DE69821633T2 - Heterozyklische verbindungen und antitumormittel, das diese als aktiven wirkstoff enthält - Google Patents

Heterozyklische verbindungen und antitumormittel, das diese als aktiven wirkstoff enthält Download PDF

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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, bei denen s-Triazin oder Pyrimidin mit Benzimidazol und Morpholin substituiert sind und die durch die Formel (I) wiedergegeben werden, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon sowie Antitumormittel, die die heterocyclischen Verbindungen als Wirkstoff enthalten:
    Figure 00010001
    worin X und Y jeweils ein Stickstoffatom bedeuten oder eines dieser Atome ein Stickstoffatom und das andere C-R7 bedeutet, wobei R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet;
    R1, R2, R4, R5 und R6 ein Wasserstoffatom oder C1-C6-Alkyl bedeuten;
    R3 Morpholino (das 1- oder 2-fach durch C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Monohalogenmethyl oder -CH2NR8R9 substituiert sein kann, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder C1-C6-Alkyl bedeutet und R9 ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Benzyl bedeutet), Piperidino (das durch Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Ethylendioxy oder Amino-C1-C6-alkyl substituiert sein kann), Piperazinyl (das durch C1-C6-Alkyl substituiert sein kann), Thiomorpholino, Benzimidazolyl, Cyano oder -NR10R11 bedeutet, wobei R10 und R11 ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl oder Morpholino-C1-C6-alkyl bedeutet.
  • Stand der Technik
  • Über Derivate von s-Triazin (1,3,5-Triazin) und Pyrimidin wurde auf den Gebieten der Kunstharze, synthetischen Fasern, Farbstoffe und landwirtschaftlichen Chemikalien geforscht. Es wurden eine Reihe von derartigen Verbindungen synthetisiert. Auf dem Arzneistoffgebiet wurde in Bezug auf Antitumorwirkung, entzündungshemmende Wirkung, analgetische Wirkung und antispasmodische Wirkung geforscht. Insbesondere ist Hexamethylmelamin (HMM) gut bekannt. Es wurde als Analoges des Antitumormittels Triethylenmelamin (TEM) entwickelt (B. L. Johnson et al., Cancer, Bd. 42 (1978), S. 2157–2161).
  • TEM ist als Alkylierungsmittel bekannt. Es handelt sich um ein s-Triazinderivat mit zytotoxischer Antitumorwirkung. HMM wird in Europa mit den Indikationen zur Behandlung von Ovarialkrebs und kleinzelligem Lungenkrebs vertrieben. Es weist eine vielversprechende Wirkung bei festen Krebsarten auf.
  • Unter den s-Triazinderivaten ist von Imidazolyl-s-triazinderivaten bekannt, dass sie eine zytotoxische Wirkung und eine selektive Hemmwirkung auf Aromatase aufweisen. Sie wurden als Arzneimittel für östrogenabhängige Krankheiten, wie Endometriose, multizystisches Ovarium, Mastose, Endometriumkarzinom und Brustkrebs, vorgeschlagen (PCT-Veröffentlichung WO-93/17009).
  • Jedoch ist HMM immer noch verbesserungswürdig in Bezug auf sein Antitumorspektrum und die Intensität der Antitumorwirkung gegen feste Krebsarten. Was Imidazolyl-s-Triazinderivate betrifft, so sind ihre Anwendungsmöglichkeiten begrenzt, da sie im Vergleich zu ihrer zytotoxischen Wirkung eine erheblich höhere Hemmwirkung auf Aromatase ausüben. Ihre Anwendung bei Krebspatienten, die nicht an östrogenabhängigen Krankheiten leiden, kann zur Entwicklung von Sekundärwirkungen führen, z. B. zu Menstruationsstörungen aufgrund von Östrogenmangel. Es gibt somit immer noch ein starkes Bedürfnis nach Arzneimitteln ohne Hemmwirkung auf Aromatase, die bei festen Krebsarten wirksam sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Um das Antitumorspektrum von HMM zu erweitern und dessen Antitumorwirkungen zu verstärken, haben die Erfinder eingehende Untersuchungen an s-Triazin- und Pyrimidinderivaten durchgeführt und dabei überraschenderweise festgestellt, dass heterocyclische Verbindungen mit einer Benzimidazol- und Morpholin-Substitution der allgemeinen Formel I im Vergleich zu herkömmlichen s-Triazin- und Pyrimidinderivaten erheblich stärkere Antitumorwirkungen aufweisen und keine Aromatase-Hemmwirkung zeigen. Dieser Befund stellt die Grundlage der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die zur Definition der Symbole in der Formel I, durch die die erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen wiedergegeben werden, verwendeten Ausdrücke werden nachstehend definiert und durch Beispiele belegt.
  • Der Ausdruck "C1-C6" bezieht sich auf eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Der Ausdruck "C1-C6-Alkylgruppe" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl.
  • Der Ausdruck "Amino-C1-C6-alkylgruppe" bezieht sich auf die vorerwähnte "C1-C6-Alkylgruppe", wobei eine Aminogruppe an eines der Kohlenstoffatome gekuppelt ist.
  • Der Ausdruck "Hydroxy-C1-C6-alkyl" bezieht sich auf die vorerwähnte "C1-C6-Alkylgruppe" wobei eine Hydroxygruppe an eines der Kohlenstoffatome gekuppelt ist.
  • Der Ausdruck "Morpholino-C1-C6-alkyl" bezieht sich auf die vorerwähnte "C1-C6-Alkylgruppe", wobei eine Morpholinogruppe an eines der Kohlenstoffatome gekuppelt ist.
  • Der Ausdruck "C1-C6-Alkoxy" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder dergl.
  • Der Ausdruck "Halogenatom" kann ein Fluor-, Chlor-, Brom, oder Iodatom bedeuten.
  • Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt, wobei die Erfindung aber nicht auf diese Verbindungen beschränkt ist.
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
    2-(2-Methylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
    2-(5,6-Dimethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
    4,6-Dimorpholino-2-(2,5,6-trimethylbenzimidazol-1-yl)-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    4-(cis-2,6-Dimethylmorpholino)-2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-ethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-chlormethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-fluoromethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-hydroxymethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(2-trifluoromethylmorpholino)-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4,6-bis-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-1,3,5-triazin
    4,6-Bis-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-2-(2,5,6-trimethylbenzimidazol-1-yl)-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[2-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-morpholino]-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[2-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-morpholino]-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(2-Aminomethylmorpholino)-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    4-(cis-2,6-Dimethylmorpholino)-2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-piperidino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(4-hydroxypiperidino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(4-oxopiperidino)-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(3-hydroxypiperidino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(4-Acetoxypiperidino)-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[3-(4-tert.-butoxycarbonylaminobutyl)-piperidino]-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(piperazin-1-yl)-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-cyano-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-dimethylamino-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)-amino]-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(N-ethyl-N-2-morpholinoethyl)-amino-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(N-butyl-N-2-morpholinoethyl)-amino-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin
    2,4-Di-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-2,6-dimorpholinopyrimidin
    2-(2-Methylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin
    2-(5,6-Dimethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin
    4,6-Dimorpholino-2-(2,5,6-trimethylbenzimidazol-1-yl)-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-2-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-6-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-2-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-2-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-6-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-2-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-ethylmorpholino)-6-morpholino-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-fluormethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-hydroxymethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(2-trifluormethyl-morpholino)-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(4-oxopiperidino)-6-morpholino-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(3-hydroxypiperidino)-6-morpholino-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4,6-bis-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[2-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-morpholino]-6-morpholinopyrimidin
    2-(2-Aminomethylmorpholino)-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-2,6-bis-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-4-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-4-(trans-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-4,6-dimorpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-2,6-dimorpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-2-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
    4-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-6-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-2-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-piperidinopyrimidin
    2-(4-Acetoxypiperidino)-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(piperazin-1-yl)-pyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-cyano-6-morpholinopyrimidin
    2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholinopyrimidin
    2,4-Di-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin
    4,6-Di-(benzimidazol-1-yl)-2-morpholinopyrimidin
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihrer Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Isomere aufgrund eines derartigen asymmetrischen Kohlenstoffatoms oder Kombinationen (Razemate) von beliebigen Isomeren unter die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen vorliegen. Zu den entsprechenden Salzen, die verwendet werden können, gehören beispielsweise anorganische Salze, wie Hydrochloride, Sulfat, Hydrobromide, Nitrate und Phosphate, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Acetate, Oxalate, Propionate, Glycolate, Lactate, Pyruvate, Malonate, Succinate, Maleate, Fumarate, Malate, Tartrate, Citrate, Benzoate, Cinnamate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Salicylate.
  • Herstellungsverfahren
  • Die durch die Formel 1 wiedergegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema durch Umsetzung von Cyanurchlorid oder 2,4,6-Trichlorpyrimidin (Verbindung II) als Ausgangsmaterial mit Benzimidazol (Verbindung V), Morpholin (Verbindung VI) und HR (Verbindung VII) oder Natriumcyanat in der angegebenen Reihenfolge herstellen. Reaktionsschema
    Figure 00090001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X and Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben und R der Definition von R3 entspricht, mit Ausnahme von Cyano. Nachstehend werden die jeweiligen Herstellungsverfahren beschrieben. 1) Herstellungsverfahren (i) für das Zwischenprodukt III
    Figure 00100001
    Reaktionsschema (i) worin R4, R5, R6, X und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • In einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Chlorwasserstoff-Abfangmitteln werden Cyanurchlorid oder 2,4,6-Trichlorpyrimidin (Verbindung II) mit Benzimidazol (Verbindung V) unter Bildung des Zwischenprodukts III umgesetzt. Bei den bei dieser Umsetzung verwendeten Chlorwasserstoff-Abfangmitteln kann es sich beispielsweise um Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin handeln. Beim verwendeten Lösungsmittel kann es sich um Aceton, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlorethan oder N,N-Dimethylformamid (DMF) handeln.
  • Bei dieser Umsetzung werden 0,5 bis 1,2 Mol der Verbindung V pro 1 Mol der Verbindung II in Gegenwart von 0,5 bis 2 Mol der Chlorwasserstoff-Abfangmittel verwendet. Die Umsetzung wird 0,5 bis 2 Stunden bei einer Temperatur von –15 bis –5°C und sodann 5 bis 50 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass Benzimidazol (Verbindung V) ebenfalls als Chlorwasserstoff-Abfangmittel verwendet werden kann. 2) Herstellungsverfahren (ii) für das Zwischenprodukt IV
    Figure 00110001
    Reaktionsschema (ii) worin R1, R2, R4, R5, R6, X und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Im Lösungsmittel wird das beim vorerwähnten Herstellungsverfahren (i) erhaltene Zwischenprodukt III mit Morpholin (Verbindung VI) in Gegenwart von Chlorwasserstoff-Abfangmitteln unter Bildung des Zwischenprodukts IV umgesetzt.
  • Bei den bei dieser Umsetzung verwendeten Chlorwasserstoff-Abfangmitteln kann es sich um die gleichen Mittel wie beim vorerwähnten Herstellungsverfahren (i) handeln. Beim verwendeten Lösungsmittel kann es sich um DMF, Aceton, Toluol, Xylol, Dichlorethan oder Dichlormethan handeln.
  • Bei dieser Umsetzung werden 0,5 bis 1,2 Mol der Verbindung VI pro 1 Mol des Zwischenprodukts (III) in Gegenwart von 0,5 bis 3 Mol der Chlorwasserstoff-Abfangmittel verwendet. Die Umsetzung wird 0,5 bis 3 Stunden bei einer Temperatur von –5 bis 0°C und ferner 5 bis 50 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass Morpholin (die Verbindung VI) ebenfalls als Chlorwasserstoff-Abfangmittel verwendet werden kann. 3) Herstellungsverfahren (iii) der Verbindung I
    Figure 00120001
    Reaktionsschema (iii) worin R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X and Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Im Lösungsmittel wird das beim vorerwähnten Herstellungsverfahren (ii) erhaltene Zwischenprodukt IV mit Natriumcyanat oder mit HR (Verbindung VII) in Gegenwart von Chlorwasserstoff-Abfangmitteln umgesetzt, wodurch man die erfindungsgemäße Verbindung I erhält.
  • Bei den bei dieser Umsetzung verwendeten Chlorwasserstoff-Abfangmitteln kann es sich um die gleichen Mittel wie beim vorerwähnten Herstellungsverfahren (i) handeln. Beim verwendeten Lösungsmittel kann es sich um DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO), Xylol oder Dichlorethan handeln. Insbesondere wird DMSO für den Fall bevorzugt, dass Natriumcyanat umzusetzen ist.
  • Bei dieser Umsetzung werden 1 bis 5 Mol HR (die Verbindung VII) oder Natriumcyanat pro 1 Mol des Zwischenprodukts IV 0,1 bis 16 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 140°C umgesetzt. Im Fall der Umsetzung in Gegenwart von Chlorwasserstoff-Abfangmitteln werden 1 bis 5 Mol dieses Mittels pro 1 Mol des Zwischenprodukts IV verwendet.
  • Auf ähnliche Weise können dann, wenn die Verbindungen V und VII identisch sind, die Herstellungsverfahren (i) und (iii) in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, wodurch man die entsprechenden Zwischenprodukte erhält.
  • In diesem Fall entsprechen die Reaktionsbedingungen den vorstehenden Angaben bezüglich des Herstellungsverfahrens (i), mit der Ausnahme, dass 2 bis 4 Mol der Verbindung V oder VII pro 1 Mol der Verbindung II verwendet werden und dass die Umsetzung 0,1 bis 50 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120°C durchgeführt wird.
  • Die Herstellungsverfahren (i), (ii) und (iii) können in einer beliebigen vertauschten Reihenfolge durchgeführt werden. In einem derartigen Fall können die Reaktionsbedingungen in dem Ausmaß, wie es für den Fachmann offensichtlich ist, variiert werden.
  • Die erhaltenen Produkte in den jeweiligen Herstellungsverfahren können je nach Bedarf durch übliche Verfahren, wie Extraktion, Kondensation, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation oder Säulenchromatographie, getrennt und gereinigt werden.
  • Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen I lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren herstellen. Zu geeigneten, verwendeten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure. Nachstehend werden Antitumorwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen I beschrieben. Die Nummern der in den Tests 1 und 2 getesteten Verbindungen entsprechen den in den nachstehenden Beispielen angegebenen Nummern. Kontrollen wurden unter Verwendung der folgenden Antitumormittel der s-Triazin-Reihe oder Arzneimittel zur Behandlung von östrogenabhängigen Krankheiten verwendet.
    Verbindung A: 2-(Imidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (typische Verbindung gemäß WO-93/17009)
    Verbindung B: Hexamethylmelamin (HMM)
    Verbindung C: Hydroxymethylpentamethylmelamin (HMPMM: metabolisch wirksamer Typ von HMM).
  • Test 1
  • Beim Test wurden MCF-7-Zellen verwendet, die aus humanem Brustkrebs stammten und routinemäßig bei 37°C und 5% CO2 in RPMI 1640-Medium, das mit 10% fötalem Kälberserum, HEPES-Pufferlösung (25 mM) und Kanamycin (0,1 mg/ml) ergänzt war, gezüchtet. Eine Einzelzellsuspension wurde durch Zugabe von Trypsin/EDTA zum Medium unter Einstellung auf 4,0 × 104 Zellen/ml hergestellt. Die Testverbindungen wurden in DMSO oder RPMI 1640-Medium in einer Konzentration von 1,0 × 10–4 bis 1,0 × 10–9 M gelöst oder suspendiert.
  • Die Zellsuspension und die Probenlösung oder -suspension wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 0,1 ml des erstgenannten Produkts und 0,1 ml des letztgenannten Produkts pro Vertiefung gegeben und 72 Stunden bei 37°C in 5% CO2 gezüchtet.
  • Konzentrationen, die eine 50%ige Hemmung des Wachstums ergaben (GI50 μM) wurden aus den Wachstumshemmungen bei verschiedenen Probenkonzentrationen berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00150001
  • Die vorstehenden Testergebnisse zeigen klar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den Kontrollen A, B und C weit überlegene Antitumorwirkungen auf humane Brustkrebszellen ausüben. Besonders hervorragende Antitumorwirkungen wiesen die erfindungsgemäßen Verbindungen I auf, bei denen R1 und R2 beide Methyl bedeuten, R3 Morpholino bedeutet und sämtliche Reste R4, R5 und R6 Wasserstoffatome bedeuten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich auch bei in vitro-Tests unter Verwendung von humanen, nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen und humanen Kolonkrebszellen als wirksam. Es ist daher zu erwarten, dass sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedener humaner fester Krebsarten eignen.
  • Test 2
  • Die behandelte Gruppe, der die Testprobe verabreicht wurde, bestand aus 7 Mäusen, während die Kontrollgruppe aus 10 Mäusen bestand. Als Wirtstiere wurden männliche Mäuse in einem Alter von 6 Wochen (BDF1, 25 ± 2,5 g) herangezogen.
  • M5076-Mäuse-Reticulum-Sarkomzellen, die routinemäßig im Abdomen von männlichen C57BL/6-Mäusen gezüchtet worden waren, wurden mit kalter Hanks-Lösung verdünnt. 1,0 × 106 Zellen wurden subkutan in die linke Brust der einzelnen Mäuse transplantiert. Die durch Suspendieren der Testverbindungen in 1% Hydroxypropylcellulose (HPC) hergestellten Proben wurden 9 Tage nach der Transplantation abdominal verabreicht. 21 Tage nach der Tumortransplantation wurden die Mäuse getötet. Die Tumoren wurden entfernt, um die Tumorgewichte der jeweiligen Gruppen zu bestimmen.
  • Die Wirkung der Probe wurde als Hemmung des Tumorwachstums gemäß folgender Formel berechnet: Hemmung des Tumorwachstums (%) = (1 – T/C) × 100T: Tumorgewicht der Gruppe mit der verabreichten Probe
    C: Tumorgewicht der Kontrollgruppe
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • Tabelle 2
    Figure 00170001
  • Die vorstehenden Testergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei in vivo-Tests eine erhebliche Hemmwirkung auf das Wachstum von Krebszellen aufweisen und dass sie auch im Vergleich mit der Wachstumshemmung durch die Kontrollen A und B, die in entsprechenden Mengen verabreicht wurden, eine hervorragende Wirkung besitzen.
  • Ferner wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche Hemmwirkung auf das Wachstum von Krebszellen sogar dann ausüben, wenn die Proben beim vorstehenden Test oral verabreicht wurden.
  • Test 3
  • Die akute Toxizität wurde bei oraler und abdominaler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen 9 oder 22 bestimmt. Die Verbindungen wurden in destilliertem Wasser unter Zusatz von 1% Hydroxypropylcellulose männlichen BDF1-Mäusen (Alter 6 Wochen, Körpergewicht 25 ± 2,5 g) verabreicht. Die LD50-Werte wurden bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen ermittelt. Es wurde festgestellt, dass die LD50-Werte der einzelnen Verbindungen 400–800 mg/kg betrugen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral an Säugetiere und insbesondere an Menschen verabreicht werden. Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Mikrokapseln, Sirups und dergl. vorliegen. Bei der parenteralen Verabreichung kommen Injektionen, die lösliche gefriergetrocknete Produkte enthalten, Suppositorien und dergl. in Frage. Bei der Herstellung dieser Produkte können pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Suspensionen, Emulgatoren, antiseptische Mittel, Stabilisatoren und Dispergiermittel, z. B. Lactose, Saccharose, Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, Kaolin, Calciumcarbonat, Talcum, Magnesiumstearat, destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung, verwendet werden.
  • Die Dosierung für Menschen kann vom Zustand der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und dergl. abhängen. Eine Tagesdosis für einen Erwachsenen kann im Bereich von 200 bis 2000 mg liegen. Diese Dosis kann in 2 oder 3 Dosen pro Tag unterteilt werden.
  • Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
  • Nachstehend wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
  • Beispiel 1: 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 1)
    • (1) Cyanurchlorid (10,0 g, 54 mmol) wurde in Aceton (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –5°C gekühlt und langsam tropfenweise mit Triethylamin (4,7 ml, 49 mmol) und sodann langsam tropfenweise mit Morpholin (7,5 g, 54 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser (500 ml) gegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Spurenmengen an Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,7 g (Ausbeute 69%) 2,4-Dichlor-6-morpholino-1,3,5-triazin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 155–157°C.
    • (2) Das erhaltene 2,4-Dichlor-6-morpholino-1,3,5-triazin (6,0 g, 25 mmol) wurde in DMF (100 ml) gelöst, auf –5°C gekühlt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (5 g, 36 mmol) und Benzimidazol (3,0 g, 35 mmol) versetzt, 30 Minuten gerührt und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt (500 ml). Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Spurenmengen an Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,2 g (Ausbeute 64%) 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-chlor-6-morpholino-1,3,5-triazin vom F. 201–203°C in Form von farblosen Kristallen.
    • (3) Das erhaltene 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-chlor-6-morpholino-1,3,5-triazin (320 mg, 1,0 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (430 mg, 3,2 mmol) und cis-2,6-Dimethylmorpholin (140 mg, 1,2 mmol) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser versetzt und zum Mischen geschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 360 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 195–197°C. NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, m), 2,5–2,8 (2H, m), 3,6–3,8 (2H, m), 3,8–4,0 (8H, m), 4,5–4,7 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9 Hz), 8,97 (1H, s) MS m/z: 395 (M+)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten.
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 2)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 222–224°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,8–4,0 (16H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,4 (1H, m), 8,97 (1H, s)
    • MS m/z: 367 (M+)
  • 2-(2-Methylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 3)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 218–220°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,95 (3H, s), 3,7–3,8 (8H, m), 3,7–3,9 (8H, m), 7,2–7,3 (2H, m), 7,6–7,7 (1H, m), 8,1–8,2 (1H, m)
    • MS m/z: 381 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-cyano-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 4)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 271–273°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,7–4,1 (8H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8 Hz), 8,95 (1H, s)
    • MS m/z: 307 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(4-hydroxypiperidino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 5)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 201–203°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,5–1,7 (2H, m), 1,9–2,1 (2H, m), 3,4–3,6 (2H, m), 3,8–4,1 (9H, m), 4,3–4,5 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 9 Hz), 8,99 (1H, s)
    • MS m/z: 381 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(2-trifluormethylmorpholino)-1,3,5-triazin (Verbindung 6)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 140–142°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,1–3,3 (2H, m), 3,6–4,0 (10H, m), 4,1–4,3 (1H, m), 4,5–4,7 (1H, m), 4,7–4,9 (1H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8 Hz), 9,14 (1H, brs)
    • MS m/z: 435 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 7)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 172–174°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,35 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (3H, d, J = 7 Hz), 3,36 (1H, dt, J = 5 Hz, 13 Hz), 3,7–4,0 (11H, m), 4,4–4,7 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 395 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-1,3,5-triazin (Verbindung 8)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 204–206°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,5 (12H, m), 2,5–2,8 (2H, m), 3,36 (1H, dt, J = 4 Hz, 13 Hz), 3,6–4,0 (5H, m), 4,4–4,8 (4H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 423 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 9)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 166–168°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,4 (6H, m), 2,6–2,8 (2H, m), 3,6–4,0 (10H, m), 4,5–4,7 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2 Hz)
    • MS m/z: 395 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-1,3,5-triazin (Verbindung 10)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 189–191°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,4 (12H, m), 2,5–2,8 (2H, m), 3,1–3,4 (1H, m), 3,5–3,8 (4H, m), 3,9–4,1 (1H, m), 4,3–5,8 (4H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2 Hz)
    • MS m/z: 423 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 11)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 172–173°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, s), 3,4–4,0 (14H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,3–8,5 (1H, m), 8,97 (1H, s)
    • MS m/z: 395 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-ethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 12)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 140–142°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5–1,7 (2H, m), 2,7–2,9 (1H, m), 3,0–3,3 (1H, m), 3,3–3,5 (1H, m), 3,5–4,1 (10H, m), 4,5–4,8 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,97 (1H, s)
    • MS m/z: 395 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-chlormethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 13)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 181–183°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,9–3,1 (1H, m), 3,1–3,3 (1H, m), 3,6–4,2 (13H, m), 4,5–4,9 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7 Hz), 8,97 (1H, s)
    • MS m/z: 415 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 14)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 210–212°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,3 (6H, m), 3,4–3,5 (1H, m), 3,7–4,1 (12H, m), 4,1–4,2 (1H, m), 7,3–7,4 (2H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,4 (1H, m), 8,97 (1H, s)
    • MS m/z: 395 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-piperidino-1,3,5-triazin (Verbindung 15)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 160–162°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,5–1,8 (6H, m), 3,7–4,0 (12H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 9 Hz), 8,99 (1H, s)
    • MS m/z: 365 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 16)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 159–161°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, d, J = 6 Hz), 2,7–2,9 (1H, m), 3,0–3,3 (1H, m), 3,5–4,1 (11H, m), 4,5–4,7 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8 Hz), 9,14 (1H, s)
    • MS m/z: 381 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(piperazin-1-yl)-1,3,5-triazin (Verbindung 17)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 202–205°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,96 (4H, m), 3,7–4,0 (12H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 366 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[2-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-morpholino]-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 18)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 155–158°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,8–3,0 (1H, m), 3,1–3,3 (2H, m), 3,4–3,7 (2H, m), 3,7–4,0 (10H, m), 4,5–4,7 (2H, m), 4,8–5,0 (1H, brs), 7,3–7,5 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7 Hz), 9,14 (1H, s)
    • MS m/z: 496 (M+)
  • 2-(5,6-Dimethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 30)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 200–202°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,8–4,1 (16H, m), 7,56 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,85 (1H, s)
    • MS m/z: 395 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[2-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-morpholino]-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 31)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 112–118°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,2–2,4 (3H, brs), 2,5–4,8 (19H, m), 7,2–7,4 (7H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,5 (1H, brs), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 500 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-fluormethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 32)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 194–196°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,9–3,3 (2H, m), 3,6–4,0 (9H, m), 4,0–4,2 (1H, m), 4,4–4,8 (5H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7 Hz), 8,97 (1H, s)
    • MS m/z: 399 (M+)
  • 4-(cis-2,6-Dimethylmorpholino)-2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 33)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 173–175°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 16 Hz), 2,6–2,8 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,5–4,0 (10H, m), 4,5–4,7 (2H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,6–7,8 (1H, m), 8,1–8,3 (1H, m)
    • MS m/z: 409 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(2-hydroxymethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 34)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 207–209°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,1–2,2 (1H, m), 2,9–3,3 (2H, m), 3,7–4,2 (13H, m), 4,5–4,8 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9 Hz), 9,00 (1H, s)
    • MS m/z: 397 (M+)
  • 4,6-Bis-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-2-(2,5,6-trimethylbenzimidazol-1-yl)-1,3,5-triazin (Verbindung 35)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 203–205°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,29 (12H, d, J = 6 Hz), 2,37 (6H, s), 2,5–2,8 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,6–3,8 (4H, m), 4,5–4,7 (4H, m), 7,43 (1H, s), 8,03 (1H, s)
    • MS m/z: 465 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(3-hydroxypiperidino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 36)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 225–226°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,5–1,8 (2H, m), 1,8–2,1 (2H, m), 2,20 (1H, d, J = 4 Hz), 3,5–4,2 (12H, m), 4,2–4,4 (1H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 9 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (1H, s)
    • MS m/z: 381 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(4-oxopiperidino)-1,3,5-triazin (Verbindung 37)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 220–222°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,58 (4H, t, J = 6 Hz), 3,8–3,9 (4H, m), 3,9–4,0 (4H, m), 4,1–4,3 (4H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,99 (1H, s)
    • MS m/z: 379 (M+)
  • 2-(4-Acetoxypiperidino)-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 38)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 153–155°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,7–1,9 (2H, m), 1,9–2,1 (2H, m), 2,10 (3H, s), 3,6–4,0 (10H, m), 4,1–4,4 (2H, m), 5,0–5,2 (1H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 423 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 39)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 210–212°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,37 (3H, s), 2,4–2,6 (4H, m), 3,7–4,1 (12H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 380 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-dimethylamino-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 40)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 135–137°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,20 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,7–4,0 (8H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz), 9,00 (1H, s)
    • MS m/z: 325 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 41)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 162–165°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,2–3,4 (3H, m), 3,7–4,0 (12H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,7–7,9 (1H, m), 8,3–8,5 (1H, m), 8,96 (1H, s)
    • MS m/z: 355 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)-amino]-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 42)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 220–222°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,7–4,0 (16H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,7–7,9 (1H, m), 8,3–8,4 (1H, m), 8,93 (1H, s)
    • MS m/z: 385 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 48)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 214–216°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,7–1,9 (4H, m), 3,7–4,1 (16H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,7–7,9 (1H, m), 8,3–8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 423 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(N-ethyl-N-2-morpholinoethyl)-amino-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 49)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 158–162°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,4 (3H, m), 2,5–2,7 (7H, m), 3,6–3,9 (15H, m), 7,3–7,4 (2H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,4–8,5 (1H, m), 8,9–9,0 (1H, m)
    • MS m/z: 438 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[3-(4-tert.-butoxycarbonylaminobutyl)-piperidino]-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 50)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 143–145°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,2–2,0 (22H, m), 2,6–2,9 (1H, m), 2,9–3,2 (2H, m), 3,7–4,0 (8H, m), 4,4–4,8 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 536 (M+)
  • 4-(cis-2,6-Dimethylmorpholino)-2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 51)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 213–215°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6 Hz), 2,7–2,8 (6H, m), 2,94 (3H, s), 3,5–3,8 (2H, m), 4,1–4,3 (4H, m), 4,5–4,7 (2H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,6–7,8 (1H, m), 8,1–8,2 (1H, m)
    • MS m/z: 425 (M+)
  • Beispiel 2: 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 19)
    • (1) 30,5 g (167 mmol) 2,4,6-Trichlorpyrimidin wurden in DMF (300 ml) gelöst, auf –5°C gekühlt, mit Kaliumcarbonat (40 g) und Benzimidazol (17,7 g, 150 mmol) versetzt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (500 ml) versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 12,8 g (Ausbeute 32%) 2-(Benzimidazol- 1-yl)-4,6-dichlorpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 173–175°C in Form von farblosen Kristallen.
    • (2) Das erhaltene 2-(Benzimidazol-1-yl)-4,6-dichlorpyrimidin (2,08 g, 7,85 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst, auf –5°C gekühlt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,0 g, 22 mmol) und Morpholin (0,68 g, 7,85 mmol) versetzt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 1,90 g (Ausbeute 77%) 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-chlor-6-morpholinopyrimidin vom Schmelzpunkt 178–181°C.
    • (3) Das erhaltene 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-chlor-6-morpholinopyrimidin (318 mg, 1,00 mmol) wurde in Dioxan/Wasser (4 : 1) gelöst und mit Natriumhydroxid (100 mg, 4,3 mmol) und cis-2,6-Dimethylmorpholin (126 mg, 1,20 mmol) versetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei 80°C wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser vermischt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde vom Gemisch abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 340 mg der Titelverbindung (Ausbeute 86%). Aussehen: farblose Kristalle Schmelzpunkt: 196–197°C NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 12 Hz), 3,6–3,8 (6H, m), 3,85 (4H, t, J = 10 Hz), 4,15 (2H, d, J = 12 Hz), 5,45 (1H, s), 7,2–7,4 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz), 8,95 (1H, s) MS m/z: 394 (M+)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten.
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,6-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 20)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 185–187°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 7 Hz), 3,3–3,5 (2H, m), 3,6–3,9 (10H, m), 4,1–4,2 (2H, m), 5,43 (1H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6 Hz), 8,96 (1H, m)
    • MS m/z: 394 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 21)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 163–165°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, d, J = 7 Hz), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 3,3–3,5 (1H, m), 3,6–4,2 (13H, m), 5,44 (1H, s), 7,2–7,4 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (1H, s)
    • MS m/z: 394 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 22)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 179–181°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 3,1–3,3 (1H, m), 3,6–4,3 (13H, m), 5,44 (1H, s), 7,2–7,4 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (1H, s)
    • MS m/z: 394 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholinopyrimidin (Verbindung 23)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 242–244°C
    • NMR (CDCl3) δ: 2,71 (4H, brs), 3,80 (4H, brs), 3,8–4,0 (4H, m), 4,1–4,3 (4H, m), 5,45 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 8,97 (1H, m)
    • MS m/z: 382 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(piperazin-1-yl)-pyrimidin (Verbindung 24)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 190–193°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,01 (4H, t, J = 5 Hz), 3,6–3,8 (8H, m), 3,85 (4H, t, J = 5 Hz), 5,48 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9 Hz), 8,97 (1H, s)
    • MS m/z: 365 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[2-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-morpholino]-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 25)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 183–185°C
    • NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,8–3,0 (1H, m), 3,0–3,2 (1H, m), 3,2–3,3 (1H, m), 3,4–3,6 (1H, m), 3,6–3,8 (5H, m), 3,8–3,9 (4H, m), 4,0–4,2 (2H, m), 4,2–4,4 (2H, m), 4,9–5,0 (1H, br), 5,48 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8 Hz), 8,95 (1H, s)
    • MS m/z: 495 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin (Verbindung 43)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 247–249°C
    • NMR (DMSO-d6) δ: 3,6–3,8 (16H, m), 5,90 (1H, s), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8 Hz), 9,08 (1H, s)
    • MS m/z: 366 (M+)
  • 2,4-Di-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 44)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 276–278°C
    • NMR (DMSO-d6) δ: 3,7–4,0 (8H, m), 7,14 (1H, s), 7,3–7,5 (4H, m), 7,7–7,9 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8 Hz), 9,16 (1H, s), 9,21 (1H, s)
    • MS m/z: 397 (M+)
  • 4-(Benzimidazol-1-yl)-2,6-dimorpholinopyrimidin (Verbindung 45)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 231–233°C
    • NMR (DMSO-d6) δ: 3,6–3,8 (16H, m), 6,55 (1H, s), 7,2–7,5 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7 Hz), 9,01 (1H, s)
    • MS m/z: 366 (M+)
  • 4,6-Di-(benzimidazol-1-yl)-2-morpholinopyrimidin (Verbindung 46)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 301–303°C
    • NMR (DMSO-d6) δ: 3,8–4,0 (8H, m), 7,41 (2H, t, J = 7 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 7 Hz), 8,43 (2H, d, J = 7 Hz), 9,21 (2H, s)
    • MS m/z: 397 (M+)
  • 2-(Benzimidazol-1-yl)-5-brom-4,6-dimorpholinopyrimidin (Verbindung 47)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 181–185°C
    • NMR (CDCl3) δ: 3,6–3,7 (8H, m), 3,8–3,9 (8H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,4 (1H, m), 8,92 (1H, s)
    • MS m/z: 446 (M+)
  • Beispiel 3: Hydrochlorid von 2-(2-Aminomethylmorpholino)-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 26)
  • 125 mg (0,315 mmol) 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-[2-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-morpholino]-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 18) wurden in 2 ml 4 N Dioxanchlorid-Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. sodann wurde das Lösungsmittel entfernt und 5 ml Ether wurden zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit 10 ml of Ether gewaschen. Man erhielt 95 mg der Titelverbindung (Ausbeute 90%).
    Aussehen: farblose Kristalle
    Schmelzpunkt: > 250°C
    NMR (D2O) δ: 2,9–3,2 (3H, m), 3,4–3,8 (11H, m), 3,8–4,0 (1H, m), 4,1–4,4 (2H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 9,09 (1H, s)
    MS m/z: 397 [M + 1]+
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten.
  • Hydrochlorid von 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(1-piperazinyl)-1,3,5-triazin (Verbindung 27)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 260–265°C
    • NMR (D2O) δ: 3,3–3,5 (4H, m), 3,7–4,0 (8H, m), 4,0–4,2 (4H, m), 7,4–7,7 (2H, m), 7,7–7,9 (1H, m), 8,0–8,2 (1H, m), 9,4–9,6 (1H, br)
    • MS m/z: 367 [M + 1]+
  • Hydrochlorid von 2-(2-Aminomethylmorpholino)-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 28)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 94–96°C
    • NMR (D2O) δ: 2,6–2,8 (1H, m), 2,9–3,2 (3H, m), 3,3–3,8 (9H, m), 3,8–4,2 (4H, m), 5,40 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0–8,1 (1H, br), 9,44 (1H, s)
    • MS m/z: 396 [M + 1]+
  • Hydrochlorid von 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(1-piperazinyl)-pyrimidin (Verbindung 29)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: 266–270°C
    • NMR (D2O) δ: 3,4–3,5 (4H, m), 3,5–3,7 (4H, m), 3,8–4,0 (8H, m), 5,56 (1H, s), 7,5– 7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8 Hz), 9,65 (1H, s)
    • MS m/z: 366 [M + 1]+
  • Hydrochlorid von 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(N-ethyl-N-2-morpholinoethyl)-amino-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 52)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: > 250°C
    • NMR (D2O) δ: 1,1–1,3 (3H, m), 3,2–4,1 (20H, m), 4,7–4,8 (2H, m), 7,4–7,6 (2H, m), 7,6–7,8 (1H, m), 8,2–8,4 (1H, m), 9,3–9,5 (1H, m)
    • MS m/z: 439 [M + 1]+
  • Hydrochlorid von 2-[3-(4-Aminobutyl)-piperidino]-4-(benzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 53)
    • Aussehen: farblose Kristalle
    • Schmelzpunkt: > 250°C
    • NMR (D2O) δ: 1,2–2,0 (12H, m), 2,6–3,2 (3H, m), 3,7–4,0 (8H, m), 4,5–4,8 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
    • MS m/z: 437 [M + 1]+
  • Gewerbliche Verwertbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Vergleich zu herkömmlichen s-Triazin- und Pyrimidinderivaten offensichtlich eine wesentlich stärkere Antitumorwirkung ohne Aromatase-Hemmwirkung auf. Sie können zur Behandlung von festen Krebsarten verwendet werden.

Claims (10)

  1. Heterocyclische Verbindung, bei der s-Triazin oder Pyrimidin mit Benzimidazol und Morpholin substituiert sind und die durch die Formel I wiedergegeben wird, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon
    Figure 00350001
    worin X und Y jeweils ein Stickstoffatom bedeuten oder eines dieser Atome ein Stickstoffatom und das andere C-R7 bedeutet, wobei R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; R1, R2, R4, R5 und R6 ein Wasserstoffatom oder C1-C6-Alkyl bedeuten; R3 Morpholino (das 1- oder 2-fach durch C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Monohalogenmethyl oder -CH2NR8R9 substituiert sein kann, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder C1-C6-Alkyl bedeutet und R9 ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Benzyl bedeutet), Piperidino (das durch Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Ethylendioxy oder Amino-C1-C6-alkyl substituiert sein kann), Piperazinyl (das durch C1-C6-Alkyl substituiert sein kann), Thiomorpholino, Benzimidazolyl, Cyano oder -NR10R11 bedeutet, wobei R10 und R11 ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl oder Morpholino-C1-C6-alkyl bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eines der Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eines der Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeutet und R1 und R2 beide Methyl bedeuten.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eines der Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeutet, R1 und R2 beide Methyl bedeuten und R3 Morpholino bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eines der Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeutet, R1 und R2 beide Methyl bedeuten, R3 Morpholino bedeutet und sämtliche Reste R4, R5 und R6 Wasserstoffatome bedeuten.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei beide Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeuten.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei beide Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeuten und beide Symbole R1 und R2 Methyl bedeuten.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei beide Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeuten, beide Symbole R1 und R2 Methyl bedeuten und R3 Morpholino bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei beide Symbole X und Y ein Stickstoffatom bedeuten, beide Symbole R1 und R2 Methyl bedeuten, R3 Morpholino bedeutet und sämtliche Symbole R4, R5 und R6 Wasserstoffatome bedeuten.
  10. Antitumormittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
DE69821633T 1997-07-24 1998-07-24 Heterozyklische verbindungen und antitumormittel, das diese als aktiven wirkstoff enthält Expired - Lifetime DE69821633T2 (de)

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