KR100563514B1 - 헤테로고리 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 - Google Patents

헤테로고리 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 Download PDF

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마사히로 이나바
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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는, s-트리아진 또는 피리미딘이 벤즈이미다졸 및 모르폴린으로 치환된 헤테로고리 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:
Figure 112003027065254-pct00007
상기 식에서,
X 및 Y은 모두 질소원자이거나, 어느 하나가 질소원자이고 다른 하나가 C-R7(R7은 수소원자 또는 할로겐원자)을 나타내고,
R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며,
R3은 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 벤즈이미다졸릴, 시안 등을 나타낸다.

Description

헤테로고리 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는, s-트리아진 또는 피리미딘이 벤즈이미다졸 및 모르폴린으로 치환된 헤테로고리 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 그의 헤테로고리 화합물을 유효성분으로 하는 항종양제에 관한 것이다:
Figure 112000000682426-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 모두 질소원자이거나, 그 중 하나가 질소원자이고 다른 하나가 C-R7(R7은 수소원자 또는 할로겐원자이다)을 나타내고,
R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며,
R3은 모르폴리노[1∼2개의 C1∼C6 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 모노할로게노메틸 또는 식-CH2NR8R9(R8은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬이고, R9는 수소원자, C1∼C6 알콕시카르보닐 또는 벤질이다)의 기로 치환될 수 있다], 피페리디노(히드록시, 아세톡시, 옥소, 에틸렌디옥시 또는 아미노 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있다), 피페라지닐(C1∼C6 알킬로 치환될 수 있다), 티오모르폴리노, 벤즈이미다졸릴, 시아노 또는 식-NR10R11(R10 및 R11은 수소원자, C1∼C6 알킬, 히드록시 C1∼C6 알킬 또는 모르폴리노 C1∼C6 알킬이다)을 나타낸다.
s-트리아진[1,3,5-트리아진] 유도체, 피리미딘 유도체는, 종래부터 합성 수지, 합성 섬유, 염료 또는 농약 등의 여러 분야에서 연구되어 왔으며, 다수의 화합물이 합성되어 왔다. 또한, 의약 분야에서는 항종양, 항염증, 진통(鎭痛), 진경(鎭痙)등의 각 영역에서 연구되어 왔고, 특히 항종양제 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine : TEM)의 유사체로서 개발된 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine : HMM)이 잘 알려져 있다[B.L. Johnson et al. Cancer, 42 : 2157-2161(1978)].
TEM은 알킬화제로 공지된 것으로서 세포 제거 작용에 근거한 항종양 작용을 갖는 s-트리아진 유도체이다. 또한, HMM은 이미 유럽에서 난소암, 폐의 소세포암을 치료하기 위한 용도하에 시판되고 있으며, 고형암에 대한 이것의 작용이 주목받고 있다.
더욱이, s-트리아진 유도체 중에는 세포 제거 작용과 선택적 아로마타아제(aromatase) 억제 작용을 함께 갖는 이미다졸릴-s-트리아진 유도체가 있는데, 이는 에스트로겐 의존성 질환(자궁 내막증, 다 낭포성(囊胞性) 난소증, 양성 유방증, 자궁 내막암, 유방암 등) 치료제로서 제안되고 있다(PCT 국제 공개 공보 W0 93/17009호).
그러나, HMM의 고형암에 대한 항종양 스펙트럼이나 항종양 활성강도에 대해서는 아직 개선의 여지가 남아있다. 또한, 이미다졸릴-s-트리아진 유도체에 대해서는 세포 제거 작용에 비해 아로마타아제 억제 작용이 상당히 강하기 때문에 이것을 에스트로겐 의존성 질환 이외의 암환자에게 적용하였을 경우, 에스트로겐의 결핍으로 인해 월경 이상 등과 같은 부작용 발현이 수반되는 점도 고려되어야 하므로 그 적용 범위가 한정되어 있다. 이로 인해 아로마타아제 억제 작용을 갖지 않으며 고형암에 대하여 유효한 약제의 개발이 요망되어 왔다.
본 발명자들은 HMM의 항종양 스펙트럼의 확대나 항종양 작용의 증강을 목적으로 하여 s-트리아진 및 피리미딘 유도체를 면밀히 연구한 결과, 놀랍게도 벤즈이미다졸 및 모르폴린으로 치환된 일반식(Ⅰ)로 표시되는 헤테로고리 화합물이 종래의 s-트리아진 유도체, 피리미딘 유도체에 비해 아로마타아제 억제 작용을 나타내지 않으면서 확실히 강력한 항종양 작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 헤테로고리 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는데, 이 식에서 각 기호의 정의에 사용되는 어구의 의미와 예를 다음과 같이 설명한다.
「C1∼C6」이란, 특별히 한정되지 않는 한 탄소수가 1∼6개인 기를 의미한다.
「C1∼C6 알킬」로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있다.
「아미노 C1∼C6 알킬」이란, 상기 「C1∼C6 알킬」로 정의되는 기의 임의의 탄소원자에 아미노기가 결합된 기를 의미한다.
「히드록시 C1∼C6 알킬」이란, 상기「C1∼C6 알킬」로 정의되는 기의 임의의 탄소원자에 히드록시기가 결합된 기를 의미한다.
「모르폴리노 C1∼C6 알킬」이란, 상기 「C1∼C6 알킬」로 정의되는 기의 임의의 탄소원자에 모르폴리노기가 결합된 기를 의미한다.
「C1∼C6 알콕시」로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 들 수 있다.
「할로겐원자」로는, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물로는, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있으나, 본 발명은 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(2-메틸벤즈아미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
·4,6-디모르폴리노-2-(2,5,6-트리메틸벤즈이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-에틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-클로로메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-플루오로메틸모르폴리노)-6-모르폴리노- 1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(2-트리플루오로메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-비스(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진
·4,6-비스(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(2,5,6-트리메틸벤즈이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[2-(3차-부톡시카르보닐아미노메틸)모르폴리노] -6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[2-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(2-아미노메틸모르폴리노)-4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-티오모르 폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-피페리디노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(4-히드록시피페리디노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(4-옥소피페리디노)-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(3-히드록시피페리디노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
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·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[3-(4-3차-부톡시카르보닐아미노부틸)피페리디노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-시아노-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-디메틸아미노-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[N,N-디(2-히드록시에틸)아미노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
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·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(N-부틸-N-2-모르폴리노에틸)아미노-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-티오모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2,4-디(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-2,6-디모르폴리노피리미딘
·2-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘
·2-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘
·4,6-디모르폴리노-2-(2,5,6-트리메틸벤즈이미다졸-1-일)-피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-2-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-2-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
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·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(2-트리플루오로메틸모르폴리노)피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(4-옥소피페리디노)-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(3-히드록시피페리디노)-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-비스(시스-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[2-(3차-부톡시카르보닐아미노메틸)모르폴리노]-6-모르폴리노피리미딘
·2-(2-아미노메틸모르폴리노)-4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-2,6-비스(시스-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘
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·2-(벤즈이미다졸-1-일)-5-브로모-4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-5-브로모-4,6-디모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-5-브로모-2,6-디모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-5-브로모-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-5-브로모-2-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-5-브로모-6-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-피페리디노피리미딘
·2-(4-아세톡시피페리디노)-4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일)피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-시아노-6-모르폴리노피리미딘
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-티오모르폴리노피리미딘
·2,4-디(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
·4,6-디(벤즈이미다졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘
본 발명의 화합물은, 그 구조내에 비대칭 탄소원자를 가질 경우에 비대칭 탄소원자에서 유래하는 이성질체 및 그들의 혼합물(라세미체;racemate)이 존재하는데, 이들 모두가 본 발명의 화합물에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 산 부가염의 형태를 취할 수 있다. 적당한 염으로는, 무기산염에서는 예를 들어, 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염, 질산염, 인산염 등이 있으며, 유기산염에는 예를 들어, 아세트산염, 옥살산염, 프로피온산염, 글리콜산염, 락트산염, 피루빈산염, 말론산염, 숙신산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 신남산염, 메탄 술폰산염, 벤젠 술폰산염, p-톨루엔 술폰산염, 살리실산염 등이 이용된다.
[제조공정]
일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은, 하기 반응식에 표시되어 있는 바와 같이 시아누르산 염화물(cyanuric chloride) 또는 2,4,6-트리클로로 피리미딘(화합물 Ⅱ)을 출발 원료로 하고 벤즈이미다졸(화합물 Ⅴ), 모르폴린(화합물 Ⅵ) 및 HR(화합물 Ⅶ) 또는 시안화나트륨을 순차적으로 연속하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000000682426-pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, R은 상기 R3의 정의에서 시아노를 제외한 것이다.
이하에 각각의 제조 공정을 설명한다.
1) 중간체(Ⅲ)의 제조 공정(ⅰ)
Figure 112000000682426-pct00003
상기 식에서, R4, R5, R6, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
용매중에서 염화수소 포착제(捕捉劑)의 존재하에 시아누르산 염화물 또는 2,4,6-트리클로로 피리미딘(화합물 Ⅱ)과 벤즈이미다졸(화합물 Ⅴ)을 반응시키면 중간체(Ⅲ)가 얻어진다.
상기 반응에 이용되는 염화수소 포착제로는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘 등을 들 수 있고, 용매로는 아세톤, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디클로로에탄, N, N-디메틸포름아미드(DMF)등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서, 화합물(Ⅱ) 1몰에 대하여 0.5 ∼ 1.2몰의 화합물(Ⅴ)을 0.5 ∼ 2몰의 염화수소 포착제의 존재하에 -15℃ ∼ -5℃의 온도에서 0.5 ∼ 2시간 동안 반응시키고, 다시 실온에서 5 ∼ 50시간 동안 반응시킨다.
또한, 화합물(Ⅴ)의 벤즈이미다졸을 염화수소 포착제로서 이용할 수도 있다.
2) 중간체(Ⅳ)의 제조 공정(ⅱ)
Figure 112000000682426-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다
용매중에서 염화수소 포착제의 존재하에 상기 제조 공정(ⅰ)에서 얻어진 중간체(Ⅲ)와 모르폴린(화합물 Ⅵ)을 반응시키면 중간체(Ⅳ)가 얻어진다.
상기 반응에 이용되는 염화수소 포착제로는 상기 제조공정(ⅰ)의 염화수소 포착제와 동일한 것을 들 수 있고, 용매로는 DMF, 아세톤, 톨루엔, 크실렌, 디클로로에탄, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서, 중간체(Ⅲ) 1몰에 대하여 0.5 ∼ 1.2몰의 화합물(Ⅵ)을 0.5 ∼ 3몰의 염화수소 포착제의 존재하에 -5℃ ∼ 0℃의 온도에서 0.5 ∼ 3시간 동안 반응시키고, 다시 실온에서 5 ∼ 50시간 동안 반응시킨다.
또한, 화합물(Ⅵ)의 모르폴린을 염화수소 포착제로서 이용할 수도 있다.
3) 화합물(Ⅰ)의 제조 공정(ⅲ)
Figure 112000000682426-pct00005
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
용매중에서 상기 제조 공정(ⅱ)에서 얻어진 중간체(Ⅳ)와 시안화나트륨을 반응시키거나, 염화수소 포착제의 존재하에서 HR(화합물 Ⅶ)을 반응시키면 본 발명의 화합물(Ⅰ)이 얻어진다.
상기 반응에 이용되는 염화수소 포착제로는 상기 제조 공정(ⅰ)의 염화수소 포착제와 동일한 것을 들 수 있고, 용매로는 DMF, 디메틸술폭시드(DMSO), 크실렌, 디클로로에탄 등을 들 수 있다. 특히, 시안화나트륨을 반응시키는 경우의 용매로는 DMSO가 바람직하다.
상기 반응에 있어서, 중간체(Ⅳ) 1몰에 대하여 1 ∼ 5몰의 HR(화합물 Ⅶ) 또는 시안화나트륨을 실온 ∼ 140℃의 온도에서 0.1 ∼ 16시간 동안 반응시킨다. 또한, 염화수소 포착제의 존재하에서 반응시키는 경우에는 중간체(Ⅳ) 1몰에 대하여 1 ∼ 5몰의 염화수소 포착제를 이용한다.
단, 화합물(Ⅰ)을 제조함에 있어서 화합물(Ⅵ)과 화합물(Ⅶ)이 동일한 경우에는, 제조 공정(ⅱ), (ⅲ)을 한 단계로 하여 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다. 이 경우에는, 화합물(Ⅲ) 1몰에 대하여 2 ∼ 2.2몰의 화합물(Ⅵ 또는 Ⅶ)을 이용하여 -10℃ ∼ 5℃의 온도에서 0.1 ∼ 5시간 동안 반응시키고, 다시 실온에서 3 ∼ 50시간 동안 반응시키는 것 이외에는 상기 제조 공정(ⅱ)의 반응조건을 따른다.
또한 마찬가지로, 화합물(Ⅴ)과 화합물(Ⅶ)이 동일한 경우에는 제조 공정(ⅰ), (ⅲ)의 반응을 한 단계로 하여 대응되는 중간체를 얻을 수도 있다. 이 경우에는, 중간체(Ⅱ) 1몰에 대하여 2 ∼ 4몰의 화합물(Ⅴ 또는 Ⅶ)을 이용하여 실온 ∼120℃의 온도에서 0.1 ∼ 50시간 동안 반응시키는 것 이외에는 상기 제조 공정(ⅰ)의 반응 조건을 따른다.
또한, 상기 제조공정(ⅰ), (ⅱ), (ⅲ)은 순서가 바뀔 수도 있고, 그 때의 반응 조건은 당업자에 따라 자명한 범위내에서 변경될 수 있다.
또한, 상기 각 공정에서 얻어지는 생성물은, 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어, 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 분리정제될 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)에 따른 화합물의 산 부가염은, 당해 기술 분야에서 주지된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 이용하기에 적합한 산으로서 무기산으로는 예를 들어, 염산, 황산, 브롬화 수소산, 질산, 인산 등이 있으며, 유기산으로는 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루빈산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다.
다음으로, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물의 항종양 효과에 대해서 설명한다. 또, 시험 1 및 2에서의 시험대상 화합물의 번호는 후에 기술될 실시예의 화합물 번호에 대응된다.
또한, 비교 화합물로서 하기 s-트리아진계 항종양제 또는 에스트로겐 의존성 질환 치료제를 이용하였다.
화합물 A : 2-(이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
[국제 공개 공보 (WO 93/17009호에 기재된 대표예]
화합물 B : 헥사메틸멜라민(HMM)
화합물 C : 히드록시메틸펜타메틸멜라민(HMPMM : HMM의 대사활성형)
시험 1
HEPES 완충액(25mM) 및 카나마이신(0.1㎎/㎖)을 첨가한 RPMI 1640 배지에 10%의 우태아 혈청을 첨가한 배양액내에서 37℃, 5%의 탄산가스의 조건하에서 통상적으로 배양된 MCF-7 사람 유방암 세포를 시험에 이용하였다. 이 세포는 배양액에 트립신/EDTA를 첨가하여 단세포 현탁액으로 하고 세포수를 1㎖당 4.0×104개로 조정한 것이다. 또한, 시험대상 화합물을 DMSO 또는 RPMI 1640 배지에 용해 또는 현탁하여, 농도를 1.0×10-4∼1.0×10-9M로 조정하였다.
96웰의 마이크로 플레이트에 1 웰당 상기 세포 현탁액 0.1㎖과 샘플 용액 또는 현탁액 0.1㎖을 넣고, 5%의 탄산가스 중에 37℃에서 72시간 동안 배양하였다.
각종 샘플 농도에서의 증식 억제도로부터 50%의 증식 억제 농도(GI50μM)를 산출하고, 그 결과를 하기의 표 1에 표시한다.
표 1
시험대상 화합물 GI 50 (μM) 시험대상 화합물 GI 50 (μM)
화합물 1 2.9 화합물 30 3.7
화합물 2 3.3 화합물 31 6.8
화합물 3 3.7 화합물 32 3.9
화합물 4 3.8 화합물 33 3.2
화합물 6 7.2 화합물 34 5.8
화합물 7 1.0 화합물 36 3.9
화합물 8 3.9 화합물 38 6.5
화합물 9 1.2 화합물 42 4.6
화합물 11 1.7 화합물 43 4.3
화합물 12 3.9 화합물 44 3.1
화합물 14 2.3 화합물 45 4.6
화합물 16 4.8 화합물 46 4.3
화합물 18 6.3 화합물 47 3.6
화합물 19 3.2 화합물 48 5.0
화합물 20 2.8 화합물 49 5.0
화합물 21 1.1 화합물 53 5.2
화합물 22 2.2 화합물 A 20
화합물 23 3.9 화합물 B ＞100
화합물 25 4.0 화합물 C ＞50
상기 시험 결과로부터, 본 발명의 화합물은 사람의 유방암 세포에 대하여 공지된 비교 화합물 A, B, C에 비해 확실히 우수한 항종양 작용을 가진다는 것이 판명되었다. 또한, 본 발명의 일반식(Ⅰ)에서 R1 및 R2가 모두 메틸이고, R3이 모르폴리노이고, R4, R5 및 R6이 모두 수소원자인 화합물이 특히 우수한 활성을 나타내었다.
또한, 본 발명의 화합물은 사람의 비 소세포성 폐암 세포, 사람의 결장암 세포를 이용한 시험관내 시험에서도 유효하였기 때문에, 사람에게서 발병된 각종 고형암 치료에 대한 적용도 기대된다.
시험 2
C57BL/6 수컷 쥐의 복강내에서 통상적으로 배양된 M5076 마우스의 세망(細網) 내피종 세포를 차가운 행크스 액(hanks solution)으로 희석하여, 1군의 대조군 10마리, 1군의 투여군 7마리의 BDF1 수컷 쥐(6주령, 체중 25±2.5g)의 좌측 흉부 피하에 각각 1.0×106개 세포로 이식하고, 시험대상 화합물을 1%의 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)로 현탁하여 조제한 샘플을 이식 다음날로부터 9일 동안 복강내 투여하였다. 종양을 이식한 후 21일 째에 쥐를 도살하여 종양을 적출한 다음, 각 군의 종양 중량을 측정하였다.
샘플의 효과는 종양 증식 억제율로서 하기 식을 통해 산출되었다.
종양 증식 억제율(%) = (1-T/C)×100
T : 샘플 투여군의 종양 중량
C : 대조군의 종양 중량
그 결과를 표 2에 표시한다.
표 2
시험대상 화합물 투여량(㎎/㎏) 증식 억제율(%)
화합물 1 200 94.7
화합물 9 200 98.6
화합물 11 200 88.3
화합물 19 200 98.1
화합물 22 100 83.8
화합물 A 70 5.0
화합물 B 100 38.8
상기 시험 결과로부터, 본 발명의 화합물은 생체내 시험에 있어서도 현저한 암세포 증식 억제 작용을 나타내며, 적당량의 비교 화합물 A, B을 투여하였을 때의 증식 억제 작용에 비해서도 확실히 우수한 효과를 나타내는 것으로 판명되었다.
또한, 상기 시험에서 샘플의 투여 경로로서 경구 투여를 선택한 경우에도, 본 발명의 화합물이 현저한 암세포 증식 억제 작용을 나타내는 것으로 판명되었다.
시험 3
급성 독성에 대해서는, BDF1 수컷 쥐(6주령, 체중 25±2.5g)에 본 발명의 화합물 9 또는 화합물 22를 1%의 히드록시프로필 셀룰로오스가 첨가된 증류수로 조정하여 경구 투여하거나 복강내 투여하고, 14일간 관찰하여 LD50를 구하였다. 그 결과, LD50는 모든 화합물에서 400∼800㎎/㎏였다.
다음으로 본 발명의 화합물을 포유류, 특히 사람에게 적용하는 경우의 투여방법, 투여제의 형태, 투여량에 대하여 설명한다.
본 발명의 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 투여가능하며, 경구 투여제의 제형으로는 정제, 코팅 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 마이크로 캡슐제, 시럽제 등이 있고, 비경구 투여제의 제형으로는 주사제(필요할 때마다 용해하여 사용하는 주사용 동결 건조제를 포함함), 좌제 등이 사용될 수 있다. 이들 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 윤활제(滑澤劑), 붕해제, 현탁화제, 유화제, 방부제, 안정화제 및 분산제, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 카올린, 탄산칼슘, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 증류수 또는 생리식염수를 사용하여 조제된다.
투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 다른데, 성인의 1일 투여량은 200∼2,000㎎을 2∼3회에 걸쳐 투여하는 것이다.
다음으로, 본 발명에 따른 화합물의 실시예를 나타내고 이것에 대해서는 더욱 구체적으로 설명할 것이지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1)
2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 1)
(1) 아세톤(100㎖)에 용해된 시아누르산 염화물 10.0g(54mmol)을 -5℃로 냉각하고 트리에틸아민 4.7㎖(49mmol)을 한 방울씩 천천히 적하한 다음, 여기에 모르폴린 7.5g(54mmol)을 한 방울씩 천천히 적하하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(500㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 여과로 수집하여 소량의 아세톤으로 세정하고 건조시켜 융점이 155℃∼157℃인 무색결정의 2,4-디클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 9.7g(수율:69%)을 얻었다.
(2) 수득된 2,4-디클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 60g(25mmol)을 DMF(100㎖)에 용해시켜 -5℃로 냉각하고, 무수 탄산칼륨 5g(36mmol) 및 벤즈이미다졸 3.0g(35mmol)을 첨가하여 30분 동안 교반한 후, 다시 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(500㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 여과로 수집하여 소량의 아세톤으로 세정하고 건조시켜 융점이 201℃∼203℃인 무색결정의 2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 5.2g(수율:64%)을 얻었다.
(3) DMF(20㎖)에 용해된 수득된 2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 320mg(1.0mmol)에 탄산 칼륨 430mg(3.2mmol)과 시스-2,6-디메틸모르폴린 140mg(1.2mmol)을 첨가하여 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄과 물을 첨가하여 흔들어 섞고, 분리된 유기층을 물로 세정한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 무색결정의 표제 화합물 360mg(수율:90%)을 얻었다.
융점 : 195∼197℃
NMR(CDCl3)δ : 1.30(6H, m), 2.5-2.8(2H, m), 3.6-3.8(2H, m), 3.8-4.0(8H, m), 4.5-4.7(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.83(1H, d, J=9Hz), 8.36((1H, d, J=9Hz), 8.97(1H, s)
MS m/z : 395(M+)
실시예 1)와 마찬가지로 하여, 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 제조하였다.
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 2)
성상 : 무색결정
융점 : 222-224℃
NMR(CDCl3)δ : 3.8-4.0(16H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.97(1H, s)
MS m/z : 367(M+)
·2-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 3)
성상 : 무색결정
융점 : 218-220℃
NMR(CDCl3)δ : 2.95(3H, s), 3.7-3.8(8H, m), 3.7-3.9(8H, m), 7.2-7.3(2H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.1-8.2(1H, m)
MS m/z : 381(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-시아노-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 4)
성상 : 무색결정
융점 : 271-273℃
NMR(CDCl3)δ : 3.7-4.1(8H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.37(1H, d, J=8Hz), 8.95(1H, s)
MS m/z : 307(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(4-히드록시피페리디노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 5)
성상 : 무색결정
융점 : 201-203℃
NMR(CDCl3)δ : 1.5-1.7(2H, m), 1.9-2.1(2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.8-4.1(9H, m), 4.3-4.5(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.81(1H, d, J=9Hz), 8.39(1H, d, J=9Hz), 8.99(1H, s)
MS m/z : 381(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(2-트리플루오로메틸모르폴리노)- 1,3,5-트리아진(화합물 6)
성상 : 무색결정
융점 : 140-142℃
NMR(CDCl3)δ : 3.1-3.3(2H, m), 3.6-4.0(10H, m), 4.1-4.3(1H, m), 4.5-4.7(1H, m), 4.7-4.9(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.89(1H, d, J=6Hz), 8.38(1H, d, J=8Hz), 9.14(1H, brs)
MS m/z : 435(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 7)
성상 : 무색결정
융점 : 172-174℃
NMR(CDCl3)δ : 1.35(3H, d, J=7Hz), 1.40(3H, d, J=7Hz), 3.36(1H, dt, J=5Hz, 13Hz), 3.7-4.0(11H, m), 4.4-4.7(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, dd J=2Hz, 6Hz), 8.37(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.98(1H, s)
MS m/z : 395(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진(화합물 8)
성상 : 무색결정
융점 : 204-206℃
NMR(CDCl3)δ : 1.2-1.5(12H, m), 2.5-2.8(2H, m), 3.36(1H, dt, J=4Hz. 13Hz), 3.6-4.0(5H, m), 4.4-4.8(4H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.37(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.98(1H, s)
MS m/z : 423(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 9)
성상 : 무색결정
융점 : 166-168℃
NMR(CDCl3)δ : 1.2-1.4(6H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.6-4.0(10H, m), 4.5-4.7(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.37(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.97(1H, d, J=2Hz)
MS m/z : 395(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진(화합물 10)
성상 : 무색결정
융점 : 189-191℃
NMR(CDCl3)δ : 1.2-1.4(12H, m), 2.5-2.8(2H, m), 3.1-3.4(1H, m), 3.5-3.8(4H, m), 3.9-4.1(1H, m), 4.3-5.8(4H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.37(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.98(1H, d, J=2Hz)
MS m/z : 423(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 11)
성상 : 무색결정
융점 : 172-173℃
NMR(CDCl3)δ : 1.28(6H, s), 3.4-4.0(14H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.3-8.5(1H, m), 8.97(1H, s)
MS m/z : 395(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-에틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 12)
성상 : 무색결정
융점 : 140-142℃
NMR(CDCl3)δ : 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.5-1.7(2H, m), 2.7-2.9(1H, m), 3.0-3.3(1H, m), 3.3-3.5(1H, m), 3.5-4.1(10H, m), 4.5-4.8(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.38(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.97(1H, s)
MS m/z : 395(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-클로로메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 13)
성상 : 무색결정
융점 : 181-183℃
NMR(CDCl3)δ : 2.9-3.1(1H, m), 3.1-3.3(1H, m), 3.6-4.2(13H, m), 4.5-4.9(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.83(1H, d, J=6Hz), 8.38(1H, d, J=7Hz), 8.97(1H, s)
MS m/z : 415(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 14)
성상 : 무색결정
융점 : 210-212℃
NMR(CDCl3)δ : 1.2-1.3(6H, m), 3.4-3.5(1H, m), 3.7-4.1(12H, m), 4.1-4.2(1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.97(1H, s)
MS m/z : 395(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-피페리디노-1,3,5-트리아진(화합물 15)
성상 : 무색결정
융점 : 160-162℃
NMR(CDCl3)δ : 1.5-1.8(6H, m), 3.7-4.0(12H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.81(1H, d, J=9Hz), 8.39(1H, d, J=9Hz), 8.99(1H, s)
MS m/z : 365(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 16)
성상 : 무색결정
융점 : 159-161℃
NMR(CDCl3)δ : 1.30(3H, d, J=6Hz), 2.7-2.9(1H, m), 3.0-3.3(1H, m), 3.5- 4.1(11H, m), 4.5-4.7(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, d, J=6Hz), 8.38(1H, d, J=8Hz), 9.14(1H, s)
MS m/z : 381(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진(화합물 17)
성상 : 무색결정
융점 : 202-205℃
NMR(CDCl3)δ : 2.96(4H, m), 3.7-4.0(12H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.81(1H, d, J=9Hz), 8.38(1H, d, J=9Hz), 8.98(1H, s)
MS m/z : 366(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[2-(3차-부톡시카르보닐아미노메틸)모르폴리노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 18)
성상 : 무색결정
융점 : 155-158℃
NMR(CDCl3)δ : 1.46(9H, s), 2.8-3.0(1H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.4-3.7(2H, m), 3.7-4.0(10H, m), 4.5-4.7(2H, m), 4.8-5.0(1H, brs), 7.3-7.5(2H, m), 7.89(1H, d, J=7Hz), 8.39(1H, d, J=7Hz), 9.14(1H, s)
MS m/z : 496(M+)
·2-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 30)
성상 : 무색결정
융점 : 200-202℃
NMR(CDCl3)δ : 2.38(3H, s), 2.40(3H, s), 3.8-4.1(16H, m), 7.56(1H, s), 8.14(1H, s), 8.85(1H, s)
MS m/z : 395(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[2-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 31)
성상 : 무색결정
융점 : 112-118℃
NMR(CDCl3)δ : 2.2-2.4(3H, brs), 2.5-4.8(19H, m), 7.2-7.4(7H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, brs), 8.98(1H, s)
MS m/z : 500(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-플루오로메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 32)
성상 : 무색결정
융점 : 194-196℃
NMR(CDCl3)δ : 2.9-3.3(2H, m), 3.6-4.0(9H, m), 4.0-4.2(1H, m), 4.4-4.8(5H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.83(1H, d, J=7Hz), 8.36(1H, d, J=7Hz), 8.97(1H, s)
MS m/z : 399(M+)
·4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 33)
성상 : 무색결정
융점 : 173-175℃
NMR(CDCl3)δ : 1.28(6H, d, J=16Hz), 2.6-2.8(2H, m), 2.98(3H, s), 3.5-4.0(10H, m), 4.5-4.7(2H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.6-7.8(1H, m), 8.1-8.3(1H, m)
MS m/z : 409(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 34)
성상 : 무색결정
융점 : 207-209℃
NMR(CDCl3)δ : 2.1-2.2(1H, m), 2.9-3.3(2H, m), 3.7-4.2(13H, m), 4.5-4.8(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.81(1H, d, J=9Hz), 8.37(1H, d, J=9Hz), 9.00(1H, s)
MS m/z : 397(M+)
·4,6-비스(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(2,5,6-트리메틸벤즈이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진(화합물 35)
성상 : 무색결정
융점 : 203-205℃
NMR(CDCl3)δ : 1.29(12H, d, J=6Hz), 2.37(6H, s), 2.5-2.8(4H, m), 2.92(3H, s), 3.6-3.8(4H, m), 4.5-4.7(4H, m), 7.43(1H, s), 8.03(1H, s)
MS m/z : 465(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(3-히드록시피페리디노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 36)
성상 : 무색결정
융점 : 225-226℃
NMR(CDCl3)δ : 1.5-1.8(2H, m), 1.8-2.1(2H, m), 2.20(1H, d, J=4Hz), 3.5-4.2(12H, m), 4.2-4.4(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.80(1H, d, J=9Hz), 8.37(1H, d, J=9Hz), 8.96(1H, s)
MS m/z : 381(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(4-옥소피페리디노)-1,3,5-트리아진(화합물 37)
성상 : 무색결정
융점 : 220-222℃
NMR(CDCl3)δ : 2.58(4H, t, J=6Hz), 3.8-3.9(4H, m), 3.9-4.0(4H, m), 4.1-4.3(4H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.83(1H, d, J=9Hz), 8.38(1H, d, J=9Hz), 8.99(1H, s)
MS m/z : 379(M+)
·2-(4-아세톡시피페리디노)-4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 38)
성상 : 무색결정
융점 : 153-155℃
NMR(CDCl3)δ : 1.7-1.9(2H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.10(3H, s), 3.6-4.0(10H, m), 4.1-4.4(2H, m), 5.0-5.2(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, d, J=9Hz), 8.38(1H, d, J=9Hz), 8.98(1H, s)
MS m/z : 423(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 39)
성상 : 무색결정
융점 : 210-212℃
NMR(CDCl3)δ : 2.37(3H, s), 2.4-2.6(4H, m), 3.7-4.1(12H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.83(1H, d, J=9Hz), 8.38(1H, d, J=9Hz), 8.98(1H, s)
MS m/z : 380(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-디메틸아미노-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 40)
성상 : 무색결정
융점 : 135-137℃
NMR(CDCl3)δ : 3.20(3H, s), 3.29(3H, s), 3.7-4.0(8H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, d, J=9Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz), 9.00(1H, s)
MS m/z : 325(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 41)
성상 : 무색결정
융점 : 162-165℃
NMR(CDCl3)δ : 3.2-3.4(3H, m), 3.7-4.0(12H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.96(1H, s)
MS m/z : 355(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[N,N-디(2-히드록시에틸)아미노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 42)
성상 : 무색결정
융점 : 220-222℃
NMR(CDCl3)δ : 3.7-4.0(16H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.93(1H, s)
MS m/z : 385(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 48)
성상 : 무색결정
융점 : 214-216℃
NMR(CDCl3)δ : 1.7-1.9(4H, m), 3.7-4.1(16H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.98(1H, s)
MS m/z : 423(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(N-에틸-N-2-모르폴리노에틸)아미노-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 49)
성상 : 무색결정
융점 : 158-162℃
NMR(CDCl3)δ : 1.2-1.4(3H, m), 2.5-2.7(7H, m), 3.6-3.9(15H, m), 7.3- 7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 8.9-9.0(1H, m)
MS m/z : 438(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[3-(4-3차-부톡시카르보닐아미노부틸)피페리디노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 50)
성상 : 무색결정
융점 : 143-145℃
NMR(CDCl3)δ : 1.2-2.0(22H, m), 2.6-2.9(1H, m), 2.9-3.2(2H, m), 3.7-4.0(8H, m), 4.4-4.8(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.98(1H, s)
MS m/z : 536(M+)
·4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-티오모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 51)
성상 : 무색결정
융점 : 213-215℃
NMR(CDCl3)δ : 1.25(6H, d, J=6Hz), 2.7-2.8(6H, m), 2.94(3H, s), 3.5-3.8(2H, m), 4.1-4.3(4H, m), 4.5-4.7(2H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.6-7.8(1H, m), 8.1-8.2(1H, m)
MS m/z : 425(M+)
실시예 2)
2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘(화합물 19)
(1) DMF(300㎖)에 용해된 2,4,6-트리클로로 피리미딘 30.5g(167mmol)을 -5℃로 냉각하고, 탄산 칼륨 40g 및 벤즈이미다졸 17.7g(150mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 500㎖을 첨가하고, 석출된 결정을 여과로 수집하였다. 얻어진 미정제 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 173℃∼175℃인 무색 결정의 2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디클로로피리미딘 12.8g(수율 : 32%)을 얻었다.
(2) 수득된 2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디클로로피리미딘 2.08g(7.85mmol)을 DMF(30㎖)에 용해시켜 -5℃로 냉각하고, 무수 탄산칼륨 3.0g(22mmol) 및 모르폴린 0.68g(7.85mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반하고 감압하에서 농축시킨 다음, 잔류물에 염화 메틸렌과 물을 첨가하여 흔들어 섞었다. 유기층을 분리한 후 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 178℃∼181℃인 2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-클로로-6-모르폴리노피리미딘 1.90g(수율:77%)을 얻었다.
(3) 디옥산-물(4:1)의 용액에 용해된 수득된 2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-클로로-6-모르폴리노피리미딘 318mg(1.00 mmol)에 수산화나트륨 100mg(4.3mmol)과 시스-2,6-디메틸모르폴린 126mg(1.20mmol)을 첨가하여 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 염화 메틸렌과 물을 첨가하여 흔들어 섞고, 유기층을 분리한 다음 물로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 340mg(수율:86%)을 얻었다.
성상 : 무색결정
융점 : 196-197℃
NMR(CDCl3)δ : 1.30(6H, d, J=6Hz), 2.65(2H, t, J=12Hz), 3.6-3.8(6H, m), 3.85(4H, t, J=10Hz), 4.15(2H, d, J=12Hz), 5.45(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.82(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.37(1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.95(1H, s)
MS m/z : 394(M+)
실시예 2)와 마찬가지로 하여, 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 제조하였다.
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘(화합물 20)
성상 : 무색결정
융점 : 185-187℃
NMR(CDCl3)δ : 1.29(6H, d, J=7Hz), 3.3-3.5(2H, m), 3.6-3.9(10H, m), 4.1-4.2(2H, m), 5.43(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, d, J=6Hz), 8.38(1H, d, J=6Hz), 8.96(1H, m)
MS m/z : 394(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘(화합물 21)
성상 : 무색결정
융점 : 163-165℃
NMR(CDCl3)δ : 1.37(3H, d, J=7Hz), 1.39(3H, d, J=7Hz), 3.3-3.5(1H, m), 3.6-4.2(13H, m), 5.44(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.82(1H, d, J=9Hz), 8.38(1H, d, J=9Hz), 8.96(1H, s)
MS m/z : 394(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘(화합물 22)
성상 : 무색결정
융점 : 179-181℃
NMR(CDCl3)δ : 1.20(3H, d, J=7Hz), 1.24(3H, d, J=7Hz), 3.1-3.3(1H, m), 3.6-4.3(13H, m), 5.44(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.82(1H, d, J=9Hz), 8.38(1H, d, J=9Hz), 8.96(1H, s)
MS m/z : 394(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-티오모르폴리노피리미딘(화합물 23)
성상 : 무색결정
융점 : 242-244℃
NMR(CDCl3)δ : 2.71(4H, brs), 3.80(4H, brs), 3.8-4.0(4H, m), 4.1-4.3(4H, m), 5.45(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.82(1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.38(1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.97(1H, m)
MS m/z : 382(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일)피리미딘(화합물 24)
성상 : 무색결정
융점 : 190-193℃
NMR(CDCl3)δ : 3.01(4H, t, J=5Hz), 3.6-3.8(8H, m), 3.85(4H, t, J=5Hz), 5.48(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.81(1H, d, J=9Hz), 8.40(1H, d, J=9Hz), 8.97(1H, s)
MS m/z : 365(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[2-(3차-부톡시카르보닐아미노메틸)모르폴리노]-6-모르폴리노피리미딘(화합물 25)
성상 : 무색결정
융점 : 183-185℃
NMR(CDCl3)δ : 1.47(9H, s), 2.8-3.0(1H, m), 3.0-3.2(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.4-3.6(1H, m), 3.6-3.8(5H, m), 3.8-3.9(4H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 4.9-5.0(1H, br), 5.48(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.95(1H, s)
MS m/z : 495(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘(화합물 43)
성상 : 무색결정
융점 : 247-249℃
NMR(DMSO-d6)δ : 3.6-3.8(16H, m), 5.90(1H, s), 7.29(1H, t, J=8Hz), 7.37(1H, t, J=8Hz), 7.72(1H, d, J=8Hz), 8.37(1H, d, J=8Hz), 9.08(1H, s)
MS m/z : 366(M+)
·2,4-디(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘(화합물 44)
성상 : 무색결정
융점 : 276-278℃
NMR(DMSO-d6)δ : 3.7-4.0(8H, m), 7.14(1H, s), 7.3-7.5(4H, m), 7.7-7.9(2H, m), 8.35(1H, d, J=8Hz), 8.45(1H, d, J=8Hz), 9.16(1H, s), 9.21(1H, s)
MS m/z : 397(M+)
·4-(벤즈이미다졸-1-일)-2,6-디모르폴리노피리미딘(화합물 45)
성상 : 무색결정
융점 : 231-233℃
NMR(DMSO-d6)δ : 3.6-3.8(16H, m), 6.55(1H, s), 7.2-7.5(2H, m), 7.74(1H, d, J=7Hz), 8.29(1H, d, J=7Hz), 9.01(1H, s)
MS m/z : 366(M+)
·4,6-디(벤즈이미다졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘(화합물 46)
성상 : 무색결정
융점 : 301-303℃
NMR(DMSO-d6)δ : 3.8-4.0(8H, m), 7.41(2H, t, J=7Hz), 7.46(2H, t, J=7Hz), 7.65(1H, s), 7.80(2H, d, J=7Hz), 8.43(2H, d, J=7Hz), 9.21(2H, s)
MS m/z : 397(M+)
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-5-브로모-4,6-디모르폴리노피리미딘(화합물 47)
성상 : 무색결정
융점 : 181-185℃
NMR(CDCl3)δ : 3.6-3.7(8H, m), 3.8-3.9(8H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.92(1H, s)
MS m/z : 446(M+)
실시예 3)
2-(2-아미노메틸모르폴리노)-4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 염산염(화합물 26)
2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-[2-(3차-부톡시카르보닐아미노메틸)모르폴리노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 18) (125mg, 0.315mmol)을 4N의 염산 디옥산 용액 2㎖내에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 에테르 5㎖를 첨가하여 석출된 결정을 여과로 수집하고 에테르 10㎖로 세정하여 표제 화합물(95mg, 수율 90%)을 얻었다.
성상 : 무색결정
융점 : ＞250℃
NMR(D2O)δ : 2.9-3.2(3H,m), 3.4-3.8(11H, m), 3.8-4.0(1H, m), 4.1-4.4(2H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.36(1H, d, J=7Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 9.09(1H, s)
MS m/z : 397[M+1]+
실시예 3)과 마찬가지로 하여, 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 제조하였다.
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진 염산염(화합물 27)
성상 : 무색결정
융점 : 260-265℃
NMR(D2O)δ : 3.3-3.5(4H,m), 3.7-4.0(8H, m), 4.0-4.2(4H, m), 7.4-7.7(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.0-8.2(1H, m), 9.4-9.6(1H, br)
MS m/z : 367[M+1]+
·2-(2-아미노메틸모르폴리노)-4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘 염산염(화합물 28)
성상 : 무색결정
융점 : 94-96℃
NMR(D2O)δ : 2.6-2.8(1H, m), 2.9-3.2(3H, m), 3.3-3.8(9H, m), 3.8-4.2(4H, m), 5.40(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz), 8.0-8.1(1H, br), 9.44(1H, s)
MS m/z : 396[M+1]+
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(1-피페라지닐)피리미딘 염산염(화합물 29)
성상 : 무색결정
융점 : 266-270℃
NMR(D2O)δ : 3.4-3.5(4H, m), 3.5-3.7(4H, m), 3.8-4.0(8H, m), 5.56(1H, s), 7.5-7.7(2H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.17(1H, d, J=8Hz), 9.65(1H, s)
MS m/z : 366[M+1]+
·2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(N-에틸-N-2-모르폴리노에틸)아미노-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 염산염(화합물 52)
성상 : 무색결정
융점 : ＞250℃
NMR(D2O)δ : 1.1-1.3(3H, m), 3.2-4.1(20H, m), 4.7-4.8(2H, m), 7.4-7.6(2H, m), 7.6-7.8(1H, m), 8.2-8.4(1H, m), 9.3-9.5(1H, m)
MS m/z : 439[M+1]+
·2-[3-(4-아미노부틸)피페리디노]-4-(벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 염산염(화합물 53)
성상 : 무색결정
융점 : ＞250℃
NMR(D2O)δ : 1.2-2.0(12H, m), 2.6-3.2(3H, m), 3.7-4.0(8H, m), 4.5-4.8(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.98(1H, s)
MS m/z : 437[M+1]+
본 발명의 화합물은 아로마타아제 억제 작용없이 종래의 s-트리아진 유도체, 피리미딘 유도체에 비해 현저히 강력한 항종양 작용을 가지며, 고형암의 치료에 적용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는, s-트리아진 또는 피리미딘이 벤즈이미다졸 및 모르폴린으로 치환된 헤테로고리 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:
    Figure 112005048369098-pct00006
    상기 식에서,
    X 및 Y는 모두 질소원자이거나, 그 중 하나가 질소원자이고 다른 하나가 C-R7(R7은 수소원자 또는 할로겐원자이다)을 나타내고,
    R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내며,
    R3은 모르폴리노[1∼2개의 C1∼C6 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 모노할로게노메틸 또는 식-CH2NR8R9(R8은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬이고, R9는 수소원자, C1∼C6 알콕시카르보닐 또는 벤질이다)의 기로 치환될 수 있다], 피페리디노(히드록시, 아세톡시, 옥소, 에틸렌디옥시 또는 아미노 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있다), 피페라지닐(C1∼C6 알킬로 치환될 수 있다), 티오모르폴리노, 벤즈이미다졸릴, 시아노 또는 식-NR10R11(R10 및 R11은 수소원자, C1∼C6 알킬, 히드록시 C1∼C6 알킬 또는 모르폴리노 C1∼C6 알킬이다)을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 중 어느 하나가 질소원자임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 중 어느 하나가 질소원자이고, R1 및 R2가 모두 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 중 어느 하나가 질소원자이고, R1 및 R2가 모두 메틸이며, R3이 모르폴리노임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 중 어느 하나가 질소원자이고, R1 및 R2가 모두 메틸이며, R3이 모르폴리노이고, R4, R5 및 R6이 모두 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 가 모두 질소원자임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 가 모두 질소원자이고, R1 및 R2가 모두 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 가 모두 질소원자이고, R1 및 R2가 모두 메틸이며, R3이 모르폴리노임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 가 모두 질소원자이고, R1 및 R2가 모두 메틸이며, R3이 모르폴리노이고, R4, R5 및 R6이 모두 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염을 유효량으로 포함하는 사람 폐암을 치료하기 위한 약제 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염을 유효량으로 포함하는 사람 유방암을 치료하기 위한 약제 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염을 유효량으로 포함하는 사람 결장암을 치료하기 위한 약제 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염을 유효량으로 포함하는 사람 난소암을 치료하기 위한 약제 조성물.
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