리돈(ethyl pyrrolidone), 프로필 피롤리돈(propyl pyrrolidinone), 글리세롤(glycerol), 자이리톨(xylitol), 소르비톨(sorbitol), 데스트로스(dextrose), 만니톨(mannitol) 등을 들 수 있다. 이들 중, 트랜스큐톨(transcutol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 에틸올레이트(ethyl oleate)이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 또한 조성물의 상태 및 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 다양한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며 그 예로는 오일, 항산화제, 붕해제 및 발포제를 들 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 오일의 예로는 각종의 라브라팍(Labrafac)[예를들면 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride 혹은 중간사슬트리글리세라이드), 플로필렌글리콜 카프릴/카프레이트 (propylene glycol caprylate/caprate)], 각종의 라브라필(Labrafil)[예를 들면 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드], 프로필렌글리콜 라우레이트 (일명 라우로글리콜), 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올리에이트/리놀레이트, 알파-비사볼롤(α-bisabolol), 토코페릴 아세테이트(tocopheryl acetate), 리포솜(liposome), 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine) 등의 인지질 (phospholipid), 디-C12-13알킬 말레이트(di-C12-13alkyl malate), 코코-카프릴레이트/카프레이트(coco-caprylate/caprate), 세틸 옥타노에이트(cetyl octanoate) 및 수소화 카스터 오일(hydrogenated castor oil) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항산화제의 예로는 BHT(butylated hydroxytoluene), 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), α-토코페롤, 비타민 C, β-카로틴, 아스코빌파미테이트(ascobylpamitate), 토코페롤 아세테이트, 푸마릭산(fumalic acid), 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니졸(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl gallate) 및 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate)등을 수 있다. 이들 항산화제는 점액상의 조성물에 직접 또는 고형제제의 제조 시 첨가할 수 있으며, 전체 조성물에 대해 통상 0.0001%-10%의 범위 내에서 첨가된다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 붕해제의 예로는 크로스카르멜로즈 소듐(Croscarmellose Sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate)(Primojel), 미세결정성 셀룰로즈(microcrystalline cellulose)(Avicel), 크로스포비돈(Crospovidone) (Polyplasdone)과 기타 상업적으로 유용한 PVP, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈(hydroxypropylcellulose), 알긴산(alginic acid), 카복시메틸셀룰로즈 (Carboxy methyl cellulose) (CMC) 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화실리콘, 구아 검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium aluminium silicate), 메틸셀룰로즈 (methylcellulose), 분말상 셀룰로즈, 전분(starch) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate)을 들 수 있다. 이들 붕해제는 점액상의 조성물에 직접 또는 고형분말화 한 후 약제학적으로 허용이 가능한 제제학적 방법으로 압축 괴, 펠렛, 과립 또는 정제 등으로 성형시에 첨가될 수 있다. 사용되는 양은 통상 1-50 중량%이다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 발포제의 예로는 중탄산나트륨(NaHCO3), 탄산나트륨(Na2CO3) 등을 들 수 있으나, 이들에 제한적인 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 다양한 제제 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 캅셀(연질캅셀 및 경질캅셀을 포함함)에 충진된 형태, 또는 기제와 혼합용융하고 이를 건조함으로써 고형분말화하고, 이를 압축분말괴, 펠렛 혹은 정제 등으로 성형하여 얻어진 제제의 형태로 투여될 수 있다. 고형분말화에 사용되는 기제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 카보왁스(carbowax), 포화폴리글리코형 글리세라이드(saturated polyglycorized glyceride, 일명 Gelucire), 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트로 또는 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP)등 다양한 고분자 기제가 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 필요한 경우 다른 수용성 기제, 예를 들면 젤레틴, 검류, 탄화수소류, 셀룰로즈 및 그 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 그 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 및 그 유도체, 폴리메틸라크릴레이트 또는 무기물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구투여되며, 경구 투여시 이트라코나졸의 생체이용율이 종래의 시판제제(스파라녹스, 얀센)보다 2-4배 증가하였으며, 따라서 100 mg의 이트라코나졸을 포함하는 종래의 시판제제(스포라녹스, 얀센)보다 소량(약 30 - 70 mg)을 사용하여도 동등한 약효를 나타내었다. 조성물에 포함되는 이트라코나졸의 양은 환자의 나이, 성별, 상태 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 통상 30 - 120 mg, 바람직하게는 30 - 80 mg, 보다 바람직하게는 30 - 70 mg, 가장 바람직하게는 40 - 60 mg이다.
본 발명은 또한 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 이트라코나졸, 지방산 및 계면 활성제, 필요한 경우, 유기산, 오일, 항산화제, 붕해제 및 발포제 등을 혼합하고, 가열 용융 또는 감압용융한 후 냉각시키거나, 필요한 경우 이들을 추가로 밀링시켜 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 1) 이트라코나졸을 지방산 및 계면활성제, 필요한 경우, 유기산, 오일, 항산화제, 붕해제 등을 추가로 포함하는 혼합물에 첨가하고, 이들을 가열용융 또는 감압용융시키고 냉각시켜 얻어진 혼합물이 투명점액상의 조성물을 형성할 경우, 이들은 그 자체로 자체마이크로에멀젼 약물전달시스템으로 사용할 수 있으며, 추가로 2) 상기의 다양한 점액상의 반고형 조성물을 추가로 롤밀링(바람직하게는 삼단롤밀링)을 수행하는 것이다. 즉 상기 혼합물에 이트라코나졸이 가열용융또는 감압용융 분산되어 왁스상의 조성물을 형성하는 경우, 이들을 추가로 롤밀링시켜 보다 균질하게 분산된 점액상의 조성물로 전환시킬 수 있으며, 또한 3) 상기 혼합물의 일부를 먼저 가열용융 또는 감압용융시키고 냉각시킨 후 1차 롤밀링하고 여기에 다시 잔여 혼합물의 일부를 가한 후 추가로 롤밀링함으로써 점액상의 조성물을 얻을 수 있으며 이렇게 함으로써 약물의 용출이 향상되었고 생체이용률이 보다 증가되었다[이하 실험예 1-4에 제조방법의 특이적 사항을 명기하였다].
본 발명의 구체예에 따르면, 이트라코나졸 8 - 12 중량부, 지방산 8 - 60 중량부, 바람직하게는 8 - 48 중량부, 가장 바람직하게는 8 - 12 중량부, 계면 활성제 64 - 120 중량부, 바람직하게는 80 - 120 중량부 및 유기산 16 - 24 중량부를포함하는 혼합물을 가열용융 또는 감압용융시키고 냉각시켜 얻어진 조성물은 자체적으로 혹은 롤밀링 처리 공정에 의하여 연갈색의 점액상을 형성하였으며 또한 향상된 용출 특성 및 생체 이용률을 나타내었다. 또한 오일, 항산화제, 붕해제 및 발포제로 구성되는 군에서 선택되는 한 종 이상의 첨가제를 소량 추가하여도 그 점액상의 상태나 용출율이 변하지 아니하였다. 보다 구체적으로는, 이트라코나졸 8 - 12 중량부, 올레인산 8 - 60 중량부, 바람직하게는 8 - 48 중량부, 가장 바람직하게는 8 - 12 중량부, Tween 20 또는 80 64 - 120 중량부, 바람직하게는 80 - 120 중량부 및 구연산 16 - 24 중량부를 함유하는 혼합물을 가열용융 또는 감압용융시키고 냉각시켜 얻어진 조성물은 자체적으로 혹은 롤밀 처리 공정에 의하여 점액상을 형성하였으며 현저히 우수한 용출특성 및 생체 이용률을 나타내었다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 이트라코나졸 8 - 12 중량부, 올레인산, 라우릭산, 카프릴릭산 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 지방산 40 - 60 중량부, 바람직하게는 라우릭산 및 카프릴릭산의 혼합 지방산 40 - 60 중량부, 가장 바람직하게는 라우릭산 8 - 12 중량부, 카프릴릭산 32 - 48 중량부, Tween 20 또는 80 64 - 96 중량부 및 구연산 16 - 24 중량부를 포함하는 혼합물을 가열용융 또는 감압용융시키고 냉각시켜 얻어진 조성물은 자체적으로 혹은 롤밀 처리 공정에 의하여 점액상을 형성하였으며, 또한 오일, 항산화제, 붕해제 및 발포제로 구성되는 군에서 선택되는 한 종 이상의 첨가제를 소량 추가하여도 그 점액상의 상태나 용출율이 변하지 아니하였다
이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이나, 본 발명을 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니며, 청구범위에 기재된 본 발명의 보호범위 내에서 다양한 보완 및 변형이 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<실시예 1>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 3 g의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 2>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 1.5 g, Tween 20 1.5 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열 용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 3>
이트라코나졸 1g, 올레인산 3g, Tween 20 3g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 4>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 6 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 5>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 3 g의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링한 후 추가로 1-에틸-2-피롤리디논 1g 혼합하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 6>
이트라코나졸 1 g을 올레인산 1 g, Tween 80 1 g의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링한 후 추가로 1-에틸-2-피롤리디논 1 g을 혼합하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 7>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 1 g, Tween 80 1 g의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링한 후 추가로 1-메틸-2-피롤리디논 1 g을 혼합하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 8>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 6 g의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링한 후 추가로 카르멜로스 소듐 1 g을 혼합하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 9>
이트라코나졸 1 g, 카프로익산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 10>
이트라코나졸 1 g, 카프릴릭산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 11>
이트라코나졸 1 g, 카프릭산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 12>
이트라코나졸 1 g, 라우릭산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 13>
이트라코나졸 1 g, 미리스틱산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 14>
이트라코나졸 1 g, 팔미틱산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 15>
이트라코나졸 1 g, 스테아릭산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 16>
이트라코나졸 1 g, 리놀레익산 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 17>
이트라코나졸 1 g, 올레일 알코올 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 18>
이트라코나졸 1 g, 세틸 알코올 3 g, Tween 80 16 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 19>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 6 g의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각,롤밀링한 후 추가로 크로스카르멜로스 소듐 0.3g, 에톡시 디글리콜(Ethoxy diglycol) 1 g을 혼합하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 20>
이트라코나졸 1 g을 올레인산 3 g, Tween 80 6 g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각,롤밀링한 후 추가로 크로스카르멜로스 소듐 0.3g, 에톡시 디글리콜(Ethoxy diglycol) 3 g을 혼합하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 21>
이트라코나졸 1g, 올레인산 3g, Tween 80 6g 의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각,롤밀링한 후 추가로 크로스카르멜로스 소듐 0.3g, 에톡시 디글리콜(Ethoxy diglycol) 5 g을 혼합하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 22>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 6 g, 의 혼합조성물을 <실험예 2>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링 한 후 추가로 Tween 20 10 g, 크로스카르멜로스 소듐 0.3g을 혼합한 후 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 23>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 6 g 의 혼합조성물을 <실험예 2>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링 한 후 추가로 잔여분의 Tween 80 10 g과 크로스카르멜로스 소듐 0.4g을 혼합하여 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 24>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 3 g, Tween 80 6 g 의 혼합조성물을 <실험예 2>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링 한 후 추가로 잔여분의 Tween 80 10 g과 크로스카르멜로스 소듐 0.3 g을 혼합하여 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 25>
이트라코나졸 1 g을 올레인산 2 g, Tween 80 7 g 의 혼합조성물을 <실험예 2>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각,롤밀링 한 후 잔여분의 Tween 80 10 g과 크로스카르멜로스 소듐 0.4 g을 혼합하여 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 26>
이트라코나졸 1 g을 올레인산 2 g, Tween 80 6 g 의 혼합조성물을 <실험예 2>과 같은 방법으로 가열용융또는감압용융 후 냉각,롤밀링 한 후 잔여분의 Tween 80 3 g, 크로스카르멜로스 소듐 0.5 g, 에톡시 디글리콜(Ethoxy diglycol) 1g 을혼합하여 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 27>
이트라코나졸 1 g을 올레인산 2 g, Tween 80 6 g 의 혼합조성물을 <실험예 2>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각,롤밀링 한 후 잔여분의 Tween 80 5 g, 크로스카르멜로스 소듐 0.5 g, 에톡시 디글리콜(Ethoxy diglycol) 1 g 을 혼합하여 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 28>
이트라코나졸 1 g을 올레인산 2 g, Tween 80 6 g 의 혼합조성물을 <실험예 2>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각,롤밀링 한 후 잔여분의 Tween 80 9 g, 크로스카르멜로스 소듐 0.5 g, 에톡시 디글리콜(Ethoxy diglycol) 1 g 을 혼합하여 롤밀링하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 29>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각,다시 잔여분의 Tween 80 4 g과 라우릭산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 30>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 0.5 g 및 라우릭산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 31>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 1 g 및 라우릭산 0.5 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 32>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각,다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 1 g 및 라우릭산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 33>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 0.5 g 및 라우릭산 0.5 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 34>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 0.7 g 및 라우릭산 0.3 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 35>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 0.6 g 및 라우릭산 0.4 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 36>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 0.8 g 및 라우릭산 0.4 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 37>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 1 g 을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 38>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 카프릴릭산 0.75 g 및 라우릭산 0.5 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 39>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 20 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 20 4 g, 카프릴릭산 3 g 및 라우릭산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 40>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 20 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 20 4 g, 카프릴릭산 4 g 및 라우릭산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 41>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 20 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 20 4 g, 카프릴릭산 0.7 g 및 라우릭산 0.3 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 42>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 20 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 20 4 g, 카프릴릭산 0.6 g 및 라우릭산 0.4 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 43>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 20 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 20 4 g, 카프릴릭산 0.75 g 및 라우릭산 0.5 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 44>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 20 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 20 4 g, 카프릴릭산 0.5 g 및 라우릭산 0.5 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 45>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 20 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 3>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 20 4 g, 카프릴릭산 0.5 g 및 올레인산 0.5 g을 균일하게 혼합하고 실온 냉각하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 46>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 47>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 11 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 48>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 8 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 49>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 10 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 50>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 6 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 51>
이트라코나졸 1 g, 락틱산(lactic acid) 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 8 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 52>
이트라코나졸 1 g, 말릭산(malic acid) 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 8 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 53>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 6 g, 락틱산(lactic acid) 2 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 54>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 6 g, 락틱산(lactic acid) 1 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 55>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 5 g, 락틱산(lactic acid) 3 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 56>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 4 g, 락틱산(lactic acid) 3 g, 및 올레인산 1 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 57>
이트라코나졸 1 g, 구연산 2 g, Tween 80 4 g 의 혼합조성물을 <실험예 4>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융후 40℃로 냉각, 다시 잔여분의 Tween 80 6 g, 올레인산 1 g 및 발포성 중조(NaHCO3) 2 g을 균일하게 혼합하고 실온에서 약 24시간 방치 후 롤밀링을 수행하여 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<실시예 58>
실시예 1-57에 의해 제조된 이트라코나졸을 함유하는 점액성의 자체마이크로에멀젼 제제를 소프트 젤라틴 캅셀에 충진하여 연질캅셀을 제조하였다.
<실시예 59>
<실시예 1-57>에 의해 제조된 이트라코나졸을 함유하는 반고형 점액성의 자체마이크로에멀젼 제제를 경질 젤라틴 캅셀에 충진하고 이음부위는 밀봉하여 경질캅셀을 제조하였다.
<실시예 60>
<실시예 50>에서 얻어진 조성물 10 g과 아세톤:에탄올(1:1의 부피비)의 혼합액 5 ml를 혼합한 용액에 PVP 10 g을 가한 후 약 70℃의 오븐에서 건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 61>
<실시예 50>에서 얻어진 조성물 10 g을 미리 60℃로 가온한 폴리에틸렌글리콜 10 g에 가하여 균일하게 혼합한 후 실온 냉각, 건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 62>
<실시예 50>에서 얻어진 조성물 10 g과 PVP 10 g을 아세톤:에탄올(1:1의 부피비)의 혼합액 10 ml와 혼합하여 균일하게 분산시킨 후 물 5ml를 가하여 혼합한 용액을 통상적으로 약제학적으로 널리 사용되는 분무건조기를 사용하여 100℃의 온도에서 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 63>
<실시예 60-62>에서 얻은 고형분말에 붕해제로 미세결정성 셀룰로즈(아비셀) 10%, 활택제로 콜로이드성 이산화실리콘(Cab-O-Sil) 2%를 균일하게 혼합하고 약물량 50 mg에 해당하는 중량을 하드젤라틴 공캅셀에 충진하여 고형캅셀을 얻었다.
<실시예 64>
<실시예 60-62>에서 얻은 고형분말에 붕해제로 미세결정성 셀룰로즈 10%, 활택제로 콜로이드성 이산화실리콘(Cab-O-Sil) 2%를 균일하게 혼합하고 약물량 50 mg에 해당하는 중량을 로타리정제기(12 stations, 고려기계)를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
<실시예 65>
<실시예 64>에서 제조된 정제를 다시 파쇄한 후 40-60 mesh의 체를 사용하여 미세 분말을 제거한 후 일정 크기의 미세 과립을 얻었다. 약물량 50 mg에 해당하는 과립중량을 하드젤라틴 공캅셀에 충진하여 경질캅셀을 얻었다.
<비교실시예 1>
이트라코나졸 1 g, 올레인산 2 g, Tween 80 2 g의 혼합조성물을 <실험예 1>과 같은 방법으로 가열용융또는 감압용융 후 냉각, 롤밀링하여 반투명 점액상의 자체마이크로에멀젼을 얻었다.
<비교실시예 2>
이트라코나졸 100 mg을 함유하는 시판 스포라녹스 캅셀을 사용하였다.
<비교실시예 3>
이트라코나졸 100 mg을 함유하는 시판 스포라녹스 캅셀을 유발에서 고르게 갈아서 미세하게 하여 분말을 얻었다.
[제조방법의 특이적 사항]
본 발명의 자체마이크로에멀젼의 제조 방법은 사용한 혼합물의 조성(가장 바람직하게는 유기산 사용여부), 제조된 상태, 추가로 롤밀링 제조공정 수행여부 및 수행횟수, 가열용융또는 감압용융 혼합시 사용한 계면활성제를 2번으로 나누어 사용함을 특징적으로하는 제조방법으로 크게 분류할 수 있다. 먼저 유기산을 함유하지 않는 경우 약물과 계면활성제, 지방산등의 혼합물을 가열용융 또는 감압감압용융후 롤밀링하여 점액상의 최종 자체마이크로에멀젼을 완성한다[이하 실험예 1]. 또한 약물과 계면활성제를 1 : 4-6의 중량비로 먼저 가열용융또는 감압용융 혼합후 1단계 롤밀링을 한 후 추가로 남은 계면활성제를 가하여 2단계 롤밀링을 다시 수행하여 점액상의 최종 자체마이크로에멀젼을 완성한다[이하 실험예 2]. 한편 조성물에 유기산이 함유할 경우 사용한 유기산 전량에 대하여 유기산과 계면활성제를 1:2-4의 중량비로 혼합함을 특징적으로 하여 제조된 최종 조성물의 성상이 냉각 후 점액상이면 밀링공정을 하지않고 완성한다[이하 실시예 3]. 그러나 제조된 최종 조성물이 반고형의 왁스상이면 롤밀링을 공정에 의하여 점액상으로 전환하여 최종 자체마이크로에멀젼을 완성한다[이하 실험예 4].
<실험예 1> 용융밀링법(1단계)에 의한 이트라코나졸 함유 SMEDDS 제제의 제조-- 지방산/계면활성제를 특징적으로 함유하는 조성물
약물, 계면활성제, 지방산의 혼합 조성물을 150~160℃에서 약10분간 가열용융또는 감압용융하여 얻어진 연갈색의 점액상 혼합물을 40℃로 냉각시키고 필요에 따라 추가적으로 붕해제(바람직하게는 카르멜로스 소듐), 공용용매 혹은 공계면활성제(바람직하게는 트랜스큐톨), 항산화제(바람직하게는 부틸화된 히드록시톨루엔으로 총중량의 0.1%)를 넣은 후 믹서기(vortexing)로 약 10분간 균일 분산시키고 실온 혹은 -10℃에서 냉각시켜 얻어진 반고형 왁스상의 조성물을 롤밀링 공정을 가하여 반고형 점액상의 자체마이크로에멀젼을 제조하였다. 본 공정의 전 과정을 통하여 약물의 함량저하는 거의 없었다.
<실험예 2> 용융밀링법(2단계)에 의한 이트라코나졸 함유 SMEDDS 제제의 제조-- 지방산/계면활성제를 특징적으로 함유하는 조성물
약물/계면활성제(사용한 약물 전량에 대하여 1:6, 1:7 혹은 1:8의 중량비)와 지방산을 넣은 후 150~160℃에서 약10분간 가열용융또는 감압용융하여 얻어진 노란색의 점액상 혼합물을 실온 혹은 -10℃에서 냉각시키고 1단계 롤밀링 공정을 가하여 반고형 점액상의 자체마이크로에멀젼을 제조한다. 추가로 여기에 다시 잔여분의 계면활성제, 필요에 따라 추가적으로 붕해제(바람직하게는 카르멜로스 소듐), 공용용매 혹은 공계면활성제(바람직하게는 트랜스큐톨), 항산화제(바람직하게는 부틸화된 히드록시톨루엔으로 총중량의 0.1%)를 넣은 후 믹서기(vortexing)로 약 10분간 균일 분산시키고 다시 2단계 롤밀링을 수행하여 점액상의 최종 자체마이크로에멀젼을 제조하였다. 본 공정의 전 과정을 통하여 약물의 함량저하는 거의 없었다.
<실험예 3>용융혼합법에 의한 이트라코나졸 함유 SMEDDS 제제의 제조-- 밀링공정 없는 유기산/지방산/계면활성제를 특징적으로 함유하는 조성물
유기산/계면활성제(사용한 유기산 전량에 대하여 1:2의 중량 비율)를 150~160℃에서 약10분간 가열용융또는 감압용융하여 노란색의 점액상을 형성시킨 후 약물을 넣은후 150~160℃로 약5분간 가열용융또는 감압용융하여 약물을 완전히 투명하게 용해시켜 갈색의 점액상을 형성시킨다. 이들 혼합물을 40℃로 냉각후 다시 잔여분의 계면활성제, 지방산, 추가적으로 붕해제(바람직하게는 카르멜로스 소듐), 공용용매 혹은 공계면활성제(바람직하게는 트랜스큐톨), 항산화제(바람직하게는 부틸화된 히드록시톨루엔으로 총중량의 0.1%)를 넣은 후 믹서기(vortexing)로 약 10분간 균일 분산시킨 후 실온 혹은 -10℃에서 냉각시켜 투명한 연갈색 점액상의 자체마이크로에멀젼을 제조하였다. 본 공정의 전 과정을 통하여 약물의 함량저하는 거의 없었다.
<실험예 4>용융후 밀링법(1단계)에 의한 이트라코나졸 함유 SMEDDS 제제의 제조- 유기산/지방산/계면활성제를 특징적으로 함유하는 조성물
유기산/계면활성제(사용한 유기산 전량에 대하여 1:2의 중량비율)를150~160℃에서 약10분간 가열용융또는 감압용융하여 노란색의 점액상을 형성시킨 후 약물을 넣은후 150~160℃로 약 5분간 가열용융또는 감압용융하여 약물을 완전히 용해시켜 투명한 갈색의 점액상을 형성시킨다. 이들 혼합물을 40℃로 냉각후 다시 잔여분의 계면활성제, 지방산, 필요에 따라 추가적으로 붕해제(바람직하게는 카르멜로스 소듐), 공용용매 혹은 공계면활성제(바람직하게는 트랜스큐톨), 항산화제(바람직하게는 부틸화된 히드록시톨루엔으로 총중량의 0.1%)를 넣은 후 믹서기(vortexing)로 약 10분간 균일 분산시켜 얻어진 연갈색 점액상의 혼합물을 실온에서 약 24시간 방치하여 얻어진 점액상 혹은 반고형 왁스상으로 변화된 조성물을 롤밀링하여 점액상의 최종 자체마이크로에멀젼을 제조하였다. 본 공정의 전 과정을 통하여 약물의 함량저하는 거의 없었다.
<실험예 5> 제제에 함유된 이트라코나졸의 함량실험
이트라코나졸을 함유하는 제제를 pH 6.8의 인산완충용액을 50% 함유하는 에탄올 용액 500 ml에서 완전히 녹였다(불용물을 함유하는 경우는 10분간 진탕). 15,000 rpm에서 2분간 원심분리하고 막 필터(membrane filter)(0.45 um)로 여과한 후 시료 1 ml를 채취하고 적당히 희석하고 HPLC를 이용하여 이트라코나졸을 정량하였다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS, 150 x 4.6 mm, 5 m, 분석파장은 263nm, 이동상은 아세토니트릴:0.1% 디에틸아민=60/40 v/v% 혼합 용액이고 유속은 1 ml/min이었으며 시료 주입량은 20 ul이다. HPLC는 UV 흡광계, 펌프, 오토샘플러, 컴퓨터로 구성되어있고 보르윈(Borwin) 프로그램으로 데이터를 처리하였다.내부표준물질(cisapride)과의 면적비로 얻은 표준검량선으로부터 이트라코나졸의 농도를 정량하였다.
<실험예 6> 6개월의 실온보존시 이트라코나졸 함유 점액성 반고형제제의 물리적
성상(상분리 여부, 색깔, 점도) 변화
상기의 다양한 <실시예>에서 제조된 이트라코나졸 함유 점액성 반고형제제를 시험관에 약 10 g을 넣은 후 실온에 6개월동안 보관하였다. 제제의 물리화학적 성상(상분리 여부, 색깔, 점도) 변화를 육안으로 고찰하였다.표 1은 다양한 실시예에 의해 제조된 이트라코나졸 함유 점액성 반고형제제의 물리화학적 성상(상분리, 색깔, 점도) 변화를 고찰한 결과이다.
이트라코나졸 함유 점액성 자체마이크로에멀젼의 물리화학적 성상(상분리 여부, 색깔, 점도)은 사용한 조성(지방산류, 계면활성제, 가장바람직하게는 유기산의 사용여부)과 사용량에 크게 영향을 받았으며 또한 제조방법(바람직하게는 롤밀링의 사용여부)에 의해서도 큰 영향을 받음을 알 수 있었다. 가장 바람직하게는 지방산 계면활성제와 유기산류를 첨가한 조성물에 대하여 롤밀링을 처리한 경우에 성상 및 용출율(이하 실험예 7의 용출시험에서 상세히 설명함)이 우수함을 고찰하였다.
<실험예 7> 제제에 함유된 이트라코나졸의 용출속도
일정함량의 이트라코나졸 함유 분말을 대한약전 제7개정 용출시험법에 의하여 용출시험하였다. 인공위액은 pH 1.4 ±0.1 의 NaCl-HCl 완충액를 사용하였으며 경우에 따라 0.3%의 농도의 Tween 80을 가한 후 사용하였다. 인공장액으로 pH 6.8 ±0.1의 0.02M 인산완충액을 사용하였다. 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 500 ml, 교반속도 50 rpm, 용출온도 37 ±0.5℃에서 수행하였다. 0, 2, 5, 10, 15, 30, 60, 90분에 시료 0.5 ml를 취하고 동량의 용출액을 가했다. 특히 용출중 시료가 엉기거나 뭉친 경우 시료는 15,000 rpm에서 2분간 원심분리하고 막필터(0.45 um)로 여과한 후 HPLC를 이용하여 이트라코나졸을 정량하였다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS, 150 x 4.6 mm, 5 m, 분석파장은 263nm, 이동상은 아세토니트릴:0.1% 디에틸아민=60/40 v/v% 혼합 용액이고 유속은 1 ml/min이었으며 시료 주입량은 20 ul이다. HPLC는 UV 흡광계, 펌프, 오토샘플러, 컴퓨터로 구성되어있고Borwin 프로그램으로 데이터를 처리하였다. 내부표준물질(cisapride)과의 면적비로 얻은 표준검량선으로부터 이트라코나졸의 농도를 정량하였다.
상기의 다양한 <실시예>에서 4개의 <실험예>에 의해 제조된 이트라코나졸 함유 점액성 반고형제제에 대하여 인공위액 및 인공장액에서 용출율(%)을 각각 비교하였다.
먼저 약물, 지방산류 및 계면활성제의 조성물을 <실험예 1>의 1단계용융밀링법을 사용하여 제조한 점액성 반고형 제제로부터 인공위액 및 인공장액중 이트라코나졸의 용출율(%)을표 2및표 3에 각각 나타내었다.
먼저 시판제제의 경우 용출중에 캅셀중에 함유된 미세과립들간의 엄김/응집 현상이 발생하여 용출 중간중간에 엉김을 풀어주었을 때 용출율이 증가됨을 고찰하였다. 따라서 시판제제의 경우 이트라코나졸의 낮은 용출율(용해도)과 용출시 엄김/읍집 현상으로 개체간의 큰 차이를 발생할 수 있음을 예측할 수 있다.
인공위액에서 <실험예1>의 방법으로 제조한 경우 다양한 실시예의 경우 시판제제와 유사하거나 용출율이 전반적으로 낮은 경향을 나타내었다. 그러나 인공장액에서 시판 제제의 용출율이 매우 낮기 때문에 대체로 시판제제보다 다양한 실시예들의 조성물들의 용출율이 높은 경향을 나타내였다.
약물, 지방산류 및 계면활성제의 조성물을 <실험예 2>의 2단계용융밀링법을 사용하여 제조한 점액성 반고형 제제로부터 인공위액 및 인공장액중 이트라코나졸의 용출율(%)을표 4및표 5에 각각 나타내었다.
한편 2단계 롤밀링에 의해 가열용융또는 감압용융 분산 후 냉각하여 제조한 다양한 <실시예>의 경우 대체로 시판제제보다 용출율이 현저히 증가되었으며, 특히 인공장액에 현저한 증가를 보였다. 따라서 사용한 지방산류, 계면활성제의 첨가 및 사용농도에 높은 의존성을 나타내었으며 균일 혼합성을 위한 2단계 롤밀링의 제조공정도 용출율 향상에 영향을 미침을 알았다. 또한 붕해제 혹은 발포성 첨가제의 함유했을 때의 초기 용출율도 증가됨을 알 수 있었다.
한편 이상의 실시예의 경우 계면활성제, 지방산류(이상적으로는 올레인산)의 조성으로 롤밀링을 처리한 경우 용출이 우수하였다
먼저 약물, 지방산류 및 계면활성제에 유기산류를 첨가한 조성물을 <실험예 3>의 용융혼합법을 사용하여 제조한 점액성 반고형 제제로부터 인공위액 및 인공장액중 이트라코나졸의 용출율(%)을표 6및표 7에 각각 나타내었다.
롤밀링을 처리하지 않았으나 시판제제 및 비교실험예에 비하여 초기에 월등히 높은 용출율을 나타내었으며 용출 모양은 비슷한 양상을 나타내었다. 특히 <실시예 39, 40>의 경우 롤밀링을 처리하지 않아도 투명점액상의 성상이 우수하고 제조공정이 매우 간단하며 고온에서 비교적 안정하였다. 또한 보존중 물리적 성상의 변화가 없었으며 화학적으로도 매우 안정하였다.
또한, 약물, 지방산류 및 계면활성제에 유기산류를 첨가한 조성물을 <실험예 4>의 용융후 밀링법을 사용하여 제조한 점액성 반고형제제로부터 인공위액 및인공장액에서의 용출률을 표 8 및 표 9에 각각 나타내었다.
유기산의 첨가에 의하여 자체마이크로에멀젼이 보다 안정하고 약물의 용출율이 향상되는 특성과 실험예에서 사용한 롤밀링 처리 공정을 병용하여 이하 <실시예 50-56>에서 약물의 용출을 고찰한 결과 지방산, 계면활성제 및 유기산을 함유하고 롤밀링을 처리한 조성물의 우수성을 고찰하였다. 특히 <실험예 4>에 의해 제조된 경우 장단기 보존 실험에서 물리적 성상의 변화가 없었으며 화학적으로도 매우 안정하였다. 또한 약물의 현저한 침전이나 상분리 혹은 색깔의 변화는 발견하지 않았으며 용출율도 인공위액 특히 인공 장액에서 매우 우수함을 알 수 있었다.
<실험예 8> 이트라코나졸 제제와 시판제제의 쥐에서의 혈중농도 양상 비교실험
국립 보건원에서 구입한 250∼310 g의 실험용 수컷 흰쥐 (Sprague-Dawley계)를 약 1∼2 주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험전날부터 절식시킨 쥐를 에테르로 마취시키고 좌측 대퇴 동맥을 캐뉼레이션 (cannulation)하여, 50 IU/㎖의 헤파린 (heparin)이 채워진 주사기가 연결되어 있는 관을 삽입하였다. 약 2시간이 지나 쥐가 마취에서 깨어나면, 본 발명의 이트라코나졸 함유 제제 현탁액 혹은 시판 제제 현탁액을 경구용 존대(sonde)를 사용하여 이트라코나졸 20 ㎎/㎏의 용량을 투여하고 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 8시간에 좌측 대퇴동맥으로부터 혈액을 채취하여 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리 한 후 혈장을 분리하고 분석 전까지 -20℃에서 보관하였다. 혈중내의 이트라코나졸은 HPLC를 이용하여 정량하였다. 먼저 혈액 300 ul를 마이크로튜브에 넣고 내부표준물질 용액 50 ul와 아세토니트릴 600 ul를 가한후 2분간 볼텍싱(voltexing)하였다. 15,000 rpm에서 2분간 원심분리하여 상징액을 따로 분리하고 HPLC를 이용하여 이트라코나졸을 정량하였다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS, 150 x 4.6 mm, 5 m, 분석파장은 282 nm, 이동상은 아세토니트릴/0.1% 디에틸아민(60/40) 혼합 용액이고 유속은 1 ml/min이었으며 시료 주입량은 20 ul이다. HPLC는 UV 흡광계, 펌프, 오토샘플러, 컴퓨터로 구성되어있고 보르윈(Borwin) 프로그램으로 데이터를 처리하였다. 내부표준물질 (cisapride)과의 면적비로 얻은 표준검량선으로부터 이트라코나졸의 농도를 정량하였다.
쥐에서의 이트라코나졸 함유 점액성 연질캅셀 혹은 시판제제를 경구투여후 <실험예 7>에 따라 수행한 시간에 따른 혈중농도 (㎍/㎖)를표 10에 비교하였다.
<실시예 14>이외의 다른 <실시예>의 모든 경우 이트라코나졸의 혈중농도는 시판제제보다 높은 것을 알수 있었다. 특히 <실시예 39, 40, 50>의 경우 이트라코나졸의 혈중농도는 매우 높은 최고혈중농도 (Cmax) 및 곡선하면적 (AUC)을 나타내어 본 실시예에 의해 제조된 자체마이크로에멀젼이 생체이용율 향상에 응용될 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 9> 이트라코나졸 제제와 시판제제의 사람에서의 혈중농도 양상 비교실험
20-40세의 건강한 6명의 성인 남자에게 공복상태에서 이트라코나졸 40 mg을 함유하는 캅셀 및 시판 스포라녹스 캅셀을 생물학적동등성 시험법 기준 (2 x 2 cross-over, 3주 washout기간)에 의하여 각각 물 300 ml와 함께 경구 투여하였다. 팔에 혈액채취용 카테터를 설치하고 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 및 24시간에 10 ml씩 바큐테이너(vacutainer)에 채혈하고 혈액응고를 방지하기 위해 헤파린을 투여하였다. 3시간째 간단한 음료를 제공하고 5시간째 중식(김밥)을 제공하였다. 8시간째에 음료를 제공하고 10시간째 석식(비빔밥)을 제공하였다. 실험 도중에 일체의 개인행동은 허락지 않으며 독서, 사색 및 수면등 간단한 행동외에는 허락하지 않았다. 또한 일체의 알코올성 및 카페인성 음료는 금하였다. 혈액은 3500 rpm에서 10분동안 원심분리한후 혈청분리관으로 혈장을 분리한후 분석전까지 -20℃에서 보관하였다. 혈중내의 이트라코나졸은 HPLC를 이용하여 정량하였다. 먼저 혈액 300 ul를 마이크로튜브에 넣고 내부표준물질 용액 50 ul와 CH3CN 600 ul를 가한후 2분간 볼텍싱하였다. 15,000 rpm에서 2분간 원심분리한후 상징액을 따로 분리하고 HPLC를 이용하여 이트라코나졸을 정량하였다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS, 150 x 4.6 mm, 5 m, 분석파장은 282 nm, 이동상은 아세토니트릴/0.1% 디에틸아민(60/40) 혼합 용액이고 유속은 1 ml/min이었으며 시료 주입량은 20 ul이다. HPLC는 UV 흡광계, 펌프, 오토샘플러, 컴퓨터로 구성되어있고 보르윈 프로그램으로 데이터를 처리하였다. 내부표준물질 (cisapride)과의 면적비로 얻은 표준검량선으로부터 이트라코나졸의 농도를 정량하였다.
<실험예 2>에 의하여 제조된 이트라코나졸 60 mg 함유 점액성 연질캅셀 혹은 시판제제를 사람에 경구투여후 <실험예 9>에 따라 수행한 시간에 따른 혈중농도 (㎍/㎖)를표 11에 비교하였다.
표 2 및 표 3에서 높은 용출율을 나타낸 <실시예 25>의 조성을 함유하는 캅셀은 시판제제에 비하여 투여 용량을 낮추었음에도 불구하고 높은 Cmax와 AUC를 나타내어 생체이용율의 증가를 보였다.
한편 <실험예 3>에 의하여 물리화학적으로 쉽게 제조되고 안정한 조성물을 함유하는 <실시예 40>의 조성을 함유하는 캅셀의 생체이용율을 시판제제와 비교하였다. 사람에서의 이트라코나졸 40 mg 함유 점액성 연질캅셀 혹은 이트라코나졸 100 mg 함유 시판제제를 경구투여후 <실험예 9>에 따라 수행한 시간에 따른 혈중농도 (㎍/㎖) 양상을표 12및도 1에 각각 나타내었으며, 약물 동태학적 변수 비교를표 13에 나타내었다.
혈중농도 결과로부터 구한 약물동태학적 변수는 각각 아래와 같으며 이트라코나졸 40 mg 함유 캅셀제제 및 100 mg의 시판제제가 생물학적 동등성 시험 범위인 ±20%에 해당됨을 알수 있었다. 신규 조성의 연질캅셀 제제는 매우 낮은 개체차이를 보였다. 이하도 1에서 보듯이 두 제제간에는 매우 유사한 혈중농도 곡선을 보이며 생물학적으로 동등한 거동을 나타내었다.
특히 <실험예 4>에 의해 제조되고 우수한 안정성과 용출율을 나타낸 <실시예 50>의 경우도 <실시예 40>과 매우 유사한 혈중농도를 나타내었다. 즉 지방산, 계면활성제와 유기산을 함유하고 롤밀링에 의해 제조되고, 이하 <실험예 10>의 안정성이 우수한 <실시예 50>의 자체마이크로에멀젼이 생체이용율이 매우 우수함을알 수 있었다.
<실험예 10> 캅셀제중 이트라코나졸의 안정성 실험
다양한 실시예에 의해 제조된 반고형 점액성 제제중 물리화학적 특성(상변화, 용출율등)을 근거로 선정한 <실시예>에 대하여 장단기 안정성 시험을 수행하였다. 즉 <실시예>에 의해 제조된 점액성 반고형 이트라코나졸 함유 캅셀을 플라스틱병에 건조제와 함께 넣고 뚜껑을 잘 덮었다. 다른 부가적인 장치는 하지 않았다. 캅셀이 든 플라스틱 병을, 40℃/75%습도 조건하에서 개시일, 6개월후 캅셀중 이트라코나졸의 함량을 <실험예 5>, 상변화 여부를 <실험예 6>, 용출 실험을 <실험예 7>와 같은 방법으로 하여 안정성을 평가하였다. 그러나 일부 <실시예>의 경우는 제조된 점액성 반고형 이트라코나졸 함유 제제를 캅셀에 충진하지 않고 페트리디쉬 용기에 노출된 대로 40℃/75%습도 조건하에서 개시일, 6개월후 캅셀중 이트라코나졸의 함량, 상변화 및 용출율을 측정하여 안정성을 평가하였다.
한편 <실시예 50>의 경우 40℃/75%습도 조건하에서 6개월 보존 후 인공위액에서 레이저 동적 스캐터링(laser dynamic scattering) 원리에 의한 입자측정기(Par III, Ozuka, Japan)를 사용하여 입자 크기 변화를 측정하여 안정성의 평가에 활용하였다.
안정성 평가를 수행한 모든 <실시예>에 의해 제조된 점액성 반고형 이트라코나졸 함유 캅셀 을 플라스틱병에 넣거나 혹은 페트리디쉬에 노출된 대로40℃/75%습도 조건하에서 보존했을 때 6개월후 캅셀중 이트라코나졸의 함량은 거의 변하지 않았다. 즉 약물은 고온에서 매우 높은 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
이트라코나졸 함유 점액성 연질캅셀의 제조후 및 40℃/75%습도에서 보존 후 용출율 변화(%)를표 14에 나타내었다.
<실시예 35, 36, 38>의 경우 인공위액에서는 대체로 안정하나 특히 인공장액에서는 초기 용출율에 비하여 재결정에 의한 현저한 감소를 나타내어 물리적 불안정성을 나타내었다.
<실시예 39, 40>의 경우 보존 후 인공위액에서 초기 용출율이 약간 감소하는 경향은 있으나 안정한 용출양상을 나타내었다. 그러나 시판제제에 비하여 월등히 높은 용출율을 나타내었으며 용출 모양은 비슷한 양상을 나타내었다. 특히 제조공정이 매우 간단하고 고온에서 비교적 안정하였으며 보존중 약물의 침적이나 상분리 혹은 색깔의 변화등 물리적 성상의 변화가 없었으며 화학적으로도 매우 안정하였다. 그러나 장기보존 시험에서 용출율의 지연(서방출성)을 고찰하였다.
한편 <실험예 4>에 의해 제조된 실시예의 경우 인공위액 및 장액에서 초기의 높은 용출율이 장기 보존후에 점차 감소하였으나 외형적인 물리적 성상 변화는 없었다. 그러나 <실시예 50>의 경우 위액에서의 높은 안정성이 나타냈으며 인공장액에서도 약간의 용출율 감소는 있었으나 대체로 다른 조성물에 비하여 우수한 용출율과 안정한 물리적 성상을 나타내었다.
한편 <실시예 50>의 자체마이크로에멀젼을 인공위액에 분산 시킨 후 입자의 크기를 측정한 결과 실온에서 6개월 보관한 경우 214에서 395 ㎛로 약간 증가하였으나 매우 안정한 양상을 나타내었으며 본 자체마이크로에멀젼을 물에 분산시 마이크로에멀젼이 형성됨을 고찰하였다.
이상의 여러 실시예에 의한 안정성과 용출율에서 보여주듯이 본 발명의 난용성 약물인 이트라코나졸을 함유한 점액성 반고형캅셀 제제는 안정성과 생체이용율이 증가되어 시판제제를 대체할 수 있는 우수한 제제로 평가된다.
본 발명의 조성물은 유기용매를 전혀 사용하지 않고, 조성물에 포함되는 성분들을 단순히 가열용융 또는 감압용융 혼합함으로써 제조할 수 있어 경제적일 뿐만 아니라, 당류(백당, 포도당, 유당, 만니톨, 솔비톨, 과당 등)와 같이 고온에서 불안정한 성분을 포함하고 있지 않아 고온에서도 매우 안정하다. 특히, 인공위액 및 인공장액에서의 용출속도를 테스트한 결과, 시판제제(스포라녹스 캅셀)에 비하여 현저하게 높은 용출속도를 나타내었다. 그리고, 쥐와 사람에서 경구 투여 후 혈중농도 양상을 알아보는 비교 실험 결과, 시판제제(스포라녹스 캅셀)에 비하여 유사한 혈중농도 양상을 보이면서 2-6배의 높은 생체이용율을 나타내어 100 mg으로 1일 1회 투여되는 시판제제의 용량을 적게는 30 - 80 mg으로 낮추더라도 동등한 약효를 나타내어 시판 제제를 대체할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 더욱이 높은 생체이용율을 나타내는 조성물을 연질캅셀 또는 고체분말로 성형할 수 있는 기제에 혼합, 건조함으로써 고형 분말화하거나 이 고형분말조성물에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 가하여 캅셀에 충진하거나 압축분말괴, 펠렛, 혹은 정제 등 다양한 형태의 경구용 제제로 제조 및 가공할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
Claims (43)
- 이트라코나졸 8 - 12 중량부, 지방산 또는 지방산 알코올 8 - 60 중량부, 계면 활성제 64 - 120 중량부 및 유기산 16 - 24 중량부를 포함하는 점액상의 조성물로서, 상기 조성물이 생체내에서 자체마이크로에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 점액상 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 지방산 또는 지방산 알코올이 올레인산, 스테아릴 알코올, 미리스틱산, 리놀레산 또는 라우릭산, 카프릭산, 카프릴릭산, 카프로익산 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 소디움 라우릴 설페이트 및 그 유도체, 폴록사머 및 그 유도체, 라브라필, 라브라팍, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 크레모포, PEG-60 수소화 카스터 오일, PEG-40 수소화 카스터 오일, 소듐 라우릴 글루타메이트, 디소듐 코코암포디아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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- 제6항에 있어서, 상기 계면 활성제가 Tween 20,Tween 80 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유도체, 에탄올을 포함하는 알코올, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 에틸 올레이트, 메틸 피롤리돈, 에틸 피롤리돈, 프로필 피롤리돈, 글리세롤, 자이리톨, 소르비톨, 데스트로스, 만니톨 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 공계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 유기산이 구연산, 푸마릭산, 말레익산(maleic acid), 말릭산, 살리실릭산, 포믹산, 글리코릭산, 락틱산, 아세트산, 프로피오닉산, 알파- 및 베타-하이드록시산 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 유기산이 구연산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 오일, 항산화제, 붕해제 및 발포제로 구성되는 군에서 선택되는 한종류 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 오일이 카프틸릭/카프릭 트리글리세라이드, 알파-비사볼롤, 토코페릴 아세테이트, 리포솜, 포스파티딜콜린을 포함하는 인지질, 디-C12-13알킬 말레이트, 코코-카프틸레이트/카프레이트, 세틸 옥타노에이트 및 수소화 카스터 오일로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 항산화제가 BHT(butylated hydroxytoluene), 소듐 바이설파이트, α-토코페롤, 비타민 C, β-카로틴, 아스코빌파미테이트, 토코페롤 아세테이트, 푸마릭산, 날릭산, 부틸화된 히드록시아니졸, 프로필 갈레이트 및 소듐 아스코베이트로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 이트라코나졸 8 - 12 중량부, 올레인산, 라우릭산, 카프릴릭산 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 지방산 40 - 60 중량부, Tween 20 또는 80 64 - 96 중량부 및 구연산 16 - 24 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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- 제23항에 있어서, 상기 지방산이 라우릭산 및 카프릴릭산의 혼합 지방산이고, 라우릭산의 함량이 8 - 12 중량부이고, 카프릴릭산의 함량이 32 - 48 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 조성물이 충진된 연질캅셀 제제.
- 제26항에 있어서, 상기 캅셀 제제가 30 - 120 mg의 이트라코나졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질캅셀 제제.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 기제와 혼합용융하고 건조 분말화하여 얻어진 고형분말상의 제제 또는 이를 추가로 압축 또는 성형하여 얻어진 압축 괴, 펠렛, 캅셀 또는 정제 형태의 제제.
- 제30항에 있어서, 상기 기제가 고분자 기제인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제31항에 있어서, 상기 고분자 기제가 폴리에틸렌 글리콜, 카보왁스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제31항에 있어서, 상기 기제가 수용성 기제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제33항에 있어서, 상기 수용성 기제가 젤레틴, 검류, 탄화수소류, 셀룰로즈 및 그 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 그 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 및 그 유도체, 폴리메틸라크릴레이트 및 무기물질로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제30항에 있어서, 상기 제제가 30 - 120 mg의 이트라코나졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
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- 이트라코나졸, 지방산 또는 지방산 알코올, 계면 활성제 및 유기산를 포함하는 혼합물을 가열용융 또는 감압용융하고, 용융된 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 조성물의 제조방법.
- 제38항에 있어서, 상기 제조방법이 냉각 후 밀링하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
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- 이트라코나졸, 유기산, 계면활성제를 포함하는 혼합물을 가열용융 또는 감압용융 한 후 40℃로 냉각하고, 여기에 계면활성제 및 지방산을 혼합하고 실온 냉각하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 조성물의 제조방법.
- 제42항에 있어서, 상기 제조방법이 실온 냉각 후 밀링하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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