KR100694667B1

KR100694667B1 - 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제

Info

Publication number: KR100694667B1
Application number: KR1019990055802A
Authority: KR
Inventors: 권종원; 김정훈; 왕훈식; 장선우; 배웅탁
Original assignee: 동아제약주식회사
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 1999-12-08
Publication date: 2007-03-14
Also published as: KR20010054823A; CA2393737A1; EP1274432A1; WO2001041765A1; CN1398184A; JP2003516354A; EP1274432A4; AU1896400A

Abstract

본 발명은 이트라코나졸을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 분무건조함으로써 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 증가시킴과 동시에 광범위한 산성 조건에서 거의 균일한 용해도를 나타내도록 하였다. 본 발명은 다양한 수용성 고분자 및 가용화제를 이트라코나졸과 함께 적당한 용매계에 용해시킨 다음 약제학적으로 첨가 가능한 부형제, 염류, 당류, 활제 등을 가하여 분무건조함으로써 최적의 용해도를 보임과 동시에 약제학적으로 제형화하는 데 가장 효율적인 분무건조물을 제조하는 방법으로 구성된다. 본 발명을 통해 이트라코나졸의 생체 내 흡수를 향상시킴은 물론 개인내 또는 개인간 위내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 이트라코나졸의 생체내이용률 차이를 제거함으로써 정상인은 물론이고 저산증을 보이는 성인 또는 에이즈 환자에게도 유용할 뿐만 아니라 음식물 섭취 후 약물의 투여시간에 의한 흡수 편차도 최소화할 수 있다. 또한, 단일 공정인 분무건조를 채택함으로써 약물 함유 입자의 물성 조절을 용이하게 할 수 있고 더불어 경제성 및 생산성을 향상시킬 수 있다.

이트라코나졸, 분무건조

Description

생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를 감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제{Antifungal compositions containing itraconazole with both improved bioavailability and narrow intra- and inter-individual variation of its absorption}

본 발명은 물에 대한 용해도가 향상됨과 동시에 pH에 따른 용해도 차이가 현저히 개선된 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 비수용성 약물인 이트라코나졸을 고분자 및 가용화제와 함께 분무건조하여 이트라코나졸 특유의 결정구조를 무정형으로 전환시킬 뿐만 아니라 입자의 물성을 보다 친수성으로 전환시키고 사용한 가용화제로 인해 약물 자체의 가용화 및 젖음성을 증대시켰다. 또한 분무건조법을 사용하여 입자 크기를 수 ㎛ 단위로 제조 가능하며 이 과정에서 입자물성을 소수성으로 전환시키거나 비표면적을 감소시킬 수 있는 어떠한 입자 간 상호작용이 전혀 발생하지 않는다는 점 또한 본 발명의 특징이라고 하겠다. 무엇보다 최종 분무건조물에 이트라코나졸 자체의 가용화를 향상시키고 약물이 친용매성을 나타내기 위해 사용한 가용화제로 인해 생체 내에서 발생할 수 있는 pH 변동폭에서도 거의 균일한 용해도 값을 보임으로써 약물의 생체 내 흡수를 최대화 할 수 있고 흡수 편차를 최소화할 수 있다는 것이 가장 큰 특징이라고 하겠다.

본 발명에서 사용한 항진균제 이트라코나졸은 물에 매우 불용성 약물로서 그 뛰어난 효과에도 불구하고 생체 투여를 위한 제제화에 세심한 기술을 필요로 한다. 이트라코나졸은 pH가 낮은 수용액일수록 용해도가 상승하는 성질을 가지고 있다고 알려져 있으나 실제 강한 산성 조건(예. pH 1.2)에서조차도 1㎍/㎖ 이하의 용해도를 보임으로써 이 약 100㎎을 가용화하기 위해서는 상기 강산성 용액이 적어도 100L가 필요한 셈이 되며 이는 실제 생체 적용이 불가능한 것과 다름 없고 결과적으로 생체 투여 시 그만큼 흡수가 저하됨을 뜻한다. 또한, 물에 난용성인 약물은 생체 흡수가 용이하도록 설계된 제형이라 하더라도 개인 간 또는 개인 내에서 그 흡수 정도 및 경향에 편차가 매우 심한 경우가 많다. 이것은 특히나 강한 산성 조건인 위에서만 일정 정도 용해도를 보이는 이트라코나졸의 경우 더 심할 수 있는데, 이렇게 흡수 편차에 영향을 주는 요인 가운데 가장 영향력이 큰 것은 위내 pH와 위내용물배출속도(gastric emptying time)라고 하겠다. 널리 알려진 바와 같이 동일한 개인 내에서도 위장관 내 pH 변동이 실재하며 특히, 그 중에서도 위내 고유 pH 변동은 매우 심한 것으로 알려져 있어서 pH 1~3.5의 범위를 갖는다고 한다. 또다른 영향 요인인 위내용물배출속도 또한 개인 내에서조차 큰 차이를 보여 일반적으로 절식(fasted) 상태에서 경구 투여된 정제가 위를 빠져나가는 시간이 짧게는 10분에서 길게는 2시간 이상까지 보고 된 바가 있다. 따라서, 이트라코나졸의 흡수를 용이케 하려면 위내 pH가 강산성을 유지하도록 해야 하며 위내용물배출시간을 증대시키면 최선이라고 하겠다. 실제로, 기존 시판되고 있는 이트라코나졸 함유 제제를 비절식(fed) 상태에서 투여한 결과 그 흡수가 2배 이상 증가한 것으로 나타났으며 이것은 음식 섭취에 의한 위산 분비 증가와 위내용물배출속도 저하에서 기인하는 것으로 알려졌다. (Influence of concomitant food intake on the oral absorption of two triazole antifungal agents, itraconazole and fluconazole, Eur J Clin Pharmacol, 1994, 46, p147; The effects of food and dose on the oral systemic availability of itraconazole in healthy subjects, Eur J Clin Pharmacol, 1989, 36, p.423) 이러한 결과는 기존 제제의 결점을 보여주는 것으로서 즉, 위내용물 배출속도를 연장시키기 위해 또는 그 편차를 줄이기 위해 다단위 제형(multiple-unit dosage form)을 채택함과 동시에 약물의 용해도를 증가시키기 위해 약물을 슈가스피어(sugar sphere)에 코팅 시 친수성 고분자를 사용하였음에도 음식물 섭취에 의한 약물 흡수 차이가 매우 컸다는 점이다. 이것은 결과적으로 이 문제를 해결하기 위해서는 개인 내에서조차 위내 pH 변동 및 위내용물 배출시간 차이를 극복해내야만 한다는 것을 시사한다고 하겠다.

상기 사실과는 별도로 이트라코나졸의 물에 대한 용해도만을 향상시켜 체내 흡수를 촉진시키고자 하는 방법들이 연구되어 왔으며 실제로, 이트라코나졸의 시클로덱스트린 포접화합물이 물에 대한 용해도 증가와 함께 생체내이용률도 증가한 사실이 보고되었다. (WO 85/02767, US-4,764,604) 이밖에도 수용성 고분자를 이용한 비드제형 (WO 94/05263, KR 95-702826), 시클로덱스트린을 이용한 포접화합물 (WO 95/08993) 등이 경구용으로 개발되었으며 리포좀을 이용한 국소 제형 (WO 93/15719)이 제안되었다. 최근에 와서는 분무건조법을 이용하여 이트라코나졸의 용해도를 증가 시키는 방법 (WO 98/57967, KR 99-1564) 이나 수용성 고분자와 용융 (압출) 물을 형성시킴으로써 생체내이용률을 증가 시키는 방법 (WO 97/44014) 등이 개발되었다.

그러나, 이와 같이 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 개선하려고 하는 기술들은 pH가 조금만 상승하더라도 이트라코나졸 자체의 용해도가 급격히 떨어지는 단점이 여전히 문제시 되어 왔다. 특히, pH 2 부근에서 1㎍/㎖조차도 녹지 않는 경우가 있는데 이는, 사람의 정상 pH 범위가 약 1에서3.5라는 점에서 더욱 큰 문제로 부각될 수 있고 성인의 약 16%에서 3 이상의 위장 내 pH가 확인된 연구결과에서 보면 더욱 심각한 문제라고 아니할 수 없다. (The design and evaluation of controlled release systems for the gastro-intestinal tract - In: Advances in drug delivery systems, J.M. Anderson and S.W. Kim eds., Elsevier, Amsterdam, 1986, p27-38; Comportement pharmacocinetigue des spheroides: apport et interet en clinique - Proceed. Symp. Capsugel, Paris, 1987, pp.73-81) 일반적으로 위산 분비가 충분치 않은 사람들의 경우 케토코나졸 및 이트라코나졸의 체내 흡수가 매우 어려운 것으로 알려져 있으며 실제로 에이즈 환자의 경우 위산 분비가 원활하지 않아 이트라코나졸의 흡수가 정상인의 50% 수준 밖에 되지 않는 것으로 보고된 바 있다. (The pharmacokinetics of oral itraconazole in AIDS patients, J Pharm Pharmacol, 44, 1992, p 618)

따라서, 이와 같은 개인 내 또는 개인 간의 위장관 생리학적 차이에 의한 이 트라코나졸의 흡수 차이를 극복해 낼 수 있는 제형이 시급히 요청되고 있는 현실이다.

한편, 분무건조법은 액상 형태의 물질 함유물을 단회 공정을 통해 고형화시킬 수 있다는 점에서, 제약 또는 기타 제조업에서 많이 사용되어 온 방법이다. 또한 이 방법을 통해 미세한 입자를 가진 최종물질을 생산해 낼 수 있으며 기타 다른 성분을 액상에 추가함으로써 주성분의 성질을 변화시킬 수 있는 장점 또한 가지고 있다. (EP00436373A1) 이 방법은 용매를 단시간에 휘발시킬 수 있는 정도의 비교적 낮은 온도에서 사용이 가능하며 설사 고온조건이라 하더라도 그 노출시간이 불과 1초도 되지 않으므로 약물이나 기타 부형제 등의 물성에 큰 영향을 주지 않는다. 또한 이 방법은 분무건조물의 흐름성이나 입자간 상호작용을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라 제조 후 입자의 분쇄 또는 과립화 등의 추가공정을 요구하지 않는 장점을 가지고 있다. 이 방법은 현재 시판되고 있는 제품의 제조방법인 용융(압출)법 (WO 97/44014)에 비해 입자 물성 측면 뿐만 아니라 공정 측면에서도 진일보한 방법이라고 할 수 있다. 즉, 용융(압출)법은 약물과 고분자를 동시에 용융, 혼합할 수 있는 온도와 약물 또는 고분자가 분해되는 온도 간 차이가 적어서 세심한 온도조절을 필요로 하는데 특히, 사용하고자 하는 고분자의 평균분자량이 증가할수록 융점이 상승하기 때문에 선택가능한 고분자의 영역이 그만큼 감소하게 된다. 이와는 별개로, 형성된 용융물을 최종 미세 분말로 얻기 위해 이루어지는 분쇄과정 시 발생하는 열로 인해 약물의 재결정화가 일어날 가능성이 크다. 또한, 결과적으로 얻어지는 입자의 크기가 분무건조법에 비해 현저히 상승한다는 문제점이 발생하는데 즉, 분무 건조법의 경우 그 크기가 10㎚~100㎛인 반면, 용융(압출)법의 최종입자는 600㎛ 이하의 크기를 보이고 그 입자의 분포범위도 매우 넓어서 균일한 입자를 얻기가 어렵다. 이것은 일반적으로 약물의 용출이 입자의 비표면적에 비례한다는 점에 비추어 볼 때 문제점으로 부각될 수 있는 부분이라고 하겠다. 한편, 용융(압출)법으로 제조 시 분쇄과정을 거친 입자들의 경우 그 크기와는 별개로 입자 간 응집현상 (aggregation)이 발생함으로써 젖음성 (wettability) 감소와 더불어 이후 제조 공정에서 이를 제거하는 공정이 추가되는 번거로움이 또한 문제시 된다고 볼 수 있다.

이와 같은 분무건조법의 장점을 이용하여 이트라코나졸 분무건조물을 얻는 과정에서 pH 의존성 고분자 즉, pH 5 이하에서 용해되는 고분자를 사용하는 방법이 개발된 바 있다. (WO9933467A1) 그러나, 이 기술에서 사용한 pH의존성 고분자의 경우 비록 산성 조건이라 하더라도 pH가 소폭 중성 쪽으로 이동하면 이트라코나졸 자체의 용해도는 물론이고 고분자 자체의 용해도가 급격히 떨어지기 때문에 전술한 생체의 위장 내 pH의 범위에서 보면 그만큼 흡수에 충분한 약물의 용해도를 담보하기가 어렵다고 할 수 있다.

본 발명은 물에 대한 용해도가 낮아 생체 내 흡수가 용이치 않은 이트라코나졸을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 분무건조하여 물에 대한 용해도를 증가시킴으로써 생체 내 흡수를 향상시키는 것에 관한 것이며 특히, 정상인의 위내 고유 pH 변동에 의한 용해도 차를 최소화함으로써 이트라코나졸 흡수 차이를 최소화할 수 있는 성질을 갖추도록 하는 것을 목적으로 한다. 또한, 이러한 성질을 만족할 수 있는 조성물을 제조하는 데 있어서 가장 효율적인 제조방법을 제공하는 데 있다.

이트라코나졸을 분무건조 시 수용성 고분자 및 가용화제를 각각 약물 대비 10에서 1000%, 0.1에서 100% 비율로 적당한 용매에 첨가하여 용해시킨 다음 분무건조물의 특성을 향상시킬 수 있는 적당한 첨가제를 가한 뒤 분무건조하여 최종 산물을 얻는다.

이때 사용하는 수용성 고분자는 다음중 하나 또는 이들을 병용하여 사용한다.

셀룰로오스 유도체

예. 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 카르복시메칠에칠셀룰로오스 등

폴리비닐알코올

폴리비닐아세테이트

폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체

폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체

상기 열거한 고분자들을 단독 또는 혼합병용함으로써 이트라코나졸의 무정형화가 가능할 뿐만 아니라 약물 분자 또는 입자 주위를 친수성으로 전환시키는 것이 가능하다. 그러나, 위내 고유 pH 변동 범위에서 용해도 차를 극복하기에는 용해도 자체의 값이 예상보다 낮아서 이를 개선하기 위해서는 고분자를 증량해야 할 필요가 있다. 고분자를 증량할 경우 용해도와의 상관성이 확립되어야 하나 본 약물의 경우 일정 정도 이상의 고분자를 함유할 경우 더 이상용해도가 증가하지 않을 뿐만 아니라 제제화하기가 용이하지 않았다. 즉, 고분자 함량 증대로 인해 전반적으로 제제의 경도가 증가되고 또한, 용출액에 노출 시 고분자가 지나치게 팽윤하여 제제 주위에 막을 형성함으로써 더 이상의 용출액의 제제 내 침투를 차단하는 단점을 보였다. 따라서, 제제화하는 데 어려움이 없는 정도의 고분자 함량을 선택할 필요가 있었다.

이상의 제제 설계에서 가장 큰 특징은 이트라코나졸 분자 주위를 수용성 고분자로 둘러싸줌으로써 이트라코나졸의 결정성 소실과 친수성 증대를 목적으로 하고 있다. 그러나, 이렇게 제조된 분무건조물에 있어서 위내 고유 pH 범위(pH 1~3.5)에서의 용해도 차가 매우 커서 이로 인한 약물의 흡수 편차를 줄이기에는 부적당한 한계점을 나타내었다. 이러한 결과는, 예상과 달리 분무건조물에 여전히 이트라코나졸 고유의 결정성을 포함하는 데서 그 원인을 찾을 수 있는데 즉, 어떤 약물이 결정형과 무정형으로 공존할 경우 일반적으로 그 약물의 최대 용해도 및 최대 용출률은 무정형이 차지하는 비중에 의해 크게 지배받게 된다. (The effects of disordered structure on the solubility and dissolution rates of some hydrophilic, sparingly soluble drugs, Int J Pharm 177, 1999, p 29) 이러한 경우, 무정형화의 한계점에 도달하게 되면 약물의 결정성 소실로 인한 용해도 상승 또한 한계점에 이를 수 밖에 없기 때문에 그 이상으로 용해도를 극대화시키고자 할 경우엔 결정성을 띠고 있는 약물의 물리적인 성질에 변화를 주어야만 한다.

이와 같은 목적으로 본 발명에서는 결정성 약물의 친용매화를 목적으로 일반적으로 널리 사용되고 있는 계면활성제 (surfactant) 및 양성친화성 물질 (amphiphile)을 첨가하였다. 사용한 계면활성제 및 양성친화성 물질은 다음과 같다.

음이온성 계면활성제

염화도쿠세이트(Docusate Sodium),

라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등

양이온성 계면활성제

염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride)

염화벤제토늄(Benzethonium Chloride)

세트리미드(Cetrimide) 등

비이온성 계면활성제

모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate)

폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류,

소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester)류 등

양성친화성 고분자

폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체 (폴록사머, Poloxamer)

기타

젤루시어(Gelucire^TM))류

모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트

(Propylene Glycol Monocaprylate)

올레오일 마크로골-6-글리세라이드 (Oleoyl Macrogol-6 Glyceride)

리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride)

카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride)

모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate)

폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate) 등

상기 물질들의 첨가는 난용성 물질의 젖음성(wettability) 향상과 더불어 가용화(solubilization)를 가능케 하는 것으로 알려져 있으며 특히 젖음성을 향상시키는 효과보다는 가용화를 촉진시키는 것을 주작용으로 하는 것으로 보고된 바 있 다. 따라서, 이 물질들을 첨가함으로써 무정형 및 결정형 이트라코나졸의 가용화를 촉진할 수 있다고 하겠다. 이 가운데서 특히, 양이온성 계면활성제 및 폴록사머가 가장 좋은 결과를 보였는데 즉, 이 두 물질을 첨가할 경우 첨가하기 전에 비해 pH 1.6에서는 1.1~3배가, pH 2.4에서는 약 2.5~12배에 가까운 용해도 향상을 보임으로써 두 pH 간 용해도 비율(pH 1.6 / pH 2.4)을 최고 1.4까지 감소시킬 수 있었다. 이 수치는 이미 시판 중인 스포라녹스^TM 캡슐제의 두 pH 간 용해도 비율이 5.3이라는 사실에 비추어 그 격차가 현저히 감소하였으며 이로 인해 개인내 및 개인간 위내 고유 pH 변동뿐만 아니라 음식물 및 음식물 섭취 후 약물투여시간차에서 기인하는 이트라코나졸의 생체내이용률 편차를 크게 완화할 수 있다고 하겠다.

한편, 분무건조 전의 이트라코나졸 단독에 이 물질들을 첨가할 경우에도 소폭 상승효과를 보이긴 하였지만 분무건조물에 적용할 경우에 비해 매우 낮은 값을 보였다. 이것은 첨가한 물질의 친용매화 효과가 이트라코나졸 약물 자체의 결정화 에너지를 낮추기 힘들기 때문인 것으로 판단된다. 따라서, 이러한 양성친화성 물질 첨가에 의한 용해도 상승효과는 기본적으로 이트라코나졸 자체의 결정성을 소실시킬 수 있는 방법을 수반해야 함을 보여준다고 하겠다.

한편, 이상의 수용성 고분자와 계면활성제 또는 양성친화성 물질을 이트라코나졸과 함께 분무건조할 경우 분무건조 조건에 가장 적합한 조건을 갖추도록 하는 연구가 필요하다. 즉, 분무건조액의 점도 및 고형분 함량, 분무건조물의 외형 및 흐름성, 분무건조물의 입도 및 입도분포 등을 고려해야 하며 또한 최종 분무건조물 을 정제 또는 캅셀제 등으로 제제화할 경우 제제 자체의 붕해, 용출 등의 제제학적 특성을 만족할 수 있는 물성을 갖춰야 한다. 무엇보다 최종 분무건조물이 전술한 조건들을 갖춤과 동시에 분무건조물 본연의 특성이 제제화 과정에서 소실되지 않도록 하는 것이 중요하다. 다시 말해, 가장 높은 용해도를 보이는 분무건조물이라 하더라도 이를 제제화하여 생체에 투여할 경우 흡수가 저해될 수 있는 제제학적 특성을 띤다면 실제 제품화하기가 매우 곤란하다고 할 수 있다. 따라서, 본 특허에서는 이트라코나졸의 용해도를 높임과 동시에 제제학적으로 투여 가능한 특성을 갖추도록 분무건조 조건 및 기타 조건을 최적화하기 위한 방법을 제시하고자 하였다.

분무건조 시에는 공기주입온도와 배출온도, 분무액의 주입속도 및 분사압에 의해 분무건조물의 물성이 크게 좌우된다. 주입온도는 이트라코나졸 및 사용한 고분자와 가용화제에 어떠한 물리적, 화학적 변화를 일으키지 않는 범위에서 설정하여야 하며 분무액의 주입속도와 분사압은 분무건조기의 건조능을 충분히 고려해서 시행하여야만 한다. 특히, 배기온도는 전체 공정의 최적화와 가장 밀접한 관련이 있으므로 세심하게 조절할 필요가 있다. 이상의 요인들을 세밀히 최적화한 뒤 분무건조 한 결과 분무건조물의 평균입자경은 수십 ㎚에서 수십 ㎛의 크기로 제조할 수 있었으며 분무건조 조건을 적절히 조절할 경우 1에서 10㎛의 크기로 조절이 가능하였다. 분무압이 강할수록, 분무건조액의 고형분 함량이 낮을수록 분무건조물의 입자의 크기가 감소하였으며 흡기 온도와 배기 온도가 높을 경우 입자의 유동성은 향상되었으나 부피밀도(bulk density)가 증가하는 현상을 보였다. 또한, 일반적으로 입자크기가 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률 또는 용해도가 증가한다고 보 고되었으나 본 연구에서는 수 ㎚의 미세한 입자를 다량 포함하는 분무건조물의 경우 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도가 저하되는 현상을 보였다.

이하 본 발명의 바람직한 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 이들 실시예에 의하여 본 발명의 범위가 한정되지 않으며 본 발명의 기술적 사상과 범주 내에 여러 가지 변형이 가능하다.

실시예 1 :

분무건조액의 조성비

조성	A	B	C	D	E	F	G	H
성분	분량
이트라코나졸	100	100	100	100	100	100	100	100
메칠셀룰로오스	100
히드록시프로필메칠셀룰로오스		100	150
폴리비닐피롤리돈				100
폴리비닐알코올					100
폴리비닐아세테이트						100
폴리에칠렌옥사이드							100
히드록시프로필셀룰로오스								100

이트라코나졸 및 상기 고분자 조합을 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등 적당한 단일 또는 혼합용매계에 녹인 뒤 염화나트륨 등의 염류, 백당, 유당 등의 당류 또는 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨 등의 부형제를 이트라코나졸 대비 0에서 100% 첨가한 다음 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트 등의 활제를 이트라코나졸 대비 0에서 50%로 가하여 잘 분산시킨 후 분무건조액으로 하였다.

실시예 2 :

분무건조 조건의 최적화

분무건조액 주입량	40 에서 700㎖/min
분무건조압	0.5 에서 7㎏/㎠
분무건조 흡기 온도	90 에서 250℃
분무건조 배기 온도	40 에서 150℃
분무건조액의 고형분 함량	0.5 에서 20.0%

상기 여러 조건을 적절히 변화시켜 분무건조 조건을 최적화하고자 하였다.

실시예 3 :

분무건조 시 첨가한 가용화제의 영향 1

실시예 1의 조성 B를 기준으로 각종 계면활성제 및 양성친화성 물질을 첨가하여 이트라코나졸의 용해도에 미치는 영향을 평가하고자 하였다.

조성	가용화제
I	Sodium Lauryl Sulfate
J	Benzalkonium Chloride
K	Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester
L	Sorbitan Ester
M	Poloxamer
N	Gelucire^TM
O	Propylene Glycol Monolaurate

실시예 4 :

분무건조 시 첨가한 가용화제의 영향 2

실시예 3에서 사용한 물질 가운데 라우릴황산 나트륨(Sodium Lauryl Sulfate)과 폴록사머를 대상으로 그 비율을 변화시킬 경우 이트라코나졸의 용해도에 미치는 영향에 대해서 평가하였다. 실시예 1의 조성물 B를 기준으로 시행하였으며 첨가물의 경우 이트라코나졸에 대한 상대적 양을 표시한다.

조성	첨가물
	Sodium Lauryl Sulfate	Poloxamer
P	3%
Q	7%
R	10%
S	20%
T		3%
U		7%
V		10%
W		20%

실시예 5 :

분무건조물의 용해도

* 유드라짓^TM E의 경우 이트라코나졸 대비 150%를 첨가하여 분무건조하였다.

이상의 결과에서와 같이 어떤 고분자들을 사용하더라도 이트라코나졸 단독 (1㎍/㎖이하)에 비해서 용해도가 크게 상승하였으며 그 중에서도 셀룰로오스 유도체가 기타 다른 고분자에 비해 좀 더 향상된 결과를 보였다. 즉, 이트라코나졸 자체의 용해도가 두 pH 범위에서 다른 고분자 사용 시에 비해 높은 값을 보였을 뿐만 아니라 양 pH 간 용해도 차도 현저히 감소하였다.

가용화와 젖음성 향상을 목적으로 계면활성제 및 양성친화성 물질을 첨가한 조성 I부터 O의 경우 조성물 B에 비해 용해도가 급격히 상승하는 양상을 보였는데 특히, pH 2.4의 경우 2.5배에서 7배까지 이트라코나졸의 용해도가 증가하였다. 이것으로 볼 때, 사용한 가용화제는 pH가 상대적으로 높은 영역으로 이동할수록 그 효과가 뛰어나다는 것을 알 수 있으며 결과적으로 정상적인 성인의 위내 고유 pH 변동을 보완할 수 있음을 시사한다고 하겠다.

또한, 사용한 가용화제 가운데 가장 효과가 좋았던 라우릴황산나트륨 (Sodium Lauryl Sulfate)과 폴록사머를 점차 증량한 결과 일정량까지는 이트라코나졸의 용해도가 증가하였으나 그보다 더 과량을 첨가할 경우 오히려 용해도가 감소하는 경향을 보임으로써 가용화제의 양을 적절히 조절할 필요가 있는 것으로 나타났다. 주목할 점은 조성물 U의 경우 조성물 B를 기준으로 볼 때, pH 1.4에서 약 3배, pH 2.4에서 약 12배가 증가함으로써 이미 언급한 바와 같이 상대적으로 높은 pH 영역에서 가용화제의 역할이 증대되었음을 알 수 있다.

한편, 기존 특허에서 사용한 pH 의존성 고분자인 유드라짓^TM E를 사용할 경우 에도 이미 예상했던 바와 같이 pH를 2.4로만 증가시켜도 용해도가 pH 1.6에 비해 약 4분의 1로 감소하는 결과를 보임으로써 개인 내 또는 개인 간 위내 고유 pH 변동에 의한 편차를 극복하기에는 여전히 부족한 점을 나타내었으며 또한 시판되고 있는 스포라녹스^TM 정제 및 캡슐제의 경우에도 두 pH 간 용해도의 격차가 2배 이상이며 특히 캡슐제의 경우 5배의 차이를 보임으로써 이트라코나졸의 개인 내 및 개인 간 흡수 차이를 그대로 반영한다고 하겠다.

실시예 6 :

분무건조물의 용출

분무건조물을 적당한 부형제를 선택하여 붕해에 지장이 없도록 한 다음 pH 1.2 완충액에서 용출시험을 시행한 결과 전 조성에서 30분 경과 시 90% 이상의 용출률을 보였다.

실시예 7 :

이트라코나졸 함유 분무건조물의 상대 생체이용률(Relative Bioavailibility) 평가 1

건강한 성인 10인을 대상으로 시판 중인 스포라녹스^TM 캡슐제를 비교제제로 하여 조성물 U를 사용하여 절식(fasted) 상태에서의 그 상대 생체이용률을 평가하 고자 하였다. 각각의 군에 스포라녹스^TM 캡슐제의 경우 이트라코나졸로서 100㎎을, 조성물 U의 경우 이트라코나졸로서 50㎎을 함유하는 제제를 사용하여 교차(cross-over) 평가법으로 투여시험한 결과 다음과 같은 혈중농도양상을 얻었다.

시간(hr)	혈중농도(ng/㎖)
	조성 U (이트라코나졸로서 50㎎)	스포라녹스^TM 캡슐 (이트라코나졸로서 100㎎)
0.5	33 (36)*	11 (17)
1	91 (81)	42 (63)
2	91 (42)	82 (83)
3	81 (40)	101 (83)
4	68 (32)	98 (66)
5	46 (21)	78 (51)
6	40 (18)	65 (45)
8	33 (19)	53 (38)
평균 Cmax	114 (67)	109 (83)
평균AUC	521 (242)	547 (426)

* ( )는 표준편차

상기 결과에서 보듯이 이트라코나졸 50㎎을 함유하는 조성물 U와 특허 WO 94/05263을 근간으로 제조된 이트라코나졸 100㎎ 함유 스포라녹스^TM 캡슐제가 약물의 체내 이용율 지표인 AUC(Area Under the Curve) 및 Cmax(최대혈중농도)에서 거의 동일한 값을 나타냄으로써 현 조성물이 비교제제에 비해 투여량을 절반으로 낮출 수 있음을 보여준다. 특히, 개개인의 편차가 비교제제에 비해 현저히 저하됨을 알 수 있는데, 이것은 이미 언급한 바와 같이 이트라코나졸의 pH 간 용해도 차를 최소화해줌으로써 개인 내 및 개인 간 위내 고유 pH 변동에 의한 약물의 흡수 차를 줄일 수 있었기 때문이라고 할 수 있다.

실시예 8 :

이트라코나졸 함유 분무건조물의 상대 생체이용률(Relative Bioavailibility) 평가 2

건강한 성인 10인을 대상으로 시판 중인 스포라녹스 정제를 비교제제로 하여 조성물 U를 사용하여 절식(fasted) 상태에서의 그 상대 생체이용률을 평가하고자 하였다. 각각의 군에 이트라코나졸로서 100㎎에 해당하는 스포라녹스^TM 정제 및 조성물 U를 교차(cross-over) 평가법으로 투여시험한 결과 다음과 같은 혈중농도양상을 얻었다.

시간(hr)	혈중농도(ng/㎖)
	절식(fasted) 상태
	조성물 U	스포라녹스^TM 정제
0.5	16 (6)	20 (16)
1	60 (35)	41 (27)
2	174 (71)	56 (21)
3	174 (40)	74 (34)
4	147 (29)	84 (36)
5	115 (27)	68 (35)
6	92 (27)	64 (35)
8	80 (26)	46 (25)
평균 Cmax	193 (50)	90 (34)
평균AUC	880 (247)	466 (194)

상기 결과에서 보듯이 이트라코나졸 100㎎을 함유하는 조성물 U가 이트라코나졸 동일량을 함유하는 스포라녹스^TM 정제에 비해 절식상태에서는 약 2배 정도의 생체내이용률 향상 효과를 보이고 있다. 이것은 절식 상태에서 스포라녹스^TM 정제가 스포라녹스^TM 캡슐제에 비해 생체내이용율이 2배로 향상되었다는 기존 특허(WO 97/44014) 사항에 비추어 볼 때, 이트라코나졸 100㎎을 함유하는 현 조성물 U가 스포라녹스^TM 정제는 물론이고 현 시판 중인 스포라녹스^TM 캡슐제에 비해 탁월한 효과를 발휘하고 있음을 보여준다.

본 발명은 물에 난용성인 이트라코나졸을 수용성 고분자 및 가용화제와 동시에 분무건조하여 이트라코나졸의 용해도를 보다 개선함으로써 결과적으로 체내 흡수를 향상시킬 수 있는 방법을 제공하는 데 그 의의가 있다. 보다 상세하게는, 개인내 또는 개인간 위내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 이트라코나졸의 생체내이용률 차이를 제거함으로써 정상인은 물론이고 저산증을 보이는 성인 또는 에이즈 환자에게도 유용할 것으로 보이며 음식물 섭취 후 약물의 투여시간에 의한 흡수 편차도 최소화할 수 있다. 또한, 단일 공정인 분무건조법을 사용하여 산업화를 용이하게 하였을 뿐만 아니라 및 생체 적용에 알맞은 최상의 요건을 갖추도록 약물의 입자물성을 조절 가능하게 하였다.

Claims

이트라코나졸을 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리비닐아세테이트; 및 폴리알켄옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 수용성 고분자와, 음이온성 계면 활성제인 라우릴 황산 나트륨; 양이온성 계면 활성제인 염화벤잘코늄; 비이온성 계면 활성제인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 또는 소르비탄 에스테르류; 양성 친화성 고분자인 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머); 젤루시어류인 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트 또는 올레오일 마크로골-6-글리세라이드; 및 모노라우린산 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 가용화제와 함께 분무건조하는 것을 특징으로 제조된 이트라코나졸 함유 조성물.
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제 1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 그 함유량이 이트라코나졸의 10~ 1000% 범위인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 가용화제는 그 함유량이 이트라코나졸 함유량의 0.1~100% 범위인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 조성물.
제 1항에 있어서 염화나트륨 등의 염류; 백당, 유당 등의 당류; 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨 등의 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트 등의 활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 분무건조액에 첨가시킨 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 조성물.
제 1항에 있어서, 분무건조 조건을

분무건조액 주입량 : 40 ∼ 700ml/min,

분무건조압 : 0.5 ∼ 7㎏/㎠,

분무건조 흡기 온도: 90 ∼ 250℃,

분무건조 배기 온도: 40 ∼ 150℃,

분무건조액의 고형분 함량: 0.5 ∼ 20.0%

으로 하여 제조된 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 조성물.
제 1항에 있어서, 분무건조된 입자는 그 크기가 10㎚에서 1000㎛까지로 함을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 조성물.
제 1항의 이트라코나졸 함유 조성물을 정제, 제피정제, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 현탁제, 현탁시럽제, 건조시럽제, 파스타제, 외용액제 및 스프레이제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제로 제형화함을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 제제.