JPS63188621A

JPS63188621A - 矯味経口製剤

Info

Publication number: JPS63188621A
Application number: JP62019828A
Authority: JP
Inventors: Yasuharu Takashima; 高島　雍治; Ikuo Koyama; 小山　郁夫; Kimihide Shimano; 島野　公秀; Kaoru Maezuru; 前鶴　薫
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1987-01-30
Publication date: 1988-08-04
Also published as: KR880008804A; EP0277042A2; US4892740A; EP0277042A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は矯味経口製剤に関し、さらに詳しくは薬物の不
快な味を除去したバイオアベイラビリティ−の高い矯味
経口製剤に関する。

［従来の技術］従来、不快な味を呈する薬物の矯味経口製剤の技術とし
ては、この種の薬物を合成高分子化合物や脂質に練り込
む方法（特開昭５５−５４８７号公報、米国特許第３２
７９９４号公報）、コアセルベーション法でマイクロカ
プセルに封入する方法（米国特許第３９２２３７９号公
報）などが知られている。

また、粉床法としてはビタミンＢ１．を腸溶性壁膜物質
セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）でカプセル
化した例（米国特許公報３．４３６．２４３号）ビタミ
ンＡ、Ｄをゼラチン・糖でカプセル化した例（特公昭４
５−３３６７７号公報）、ビタミンＡをカゼインでカプ
セル化した例（特公昭４４−９２９２号公報）など多く
の例があるが、粉床法を苦味改良に適用した例はない。

［発明が解決しようとする問題点コこれら従来の方法には次の様な問題点がある。

合成高分子化合物や脂質に練り込む方法は、基剤の表面
にも薬物が露出しているので、不快な味の強い物質には
不適当である。

また、一般的に用いられる転勤造粒コーティング法や流
動層造粒コーティング法により得られるコーティング粒
子では粒径が大きくなって飲みにくくなるため、小児な
どには不向きである。

コアセルベーション法や粉床法で薬物をマイクロカプセ
ルに封入する方法は、壁材としてゼラチンなどの水溶性
基剤を選択すると、服用中に日中でカプセルがとけて不
快な味の薬物が出てしまう。またエチルセルロースなど
の水不溶性基剤を選択すれば、日中のみならずシロップ
中において、不快な味を除去できるが、服用した場合、
薬物の吸収が抑制されてしまう。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、芯物質への胃溶性高分子化合物被膜の形
成の方法及びその被覆に用いる胃溶性高分子化合物の粒
径について検討した。特に矯味経口製剤がシロップ剤で
ある場合、胃溶性高分子化合物被覆粒子の粒径が６００
Ｐ以上の場合、口中で異物感があり飲みにくいなどの点
を考慮しつつ、前記問題点を解決すべく鋭意検討を重ね
た結果、薬物を含有する芯物質と、該芯物質の表面に粒
径６０戸以下の胃溶性高分子化合物による被膜を形成さ
せた矯味経口製剤が、当該目的すなわち薬物の吸収が抑
制されることなく、不快な味を日中のみならずシロップ
中においても除去できることを見出し、本発明を完成し
た。

本発明の矯味経口製剤は、いわゆる粉床法により製造す
ることができる。すなわち、薬物または薬物と胃溶性高
分子化合物を含む揮発性液体の微小液滴を粒径６０Ｐ以
下の胃溶性高分子化合物の粉床上に落下させ、乾燥する
と同時に、その表面に胃溶性高分子化合物による被膜を
形成させることにより製造することができる。

本発明で用いる胃溶性高分子化合物とはポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）またはジメ
チルアミノエチルメタアクリレートφメタアクリル酸共
重合体くオイドラギットＥ）等である。これらは６０１
ａ以下の微粒子にし、粉床に用いる。緻密な胃溶性高分
子化合物被膜を形成するには、胃溶性高分子化合物粒子
サイズが目的とする胃溶性高分子化合物被覆粒子サイズ
の１０分の１以下が良い。実際にこの範囲の粒径でない
と緻密な被覆の形成が妨げられ、薬剤が溶出し、不快な
味を呈する。また、薬剤の含有率が低下し、嵩高い製剤
となり実用的でない。

本発明に適用できる薬物としては、例えば、マクロライ
ド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、’）ロラ
ムフエニフールなどの抗生物質、ソの他塩酸クロルプロ
マジン、塩酸エタフエノン。

塩酸ミナプリン、炭酸リチウム、塩酸プフオルミン、ロ
キシスタテンなどの不快な味を呈する薬物が挙げられる
。

また、本発明において薬物と胃溶性高分子化合物を含む
揮発性液体とは、メタノール、エタノール、アセトンな
どの親水性溶媒およびヘキサン、クロロホルムなどの親
油性溶媒を単独あるいはこれら溶媒の混合液に薬物と胃
溶性高分子化合物を溶解、あるいは懸濁したものである
。また、親水性溶媒に対しては、必要に応じて水を配合
することもでき、溶媒と薬物と胃溶性高分子化合物の混
合液に種々の添加剤を加えることもできる。例えば、セ
ルロース語導体（エチルセルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなど）、高級アルコール（ステアリル
アルコールなト）、高級脂肪酸くステアリン着など）、
高級脂肪酸グリセリンエステル（硬化ヒマシ油など）、
ロウ類（カルナバロウなど）、炭化水素（パラフィンな
ど）などが挙げられる。これら添加剤は単独あるいは混
合物として、溶媒と薬物と胃溶性高分子化合物の混合液
に配合されうる。

薬物と胃溶性高分子化合物を含む揮発性液体を微小液滴
とする方法としては、通常の圧力噴霧、気ｄε噴霧およ
び回転噴霧の方法が適用できる。

また、粉床に用いる胃溶性高分子化合物は単独で用いる
外に種々の添加剤を混合することができる。例えば、セ
ルロース誘導体くエチルセルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなト）、高級アルコール（ステアリル
アルコールなど）、高級脂肪酸（ステアリン酸など）、
高級脂肪酸グリセリンエステル（硬化ヒマシ油など）、
ロウ類（カルナバロウなど）、炭化水素（パラフィンナ
ど）などである。

本発明の矯味経口製剤はそのまま顆粒剤、細粒剤、カプ
セル剤、錠剤などの固形経口製剤として服用することが
できる。

また、特に小児への服用を容易にするために、この胃溶
性高分子化合物被覆粒子に甘味剤を配合するか胃溶性高
分子化合物被覆粒子に甘味剤をコーティングすることに
より、ドライシロップ剤を調製することもできる。

［発明の効果コ本発明の矯味経口製剤は服用して不快な味を感じず、バ
イオアベイラビリティ−も原体と同等である。

［実施例］以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

実施例１ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（以下
、ＡＥＡと略称する）１５ｇを７００ｇのアセトンに溶
解し、この溶液に６−０−メチルエリスロマイシンＡ（
以下、ＴＥ−０３１と略称する。）を２８５ｇ加えて均
一な懸濁液とした。これを３００ＯＲ。

Ｐ、　Ｍ、で回転する直径７０１ｍのディスクの中心に
２０ｍ１Ｚ分の流速で滴下した。この滴下液はディスク
から遠心力によりはじきとばきれ微小液滴となる。

これを平均１子径が１６戸、３２μ、からなる２種類の
ＡＥＡ粉床上にそれぞれ落下させた。

粉床中のＡＥＡ被覆粒子は１００メツシユの篩を用いて
集め、４０℃にて４時間乾燥して、目的の製剤を得た。

得られた粒子の９０％は２５０〜４２０戸の中に分布し
ている粒子中のＴＥ−０３１の含有率は１６戸ＡＥＡ粉
床の時３９％、３２戸ＡＥＡ粉床の時３０％であった。

実施例２６００ｇのエタノールにＴＥ−０３１を４００ｇ加えて
均一な懸濁液とした。以下これを実施例１と同様な方法
で調製し、目的の製剤を得た。

尚、粉床に用いたＡＥＡの平均粒子径は１６戸である。

また、得られた粒子の９０％は２５０〜４２０μの中に
分布していた。また、ＴＥ−０３１の含有率は４９．５
％であった。

実施例３ＡＥＡｌｏｇとヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを
メタノールとクロロホルムの１：１（ｗ／ｗ）混液８０
０ｇに溶解した。これに２００ｇのロキシスタチンを加
えて均一な懸濁液とした。以下これを実施例１と同様の
方法で調製し、目的の製剤を得た。

尚、粉床に用いたＡＥＡの平均粒子径は１６戸である。

また、得られた粒子の９０％は２５０〜４２０−の中に
分布している。また、ロキシスタテンの含有率は３０％
であった。

実施例４ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを８００ｇのクロ
ロホルムに溶解し、これに炭酸リチウム２００ｇを加え
て均一な懸濁液とした。以下これを実施例１と同様な方
法で調製し、目的の製剤を得た。

尚、この実施例においては平均粒子径が１６ＰのＡＥＡ
粉末に１０％（Ｗ／Ｗ）のカルナバロウ（平均粒子径２
０戸）を配合したものを粉床とした。

得られた粒子の９０％は２５０〜４２０戸の中に分布し
ている。また、炭酸リチウムの含有率は５２％であった
。

実施例５ＡＥＡ２０ｇをエタノール７００ｇに溶解し、これにエ
リスロマイシン３８０　ｇを加えて均一な溶液とした。

以下これを実施例１と同様な方法で調製し、目的の製剤
を得た。

尚、粉床に用いたＡＥＡの平均粒子径は１６戸である。

また、得られた粒子の９０％は２５０〜４２０戸の中に
分布しており、エリスロマイシンの含有率は５２％であ
った。

試験例１（検体）実施例１の方法で得た以下の３種類の製剤（ＡＥＡ被覆
粒子）をＴＥ−０３１として５０ｎｇ相当量を採り、こ
れにそれぞれ砂糖８００■と水２．５ｍ１ｌを加え、シ
ロップ剤を調製する。

検体１；粉床に用いたＡＥＡの平均粒子径が１６戸でＴ
Ｅ−０３１を５０ｔ＋ｇ含むシロップ剤。

検体２；粉床に用いたＡＥＡの平均粒子径が３２戸でＴ
Ｅ−０３１を５０■含むシロップ剤。

対照検体；粉床に用いたＡＥＡの平均粒子径が７０戸で
ＴＥ−０３１を５０■含むシロップ剤。

（試験方法）検体を調製してから１０時間後に健康成人男子１５名に
それぞれＴＥ−０３１として５０■相当量を服用させ、
苦味の評価試験を実施した。

評価時期は服用直後と服用５分後の２点とし、評価は苦
味の程度が我慢できない、我慢できるが苦い、苦くない
の３点で行なった。

（結果）結果を第１表に示す。

第　　１　　表試験例２（試験動物）体重１０ｋｇの雄性ピーグル大５頭を試験動物とした。

（検体）実施例１の方法で得た製剤（平均粒子径が１６戸のＡＥ
Ａ粉末に用いて調製した粒子でＴＥ−０３１の含有量は
３９％）をＴＥ−０３１として１１００ｎ相肖量用いた
。

（試験方法）この検体を水と共に試験動物に経口投与した。

ＴＥ−０３１の血中濃度はバイオアッセイ法で求めた。

次に、１０日間の体薬期間を置き、対照製剤として、Ｔ
Ｅ−０３１の原末１００■を詰めたカプセルを水と共に
経口投与し、血中濃度をバイオアッセイ法で求めた。

（結果）結果は第１図に示す。第１図から判るようにＴＥ−０３
１の原末と本発明のＴＥ−０３１製剤は同様の血中濃度
を示した。最高血中濃度到達時間はいずれも２時間後に
現れた。一方、最高血中濃度は原末の場合、３．０６戸
ｇ／　ｍｕ、本発明の製剤で２゜８３ｑ　／　ｍｕ、の
値を示した。

また、吸収量の指標である血中濃度曲線下面積は原末で
４２．４６ｈ−ｑ／ｒｄであり、両製剤間には統計学的
な有意差は見出せなかった・以上の結果から、本発明のＴＥ−０３１製剤はＴＥ−０
３１原末と比較して、バイオアベイラビリティ−が低下
していないことは明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例で調製した製剤および対照製剤につい
てのバイオアベイラビリティ−を示す血中濃度一時間特
性図である。

Claims

【特許請求の範囲】１）薬物を含有する芯物質の表面に粒径６０μｍ以下の
胃溶性高分子化合物による被膜を形成させた胃溶性高分
子化合物被覆粒子よりなる矯味経口製剤。２）胃溶性高分子化合物がポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテートまたはジメチルアミノエチルメタア
クリレート・メタアクリル酸共重合体である特許請求の
範囲第１項に記載の矯味経口製剤。３）胃溶性高分子化合物被覆粒子の粒径が６００μｍ以
下である特許請求の範囲第１項記載の矯味経口製剤。