CN106511265A - 一种含有伊曲康唑的口服溶液及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种伊曲康唑口服溶液的制备工艺。该口服溶液含有伊曲康唑‑Soluplus® （聚乙烯己内酰胺‑ 聚乙酸乙烯酯‑ 聚乙二醇接枝共聚物）制备的固体分散体及其它药学上可接受的辅料，采用固体分散技术制备，可有效提高伊曲康唑口服溶液的生物利用度，用于多种真菌感染的治疗，工艺简便，适合工业化生产。

Description

一种含有伊曲康唑的口服溶液及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种提高伊曲康唑在溶液中的溶解度及其口服液的制备方法。
背景技术
伊曲康唑化学名为4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1RS)-1- 甲基丙基]-1,2,4-***-3- 酮，英文名称为 Itraconazole，为***类广谱抗真菌药物。体外研究已经表明，其作用机制是高度选择干扰真菌细胞色素P450活性，抑制细胞色素P450依赖性麦角甾醇(真菌细胞膜的重要组成部分)的合成，使真菌细胞膜损害，从而导致细胞死亡，对浅表真菌和深部真菌病的疗效确切。伊曲康唑的亲脂性，使其在水中的溶解度较差，影响其生物利用度，严重影响治疗效果，进而阻碍临床应用。
伊曲康唑是JANSSEN公司首先开发的抗真菌型药物，商品名为SPORANOX® 1992年9月首先在美国上市胶囊，规格为100mg，原研处方组成中非活性成分是硬明胶胶囊，羟丙甲纤维素，聚乙二醇（PEG）20,000，二氧化钛，FD&C Blue No. 1, FD&C Blue No. 2, D&C，RedNo. 22 and D&C Red No. 28，糖球包括蔗糖，玉米淀粉和纯化水。1997年2月在美国上市口服液，规格为10mg/mL，1999年在美国上市注射液，规格为10mg/mL，此外在日本等国家上市，上市剂型包括口服液，注射液，小丸，颗粒，胶囊，分散片。临床上用于治疗真菌感染的免疫功能低下和非免疫功能低下患者。西安杨森的伊曲康唑胶囊2015年在国内上市，规格为100mg，商品名为斯皮仁诺®。国内成都倍特药业有限公司2015年在国内上市胶囊，规格为100mg，商品名为易启康®。
伊曲康唑几乎不溶于水，生物利用度较低，影响治疗效果。专利CN 102362855 A和CN 102670490 A中均公布了一种伊曲康唑异构体口服液，利用环糊精或者其衍生物作为增溶剂，达到提高伊曲康唑溶解度和生物利用度的效果，但CN 102362855 A中所述工艺较为复杂，且在制备过程中用到浓盐酸等化学试剂，不利于工业化生产；CN 102670490 A中环糊精范围为30~60g/150mL，用量较大，成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶解度高、生物利用度高的口服溶液剂。本发明涉及了一种利用接枝共聚物Soluplus®与伊曲康唑制备成固体分散体，提高制剂中溶解性的方法。其特征在于含有伊曲康唑-Soluplus®制成的固体分散体，此外还有防腐剂、矫味剂和pH调节剂。先将原料药伊曲康唑粉碎过200目筛，将Soluplus®置于油浴中待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到伊曲康唑-Soluplus®固体分散体，其中伊曲康唑与Soluplus®的重量比为1：1-1：10，优选1：4-1：6；油浴温度为110-150℃，优选130℃；加入伊曲康唑后搅拌时间为10-50min，优选30min。将伊曲康唑-Soluplus®固体分散体溶解为液Ⅰ，将防腐剂溶解为液Ⅱ，其中防腐剂为对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、山梨酸中的一种或几种，优选苯甲酸和山梨酸。将液Ⅱ和矫味剂加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容，其中矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、薄荷香精、薄荷脑、糖精钠、甜菊苷、香草香精、樱桃香精中的一种或几种，优选糖精钠和樱桃香精，pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
（一）口服液的制备
实施例1
制备工艺
将伊曲康唑粉碎过200目筛，将处方量Soluplus®置于110℃油浴中，待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌10min溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到伊曲康唑-Soluplus®固体分散体；将伊曲康唑-Soluplus®固体分散体加入一定量水中溶解为液Ⅰ；将防腐剂溶解为液Ⅱ；将液Ⅱ和矫味剂在加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容100mL。
实施例2
制备工艺
将伊曲康唑粉碎过200目筛，将处方量Soluplus®置于150℃油浴中，待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌50min溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到伊曲康唑-Soluplus®固体分散体；将伊曲康唑-Soluplus®固体分散体加入一定量水中溶解为液Ⅰ；将防腐剂溶解为液Ⅱ；将液Ⅱ和矫味剂在加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容100mL。
实施例3
制备工艺
将伊曲康唑粉碎过200目筛，将处方量Soluplus®置于110℃油浴中，待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌10min溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到伊曲康唑-Soluplus®固体分散体；将伊曲康唑-Soluplus®固体分散体加入一定量水中溶解为液Ⅰ；将防腐剂溶解为液Ⅱ；将液Ⅱ和矫味剂在加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容100mL。
实施例4
制备工艺
将伊曲康唑粉碎过200目筛，将处方量Soluplus®置于150℃油浴中，待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌50min溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到伊曲康唑-Soluplus®固体分散体；将伊曲康唑-Soluplus®固体分散体加入一定量水中溶解为液Ⅰ；将防腐剂溶解为液Ⅱ；将液Ⅱ和矫味剂在加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容100mL。
实施例5
制备工艺
将伊曲康唑粉碎过200目筛，将处方量Soluplus®置于130℃油浴中，待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌30min溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到伊曲康唑-Soluplus®固体分散体；将伊曲康唑-Soluplus®固体分散体加入一定量水中溶解为液Ⅰ；将防腐剂溶解为液Ⅱ；将液Ⅱ和矫味剂在加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容100mL。
对比实施例
制备工艺
将伊曲康唑加入一定量水中溶解为液Ⅰ；将防腐剂溶解为液Ⅱ；将液Ⅱ和矫味剂在加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容100mL。
（二）质量评价标准
取各口服溶液10mL，离心（4000rpm）10min，取上清液稀释到适宜的浓度，利用紫外分光光度计法检测255nm处的吸光度，根据标准曲线计算样品中主药浓度。
通过对比实施例和实施例1~5的比较可知，将伊曲康唑采用直接在水中溶解的方式，不利于药物的溶解，将伊曲康唑与Soluplus®制备成固体分散体后在水中的溶解性有很大的改善，方法简便，易于实现大生产。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (8)

1.一种伊曲康唑口服溶液的制备工艺，其特征在于：含有伊曲康唑-Soluplus®制成的固体分散体，此外还有防腐剂、矫味剂和pH调节剂。
2.根据权利要求1所述：伊曲康唑与Soluplus®的重量比为1：1-1：10，优选1:4-1:6。
3.根据权利要求1所述：伊曲康唑-Soluplus®固体分散体的制备方法是将处方量Soluplus®置于油浴中，待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛。
4.根据权利要求3所述，其特征在于：油浴温度为110-150℃，优选130℃。
5.根据权利要求3所述，其特征在于：加入伊曲康唑后搅拌时间为10-50min，优选30min。
6.根据权利要求1所述，其特征在于：加入防腐剂对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、山梨酸中的一种或几种，优选苯甲酸、山梨酸。
7.根据权利要求1所述，其特征在于：加入矫味剂阿司帕坦、安赛蜜、薄荷香精、薄荷脑、糖精钠、甜菊苷、香草香精、樱桃香精中的一种或几种，优选糖精钠和樱桃香精。
8.根据权利要求1所述，其制备过程为：
（1）将处方量Soluplus®置于油浴中，待其完全熔融后加入伊曲康唑，搅拌溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到伊曲康唑-Soluplus®固体分散体；
（2）将伊曲康唑-Soluplus®固体分散体加入水中溶解为液Ⅰ；
（3）将防腐剂溶解为液Ⅱ；
（4）将液Ⅱ和矫味剂在加入液Ⅰ，搅拌均匀，调节pH，定容。
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