CN1890217A - 作为载脂蛋白b抑制剂的n－芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

式(I)的N－芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺化合物、该类化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物在治疗高脂血症、肥胖症和Ⅱ型糖尿病中的用途。

Description

作为载脂蛋白B抑制剂的N-芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺
本发明涉及具有载脂蛋白B抑制活性并且同时具有降血脂活性的新型N-芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺。本发明还涉及此类化合物的制备方法、含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物在治疗高脂血症、肥胖症及II型糖尿病中的用途。
肥胖是引起许多严重健康问题(例如在成人出现糖尿病和心脏病)的原因。此外，减轻体重也成为愈来愈多人的困扰。
高胆固醇血症(特别是伴随血浆中低密度脂蛋白(下文称为LDL)及极低密度脂蛋白(下文称为VLDL)浓度升高的高胆固醇血症)与早发性动脉粥样硬化和/或心血管疾病之间的因果关系现已得到广泛公认。然而，目前可用于治疗高脂血症的药物相当有限。
主要用于治疗高脂血症的药物包括胆汁酸螯合剂树脂(例如考来烯胺和考来替泊)、贝酸(fibric acid)衍生物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、环丙贝特和吉非贝齐)、烟酸以及胆固醇合成抑制剂(例如HMG辅酶A还原酶抑制剂)。仍然需要具有改善效率和/或经由上述药物以外的其它机制起作用的新降血脂药。
血浆脂蛋白是由脂质(胆固醇、甘油三酯、磷脂)与载脂蛋白构成的高分子量水溶性复合物。5类主要脂蛋白具有不同的脂质比例以及载脂蛋白类型并且均源于肝和/或肠，根据它们的密度(用超离心法测定)定义。它们包括LDL、VLDL、中密度脂蛋白(下文称为IDL)、高密度脂蛋白(下文称为HDL)和乳糜微粒。已经鉴定出10种主要人血浆载脂蛋白。由肝分泌且包含载脂蛋白B(下文称为Apo-B)的VLDL降解为LDL，后者转运血清中总胆固醇的60-70％。Apo-B也是LDL的主要蛋白质组分。血清中LDL-胆固醇增加(因过度合成或代谢减少导致)与动脉粥样硬化间存在因果关系。相反，含载脂蛋白A1的高密度脂蛋白(下文称为HDL)则具有保护作用，并且与冠心病的风险呈负相关。因此，HDL/LDL比例是一种评价个体血浆中脂质特征的致动脉粥样硬化潜力的简便方法。
Apo B-48与Apo B-100这两种同工型载脂蛋白(Apo)B是人体脂蛋白代谢中的重要蛋白质。Apo B-48是因其在十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上的大小约为Apo B-100的48％而得名，它由人体肠合成。Apo B-48是乳糜微粒装配所必需的，因此是膳食脂肪在肠内吸收所必需的。在人体肝脏产生的Apo B-100是VLDL的合成及分泌所需要的。LDL占人体血浆中胆固醇的约三分之二，它是VLDL的代谢产物。事实上，Apo B-100是LDL的唯一蛋白质组分。血浆中Apo B-100和LDL胆固醇浓度升高是公认的发生动脉粥样硬化性冠状动脉病的风险因素。
许多遗传性及获得性疾病都会导致高脂血症。高脂血症可分为原发性高脂血症和继发性高脂血症。继发性高脂血症的最常见病因是糖尿病、酒精滥用、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰竭、肾病综合征、胆汁郁积和贪食症。原发性高脂血症还被分为普通高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症、残余颗粒高脂血症(remnant hyperlipidaemia)、乳糜微粒血综合征及家族性高甘油三酯血症。
已知微粒体甘油三酯转移蛋白质(下文称为MTP)对甘油三酯及胆固醇酯转运的催化优先于对磷脂(例如磷脂酰胆碱)转运的催化。D.Sharp等，Nature(1993)365：65中已证明造成无β脂蛋白血症的缺陷就在MTP基因中。这表明含Apo B的脂蛋白(例如LDL的前体VLDL)的合成需要MTP。由此断定MTP抑制剂将抑制VLDL及LDL的合成，从而降低人体中VLDL、LDL、胆固醇及甘油三酯的水平。
本发明的目的之一是为患有肥胖症或动脉粥样硬化(尤其是冠状动脉粥样硬化，更一般而言是动脉粥样硬化相关性疾病如缺血性心脏病、外周血管疾病及脑血管疾病)的患者提供改善的疗法。本发明的另一目的是使动脉粥样硬化病情好转，并抑制其临床后果，尤其降低发病率与死亡率。
MTP抑制剂已在WO-00/32582、WO-01/96327和WO-02/20501中公开。
本发明基于一类新型N-芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺化合物可作为选择性MTP抑制剂的意想不到的发现，即该类化合物能在哺乳动物肠壁水平上选择性阻断MTP，因而有希望用作药物，也就是用于治疗高脂血症。本发明还提供多种制备这类N-芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺化合物的方法以及包含这类化合物的药物组合物。此外，本发明提供一定数量的用于制备治疗活性N-芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺的新型中间体化合物，并且提供此等中间体的制备方法。最后，本发明提供一种治疗动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、糖尿病或II型糖尿病等疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物。
本发明涉及一类新的下式(I)的化合物、其N-氧化物、药物可接受的酸加成盐和立体化学异构体：
其中
R1为氢、C1-4烷基、卤素或多卤代C1-4烷基；
R2为氢、C1-4烷基、卤素或多卤代C1-4烷基；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷基或卤素；
n为整数0或1；
X1为碳，X2为碳；或者X1为氮，X2为碳；或者X1为碳，X2为氮；
X3为碳或氮；
Y为O或NR6，其中R6为氢或C1-4烷基；
R5为下式基团：
其中
m为整数0、1或2；
Z为O或NH；
R7为氢；C1-6烷基；被羟基、氨基、单(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；C1-4烷基-O-C1-4烷基；C1-4烷基-S-C1-4烷基；或者芳基；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为氢、C1-4烷基、芳基1、或芳基1取代的C1-4烷基；
或者当Y为NR6时，R5和R6可以与它们所连接的氮原子一起构成被C1-4烷氧基羰基取代并且任选被羟基进一步取代的吡咯烷基；或者构成被C1-4烷氧基羰基取代的哌啶基；
芳基为苯基；被1-3个分别独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；
芳基1为苯基；被1-3个分别独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
杂芳基为咪唑基、噻唑基、吲哚基或吡啶基。
除非另有说明，否则以下术语使用上文的定义以及下文的定义：
-卤素通常是指氟、氯、溴和碘；
-C1-4烷基定义为具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基等；
-C1-6烷基包括C1-4烷基(如上文所定义)及其具有5-6个碳原子的高级同系物，例如2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等；
-多卤代C1-4烷基定义为被2-6个卤原子取代的C1-4烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-C1-4烷基氨基定义为具有1-4个碳原子的仲氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基等；
-二(C1-4烷基)氨基定义为具有1-4个碳原子的叔氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基-N′-乙基氨基、N-乙基-N′-丙基氨基等。
上述药物可接受的酸加成盐包括式(I)化合物能够生成的具有治疗活性的无毒酸加成盐。用适当的酸处理此类化合物的碱形式可方便地得到药物可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
相反，也可用适当碱处理所述盐形式从而转化成游离碱形式。
上文使用的术语“加成盐”还包括式(I)化合物及其盐能够生成的溶剂合物，例如水合物、醇合物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式可通过本领域已知的方法而制得，它们是指其氮原子被氧化为N-氧化物的式(I)化合物。所述N-氧化物形式特别是指哌啶基的氮被氧化的式(I)化合物。
上文使用的术语“立体化学异构体”定义为式(I)化合物可能具有的所有异构体形式。除非另有说明，否则化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构体的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更具体地讲，手性中心可能为R-构型或S-构型：二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以为顺式或反式构型。除非另有说明，否则化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构体的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。上述说明同样适用于本文介绍的可用于制备式(I)终端产物的中间体。
术语反式和顺式是依据《化学文摘》命名法在本文中使用，是指取代基在环部分的位置。
本领域技术人员利用众所周知的方法例如X射线衍射法很容易确定式(I)化合物及其制备中采用的中间体的绝对立体化学构型。
此外，部分式(I)化合物和部分用于其制备的中间体可能具有多晶型现象。应当理解的是，本发明包括具有可用于治疗上述病症特性的任何多晶型物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其N-氧化物、药物可接受的酸加成盐和立体化学异构体，其中
R1为氢、C1-4烷基、卤素或多卤代C1-4烷基；
R2为氢、C1-4烷基、卤素或多卤代C1-4烷基；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷基或卤素；
n为整数0或1；
X1为碳，X2为碳；或者X1为氮，X2为碳；或者X1为碳，X2为氮；
X3为碳或氮；
Y为O或NR6，其中R6为氢或C1-4烷基；
R5为下式基团：
其中
m为整数0、1或2；
Z为O或NH；
R7为氢；C1-6烷基；被羟基、氨基、单(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；C1-4烷基-O-C1-4烷基；C1-4烷基-S-C1-4烷基；或者芳基；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为C1-4烷基、苯基或苄基；
或者当Y为NR6时，R5和R6可以与它们所连接的氮原子一起构成被C1-4烷氧基羰基取代并且任选被羟基进一步取代的吡咯烷基；或者构成被C1-4烷氧基羰基取代的哌啶基；
芳基为苯基；被1-3个分别独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；
杂芳基为咪唑基、噻唑基、吲哚基或吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其N-氧化物、药物可接受的酸加成盐和立体化学异构体，其中
R1为多卤代C1-4烷基；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢；
n为整数0或1；
X1为碳，X2为碳；或者X1为氮，X2为碳；或者X1为碳，X2为氮；
X3为碳或氮；
Y为O或NR6，其中R6为氢或C1-4烷基；
R5为下式基团：
Figure A20048003626100121
其中
m为整数0或1；
Z为O或NH；
R7为氢；C1-6烷基；被氨基、C1-4烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；C1-4烷基-S-C1-4烷基；或者芳基；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为C1-4烷基；
或者当Y为NR6时，R5和R6可以与它们所连接的氮原子一起构成被C1-4烷氧基羰基取代并且任选被羟基进一步取代的吡咯烷基；或者构成被C1-4烷氧基羰基取代的哌啶基；
芳基为苯基；被羟基取代的苯基；或者苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；
杂芳基为咪唑基。
一组有价值的化合物包括符合一种或多种以下限制条件的式(I)化合物：
a)R1为叔丁基或三氟甲基；
b)R2为氢或C1-4烷基；
c)R3为氢；
d)R4为氢；
e)Y为NR6，其中R6为氢或甲基；
f)Z为O；
g)R8为氢；
h)R9为C1-4烷基。
具体的第一组化合物是这样的式(I)化合物：其中X1、X2和X3为碳。
具体的第二组化合物是这样的式(I)化合物：其中X1为碳，X2为氮，X3为碳。
具体的第三组化合物是这样的式(I)化合物：其中X1为氮，X2为碳，X3为碳。
具体的第四组化合物是这样的式(I)化合物：其中X1为碳，X2为氮，X3为氮。
具体的第五组化合物是这样的式(I)化合物：其中n为整数1。
优选的第一组化合物是这样的式(I)化合物：其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，其中R6为氢或甲基；R5为式(a-1)基团，其中m为整数0。
优选的第二组化合物是这样的式(I)化合物：其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，其中R6为氢或甲基；R5为式(a-1)基团，其中m为整数1。
优选的第三组化合物是这样的式(I)化合物：其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，其中R6为氢或甲基；R5为式(a-2)基团，其中m为整数1。
优选的第四组化合物是这样的式(I)化合物：其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，并且R5和R6与它们所连接的氮原子一起构成被C1-4烷氧基羰基取代并任选被羟基进一步取代的吡咯烷基，或者构成被C1-4烷氧基羰基取代的哌啶基。
具体的化合物是R8为氢且R9为C1-4烷基的优选化合物。
式(I)化合物的第一种制备方法：使下式(II)中间体
Figure A20048003626100141
其中R3、R4、R5、Y、n、X1、X2和X3如式(I)中的定义，与下式(III)的联苯基甲酸或联苯基甲酰卤反应：
Figure A20048003626100142
其中R1和R2如式(I)中的定义，Q1选自羟基和卤素，该反应使用至少一种反应惰性溶剂并任选在合适的碱存在下进行，所述方法任选将式(I)化合物进一步转化为它的加成盐和/或制备它的立体化学异构体形式。在Q1为羟基时，加入有效量的反应促进剂可以方便地活化式(III)的联苯基甲酸。这样的反应促进剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、二酰亚胺(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDCI))以及它们的官能衍生物。对于这种类型的酰化过程，优选使用极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷。适用于第一种方法的碱包括叔胺例如三乙胺、三异丙胺等。根据所用的具体溶剂，本发明第一种方法的合适温度通常为约20℃至约140℃，最常用的温度是所述溶剂的沸点温度。
本发明化合物的第二种制备方法：使下式(IV)中间体
Figure A20048003626100143
其中R1、R2、R3、R4、n、X1、X2和X3如式(I)中的定义，Q2选自卤素和羟基，与式H-NR5R6的中间体(V)反应，其中R5和R6如式(I)化合物中的定义，该反应使用至少一种反应惰性溶剂并且任选在至少一种偶合剂和/或合适的碱存在下进行，所述方法任选将式(I)化合物进一步转化为它的加成盐和/或制备它的立体化学异构体形式。在Q2为羟基时，加入有效量的反应促进剂可以方便地活化式(IV)的羧酸。这样的反应促进剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、二酰亚胺(例如DCC、EDCI)、羟基苯并***、六氟磷酸苯并***-1-基-N-氧基三(二甲氨基)(BOP)、六氟磷酸四吡咯烷基、六氟磷酸溴代三吡咯烷基或者它们的官能衍生物，例如参见“Solid-Phase Synthesis：A PracticalGuide”，Steven A.Kates和Fernando Albericio主编，Marcel Dekker，Inc.，2000(ISBN：0-8247-0359-6)，第306-319页。
本发明化合物的第三种制备方法：使下式(VI)中间体
Figure A20048003626100151
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3如式(I)中的定义，Q3选自卤素、B(OH)2、烷基硼酸酯及其环状类似物，与下式(VII)反应物反应：
其中n、R5和Y如式(I)中的定义，该反应使用至少一种反应惰性溶剂并且任选在至少一种过渡金属偶合剂和/或至少一种合适配体的存在下进行，所述方法任选将式(I)化合物进一步转化为它的加成盐和/或制备它的立体化学异构体形式。此类反应在本领域称为Buchwald反应，所涉及的合适金属偶合剂和/或合适的配体(例如钯化合物，例如四(三苯基膦)合钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)等)可以参见例如：Tetrahedron Letters，(1996)，37(40)，7181-7184；J.Am.Chem.Soc.，(1996)，118：7216。当Q3为B(OH)2、烷基硼酸酯或其环状类似物时，则应该根据TetrahedronLetters，(1998)，39：2933-6使用乙酸铜作为偶合剂。
式(I-a)化合物(即Y为NH且R3为氢的式(I)化合物)可以按照以下流程1所示用固相合成法方便地制备。通常，固相合成法包括使合成中的某个中间体与聚合物载体反应。然后，可以将这种聚合物承载的中间体用于一系列合成步骤。在各个步骤后，通过过滤树脂并将其用不同溶剂洗涤多次而除去杂质。在各个步骤，可以将树脂分离以便在下一步骤与不同的中间体反应，从而允许合成大量的化合物。在所述方法的最后步骤，将树脂用试剂或加工处理使树脂与样品分离。有关固相化学使用的技术的更详细阐述，参见例如“Handbook of Combinatorial Chemistry：Drugs，Catalysts、Materials”，K.C.Nicolaou，R.Hanko和W.Hartwig主编，第1卷和第2卷，Wiley(ISBN：3-527-30509-2)。
流程1：
Figure A20048003626100171
R1、R2、R4、R4、R5、n、X1、X2和X3取代基如式(I)化合物中的定义。PG为保护基团，例如C1-6烷氧羰基、苯基甲氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。本文使用以下缩写：“NMP”是指N-甲基-2-吡咯烷酮，“DIPEA”是指二异丙基乙胺，“TFA”是指三氟乙酸，“TIS”是指三异丙基硅烷。
式(I-b)化合物(即R3为氢的式(I)化合物)可以按照流程2概述的固相合成路线制备。
流程2：
R1、R2、R4、R4、R5、Y、n、X1、X2和X3取代基如式(I)化合物中的定义。本文使用以下缩写词：“NMP”是指N-甲基-2-吡咯烷酮，“DIPEA”是指二异丙基乙胺，“TFA”是指三氟乙酸，“TIS”是指三异丙基硅烷，“DMAP”是指二甲氨基吡啶，“BINAP”是指2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘。
上述方法制备的式(I)化合物可以被合成为对映异构体的外消旋混合物形式，各种对映异构体可以通过本领域已知的拆分方法彼此分离。可以将所得外消旋形式的式(I)化合物与合适的手性酸反应，从而转化为相应的非对映异构体盐。然后，通过例如选择性或分步结晶分离所述非对映异构体盐，并用碱从非对映异构体盐释放出对映异构体。一种分离式(I)化合物对映异构体形式的替代方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯净立体化学异构体形式也可以由适当初始原料的相应纯净立体异构体形式衍生获得，前提是该反应是立体专一性的。如果需要特定立体异构体，则优选所述化合物通过立体专一性制备方法合成。这些方法将使用有利的对映异构体纯净的初始原料。
式(I)化合物、其N-氧化物、药物可接受的盐及立体异构体形式具有有利的载脂蛋白B抑制活性，同时具有降血脂活性。因此，本发明式(I)化合物可用作药物，特别是在治疗高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化或II型糖尿病患者的方法中使用的药物。本发明化合物特别可用于制备药物，所述药物用于治疗因过量极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起的疾病，尤其用于治疗所述VLDL和LDL相关性胆固醇引起的疾病。
式(I)化合物的主要作用机理似乎涉及抑制肝细胞和肠上皮细胞中MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白)活性，从而分别造成VLDL下降和乳糜微粒产生。这是一种针对高脂血症的创新性治疗方法，可望通过减少肝内VLDL产生及肠内乳糜微粒形成来降低LDL-胆固醇及甘油三酯。
许多遗传性及获得性疾病都会导致高脂血症。高脂血症可分类为原发性高脂血症和继发性高脂血症。继发性高脂血症的最常见病因是糖尿病、酒精滥用、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰竭、肾病综合征、胆汁郁积和贪食症。原发性高脂血症有普通高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症、残余颗粒高脂血症、乳糜微粒血综合征及家族性高甘油三酯血症。本发明还可用于预防或治疗罹患肥胖症或动脉粥样硬化(尤其是冠状动脉粥样硬化，更一般而言是动脉粥样硬化相关性疾病如缺血性心脏病、外周血管疾病及脑血管疾病)的患者。本发明化合物可使动脉粥样硬化病情好转，并抑制其临床后果，尤其降低发病率与死亡率。
鉴于式(I)化合物的效用，由此本发明还提供一种治疗温血动物(包括人)(本文中统称为患者)疾病的方法，所述疾病是由过量极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起的疾病，尤其是由所述VLDL与LDL相关性胆固醇引起的疾病。因此提供一种缓解患者疾病(例如高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化或II型糖尿病等)的治疗方法。
肠合成的Apo B-48是乳糜微粒装配所必需的，因此是膳食脂肪在肠内吸收所必需的。本发明提供在肠壁水平上用作选择性MTP抑制剂的联苯基甲酰胺化合物。
本发明还提供药物组合物，包含至少一种药物可接受载体以及治疗有效量的式(I)化合物。
为了制备本发明药物组合物，把作为活性成分的、碱或加成盐形式的有效量特定化合物与至少一种药物可接受载体均匀混合，根据给药所需的剂型，载体可以采用各种各样的形式。这些药物组合物最好是单位剂型，优选适用于口服、直肠给药、经皮给药或胃肠外注射。
举例来讲，在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的液体药用载体，例如在用于口服液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂)时，可使用水、甘醇、油、醇等；或者用于散剂、丸剂、胶囊剂和片剂时，可使用固态药用载体，例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊剂方便给药，所以是最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用固态药用载体。对于胃肠外注射组合物，药用载体主要包含无菌水，虽然为了改善活性成分的溶解性也可加入其它成分。注射液可通过例如使用药用载体(包括盐水溶液、葡萄糖溶液或这二者的混合物)制备。注射混悬液也可使用适当的液体载体、悬浮剂等制备。在适用于经皮给药的组合物中，药用载体可任选包含渗透促进剂和/或合适的润湿剂，并可任选结合较小比例的合适添加剂，但这些添加剂必须对皮肤不引起明显的有害作用。选择的所述添加剂可用于促进将活性成分给予皮肤和/或有助于制备所需的组合物。这些局部使用的组合物可以通过各种方式给药，例如作为透皮贴剂、滴剂(spot-on)或软膏剂。由于式(I)化合物的加成盐比相应的碱形式具有更高的水溶性，因而显然更适合用于制备水性组合物。
为了方便给药和剂量均匀，特别有利的是将本发明药物组合物配制为单位剂型。本文中所采用的“单位剂型”系指适合作为单位剂量的物理独立单位，每个单位包含产生所需疗效的预定量活性成分以及必需的药用载体。此类单位剂型的实例有片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包装、糯米纸囊剂、注射溶液剂、注射混悬剂、茶匙包装、汤匙包装等及其独立多剂量包装。
对于经口给药，本发明的药物组合物可以采用固体剂型，例如片剂(吞咽式或咀嚼式片剂)、胶囊剂或软胶囊剂(gelcap)，通过常规方法用药物可接受的赋形剂和载体制备，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬酯酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉羟乙酸钠等)、或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。这样的片剂可以用本领域众所周知的方法包衣。
口服给药用液体制剂可以采用的形式有例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂，或者它们可以配制成临用前与水和/或其它合适的液体载体混合的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规方法制备，任选与药物可接受的添加剂混合，例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或***胶)、非水溶性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、甜味剂、矫味剂、掩蔽剂以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
可用于本发明药物组合物的药物可接受的甜味剂优选包括至少一种强甜味剂例如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己氨基磺酸钠、阿力甜(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、莫尼林(monellin)、卡哈苡苷、三氯蔗糖(sucralose)(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖(galactosucrose))，或者优选糖精、糖精钠或糖精钙，并任选至少一种增量甜味剂(bulk sweetener)例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖醇(isomalt)、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强甜味剂适宜以低浓度使用。例如使用糖精钠时，浓度范围可以是最终制剂的约0.04％-0.1％(重量/体积)。增量甜味剂实际用量可以更大，浓度范围为约10％至约35％、优选约10％-15％(重量/体积)。
低剂量制剂中能够遮盖苦味成分的药物可接受的矫味剂优选水果味矫味剂，例如樱桃、覆盆子、黑加仑或草莓矫味剂。组合两种矫味剂可能获得非常好的效果。高剂量制剂中需要较强的药物可接受矫味剂，例如焦糖巧克力、清凉薄荷、Fantasy等矫味剂。各种矫味剂在最终组合物中浓度范围可为约0.05％至1％(重量/体积)。组合使用所述强矫味剂是有利的。优选的矫味剂在制剂情形下味道和/或颜色不会有任何改变或损失。
可以将式(I)化合物配制用于通过注射的胃肠外给药，适合静脉、肌内或皮下注射，例如通过快速浓注或连续静脉内输注给药。注射用制剂可以是加有防腐剂的单位剂型，例如安瓿或多剂量容器。例如，它们可以是在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可以包含配方剂，例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，在临用前与适当的溶媒(例如无菌无热原水)混合。
式(I)化合物还可以配制为直肠用组合物(例如栓剂或滞留型灌肠剂)，例如包含常规栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)。
式(I)化合物可以联合其它药物使用，特别的是本发明药物组合物还可包含至少一种其它降血脂药，从而产生所谓的降血脂联合疗法。所述其它降血脂药可以是例如常用于治疗高脂血症的已知药物，例如发明背景中提到的胆汁酸螯合剂树脂、贝酸衍生物或烟酸。合适的其它降血脂药还包括其它胆固醇生物合成抑制剂及胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂及HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂等。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂均可用作本发明联合疗法的第二种化合物。除非另有说明，否则本文使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指能抑制HMG-CoA还原酶催化的羟甲基戊二酰辅酶A向甲羟戊酸生物转化的化合物。这样的“HMG-CoA还原酶抑制剂”包括例如洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀(rivastatin)及阿托伐他汀。
任何HMG-CoA合酶抑制剂均可用作本发明联合疗法的第二种化合物。除非另有说明，否则本文使用的术语“HMG-CoA合酶抑制剂”是指能抑制HMG-CoA合酶催化的由乙酰辅酶A与乙酰乙酰辅酶A生物合成羟甲基戊二酰辅酶A的化合物。
任何HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂均可用作本发明联合疗法的第二种化合物。这些药物可以是能阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或能阻止编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译为蛋白质的翻译抑制剂。这样的抑制剂要么可直接影响转录或翻译，要么可在胆固醇生物合成级联反应中通过一种或多种酶生物转化为具有上述特性的化合物，要么可导致具有上述活性的代谢物的累积。
任何CETP抑制剂均可用作本发明联合疗法的第二种化合物。除非另有说明，否则本文使用的术语“CETP抑制剂”是指能抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种不同胆固醇酯和甘油三酯从HDL向LDL和VLDL转运的化合物。
任何ACAT抑制剂均可用作本发明联合疗法的第二种化合物。除非另有说明，否则本文使用的术语“ACAT抑制剂”是指能抑制膳食中胆固醇通过酰基CoA：胆固醇酰基转移酶在细胞内酯化的化合物。
任何角鲨烯合成酶抑制剂均可用作本发明联合疗法的第二种化合物。除非另有说明，否则本文使用的术语“角鲨烯合成酶抑制剂”是指能抑制角鲨烯合成酶催化二个焦磷酸法呢酯分子缩合为角鲨烯的化合物。
治疗高脂血症的技术人员将很容易根据下文的试验结果确定式(I)化合物的治疗有效量。一般来讲，预计治疗有效剂量为约0.001毫克/千克至约5毫克/千克患者体重，更优选约0.01毫克/千克至约0.5毫克/千克患者体重。可能适宜将治疗有效剂量分成二个或多个分剂量每天以适当的时间间隔给药。所述分剂量可配制成单位剂型，例如每个单位剂型包含约0.1毫克至约350毫克，更优选约1毫克至约200毫克活性成分。
确切的给药剂量和给药频率取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体患者的年龄、体重和一般身体状况以及本领域众所周知的患者可能使用的其他药物(包括上述其它降血脂药)。此外，根据所治疗患者的反应和/或开具本发明联苯基甲酰胺化合物处方的医师的评估，可以降低或提高所述有效日剂量。因此上述有效日剂量范围仅供参考。
实验部分
下文介绍的方法中使用以下缩写词：
“PS-DIEA”是指N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯树脂，从Argonaut(New Road，Hengoed，Mid Glamorgan CF82 8AU，英国)获得，产品代码800279。“PS-DCC”是N-环己基碳二亚胺N′-甲基聚苯乙烯树脂，从Calbiochem-Novabiochem AG(Weidenmattweg 4，CH-4448 Lufelfingen，瑞士)获得，产品代码Novabiochem 01-64-0211。“THF”表示四氢呋喃。
A.中间体化合物的合成
实施例A.1
Figure A20048003626100251
在0℃，将4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(0.0069mol)溶于二氯甲烷(400ml)以及草酰氯(0.069mol)和二甲基甲酰胺(1滴)中。在氮气流下，再次分批加入4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(0.0621mol)。加入草酰氯(0.069mol)和二甲基甲酰胺(1滴)，在0℃搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，在0℃，将所得混合物滴加到1-(4-氨基苯基)-4-哌啶乙酸乙酯(0.069mol)、三乙胺(17.5ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物。让反应混合物在90分钟内达到室温。所得反应混合物用水洗涤，干燥，蒸发溶剂。将残余物在己烷和乙酸乙酯的热混合物中搅拌，趁热通过硅藻土滤出所得沉淀。冷却滤液，滤出所得沉淀，用***洗涤后干燥，得到31g中间体(1)(mp.160-162℃)。
Figure A20048003626100252
将中间体(1)(0.015mol)和浓盐酸溶液(50ml)的混合物进行搅拌，回流90分钟。滤出所得沉淀，用水洗涤后干燥。将沉淀(0.008mol)溶于NaOH溶液(1N，50ml)和2-丙醇(100ml)的混合物中，在50℃搅拌1小时。冷却反应混合物至室温，加入HCl(1N，70ml)，将混合物用二氯甲烷萃取两次。合并萃取液后蒸发，将所得残余物与二氯甲烷研磨，得到4.1g中间体(2)。
实施例A.2
Figure A20048003626100261
在0℃，将6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(0.0025mol)溶于无水二氯甲烷(140ml)以及乙二酰二氯(2.4ml)和几滴二甲基甲酰胺中。然后在氮气流下，分批加入其余的6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(0.0225mol)。将反应混合物温和加热至40℃，直到获得均匀溶液并且停止释放气体。让混合物冷却至室温，然后用Buchner过滤器过滤。将滤渣溶于二氯甲烷中，然后在0℃滴加到1-(4-氨基苯基)-4-哌啶乙酸乙酯(1当量，0.025mol)和三乙胺(3g)的无水二氯甲烷(140ml)溶液。让反应混合物在90分钟内升至室温。滤出沉淀后干燥，得到13.65g中间体(3)(mp.150-151℃)。
Figure A20048003626100262
将氢氧化钠(1N，100ml)加入到中间体(3)(0.0334mol)的甲醇(300ml)溶液中，然后在50℃搅拌反应混合物2小时，室温下搅拌20小时。加入水(300ml)，混合物用1N HCl酸化。加入二氯甲烷(200ml)，搅拌反应混合物2小时，然后滤出所得沉淀，用水和二氯甲烷洗涤，最后干燥，得到17.1g中间体(4)，分离得到1∶1盐酸盐。
实施例A.3
Figure A20048003626100271
4-哌啶甲酸乙酯(0.03mol)、1-氟-4-硝基-苯(0.03mol)、碳酸钾(4.5g)和二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在60℃反应4小时，然后减压蒸发溶剂，将所得残余物在水中搅拌。滤出所得黄色固体，溶于二氯甲烷(100ml)中。干燥有机层，蒸发溶剂。所得油状物用己烷结晶，收集所需产物，得到7g中间体(5)(m.p.70-71℃)。
在25℃，将中间体(5)(0.025mol)和乙醇(150ml)的混合物在压力(30巴＝3.106Pa)下用催化剂Pd/C 10％(0.5g)氢化过夜。在吸收氢(3当量)后，过滤反应混合物，减压蒸发溶剂，得到6g中间体(6)。
在氮气氛下反应：使0.2g 4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸的二氯甲烷(50ml)溶液与乙二酰二氯(0.01mol)在0℃反应，然后用二甲基甲酰胺(1滴)引发反应。分批加入其余的4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(1.8g)，并再加入乙二酰二氯。在0℃搅拌反应混合物2小时(TLC分析显示在将反应混合物样品溶于甲醇后没有酸存在)，减压蒸发二氯甲烷和过量乙二酰二氯。将所得残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，在0℃滴加到中间体(6)(0.0075mol)、三乙胺(0.0075mol)和二氯甲烷(50ml)的混合物。将所得混合物在室温下搅拌1小时，有机层用水洗涤，干燥后减压蒸发溶剂。所得残余物用甲醇结晶，收集所需产物，得到2.9g中间体(7)(mp.190-192℃)。
将中间体(7)(0.006mol)加入到NaOH(0.018mol)的乙醇(20ml)和水(20ml)溶液中，然后让反应混合物升至60℃。将所得溶液维持在60℃1小时，然后冷却。混合物用4N HCl酸化，搅拌1小时，然后滤出所得沉淀，用水洗涤，得到2.7g中间体(8)(mp.260-262℃)。
实施例A.4
Figure A20048003626100282
将硝基丙醛钠盐水合物(CAS 53821-72-0)(0.06mol)、S-甲基异硫脲硫酸盐(2∶1)(0.03mol)、4-哌啶-甲酸乙酯(0.047mol)和水(200ml)的混合物在80℃搅拌2小时或者直到停止释放甲硫醇气体，然后滤出所得沉淀，用水洗涤。将固体在最少量的甲醇中搅拌，然后再次过滤，用***洗涤，得到4.8g中间体(9)(mp.114-116℃)。
Figure A20048003626100283
在60℃，将中间体(9)(0.017mol)和乙醇(100ml)的混合物用催化剂Pd/C 10％(0.5g)氢化4小时。在吸收氢气(3当量)后，过滤反应混合物，蒸发溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1/2)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到3g中间体(10)。
Figure A20048003626100291
在氮气氛下反应：使0.3g 4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸的二氯甲烷(50ml)与乙二酰二氯(0.01mol)在0℃反应，然后用二甲基甲酰胺(1滴)引发反应。分批加入其余的4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(2.7g)(TLC分析显示在将反应混合物溶于甲醇后没有酸存在)，减压蒸发溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，在0℃滴加到中间体(10)(0.011mol)、三乙胺(0.011mol)和二氯甲烷(50ml)的混合物。将所得混合物搅拌30分钟，用硅胶柱色谱法进一步纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1/4，1/2)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到2.9g中间体(11)(mp.171-173℃)。
Figure A20048003626100292
将中间体(11)(0.006mol)加入到NaOH(0.018mol)的乙醇(20ml)和水(20ml)溶液中，然后在60℃加热反应混合物1小时，冷却后用4N HCl酸化。滤出所得沉淀，用水洗涤后干燥，得到2.6g中间体(12)(mp.231-233℃)。
实施例A.5
将2-氯-5-硝基-吡啶(0.0227mol)、4-哌啶乙酸乙酯(0.0227mol)、碳酸钠(0.091mol)和二甲亚砜(40ml)的混合物在60℃加热，搅拌2小时，然后冷却反应混合物至室温，倒入冰水中。滤出所得沉淀，用水洗涤。粗制固体用乙酸乙酯/己烷结晶纯化，收集所得沉淀，得到3.2g中间体(13)(mp.99-101℃)。
Figure A20048003626100301
在50℃，将中间体(13)(0.0102mol)和THF(50ml)的混合物用催化剂Pd/C 10％(0.3g)氢化30分钟。在吸收氢(3当量)后，冷却反应混合物，滤除催化剂，然后蒸发滤液，得到2.6g中间体(14)。
Figure A20048003626100302
在10℃，将6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(0.005mol)的1，4-二烷(5ml)溶液加入到中间体(14)(0.005mol)和三乙胺(0.005mol)的1，4-二烷(15ml)溶液中，然后在室温下搅拌反应混合物60小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯(100ml)萃取。产物用盐水洗涤，干燥后蒸发溶剂。残余物用柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1/4)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到1.7g中间体(15)(mp.134-137℃)。
Figure A20048003626100303
将NaOH(0.0114mol)的水(20ml)溶液加入到中间体(15)(0.0038mol)和乙醇(20ml)的混合物中，然后在60℃搅拌反应混合物2小时。在冷却至室温后，混合物用浓盐酸酸化，蒸发溶剂。将所得残余物在***中搅拌，收集所需产物，得到2.2g中间体(16)。
实施例A.6
Figure A20048003626100311
将37％甲醛水溶液(0.0072mol)和Pd/C(10％，0.15g)加入到1-(4-氨基苯基)-4-哌啶乙酸乙酯(0.0057mol)的乙酸乙酯(40ml)溶液中，然后将反应混合物氢化5小时。在吸收氢(1当量)后，通过硅藻土过滤催化剂，硅藻土用乙酸乙酯(40ml)洗涤。蒸发滤液，将所得残余物与类似地获得的残余物合并。所得残余物用快速柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷30/70)。收集产物部分，然后蒸发溶剂，干燥获得的残余油状物，得到1.6g中间体(17)。
Figure A20048003626100312
将4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(0.0058mol)和二氯甲烷(40ml)的混合物在0℃、氮气氛下搅拌，然后依次加入乙二酰二氯(0.0087mol)、二甲基甲酰胺(2滴)。让所得混合物升至15℃1小时，然后升至30-35℃1小时。蒸发溶剂，将所得黄色固体溶于二氯甲烷中。将此溶液在氮气氛下加入到中间体(17)(0.0058mol)和三乙胺(0.0087mol)的二氯甲烷溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用1N HCl(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50m1)和盐水(50m1)洗涤。干燥有机层，蒸发溶剂。将所得油状物用快速柱色谱法进一步纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷30/70)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到1.6g中间体(18)。
Figure A20048003626100321
在氮气氛下进行反应：在20℃，将中间体(18)(0.0029mol)溶于乙醇(20ml)中，然后加入NaOH(0.0087mol)和水(20ml)的混合物。将所得乳状液在20℃搅拌16小时，在60℃搅拌1小时。反应混合物用2N HCl中和，形成悬浮液。蒸发乙醇，然后将水性浓缩液冷却至0℃，滤出所得固体。将二氯甲烷加入到前面所获得的滤液中，然后乳状液分层。最后蒸发溶剂，得到1g中间体(19)。
实施例A.7
Figure A20048003626100322
将4-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(0.025mol)、5-溴-2-硝基-吡啶(0.03mol)、碳酸钾(0.06mol)和二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在60℃加热2天，然后减压蒸发溶剂。将所得残余物在水中搅拌，过滤。将滤渣溶于二氯甲烷(100ml)中，干燥后蒸发溶剂。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1/5，1/3)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到3.3g中间体(20)。
Figure A20048003626100323
在30℃，将中间体(20)(0.01mol)和乙醇(100ml)的混合物用催化剂Pd/C(10％，0.5g)在高压釜(30巴＝3.106Pa)中氢化过夜。在吸收氢(3当量)后，过滤反应混合物，蒸发滤液，得到2.8g中间体(21)。
Figure A20048003626100331
在0℃、氮气氛下反应：将乙二酰二氯(0.01mol)和二甲基甲酰胺(2滴s)加入到部分6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(0.2g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，然后分批加入其余的6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(1.9g)(TLC分析显示在将反应混合物溶于甲醇后没有酸存在)。在0℃搅拌反应混合物2小时，蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(25ml)中，将混合物滴加到中间体(21)(0.0075ml)和三乙胺(0.75g)的二氯甲烷(25ml)搅拌溶液。在搅拌过夜后，反应混合物用水洗涤，干燥后蒸发溶剂。残余物用快速柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1/3)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到1.5g中间体(22)。
将NaOH(0.008mol)和水(20ml)的混合物加入到中间体(22)(0.003mol)和乙醇(20ml)的混合物中，然后在50℃搅拌反应混合物2小时。冷却后，混合物用浓盐酸酸化，过滤，用水洗涤。将滤渣溶于***中，干燥后蒸发溶剂，得到1g中间体(23)。
实施例A.8
Figure A20048003626100333
将水(28ml)和氢氧化锂(0.7g)加入到化合物(46)(0.013mol)的THF(84ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌直到反应完成。过滤混合物，然后将几乎无水的滤渣溶于少量水中。所得混合物用二氯甲烷洗涤，将水层小心酸化至pH 7。滤出所得沉淀后用干燥器干燥，得到6.9g中间体(24)(mp.170-172℃)。
实施例A.9
将中间体(14)(0.008mol)、甲醛水溶液(37％，0.01mol)、Pd/C(5％，0.1g)和乙酸乙酯(100ml)的混合物在氢气氛下搅拌2小时，然后再加入部分甲醛水溶液(37％，0.01mol)。搅拌反应混合物24小时，然后在40℃加热过夜。蒸发滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1/1)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到1.7g中间体(25)。
Figure A20048003626100342
在0℃、氮气氛下反应：将0.18g 6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸在二氯甲烷(50ml)和乙二酰二氯(0.008mol)中搅拌，然后将混合物用二甲基甲酰胺(1滴)引发。分批加入其余的6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(1.62g)，将所得混合物搅拌2小时。减压蒸发二氯甲烷，得到残余物(I)。在氮气氛下，冷却中间体(25)(0.0065mol)、三乙胺和二氯甲烷(50ml)的混合物至0℃，滴加残余物(I)的二氯甲烷(20ml)溶液。室温下搅拌反应混合物3小时，用水稀释。分离出有机层，用水洗涤，干燥后蒸发溶剂。所得残余物用快速柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1/3)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到1.2g中间体(26)。
Figure A20048003626100351
将中间体(26)(0.0022mol)加入到氢氧化钠(0.0066mol)的水(16ml)和乙醇(30ml)溶液中，然后反应混合物在30℃搅拌18小时。减压蒸发溶剂，所得残余物用4N HCl酸化。最后蒸发溶剂，得到1.2g中间体(27)。
实施例A.10
Figure A20048003626100352
将中间体(4)(0.0019mol)、碳酸钾(0.0053mol)和二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在45℃加热30分钟，然后加入溴乙酸苯甲酯(0.0029mol)，反应混合物在45℃加热3小时。将混合物倒入水(75ml)和二氯甲烷(75ml)中，搅拌，然后分离出二氯甲烷层，浓缩，得到0.9g中间体(28)。
Figure A20048003626100353
将中间体(28)(0.0014mol)的乙酸乙酯(40ml)和乙醇(40ml)溶液用催化剂Pd/C(10％，0.100g)在室温下氢化16小时。在吸收氢(1当量)后，通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液，得到0.600g中间体(29)。
B.最终化合物的制备
实施例B.1
将中间体(2)(0.0001mol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入PS-DIEA(0.03g)。将所得悬浮液在室温下振荡过夜，然后过滤。将PS-DCC(0.08g)加入到上一步骤的滤液中，加入2-(乙氧羰基)哌啶(0.0001mol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后过滤。蒸发滤液，通过反相HPLC纯化，得到0.001g化合物(1)。
实施例B.2
将N′-(乙基亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐
将中间体(4)(0.002mol)、二甲基甲酰胺(50ml)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.5ml)搅拌直到完全溶解，然后加入六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并***(1-)，3-氧化物(0.0033mol)，将混合物搅拌15分钟。加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(0.003mol)，将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(＜30℃)萃取。蒸发有机层，将所得残余物与二异丙基醚和3滴2-丙醇研磨。滤出所得沉淀，通过反相硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到0.6g化合物(52)。
化合物(2)-(34)通过中间体(1)与下列试剂之-反应而制得：
(1)2-(R)-哌啶-甲酸甲酯盐酸盐，
(2)2-(S)-哌啶甲酸甲酯盐酸盐，
(3)3-(乙氧羰基)哌啶，
(4)(S)-3-哌啶甲酸乙酯，
(5)(R)-3-哌啶甲酸乙酯，
(6)D-脯氨酸乙酯盐酸盐，
(7)4-反-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐，
(8)4-反-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐，
(9)4-顺-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐，
(10)(±)-丙氨酸甲酯盐酸盐，
(11)(S)-丙氨酸乙酯盐酸盐，
(12)(R)-丙氨酸乙酯盐酸盐，
(13)(±)-缬氨酸甲酯盐酸盐，
(14)(S)-缬氨酸乙酯盐酸盐，
(15)(R)-缬氨酸乙酯盐酸盐，
(16)(R)-苯基甘氨酸乙酯盐酸盐，
(17)(S)-苯基甘氨酸乙酯盐酸盐，
(18)(±)-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，
(19)(S)-苯基丙氨酸乙酯，
(20)(R)-苯基丙氨酸乙酯，
(21)3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，
(22)N-甲基-赖氨酸(lycinate)乙酯盐酸盐，
(23)L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，
(24)(S)-2-氨基-4-[[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]氨基]-丁酸甲酯盐酸盐，
(25)N5-[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐，
(26)N6-[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]-L-赖氨酸甲酯盐酸盐，
(27)丙氨酸乙酯盐酸盐，
(28)(S)-亮氨酸乙酯盐酸盐，
(29)色氨酸乙酯盐酸盐，
(30)S-甲硫氨酸乙酯盐酸盐，
(31)(S)-酪氨酸乙酯盐酸盐，
(32)(S)-脯氨酸乙酯盐酸盐，或
(33)3-氨基-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙酸乙酯盐酸盐。
表F-1列出了根据以上实施例之一制备的化合物。
表F-1
Figure A20048003626100401
Figure A20048003626100411
Figure A20048003626100421
Figure A20048003626100431
化合物的确认
化合物(8)-(34)通过LC/MS确认，在反相HPLC上采用梯度洗脱体系。各化合物通过其特定保留时间及其质子化分子离子MH+峰确认。HPLC梯度由Waters Alliance HT 2790***提供，柱加热器设定在40℃。柱流量分流至Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器和Waters-Micromass ZQ质谱仪，电喷雾电离源在正、负电离方式下操作。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，梯度条件：100％A至50％B+50％C，10分钟，至100％B，1分钟，100％B 3分钟，用100％A再平衡2.5分钟。注射体积为10μl。
在1秒内以停留时间0.1秒从100至1000扫描，获得质谱。毛细管电压为3kV，源温度保持在140℃。使用氮气作为喷雾气体。对于正电离方式，锥体电压为10V，对于负电离方式，锥体电压为20V。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***获得数据。
表F-2：保留时间(RT分钟)和MH+分子量
  Co.No.   RT   MW(MH+)
  1   9.06   622
  2   8.85   622
  3   8.1   568
  4   8.62   596
  5   8.37   582
  6   9.02   597
  7   8.8   642
  8   8.88   702
  9   8.84   608
  10   8.84   608
  11   8.85   622
  12   8.84   622
  13   8.6   608
  14   7.96   624
  15   7.7   610
  16   7.7   610
  17   8.35   582
  18   8.35   582
  19   8.85   610
  Co.No.   RT   MW(MH+)
  20   8.85   610
  21   8.96   644
  22   8.94   644
  23   8.86   644
  24   9.06   658
  25   9.06   658
  26   8.22   582
  27   7.13   597
  28   7.14   611
  29   7.22   625
  30   9.06   624
  31   8.55   674
  32   8.63   608
  33   8.46   580
  34   8.69   666
  35   8.73   622
  36   8.6   654
  37   8.18   568
C.药理学实施例
C.1.Apo B分泌的定量测定
在24孔板中，将HepG2细胞在含10％胎牛血清的MEM Rega 3中进行培养。70％汇合时，更换培养基，加入试验化合物或载体(DMSO，终浓度0.4％)。温育24小时后，将培养基移至微量离心管(Eppendorf tube)中，离心澄清。向上清液中加入抗任意一种Apo B的绵羊抗体，将混合物在8℃保持24小时。然后加入兔抗绵羊抗体，让免疫复合物在8℃沉淀24小时。以1320g离心25分钟得到免疫沉淀物，用含40mM Mops、40mM NaH2PO4、100mM NaF、0.2mMDTT、5mM EDTA、5mM EGTA、1％ Triton-X-100、0.5％脱氧胆酸钠(DOC)、0.1％SDS、0.2μM亮抑酶肽和0.2μM PMSF的缓冲液洗涤2次。利用液体闪烁计数定量测定沉淀物的放射性。
所得IC50值见表C.1。当计算出的IC50小于6时，在被测浓度下没有足够的数据点来计算IC50值。
表C.1：pIC50值(＝-log IC50值)
  Co.No.   pIC50
  1   ＜6
  2   7.185
  3   7.212
  4   7.314
  5   ＞7.523
  6   ＞7.523
  7   6.859
  8   ＞7.523
  9   ＜6
  10   ＜6
  11   ＜6
  12   ＜6
  13   ＜6
  14   ＜6
  15   ＜6
  16   ＜6
  17   ＜6
  18   ＞7.523
  19   6.937
  20   ＞7.523
  21   6.919
  22   7.261
  23   ＜6
  24   6.075
  25   ＜6
  Co.No.   pIC50
  26   7.232
  27   6.192
  28   ＜6
  29   ＜6
  30   6.24
  31   ＜6
  32   6.392
  33   ＜6
  34   ＜6
  35   ＜6
  37   7.349
  42   6.819
  43   8.153
  44   7.675
  45   6.017
  46   6.661
  47   ＜6
  48   6.174
  49   7.761
  51   7.809
  52   7.131
  53   6.901
  54   6.312
  55   8.22
C.2.MTP试验
采用J.R.Wetterau和D.B.Zilversmit在Chemistry and Physics ofLipids，38，205-222(1985)中介绍的类似方法，测定MTP活性。为了制备供体囊泡和受体囊泡，将含适当脂质的氯仿溶液加入玻璃试管中，在氮气流下干燥。向干燥的脂质中加入含15mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、40mM NaCl、0.02％NaN3的缓冲液(测定缓冲液)。将混合物短暂涡旋后，使脂质在冰上水合20分钟。然后在室温下利用超声波浴(Branson 2000)处理最多15分钟，制备囊泡。使所有囊泡制备物均包括0.1％的丁基化羟基甲苯。脂质转移测定混合物含有供体囊泡(40nmol磷脂酰胆碱、7.5mol％心磷脂及0.25mol％三[1-14C]-油酸甘油酯)、受体囊泡(240nmol磷脂酰胆碱)和5mg BSA，以总体积为675μl装于1.5ml微量离心管中。加入试验化合物的二甲亚砜溶液(终浓度0.13％)。在37℃下预温育5分钟后，通过加入含MTP的100μl透析缓冲液开始反应。通过加入在15mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mMEDTA和0.02％ NaN3中预平衡(1∶1，体积/体积)的400μl DEAE-52纤维素终止反应。将混合物搅拌4分钟，在Eppendorf离心机(4℃)中以最高速度离心2分钟，以沉淀出结合DEAE-52的供体囊泡。取一等份含受体脂质体的上清液计数，采用[14C]计数来计算从供体囊泡转移至受体囊泡的甘油三酯的百分率。当试验化合物没有抑制MTP活性时，所测得的从供体囊泡转移至受体囊泡的甘油三酯的百分率为100％的“％C”值(％对照)，当试验化合物抑制MTP活性时，相应的百分率是％C值以下。
所得IC50值见表C.2。当计算出的IC50小于7时，在被测浓度下没有足够的数据点来计算IC50值。
表C.2：pIC50值(＝-log IC50值)
  Co.No.   pIC50
  1   ＜7
  2   ＜6
  3   8.107
  4   7.384
  5   8.687
  6   8.031
  7   7.593
  8   7.696
  9   ＜7
  10   ＜7
  11   ＜7
  12   ＜7
  13   ＜7
  14   ＜7
  15   ＜7
  Co.No.   pIC50
  24   7.115
  26   8.075
  27   ＜7
  28   ＜7
  29   ＜7
  30   7.657
  31   7.091
  32   7.501
  33   7.158
  34   7.916
  35   ＜7
  36   7.404
  37   8.3
  42   7.827
  43   7.982
  Co.No.   pIC50
  16   ＜7
  17   8.252
  18   8.466
  19   ＜7
  20   8.196
  21   8.473
  22   8.049
  23   8.146
  Co.No.   pIC50
  44   8.77
  49   8.041
  50   7.981
  51   8.219
  52   8.523
  53   7.804
  54   8.507
  55   8.791

Claims (10)

1.一种下式(I)的化合物、其N-氧化物、药物可接受的酸加成盐和立体化学异构体：
Figure A2004800362610002C1
其中
R1为氢、C1-4烷基、卤素或多卤代C1-4烷基；
R2为氢、C1-4烷基、卤素或多卤代C1-4烷基；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷基或卤素；
n为整数0或1；
X1为碳，X2为碳；或者X1为氮，X2为碳；或者X1为碳，X2为氮；
X3为碳或氮；
Y为O或NR6，其中R6为氢或C1-4烷基；
R5为下式基团：
其中
m为整数0、1或2；
Z为O或NH；
R7为氢；C1-6烷基；被羟基、氨基、单(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；C1-4烷基-O-C1-4烷基；C1-4烷基-S-C1-4烷基；或者芳基；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为氢、C1-4烷基、芳基1、或芳基1取代的C1-4烷基；
或者当Y为NR6时，R5和R6可以与它们所连接的氮原子一起构成被C1-4烷氧基羰基取代并且任选被羟基进一步取代的吡咯烷基；或者构成被C1-4烷氧基羰基取代的哌啶基；
芳基为苯基；被1-3个分别独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；
芳基1为苯基；被1-3个分别独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
杂芳基为咪唑基、噻唑基、吲哚基或吡啶基。
2.权利要求1的化合物，其中X1、X2和X3为碳。
3.权利要求1的化合物，其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，其中R6为氢或甲基；R5为式(a-1)基团，其中m为整数0。
4.权利要求1的化合物，其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，其中R6为氢或甲基；R5为式(a-1)基团，其中m为整数1。
5.权利要求1的化合物，其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，其中R6为氢或甲基；R5为式(a-2)基团，其中m为整数1。
6.权利要求1的化合物，其中R1为三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；X1、X2和X3为碳；n为整数1；Y为NR6，并且R5和R6与它们所连接的氮原子一起构成被C1-4烷氧基羰基取代并任选被羟基进一步取代的吡咯烷基，或者构成被C1-4烷氧基羰基取代的哌啶基。
7.一种药物组合物，该组合物包含药物可接受的载体以及治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。
8.一种制备权利要求7的药物组合物的方法，其中使治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物与药物可接受的载体均匀混合。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其用作药物。
10.一种制备式(I)的化合物的方法，其中
a)在至少一种反应惰性溶剂中，任选在合适的碱存在下，使式(II)中间体，其中R3、R4、R5、Y、n、X1、X2和X3如权利要求1中的定义，
与式(III)的联苯基甲酸或联苯基甲酰卤反应，其中R1和R2如式(I)中的定义，Q1选自羟基和卤素，
b)或者将式(I)的化合物通过本领域已知的转化反应相互转化；或者如果需要，将式(I)化合物转化为酸加成盐，或者相反地将式(I)化合物酸的加成盐转化为碱性的游离碱形式；如果需要，制备其立体化学异构体形式。
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