JP6890659B2 - ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤の用量およびレジメン - Google Patents

Description

本発明は、癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤であって、高用量の断続的な投与レジメンに従って投与される、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤に関する。

ｐ５３は、異常な増殖シグナル、ＤＮＡ損傷、紫外線およびプロテインキナーゼ阻害剤等の多くの潜在的な腫瘍形成過程により誘発されて活性化され（Ｍｉｌｌａｒｄ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ ２０１１；１７：５３６−５５９）、細胞増殖停止、ＤＮＡ修復、アポトーシスおよび血管新生を制御する遺伝子を調節する（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＡＮ＆Ｆｅｒｓｈｔ ＡＲ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００１；１：６８−７６；Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ２０１０；３（９）：６）。ヒト二重微小染色体−２（ＨＤＭ２）は、ｐ５３の最も重要な調節因子の１つである。ＨＤＭ２は、ｐ５３に直接結合し、ｐ５３のトランス活性化を阻害し、その後、ｐ５３を細胞質分解に導く（Ｚｈａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２０１０；３８：６５４４−６５５４）。ｐ５３は、ＴＰ５３遺伝子の直接変異（全てのヒト癌の約５０％で見られる）（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０００；４０８：３０７−３１０）またはＨＤＭ２の過剰発現等の抑制機序（Ｚｈａｏ Ｙ，ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１３；８：４）のいずれかを介してヒト癌で最も頻繁に不活性化されるタンパク質の１つである。ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の強力かつ選択的な阻害剤（ＨＤＭ２阻害剤またはＭＤＭ２阻害剤とも称される）（例えば、ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１）は、前臨床細胞モデルおよびインビボモデルにおいてｐ５３の機能を回復させることが分かっている（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．ＡＡＣＲ ２０１６，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４８５５で発表されたポスター）。

ＨＤＭ２阻害剤に関して様々な投与レジメンが説明されており、臨床研究で試験された。例えば、米国特許出願公開第２０１３／０２４５０８９号明細書には、癌に罹患している患者を処置する方法であって、この患者に、２８日の処置サイクルの１〜７日目に、最大約７日の投与期間にわたり約８００〜約３０００ｍｇ／日の量で４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を投与し、その後の約２１〜約２３日の休止期間により患者を処置する方法が開示されている。

Ｂ．ＨｉｇｇｉｎｓらによるＣｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈでの論文（２０１４年５月）には、２８日サイクルスケジュールであって、ＲＧ７３８８が週１回で３回投与され、その後に１３日の休止が続く（２８日サイクルスケジュール）か、またはこの薬剤が２８日スケジュールの５日連続にわたり投与される、２８日サイクルスケジュールが開示されている。ＨＤＭ２阻害剤のさらなる投与レジメンが国際公開第２０１５／１９８２６６号パンフレットに開示されている。

ＨＤＭ２阻害剤およびＨＤＭ２阻害剤を調製する方法は、例えば、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットまたは国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットで開示された。

ＨＤＭ２阻害薬の開発における目的の１つは、有効性を確保するが、同時に有害事象の発生のリスクを減少させる高用量の投与を可能にする投与レジメンを見出すことである。

驚くべきことに、投与レジメンの１種がＨＤＭ２阻害剤による固形腫瘍の処置に特に有用であることが発見された。この投与レジメンがＭＤＭ２阻害剤による血液学的腫瘍の処置に有用であることも発見された。

具体的には、本発明は、下記の項目で列挙されているように、下記の態様、有利な特徴および具体的な実施形態をそれぞれ単独でまたは組み合わせて提供する。

１．癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤であって、
処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、
短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、
処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されている、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２．短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１８〜２２日で構成されている、項目１に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

３．短い非投与期間は、５〜７日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１９〜２１日で構成されている、項目１に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

４．短い非投与期間は、６日で構成されており、かつ長い非投与期間は、２０日で構成されている、項目１に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

５．イダサヌツリン（ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ）（ＲＧ７３８８、ＲＯ５５０３７８１）、ＲＧ７７７５（ＲＯ６８３９９２１）、ＡＭＧ２３２、ＤＳ３０３２（ＤＳ３０３２ｂ）、ＡＬＲＮ−６９２４、ＡＴＳＰ−７０４１、ＣＧＭ０９７およびＨＤＭ２０１の群から選択される、項目１〜４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

６．ＣＧＭ０９７およびＨＤＭ２０１の群から選択される、項目１〜４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

７．ＣＧＭ０９７である、項目１〜４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

８．ＨＤＭ２０１である、項目１〜４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

９．ＣＧＭ０９７硫酸塩である、項目７に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１０．ＨＤＭ２０１コハク酸である、項目８に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１１．投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇである、項目８または１０に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１２．投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである、項目８または１０に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１３．投与日での一日用量は、１２０ｍｇである、項目８または１０に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１４．癌は、ＴＰ５３野生型腫瘍である、項目１〜１３のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１５．癌は、固形腫瘍である、項目１〜１４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１６．固形腫瘍は、肉腫、例えば脂肪肉腫または軟組織肉腫、黒色腫、例えば皮膚黒色腫またはブドウ膜黒色腫、芽細胞腫（例えば、神経芽細胞腫）、結腸腫瘍、結腸直腸腫瘍、腎臓腫瘍および肝臓腫瘍から選択される、項目１５に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１７．項目１〜１６のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのトロンボポエチンレセプターアゴニストとの組合せのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１８．トロンボポエチンレセプターアゴニストは、エルトロンボパグである、項目１７に記載の癌の処置での使用のためのトロンボポエチンレセプターアゴニストとの組合せのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

１９．処置は、血液学的毒性のリスクを減少させる、項目１〜１８のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２０．血液学的毒性は、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、貧血症の群から選択される、項目１９に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２１．血液学的毒性は、血小板減少症である、項目１９に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２２．癌は、血液学的腫瘍である、項目１〜１４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２３．血液学的腫瘍は、白血病である、項目２２に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２４．血液学的腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、項目２２に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２５．血液学的腫瘍は、再発性／難治性の血液学的腫瘍である、項目２２〜２４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

２６．ＣＧＭ０９７またはＨＤＭ２０１であり、好ましくはＨＤＭ２０１であり、投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇであり、好ましくは１２０ｍｇであり、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性のＴＰ５３野生型血液学的腫瘍であり、好ましくはＡＭＬである、項目１〜４のいずれか１つに記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

本発明の好ましい実施形態は、下記である：
固形腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤ＨＤＭ２０１であって、４週間（２８日）処置サイクルの１日目および８日目に投与され、この処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されており、各投与日でのこの薬剤の用量は、約１２０ｍｇである、固形腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤ＨＤＭ２０１。

本発明の別の好ましい実施形態は、下記である：
血液学的腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤ＨＤＭ２０１であって、４週間（２８日）処置サイクルの１日目および８日目に投与され、この処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されており、各投与日でのこの薬剤の用量は、約１２０ｍｇである、血液学的腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤ＨＤＭ２０１。

上記で説明した本発明の投与レジメンは、非常に好ましい治療指数、グレード３／４の血小板減少症の低い発症率をもたらす一方、治療上適切な曝露、ｐ５３経路活性化（ＧＤＦ−１５上方制御）および臨床活性を達成する。

下記において、添付の図面を参照して本発明を詳細に説明する。

本発明の最も好ましい投与レジメン１Ｂ（行「Ｐｒｅｆ．」）およびいくつかの代替レジメンＡ１〜Ｅ２を示す。Ｘ１およびＸ２は、本ＨＤＭ２阻害剤を投与する日である。 レジメン１Ｂにより１２０ｍｇで処置された患者に関して推定された１回のサイクル当たりの平均濃度を示す。コホート１：１２０ｍｇ、コホート２：１２０ｍｇ、新規のバリアント。破線：腫瘍停滞（ｔｕｍｏｒ ｓｔａｓｉｓ）（ＳＪＳＡ−１細胞株）、点線：腫瘍停滞（脂肪肉腫細胞株）。個々の患者を円で表す。 幾何平均濃度−期間プロファイル（レジメン１Ａ、サイクル１、１日目）（ＰＡＳ）を示す。 第１のサイクル中の個々のヒト平均ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１濃度を示す（ＤＤＳ）。個々のＣ（平均）＝サイクル１の持続期間（時間単位）で除算された、サイクル１の終了時での個々のＡＵＣモード。平均用量レベル＝サイクル１の持続期間（日単位）で除算された、サイクル１の終了時での総累積用量。 各レジメンで試験された下記の用量に基づいてモデル化された血小板動態プロファイルを示す：（上から下へ順に）Ｒｅｇ２Ｃ（（Ｄ１〜７ Ｑ４ｗｋ）：２５ｍｇ（６．２５ｍｇ／日）；Ｒｅｇ２Ａ（Ｄ１〜１４ Ｑ４ｗｋ）：２０ｍｇ（１０ｍｇ／日）；Ｒｅｇ１Ｂ（１日目、８日目 Ｑ４ｗｋ）：１５０ｍｇ（１０．７ｍｇ／日）；Ｒｅｇ１Ａ（Ｄ１ Ｑ３ｗｋ）：３５０ｍｇ（１６．７ｍｇ／日）。 ＡＭＬ患者（骨髄穿刺液が利用可能な患者）における骨髄（ＢＭ）穿刺液中の芽球百分率の最高百分率変化を示す。^＊進行中の処置；＃最高百分率変化は、≧１００であり；ＴＦ：処置失敗；ＣＲ：完全奏効；ＣＲｉ：不完全な血球数の回復を伴う形態学的ＣＲ。一日用量：レジメン１Ａ：２５０、３５０または４００ｍｇ。レジメン１Ｂ：１５０ｍｇ。レジメン２Ａ：２０、３０ｍｇ。レジメン２Ｃ：４５ｍｇ。 血液学的腫瘍を有する患者に関する、第１の処置サイクル中の個々の平均濃度対１レジメン当たりの用量を示す。１２０ｎｇ／ｍＬでの直線＝ヒトＳＪＳＡ−１異種移植ラットからの９５％腫瘍退縮。４１ｎｇ／ｍＬでの直線＝ヒトＳＪＳＡ−１（骨肉腫）異種移植ラットにおいてＴＧＩ ＰＫ／ＰＤモデリングから得られた腫瘍停滞の平均濃度。１９ｎｇ／ｍＬでの直線＝ヒトＨＳＡＸ２６５５（脂肪肉腫）ＰＤＸラットにおいてＴＧＩ ＰＫ／ＰＤモデリングから得られた腫瘍停滞の平均濃度。

レジメン１Ｂに従ってＨＤＭ２０１で処置された肉腫（脂肪肉腫および他の肉腫）患者に関する、直径の合計および最高の全奏効でのベースラインからの最高百分率変化を示す（２０１７年９月）。ＰＤ：進行性疾患、ＳＤ：安定疾患、ＰＲ：部分奏効。

以下では、本発明をさらに詳細に説明および例示する。

一態様では、本発明は、癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤であって、
処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、
短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、
処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されている、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤を提供する。

「投与日」は、この投与日が、患者がＨＤＭ２阻害剤を服用する日であることを意味する。次いで、この患者は、その日に１回の単一用量としてこの薬剤を服用し得るか、または一日用量は、より小さい部分（例えば、朝にこの一日用量の半分および夜に残りの半分）に分割されている。好ましくは、この用量は、１回の単一用量として服用される。

「非投与日」は、患者にＨＤＭ２阻害剤が投与されていない間の日々である。投与日によって中断されていない一連の非投与日が直接次々と「非投与期間」を形成する。この患者には、非投与日に他の薬剤を投与し得る。従って、非投与は、ＨＤＭ２阻害剤の投与がないことのみを意味する。

「期間は、ｘ〜ｙ日で構成されている」は、前記期間の持続期間がｘ〜ｙ日の長さであることを意味する。例えば、「６日で構成されている期間」は、６日の長さの期間である。

「処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与される」は、１回の処置サイクル当たり２つの投与日のみが存在しており、例えば、３つ以上の投与日が存在せず、１つのみの投与日も存在しないことを意味する。換言すると、この処置サイクルは、２つの異なる投与日からなる。「２つの異なる投与日」は、２つの日が１つの投与日にまとめられず、２つの別々の個々の日であり、例えば２８日処置サイクルの１日目および８日目であることを意味する。

用語「処置サイクル」は、投与日および非投与日を有する１つの処置スケジュールが再び繰り返される前にこの処置スケジュールを形成する日の数および順序を示す。例えば、投与日１日および８日の２８日処置サイクルは、本薬剤が１日目、８日目、２９日目、３６日目、５７日目、６４日目、８５日目、９２日目等に投与されることを意味する。

本発明は、癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤またはその任意の薬学的に許容される塩であって、
この薬剤は、処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、
短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、
処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されている、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤またはその任意の薬学的に許容される塩を提供する。

あるいは、本発明は、癌の処置を必要とするヒト患者の癌の処置の方法であって、
有効量のＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤またはその任意の薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記処置は、この薬剤を処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与し、および
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、および
短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、および
処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されていることを特徴とする、方法を提供する。

さらなる代替として、本発明は、癌の処置のための医薬の調製のための、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤またはその任意の薬学的に許容される塩の使用において、
この薬剤は、処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、および
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、および
短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、および
処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されていることを特徴とする使用を提供する。

さらなる代替として、本発明は、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤またはその任意の薬学的に許容される塩を含む、癌の処置のための医薬において、
この薬剤は、処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、および
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、および
短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、および
処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されていることを特徴とする医薬を提供する。

臨床的に意味があり（即ち腫瘍増殖が少なくとも減少しているかまたは制御されており）かつ有害事象が許容される限り、この処置を繰り返す。本発明の処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されており、好ましくは２〜２０回の処置サイクルで構成されている。しかしながら、診療的に意味がある場合、この治療を、２０回目の処置サイクルを超えて継続する。

図１は、本発明に含まれるいくつかの具体的な投与レジメンを示す。行「Ｐｒｅｆ．」が最も好ましい投与レジメンを示す。前記投与レジメンの処置サイクルは、４週間で構成されており、即ち２８日（１日目〜２８日目）で構成されている。この図において「Ｘ１」（第１の投与日）および「Ｘ２」（第２の投与日）で示される投与日は、１日目および８日目である。これにより、２日目〜６日目であるＸ１とＸ２との間の６日の非投与期間（短い非投与期間）および９日目〜２８日目であるＸ２と次の処置サイクルのＸ１との間の２０日の非投与期間（長い非投与期間）が残る。次いで、この例での２９日目は、次の処置サイクルの１日目となる。

本発明の実施形態では、投与日Ｘ１およびＸ２での用量は、好ましくは、同一であり、例えば１日目（Ｘ１）での１２０ｍｇおよび８日目（Ｘ２）での１２０ｍｇである。

本発明の最も好ましい投与レジメンでは、処置サイクルは、２８日間（即ち４週間）続き、薬剤ＨＤＭ２阻害剤は、１日目および８日目に投与される。このレジメンは、「ｄ１，ｄ８ ｑ４ｗ」としても、または同様の省略形でも称される。この最も好ましい投与レジメンは、本明細書では「レジメン１Ｂ」とも称される。

第２の投与日にとって最も好ましい８日目の代わりに、この第２の投与日は、６、７、９または１０日目であり得る。処置サイクルの長さ（好ましくは３、４または５週間）に応じて、非投与期間は、より短くまたはより長くなる。例えば、処置サイクルの長さの範囲が３〜５週間である場合、短い非投与期間の範囲は、４〜８日であり、かつ長い投与期間の範囲は、１３〜２７日である。最も好ましくは、４週間の処置サイクルである。

上記で定義された短い非投与期間および長い非投与期間に関するこれらの範囲から得られる全ての可能なレジメンから、図１は、行Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２で好ましい選択肢を示す。より好ましいレジメンは、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１である。さらにより好ましいのは、レジメンＡ２、Ｂ２、Ｃ２、Ｄ１、Ｅ１である。さらにより好ましいのは、レジメンＢ２、Ｃ２、Ｄ１である。最も好ましいのは、上記で言及された「レジメン１Ｂ」と同等であるレジメンＣ２である。

「ＨＤＭ２ｉ」、「Ｈｄｍ２ｉ」、「ＭＤＭ２阻害剤」、「ＭＤＭ２ｉ」、「Ｍｄｍ２ｉ」とも称される用語「ＨＤＭ２阻害剤」は、本明細書において、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイにより測定された１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満の、好ましくはｎＭの範囲のＩＣ_５０でＨＤＭ−２／ｐ５３相互作用またはＨＤＭ−４／ｐ５３相互作用を阻害するあらゆる化合物を意味する。ｐ５３−Ｈｄｍ２相互作用およびｐ５３−Ｈｄｍ４相互作用の阻害は、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により測定される。蛍光エネルギー移動（またはＦｏｅｒｓｔｅｒ共鳴エネルギー移動）は、ドナー蛍光分子とアクセプター５蛍光分子との間のエネルギー移動を説明する。このアッセイの場合、Ｃ末端ビオチン部分でタグ付けされたＭＤＭ２タンパク質（アミノ酸２〜１８８）およびＭＤＭ４タンパク質（アミノ酸２〜１８５）を、ドナーフルオロフォアとして作用するユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）と組み合わせて使用する。ｐ５３由来のＣｙ５標識ペプチドＣｙ５−ＴＦＳＤＬＷＫＬＬ（ｐ５３ ａａ１８−２６）は、エネルギーアクセプターである。３４０ｎｍでのドナー１０分子の励起時、ＭＤＭ２またはＭＤＭ４とこのｐ５３ペプチドとの間の結合相互作用は、６６５ｎｍでのアクセプター発光波長において、エネルギー移動および増強された応答を誘発する。ＭＤＭ２またはＭＤＭ４のｐ５３結合部位に結合する阻害剤分子に起因するｐ５３−ＭＤＭ２複合体またはｐ５３−ＭＤＭ４複合体の形成の阻害により、６１５ｎｍでのドナー発光が増加する。レシオメトリックＦＲＥＴアッセイの読み取り値は、時間分解モードで測定された２つの異なる蛍光シグナルの１５個の生データから算出される（カウント値６６５ｎｍ／カウント値６１５ｎｍ×１０００）。このアッセイを下記の手順に従って実施し得る：９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏで希釈した化合物１００ｎｌ（３．２％最終ＤＭＳＯ濃度）と、反応緩衝液（ＰＢＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．００１％Ｎｏｖｅｘｉｎ（炭水化物ポリマー（Ｎｏｖｅｘｉｎポリマー）とからなり、タンパク質の溶解性および安定性を増加させるように設計されている；Ｎｏｖｅｘｉｎ Ｌｔｄ．，ａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、ゼラチン０．０１％、０．２％プルロニック（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、１ｍＭ ＤＴＴ）中のユーロピウム２０標識ストレプトアビジン２μｌ（最終濃度２．５ｎＭ）とを組み合わせ、その後、アッセイ緩衝液で希釈したＭＤＭ２−ＢｉｏまたはＭＤＭ４−Ｂｉｏ ０．５μｌ（最終濃度１０ｎＭ）を添加することにより、３．１μｌの総体積で白色１５３６ｗマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ ＧｍｂＨ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中において試験を実施する。この溶液を室温で１５分にわたりプレインキュベートした後、アッセイ緩衝液中のＣｙ５−ｐ５３ペプチド０．５μｌ（最終濃度２０ｎＭ）を添加する。１０分にわたり室温でインキュベートした後、プレートを読み取る。試料の測定のために、下記の設定３０を有するＡｎａｌｙｓｔ ＧＴマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する：ダイクロイックミラー３８０ｎｍ、励起３３０ｎｍ、発光ドナー６１５ｎｍおよび発光アクセプター６６５ｎｍ。ＸＬｆｉｔを使用する曲線の当てはめにより、ＩＣ５０値を算出する。明記されていない場合、試薬をＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから購入している。

本発明の態様では、ＨＤＭ２阻害剤は、下記から選択され得る：
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（５−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；
４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；
（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；

および
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ｄ６−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；イダサヌツリン（ＲＧ７３８８、ＲＯ５５０３７８１）；ＲＧ７７７５（ＲＯ６８３９９２１）；ＡＭＧ２３２；ＤＳ３０３２（ＤＳ３０３２ｂとも称される）；ＡＬＲＮ−６９２４；ＡＴＳＰ−７０４１；ＣＧＭ０９７；およびＨＤＭ２０１。

好ましくは、ＨＤＭ２阻害剤は、イダサヌツリン（ＲＧ７３８８、ＲＯ５５０３７８１）、ＲＧ７７７５（ＲＯ６８３９９２１）、ＡＭＧ２３２、ＤＳ３０３２（ＤＳ３０３２ｂ）、ＡＬＲＮ−６９２４、ＡＴＳＰ−７０４１、ＣＧＭ０９７およびＨＤＭ２０１から選択される。

より好ましくは、ＨＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１、即ち（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンとも称される）、

およびＣＧＭ０９７、即ち（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（ｔｒａｎｓ−１（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシルメチル］アミノ］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンとも称される）、

から選択される。

ＣＧＭ０９７は、遊離塩基または薬学的に許容される塩として存在し得、好ましくは、ＣＧＭ０９７は、硫酸塩として存在し、より好ましくは重硫酸塩として存在する。ＣＧＭ０９７塩は、国際公開第２０１２／０６６０９５号パンフレットで説明されている。

ＨＤＭ２０１は、遊離分子または酸バリアントとして存在し得る。この酸バリアントは、ＨＤＭ２０１および酸から形成される塩であるか、ＨＤＭ２０１酸複合体であるか、またはＨＤＭ２０１酸共結晶としてのものであり得、好ましくは、ＨＤＭ２０１は、共結晶として存在する。好ましくは、この酸は、コハク酸である。最も好ましくは、ＨＤＭ２０１は、コハク酸共結晶として存在する。ＨＤＭ２０１バリアントは、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットで説明されている。

最も好ましくは、ＨＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１である。本発明の投与レジメンは、ＨＤＭ２０１に特によく適している。

本発明の投与レジメンの２つの投与日での用量は、ＨＤＭ２０１に特によく適している。他のＨＤＭ２阻害剤の場合、この用量は、２で除算された、この他のＨＤＭ２阻害剤に関して１回の処置サイクル当たり推奨される総臨床用量に基づいて最初に適合される必要があり得る。次いで、この最初に適合された用量は、この最初に適合された用量により観察された臨床的有効性および毒性学的知見に基づいてさらに適合され得る。

本発明の投与日でのＨＤＭ２阻害剤の一日用量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇであり得、好ましくは８０〜３００ｍｇであり得、より好ましくは１００ｍｇ〜２００ｍｇであり得、さらにより好ましくは１００ｍｇ〜１８０ｍｇであり得、さらにより好ましくは１００ｍｇ〜１５０ｍｇであり得、さらにより好ましくは１００ｍｇ〜１３０ｍｇであり得、さらにより好ましくは１１０ｍｇ〜１３０ｍｇであり得、最も好ましくは約１２０ｍｇであり得る。これらの用量は、あらゆる塩形成剤、複合体形成剤または共結晶形成剤を考慮に入れていない遊離薬剤分子を指す。これらの一日用量は、ＨＤＭ２阻害剤としてのＨＤＭ２０１に特に適している。

本発明の実施形態では、投与日Ｘ１およびＸ２での用量は、好ましくは、同一であり、例えば１日目（Ｘ１）での１２０ｍｇおよび８日目（Ｘ２）での１２０ｍｇである。さらに、本発明の実施形態では、投与日Ｘ１およびＸ２での用量は、好ましくは、単一用量であり、単一用量単位（例えば、１日目（Ｘ１）での１個のカプセル中のまたは１個の錠剤中の１２０ｍｇおよび８日目（Ｘ２）での１個のカプセル中のまたは１個の錠剤中の１２０ｍｇ）として患者に服用される。

本発明の投与レジメンは、固形腫瘍（特にＴＰ５３野生型固形腫瘍）に特によく適している。前記固形腫瘍は、例えば、肉腫、例えば脂肪肉腫または軟組織肉腫、黒色腫または骨肉腫、黒色腫、例えば皮膚黒色腫（ｓｋｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ）（皮膚黒色腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ））またはブドウ膜黒色腫、芽細胞腫、例えば神経芽細胞腫、結腸腫瘍、結腸直腸腫瘍、腎臓腫瘍（腎細胞癌腫）、肝臓腫瘍（肝細胞癌腫）、精巣癌であり得る。本発明の投与レジメンは、肉腫（例えば、脂肪肉腫および他の肉腫）にさらに特によく適している。

本発明の投与レジメンは、血液学的毒性（例えば、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、貧血症）のリスクを減少させるという利点を有する。本発明の投与レジメンは、血小板減少症のリスクを減少させることに特に適している。

ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤を含む処置は、トロンボポエチンレセプターアゴニストと組み合わされ得、好ましくは、前記トンボポエチンレセプターアゴニストは、商標ＰＲＯＭＡＣＴＡまたはＲＥＶＯＬＡＤＥで入手可能であるエルトロンボパグ（ＩＮＮ）である。この組合せは、血球減少症（特に血小板減少症および／または好中球減少症）のリスクをさらに減少させ得る。

本発明によれば、投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである。例えば、この一日用量は、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇまたは１５０ｍｇであり得る。好ましくは、この一日用量は、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇまたは１５０ｍｇから選択される。より好ましくは、この一日用量は、１２０ｍｇまたは１５０ｍｇから選択される。さらにより好ましくは、この一日用量は、１２０ｍｇである。

本発明のさらなる態様として下記が提供される：
ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤と、癌の処置での使用のための１種または複数の他の治療上有効な薬剤との組合せであって、
このＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤は、処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、
短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、
処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されている、組合せ。

この他の治療上有効な薬剤は、好ましくは、抗癌剤である。

血液学的腫瘍（例えば、ＡＭＬ、ＭＤＳ）を処置する場合、前記抗癌剤は、下記から選択され得る：
ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ（ｇｉｌｔｅｒｉｎｉｂ）、キザルチニブ）、
ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、
他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌツリン）、
低メチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（ＨＭＡ）（例えば、ビダーザ［アザシチジン、５−アザシチジン］、ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ）［デシタビン］、グアデシタビン（ｇｕａｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、
アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン）；
抗ＣＤ３３抗体（例えば、マイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ（ｖａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ））、および
他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン（ａｒａｃｙｔｉｎｅ）］）。

固形腫瘍（例えば、脂肪肉腫または他の肉腫、黒色腫またはブドウ膜黒色腫）を処置する場合、前記抗癌剤は、下記から選択され得る：
ＣＤＫ−４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ、パルボシクリブ）、
プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、セリネクソール（ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ）、国際公開第２０１７／０２９５８８号パンフレットで開示されているＰＫＣｉの１種または複数、即ち３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンもしくはその薬学的に許容される塩または３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドもしくはその薬学的に許容される塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドもしくはその薬学的に許容される塩および３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）、および
他の薬剤（例えば、ハラベン［エリブリン］、ヨンデリス［トラベクテジン］）。

実施例１
この実施例は、第１相試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１における、固形腫瘍を有する患者の場合の単剤ＨＤＭ２０１に関する本発明の用量およびレジメンを裏付ける臨床での安全性および薬物動態（ＰＫ）のデータの概要を提供する。

ここで、データは、標準的な治療で増悪しているかまたは標準的な治療が存在しないＴＰ５３野生型（ＷＴ）進行性固形腫瘍を有する患者でのＨＤＭ２０１のこの多施設、非盲検、ヒトで初めての第Ｉ相研究から開示されている（ＮＣＴ０２１４３６３５）。

４週間サイクルの１日目および８日目に投与したＨＤＭ２０１ １２０ｍｇが好ましいことを発見した（レジメン１Ｂ）。このデータは、データカットオフ日が２０１６年９月１９日である単剤療法試験からである。

この研究の第Ｉ相の主な目的は、最大耐量（ＭＴＤ）を決定し、かつ／またはＨＤＭ２０１の好ましい用量を明らかにすることである。この試験設計により、複数の固形悪性腫瘍にわたるＨＤＭ２０１の下記の２種の広範な投与戦略の安全性、耐容性および臨床活性の並行調査が可能となった：断続的な高用量レジメン（レジメン１Ａおよび１Ｂ）ならびに長期にわたる低用量レジメン（レジメン２Ａおよび２Ｃ）。表１は、固形腫瘍患者で評価された各カテゴリーでの投与レジメンの概要を示す。表２は、この研究に参加した患者のベースライン特性を示す。

この主な目的の終点は、処置の最初のサイクル中の用量制限毒性（ＤＬＴ）の発症率である。一次解析では、ＤＬＴ率に基づいてＭＴＤを推定するが、最終の好ましい用量決定では、サイクル１のＤＬＴ率を超える追加データ（例えば、後期のサイクルの耐容性、ＰＫ、ＰＤおよび抗腫瘍活性）を利用する。

患者集団
この研究に参加した患者を下記の基準により特徴付ける。
・標準的治療にもかかわらず増悪していたかまたは有効な標準的治療が存在しない、局所進行性または転移性の固形悪性腫瘍を有する１８歳以上の患者
・スクリーニングの３６ヶ月以内に採取した腫瘍生検から得られた、ＴＰ５３ ＷＴ状態（最低でもエクソン５〜８中に変異がない）が実証された腫瘍
・Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って測定可能または測定不能な（しかしながら評価可能な）疾患
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦２
・ｐ５３−ＨＤＭ２相互作用を阻害する化合物（例えば、ＲＧ７３８８またはＮＶＰ−ＣＧＭ０９７）による事前の処置がない
・処置を研究する２週間前以内に、骨髄細胞系列を標的とする増殖因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）による処置がない
・絶対好中球数＞１，５００個／μＬ、血小板数＞１００，０００個／μＬ、ヘモグロビン＞９．０ｇ／ｄＬ

表２は、この研究に参加した患者のベースライン特性を示す。

統計解析
用量漸増の決定を、過量管理原則による漸増（ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｄｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）（ＥＷＯＣ）を有するＢａｙｅｓｉａｎロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）により導いた。

決定は、この研究で評価された全ての用量レベルおよびレジメンから入手可能なデータ（例えば、用量制限毒素、処置の最初のサイクル中の全てのＣｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）Ｇｒａｄｅ≧２毒性データならびに評価可能な患者からの薬物動態データおよび薬力学データ）の合成をベースとした。

サイクル２の血液学的毒性も用量漸増およびレジメン選択のために考慮に入れた。

用量／レジメンの正当化
単剤ＨＤＭ２０１により固形腫瘍で評価した４種の投与レジメンのうち、断続的な高用量レジメン１Ｂ（４週間サイクルの１日目および８日目）が最も好ましい治療指数を有することを発見した。グレード３／４の血小板減少症は、試験した全ての用量にわたりこのレジメンで最低であり、１２０ｍｇの選択されたＲＤＥで処置された患者では発症しなかった（表３−１を参照されたい）。最も頻繁な非血液学的毒性は、胃腸であったが、４種のレジメンの全てにわたって評価した用量レベルのいずれでも用量制限的ではなかった。薬物動態データは、前臨床データのＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて、治療的に適切な曝露がレジメン１Ｂの場合に１２０ｍｇの用量レベルで達成されたことを実証し、この用量で処置された患者における臨床的有効性の観察によりさらに裏付けられた（長期にわたるＰＲを有する１例の患者、未確認のＰＲを有する１例の患者およびＳＤを有する１例の患者）。１２０ｍｇの用量も、用量増大を裏付けるＢａｙｅｓｉａｎロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）により推奨される好ましい用量の範囲内であった。従って、１２０ｍｇの用量でのレジメン１Ｂを最も好ましい用量およびレジメンと見なした。

詳細な臨床概要
データカットオフ時（２０１６年９月１９日）に、固形腫瘍を有する８５例の患者を評価した４種の投与レジメンにわたりＨＤＭ２０１で処理している（表１を参照されたい）。評価した全てのレジメンにわたる用量制限毒性は、骨髄抑制に主に関連していた。

全ての用量制限血球減少症のうち、グレード３／４の好中球減少症および血小板減少症をレジメン全体にわたり最も一般的に観測した（表３）。従って、４種のレジメンにわたるグレード３／４の血球減少症（最も重要なのは血小板減少症）の発症率の比較は、レジメンおよび拡大のための用量の選択を知らせる重要な要素であった。

この研究中、ＨＤＭ２０１により誘発される骨髄抑制の発症を（サイクル１を超えて）遅らせ得ることを発見した。従って、非結合感受性モデルを使用して、サイクル２で発症する用量制限血液学的毒性もこの研究の経過中の用量漸増の決定に含めた。表４は、固形腫瘍で評価した全てのレジメンにわたるサイクル１中の用量制限毒性およびサイクル２での用量制限血液学的毒性の数の概要を示す。

断続的な高用量レジメン１Ａと長期にわたる低容量レジメン２Ａとを用量漸増で最初に評価した。両方のレジメンは、予測される治療的に適切な曝露を達成する用量レベルにおいて好ましくないＤＬＴ率および遅延した血液学的毒性を有した。従って、下記の２種の追加のレジメンを調査するコホートを開始した：断続的な高用量レジメン１Ｂおよび長期にわたる低用量レジメン２Ｃ。レジメン２Ｃでは、ＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて有効であると予測されるものを曝露が下回る用量レベルでＤＬＴを観測した。

３種の異なる用量レベル（１２０ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇ）でレジメン１Ｂに従って２０例の患者を処置した。レジメン１Ｂでの研究処置に起因して疑わしいと報告された最も頻繁なＡＥ（全てのグレード）は、悪心（１２例の患者、６０．０％）、血小板減少症／血小板数の減少（９例の患者、４５．０％）、好中球減少症／好中球数の減少（８例の患者、４０．０％）および嘔吐（５例の患者、２５．０％）であった。この群の９例の患者（４５．０％）は、処置に関連すると疑われる少なくとも１種のＣＴＣＡＥグレード３／４のＡＥを経験した。研究処置に起因して疑わしいと考えられる３種の最も頻繁なＣＴＣＡＥグレード３／４のＡＥは、下記であった：好中球減少症／好中球数の減少（６例の患者、３０．０％）、リパーゼの増加（３例の患者、１５％）および血小板減少症／血小板数の減少（２例の患者、１０．０％）。１５０ｍｇの用量で処置された１例の患者で、ＤＬＴ基準を満たす長期にわたる好中球減少症（２２日目に発症して１８日間続く）の１つの事象を観測した。さらなる詳細について表５を参照されたい。評価した４種のレジメンのうち、レジメン１Ｂは、グレード３／４の血小板減少症の全体的な発症率が最低であった（表３）。

１２０ｍｇの好ましい用量では（レジメン１Ｂ）、グレード３／４の血小板減少症ＡＥの症例はなかった（表３−１を参照されたい）。この用量レベルでは血小板減少症に起因する投与の中断または中止はなく、血小板輸血を必要とする患者はいなかった。グレード３／４の好中球減少症の発症率は、全てのレジメンにわたり類似しており、１２０ｍｇの用量レベルで９例の患者の２例で観測した。この用量レベルでは、非血液学的な用量制限毒性またはグレード３／４のＡＥは存在しなかった。

重要なことに、１２０ｍｇの好ましい用量で有意の臨床活性を観測した（レジメン１Ｂ）。この用量で処置された９例の患者のうち、軟組織肉腫を有する患者で１例のＰＲ（１８週間続き、カットオフ日に依然として進行中である）が存在し、脂肪肉腫を有す患者で１例の未確認のＰＲおよび１例のＳＤ（８週間続く）の両方が存在し、これは、この用量およびスケジュールで治療的に適切な曝露が達成されることを示す。

安全性
サイクル２中に概して発症する用量制限毒性は、好中球減少症および血小板減少症であった。

試験薬に関連する全てのグレードの有害事象（ＡＥ；全患者の≧１０％で発症する）を表６に表す。

最も頻繁な非血液学的毒性は、胃腸であったが、４種のレジメンにわたり評価した用量レベルのいずれでも用量制限的ではなく、最も一般的な全てのグレードの胃腸ＡＥは、悪心（４４／８５、５２％）であり、重症度は、ほとんど軽度〜中程度であった。

特に関心のある、試験薬に関連するグレード３／４のＡＥを表３に示す。試験薬に関連すると疑われるグレード３／４の血液学的毒性を全ての処置レジメンで観測し、患者の最大約３５％で発症した。グレード３／４の血小板減少症は、レジメン１Ｂで最も低かった。

臨床ＰＫ
用量漸増の経過を通して薬物動態データを評価した。研究の経過中、２種のＨＤＭ２０１剤バリアントを評価した（さらなる詳細に関してはプロトコルを参照されたい）。非コンパートメントＰＫ解析は、用量範囲（２〜３５０ｍｇ）にわたり２．０〜５．８時間の範囲の最大血漿濃度を達成するまでの時間の中央値を示した。予備的な用量比例評価は、研究した用量範囲全体にわたってほぼ用量比例的なＰＫ（ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）を示した。用量コホートの大部分では、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する患者間変動性（ＣＶ％幾何平均）は、低〜中程度（６〜５８．５％）であった。さらに、母集団アプローチを使用して、全ての利用可能なＨＤＭ２０１濃度の統合解析を行った。ＨＤＭ２０１のＰＫは、遅延したゼロ次吸収過程および一次吸収過程ならびに線形クリアランスを有する１コンパートメントＰＫモデルにより最もよく説明された。体重を、見掛けの中央コンパートメント分布容積（ａｐｐａｒｅｎｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（Ｖｃ／Ｆ）に対する統計的に有意な共変量として同定し、Ｖｃ／Ｆは、体重の増加と共に増加した。

ＨＤＭ２０１の好ましい用量をさらに裏付けるために、コンパートメントＰＫモデリングを使用して、レジメン１Ｂで１２０ｍｇにおいて処置された９例の患者について１回のサイクル当たりの個々の平均濃度を推定した（図２）。患者の大多数（９例中７例）で、推定された１回のサイクル当たりの平均薬剤濃度は、前臨床データのＰＫＰＤモデリング（ヒトＳＪＳＡ−１異種移植片ラットモデル）から決定した１回のサイクル当たり約４１ｎｇ／ｍＬの最も保守的な平均腫瘍停滞濃度に近いか、またはこの濃度を超えていた。

処置レジメン１Ａ（１２．５〜３５０ｍｇ）の単回投与（１日目）後のＮＶＰ−ＨＤＭ２０１の代表的な幾何平均血漿濃度−時間プロファイルを図３に示す。

経口吸収は、速く（中央値Ｔｍａｘ ２〜５．８時間）、用量群（２〜３５０ｍｇ）により変動しなかった。

平均血漿曝露（ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）は、用量の増加と共に増加し、単回投与および反復投与後に用量比例からの大きい逸脱はなかった。

ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１定常状態は、概して８日までに達成され、毎日の投与では蓄積が制限された。

１日目の単一用量（５０〜３５０ｍｇ）後に推定される半減期の中央値は、１３．７〜２３．１時間の範囲であった。

曝露における患者間変動性（ＣＶ％幾何平均）は、概して低〜中程度であった。ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１のコンパートメント母集団ＰＫモデリングを使用して、サイクル１に関する個々の平均血漿濃度を推定し、ＰＫ／ＰＤ腫瘍増殖モデリングにより誘導された腫瘍停滞に関して前臨床平均濃度との比較を可能にした。結果を図４に示す。

レジメン２Ａ／２Ｃと比較すると、レジメン１Ａ／１Ｂで達成された平均血漿濃度は、９５％腫瘍退縮に必要とされる予測された前臨床標的有効レベル（１２５ｎｇ／ｍＬ）（図５中の上方の破線）付近であり、ヒトＳＪＳＡ−１異種移植ラットモデルのＰＫ／ＰＤモデリングから決定された約４１ｎｇ／ｍＬ（破線）の最も保守的な平均腫瘍停滞濃度の推定される平均濃度付近であったか、またはこの平均濃度を超えていた（図４）。

約１９ｎｇ／ｍＬの濃度での破線は、脂肪肉腫（ＨＳＡＸ２６５５）患者由来の異種移植ラットモデルからの前臨床データのＰＫ／ＰＤモデリングから決定された平均腫瘍停滞を表す。

濃度２９．４ｎｇ／ｍＬでの破線は、ＳＪＳＡ−１細胞株での細胞活性から決定されたＩＣ５０値を表す。

統計解析
この研究では、Ｂａｙｅｓｉａｎロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を利用して用量漸増を裏付け、ＭＴＤを推定し、かつ／またはＨＤＭ２０１の好ましい用量を決定する。過量管理による漸増（ＥＷＯＣ）を伴うＢＬＲＭは、利用可能な事前情報の組込みを可能にし、臨床研究で見られた、観察した用量制限毒性（ＤＬＴ）についての新たな情報に基づいてモデルパラメータを更新する。レジメン１Ａおよび１Ｂの用量漸増の過程中、ＤＬＴ発生率を使用して、モデルを更新して次の用量の決定を補助した。ＤＬＴは、プロトコルの表６−３のとおりに定義され、最初のサイクル処置中に発生する事象である。この研究の経過中、ＨＤＭ２０１により誘発される骨髄毒性がサイクル２中に主に発症することが明らかになった場合、サイクル１のＤＬＴおよびサイクル２での血液学的用量制限ＡＥを含む非結合感受性モデル（全ての血球減少症を等しく重み付けする）を使用して、用量漸増／ＲＤＥ決定を導いた。加えて、決定は、常に、この研究で評価した全ての用量レベルから入手可能な関連データ（例えば、評価可能な患者からの低グレードの毒性、ＰＫおよびＰＤのデータ（入手可能な場合））の合成に常に基づいた。

レジメン１Ｂ（用量レベル１２０ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇ）で処置された患者からのサイクル１のＤＬＴ事象データを使用するＢＬＲＭの結果は、最大４００ｍｇのＨＤＭ２０１の漸増を裏付けた。プロトコル解析および感度解析による１２０ｍｇでのＤＬＴ率の中央値は、それぞれ３．５％および２５．７％であった。そのため、臨床的に関連するグレード３／４の血小板減少症のより低い発生率、管理可能な好中球減少症およびこの用量で観測した有意な臨床活性を考慮して、１２０ｍｇが好ましい用量であることを発見した。

有効性
データカットオフ時、高用量の断続的レジメンを受けた２例／４６例（４％）の患者がＰＲを達成した（レジメン１Ａを受けた、ＳＴＳ内膜肉腫を有する１例の患者；レジメン１Ｂを受けた、ＳＴＳ血管外皮細胞腫を有する１例の患者）（表７）。高用量の断続的レジメンを受けた１５例／４６例（３３％）の患者および低用量の長期にわたるレジメンを受けた１４例／３９例（３６％）の患者がＳＤを達成した（表７）。

有意な疾患制御を全ての投与レジメンで観測した（ＤＣＲ：３４％）が、ＰＲは、レジメン１Ａおよび１Ｂでのみ見られ、これは、高用量の断続的レジメンがより有効であることを示唆する。

２０１７年９月まで、肉腫患者（脂肪肉腫および他の肉腫）に対して強い抗腫瘍効果を観測した。レジメン１Ｂに従ってＨＤＭ２０１で処置された２１例の肉腫患者のうち、５例の患者が部分奏効（ＰＲ）を示し、１１例が安定疾患（ＳＤ）を示した。疾患は、５例の患者でのみ進行した（図８を参照されたい）。

３２週間の処置の終了時に少なくとも安定した疾患またはよりよい状態を有する患者に関する相対用量強度（ＲＤＩ）の中央値は、低用量の長期にわたるレジメン２Ａおよび２Ｃで類似していた。２種の高用量の断続的レジメンのうち、レジメン１Ｂは、より有利なＲＤＩを有しており、これは、治療上適切な用量でのレジメン１Ｂの全体的により良好な耐容性を裏付ける（表８）。

実施例２：詳細な薬物動態データ
５．１．２．１．１ 成人患者での単剤療法［ＨＤＭ２０１Ｘ２１０１］
ＨＤＭ２０１のＰＫを、固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍を有する患者での進行中の単剤第Ｉ相臨床試験で評価した（ＨＤＭ２０１Ｘ２１０１）。患者を３週間サイクルでの１日目に単一用量で処置し（ｑ３ｗ、レジメン１Ａ）、４週間サイクルでの１日目および８日目に単一用量で処置し（４ｗサイクルのｄ１およびｄ８、レジメン１Ｂ）、または４週間サイクルでの最初の７日にわたるもしくは１４日にわたる毎日の投与で処置した（それぞれレジメン２Ｃ［ｑ．ｄ．，１ｗオン／３ｗオフ］もしくはレジメン２Ａ［ｑ．ｄ．，２ｗオン／２ｗオフ］）。単回投与および反復投与後にＰＫ評価を行った。血漿濃度−時間プロファイルの非コンパートメント解析からの予備的ＰＫパラメータの概要を投与レジメンおよび腫瘍の種類により示す（データカットオフ２０１６年４月１日）。固形腫瘍患者におけるレジメン２Ａ（１〜２０ｍｇの用量に関してサイクル１の１日目および１４日目）ならびにレジメン１Ａ（１２．５〜３５０ｍｇの用量に関してサイクル１の１日目）のＰＫパラメータの概要を、毎日およびより少ない頻度の投与レジメンに関するＰＫの代表として示す（表９、１０および１１）。

経口投与（ＨＤＭ２０１カプセル、絶食）後に最大血漿濃度に達するまでの時間の中央値は、投与範囲（２〜３５０ｍｇ）全体にわたって２．０〜５．８時間の範囲であった。連日投与レジメンにより、ＨＤＭ２０１定常状態は、８日目までに概して達成され、蓄積は、２倍未満であった。単回投与（５０〜３５０ｍｇ）後に推定される平均Ｔ１／２は、１１．８〜１６．３時間の範囲であった。予備的な用量比例評価は、１日目の単回投与（１〜３５０ｍｇ）で、および１４日目での複数回投与（１〜３０ｍｇ ｑ．ｄ．）後に調べた用量範囲全体にわたってほぼ用量比例のＰＫ（ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）を示した。用量コホートの大部分では、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘの患者間変動（ＣＶ％幾何平均）は、低〜中程度であった（６〜５８．５％）。

さらに、個々のＰＫデータは、遅延したゼロ次吸収過程および一次吸収過程を有する１コンパートメントＰＫモデルにより最もよく説明された（データカットオフ２０１６年４月１日）。見掛けの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）および中心コンパートメントの見掛けの分布容積（Ｖｃ／Ｆ）の平均集団推定値は、それぞれ６．１８Ｌ／時間および１１９Ｌであり（相対標準誤差７％）、個人間変動は、４８％（ＣＬ／Ｆ）および３０％（Ｖｃ／Ｆ）であった。体重をＶｃ／Ｆに対する統計的に有意な共変数として同定した。

実施例３：血小板減少症のＰＫ／ＰＤモデル
個々のＰＫデータおよび血小板計数の経時的なデータに基づいてＰＫ／ＰＤモデルを確立した。

ＰＫモデル：二相性吸収を有する１コンパートメント
ＰＤモデル：ＰＬＴ輸血ならびに増殖細胞および調節に対するＨＤＭ２０１への効果を含む血小板減少症の調整後Ｆｒｉｂｅｒｇモデル
データのベース：
ｎ＝７３の被験者
１３０１例のＰＫ観察
１０２３例のＰＤ血小板観察
４２７例のＰＤ ＧＤＦ１５観察

図５に示す血小板動態プロファイルを、（図５の上から下へと順に）各レジメンで試験した下記の用量に基づいてモデル化する。
Ｒｅｇ２Ｃ（Ｄ１〜７ Ｑ４ｗｋ）：２５ｍｇ（（２５ｍｇ×７投与日）／２８日サイクル＝６．２５ｍｇ／日）
Ｒｅｇ２Ａ（Ｄ１〜１４ Ｑ４ｗｋ）：２０ｍｇ（（２０ｍｇ×１４投与日）／２８日サイクル＝１０ｍｇ／日）
Ｒｅｇ１Ｂ（１日目、８日目 Ｑ４ｗｋ）：１５０ｍｇ（（１５０ｍｇ×２投与日）／２８日サイクル＝１０．７ｍｇ／日）
Ｒｅｇ１Ａ（Ｄ１ Ｑ３ｗｋ）：３５０ｍｇ（（３５０ｍｇ×１投与日）／２１日サイクル＝１６．７ｍｇ／日）

このモデル化に基づき、１Ｂは、単剤活性を示したレジメンの最高の全体的な血小板動態プロファイルを有する。

臨床研究でのレジメン１Ｂ １５０ｍｇによるＧ４血小板減少症の最初の発症は、１００日後のみで発症した。

１ＢへのＥｌｔｒｏｍｂｏｐａｇの追加により、相対的な遅延およびその後のサイクルによる血小板回復のピークの低減を軽減し得た。

実施例４：製剤
製剤は、硬質ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）に直接充填されたＨＤＭ２０１コハク酸製剤原料からなり、いかなる他の添加剤も含まない。この製剤を４種の投与量強度：１ｍｇ、２．５ｍｇ、１０ｍｇおよび１００ｍｇ（遊離形態の重量を基準とする）で提供し、経口使用を目的とする。１ｍｇ強度のカプセルは、「サイズ３」黄色ＨＧＣであり、２．５ｍｇ強度カプセルは、「サイズ３」Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒａｎｇｅ ＨＧＣであり、１０ｍｇ強度カプセルは、「サイズ１」Ｇｒｅｙ ＨＧＣであり、１００ｍｇは、「サイズ０」Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒａｎｇｅ ＨＧＣである。この製剤は、チャイルドレジスタンスであり誘導密封された高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに入っている。

実施例５：血液学的腫瘍のためのレジメン１Ｂ
この実施例は、投与レジメン「１Ｂ」が、血液学的腫瘍を有する患者の処置にも適していることを実証する第１相試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１（データカットオフ日２０１６年１２月７日）の臨床データの概要を提供する。

ここで、データは、進行性のＴＰ５３野生型（ＷＴ）白血病を有する患者でのＨＤＭ２０１のこの多施設、非盲検、ヒトで初めての第Ｉ相試験から開示されている。

この臨床研究設計により、用量漸増中のＨＤＭ２０１の下記の２種の広範な投与戦略の安全性、耐容性および臨床活性（有効性）の並行調査が可能となった：断続的な高用量レジメン（レジメン１Ａおよび１Ｂ）ならびに長期にわたる低用量レジメン（レジメン２Ａおよび２Ｃ）。表１は、血液学的腫瘍を有する患者で評価された各カテゴリーでの投与レジメンの概要を示す。

データカットオフ時、評価した４種の投与レジメンの全てにわたって合計３７例の患者（３５例のＡＭＬおよび２例のＡＬＬ）をＨＤＭ２０１で処置した（表１を参照されたい）。レジメン１Ｂでは、ＡＭＬを有する６例の患者を２８日処置サイクルの１日目および８日目に１５０ｍｇ用量でＨＤＭ２０１により処置した。

表２は、これらの患者の特性を提供する。

この患者集団を下記の包含基準によりさらに特徴付ける。
患者（男性または女性）≧１８歳。
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜２。
ｔ（１５；１７）の急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を除く再発性／難治性のＡＭＬ（新規ＡＭＬまたは二次ＡＭＬの両方）または標準的な導入療法に不適切な候補と見なされる未処置患者
用量漸増のみにおいて、アザシチジンおよびデシタビン等の過去の治療に失敗している改訂Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＰＳＳ−Ｒ）に従って高いおよび非常に高いリスクのＭＤＳ（ＩＰＳＳ−Ｒスコアが＞４．５である患者）
用量漸増のみにおいて、ｐｈ＋ＡＬＬを含む再発性／難治性の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬもしくはＴ−ＡＬＬ）または標準的な導入療法に不適切な候補と見なされる未処置患者。ＭＲＤサーベイランス（ＭＲＤ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）で初期の再発マーカーを示すＰｈ＋ＡＬＬを有する患者は、ＴＫＩ等の他の療法が尽きない限りまたは与えられ得ない限り、包含が考慮され得る。
患者の腫瘍は、少なくともエクソン５、６、７および８で変異がないことを特徴とするＴＰ５３ｗｔであり、ｐ５３ステータスは、骨髄サンプルから得、主なＩＣＦにサインする前３ヶ月以内に採取した。

血液学的腫瘍でのレジメン１Ｂの安全性および耐容性のプロファイル
表３および表４は、他の断続的な高用量レジメンおよび長期にわたる低用量レジメンと比較した、投与レジメン１Ｂについての安全性および耐容性の情報を提供する。投与レジメン１Ｂのみの場合、１例の用量制限毒性（ＤＬＴ）を見出した。全てのグレードおよびグレード３／４の有害事象の発症は、比較的低いことが分かった。

血液学的腫瘍でのレジメン１Ｂの抗腫瘍活性／有効性
表５および表６ならびに図６は、他のレジメンと比較した投与レジメン１Ｂについての有効性の情報を提供する。レジメン１Ｂに従って処置された１例の患者は、ＣＲｉを示しており、従って、レジメン１Ｂは、血液学的腫瘍でも有効であることが実証された。骨髄（ＢＭ）吸引液中での芽球百分率の最高の百分率変化（図６）において、このＣＲｉ患者は、最も強い正の効果を示した。

これまで処置された患者の少数からの既に観測した２つのＣＲ／ＣＲｉ結果は、レジメン１Ｂに従って投与した場合にＡＭＬ患者でのＨＤＭ２０１の強い抗腫瘍活性を実証する。

臨床ＰＫ
臨床試験の過程を通して薬物動態データを評価した。非コンパートメントＰＫ解析は、用量範囲（２〜３５０ｍｇ）の全てにわたって２．０〜５．８時間の範囲の最大血漿濃度に達するまでの時間の中央値を示した。予備的な用量比例評価は、研究した用量範囲にわたってほぼ用量比例的なＰＫ（ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）を示した。用量コホートの大部分では、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する患者間変動性（ＣＶ％幾何平均）は、低〜中程度（６〜５８．５％）であった。さらに、母集団アプローチを使用して、全ての利用可能なＨＤＭ２０１濃度の統合解析を行った。ＨＤＭ２０１のＰＫは、遅延したゼロ次吸収過程および一次吸収過程ならびに線形クリアランスを有する１コンパートメントＰＫモデルにより最もよく説明された。体重を、見掛けの中央コンパートメント分布容積（Ｖｃ／Ｆ）に対する統計的に有意な共変量として同定し、Ｖｃ／Ｆは、体重の増加と共に増加した。

コンパートメントＰＫモデリングを使用して、血液学的腫瘍が４種別々に従って処置された患者についてサイクル１中の個々の平均濃度を推定した（図７）。ＰＫが測定された全ての患者について、推定されたサイクル１中の平均薬剤濃度は、前臨床データのＰＫＰＤモデリング（ヒトＳＪＳＡ−１異種移植片ラットモデル）から決定した１回のサイクル当たり約４１ｎｇ／ｍＬの最も保守的な平均腫瘍停滞濃度を超えていた。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤であって、
処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、
第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与とは、長い非投与期間によって中断されており、
前記短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ前記長い非投与期間は、１３〜２７日で構成されており、
前記処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されている、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２］
前記短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ前記長い非投与期間は、１８〜２２日で構成されている、［１］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［３］
前記短い非投与期間は、５〜７日で構成されており、かつ前記長い非投与期間は、１９〜２１日で構成されている、［１］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［４］
前記短い非投与期間は、６日で構成されており、かつ前記長い非投与期間は、２０日で構成されている、［１］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［５］
イダサヌツリン、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ２３２、ＤＳ３０３２、ＡＬＲＮ−６９２４、ＡＴＳＰ−７０４１、ＣＧＭ０９７およびＨＤＭ２０１の群から選択される、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［６］
ＣＧＭ０９７およびＨＤＭ２０１の群から選択される、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［７］
ＣＧＭ０９７である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［８］
ＨＤＭ２０１である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［９］
ＣＧＭ０９７硫酸塩である、［７］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１０］
ＨＤＭ２０１コハク酸である、［８］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１１］
前記投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇである、［８］または［１０］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１２］
前記投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである、［８］または［１０］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１３］
前記投与日での一日用量は、１２０ｍｇである、［８］または［１０］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１４］
前記癌は、ＴＰ５３野生型腫瘍である、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１５］
前記癌は、固形腫瘍である、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１６］
前記固形腫瘍は、肉腫、例えば脂肪肉腫または軟組織肉腫、黒色腫、例えば皮膚黒色腫またはブドウ膜黒色腫、芽細胞腫、例えば神経芽細胞腫、結腸腫瘍、結腸直腸腫瘍、腎臓腫瘍および肝臓腫瘍から選択される、［１５］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１７］
［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのトロンボポエチンレセプターアゴニストとの組合せのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１８］
前記トロンボポエチンレセプターアゴニストは、エルトロンボパグである、［１７］に記載の癌の処置での使用のためのトロンボポエチンレセプターアゴニストとの組合せのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［１９］
前記処置は、血液学的毒性のリスクを減少させる、［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２０］
前記血液学的毒性は、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、貧血症の群から選択される、［１９］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２１］
前記血液学的毒性は、血小板減少症である、［１９］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２２］
前記癌は、血液学的腫瘍である、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２３］
前記血液学的腫瘍は、白血病である、［２２］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２４］
前記血液学的腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、［２２］に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２５］
前記血液学的腫瘍は、再発性／難治性の血液学的腫瘍である、［２２］〜［２４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。
［２６］
ＣＧＭ０９７またはＨＤＭ２０１であり、好ましくはＨＤＭ２０１であり、前記投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇであり、好ましくは１２０ｍｇであり、前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性のＴＰ５３野生型血液学的腫瘍であり、好ましくはＡＭＬである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の癌の処置での使用のためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤。

Claims (22)

1. ＨＤＭ２０１を含む、癌の処置のための医薬であって、
   処置サイクル内の２つの異なる投与日に投与され、
   第１の投与日と第２の投与日とは、短い非投与期間によって中断されており、かつ第１のまたはより前の処置サイクルの第２の投与日と、後のサイクルの第１の投与日とは、長い非投与期間によって中断されており、
   前記短い非投与期間は、４〜８日で構成されており、かつ前記長い非投与期間は、１８〜２２日で構成されており、
   前記処置は、少なくとも２回の処置サイクルで構成されており、
   ＨＤＭ２０１の前記投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇである、医薬。
2. 前記短い非投与期間は、５〜７日で構成されており、かつ前記長い非投与期間は、１９〜２１日で構成されている、請求項１に記載の医薬。
3. 前記短い非投与期間は、６日で構成されており、かつ前記長い非投与期間は、２０日で構成されている、請求項１に記載の医薬。
4. ＨＤＭ２０１がＨＤＭ２０１コハク酸として存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
5. ＨＤＭ２０１の前記投与日での一日用量は、１２０ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
6. ＨＤＭ２０１の前記投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
7. ＨＤＭ２０１の前記投与日での一日用量は、１２０ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
8. 前記癌は、ＴＰ５３野生型腫瘍である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
9. 前記癌は、固形腫瘍である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
10. 前記固形腫瘍は、肉腫、例えば脂肪肉腫または軟組織肉腫、黒色腫、例えば皮膚黒色腫またはブドウ膜黒色腫、芽細胞腫、例えば神経芽細胞腫、結腸腫瘍、結腸直腸腫瘍、腎臓腫瘍および肝臓腫瘍から選択される、請求項９に記載の医薬。
11. トロンボポエチンレセプターアゴニストと組み合わされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
12. 前記トロンボポエチンレセプターアゴニストは、エルトロンボパグである、請求項１１に記載の医薬。
13. 前記処置は、血液学的毒性のリスクを減少させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
14. 前記血液学的毒性は、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、貧血症の群から選択される、請求項１３に記載の医薬。
15. 前記血液学的毒性は、血小板減少症である、請求項１３に記載の医薬。
16. 前記癌は、血液学的腫瘍である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
17. 前記血液学的腫瘍は、白血病である、請求項１６に記載の医薬。
18. 前記血液学的腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１６に記載の医薬。
19. 前記血液学的腫瘍は、再発性／難治性の血液学的腫瘍である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬。
20. 前記投与日での一日用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇであり、前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性のＴＰ５３野生型血液学的腫瘍である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
21. 前記投与日での一日用量は１２０ｍｇである、請求項２０に記載の医薬。
22. 癌がＡＭＬである、請求項２０または２１に記載の医薬。

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