KR20070029643A - ＩＫＫ 억제제로서의 치환된3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물 - Google Patents

ＩＫＫ 억제제로서의 치환된3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070029643A
KR20070029643A KR1020067013448A KR20067013448A KR20070029643A KR 20070029643 A KR20070029643 A KR 20070029643A KR 1020067013448 A KR1020067013448 A KR 1020067013448A KR 20067013448 A KR20067013448 A KR 20067013448A KR 20070029643 A KR20070029643 A KR 20070029643A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridine
amino
carboxylic acid
thieno
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1020067013448A
Other languages
English (en)
Inventor
즈둥 천
피에르 프란체스코 시릴로
대런 디살보
웨이민 류
다니엘 리차드 마샬
리펀 우
에릭 리차드 로쉬 영
Original Assignee
베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 filed Critical 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Publication of KR20070029643A publication Critical patent/KR20070029643A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본 발명은 IκB 키나제(IKK) 착체의 키나제 활성의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006048016177-PCT00151
상기 화학식 I에서,
변수 R1, R2, R3 및 Z는 본원에 기재되어 있다.
따라서, 당해 화합물은 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암을 포함하는 IKK 매개된 질환의 치료에 유용하다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
IκB 키나제 착체의 키나제 활성의 억제제, 자가면역 질환, 염증성 질환, 암

Description

ＩＫＫ 억제제로서의 치환된 3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물{Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide compounds as IKK inhibitors}
관련 출원
이 출원은 2003년 12월 5일에 허여된 미국 가특허 출원 제60/527,522호에 우선권을 청구한다. 본 출원은 또한 미국 특허 제10/453,175호 및 제10/730,172호에 관련된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 IκB 키나제(IKK) 착체의 키나제 활성의 억제제로서 유용한 치환된 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물에 관한 것이다. 따라서, 당해 화합물은 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암을 포함하는 IKK-매개된 질환의 처리에 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
NF-κB 또는 핵 인자 kB는 다수의 전염증성 및 항-세포자멸사 유전자의 발현 을 유도하는 전사 인자이다. 이들은 IL-1, IL-2, TNF-α 및 IL-6과 같은 사이토카인, IL-8 및 RANTES를 포함하는 케모카인, 뿐만 아니라 COX-2 및 세포 부착 분자, 예를 들면, ICAM-1, VCAM-1 및 E-셀렉틴을 포함하는 다른 전염증성 분자를 포함한다. NF-κB 계통은 Rel 계통의 원으로 이루어진 동종 및 이종 2분자체 전사 인자를 포함한다[참조: P.A. Baeurle and D. Baltimore, Cell, 1996, 87, 13]. 휴지 상태하에서, NF-κB는 세포의 시토졸에 IκB를 갖는 착체로서 존재한다. 단백질의 IκB 계통은 이의 핵 국소화 시그널의 작용을 방해하는 NF-κB의 억제제로서 역할을 한다[참조: U. Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell Biol., 1994, 10, 405]. IκB- NF-κB 착체의 분해 및 후속하는 세포 활성의 경우, NF-κB는 핵으로 전위되고, 유전자 전사를 활성화시킨다. IκB- NF-κB 착체의 분해 및 NF-κB의 후속적인 활성은 IκB의 분해에 의해 개시된다.
IL-1, TNF-α 및 LPS(세균성 리포폴리삭카라이드)를 포함하는 다양한 전염증성 자극에 의한 세포 활성에서, IκB의 2개의 특정 세린 잔사가 인산화된다. 인산화에서, IκB는 다편재되고, 26S 프로테아좀에 의해 후속적으로 분해되고[참조: V.J. Palombella et al., Cell, 1994, 78, 773], 유리 NF-κB는 핵으로 전위된다. IκB의 인산화는 IκB 키나제에 의해 수행된다[참조: M. Karin and M. Delhase, Seminars in Immunology, 2000, 12, 85]. 통상적인 IKK 착체는 적어도 3개의 서브유닛, IKKα(또한 IKK-1로 언급됨), IKKβ(또는 IKK-2) 및 IKKγ(또는 NEMO)를 포함하지만, IKKα 및 IKKβ에 연관된 다른 관련된 착체가 존재할 수 있다. IKKα 및 IKKβ는 둘 다 촉매적 서브유닛이지만, IKKγ는 조절되는 서브유닛으로 여겨진 다. IKKα 및 IKKβ 둘 다는 IκB를 인산화시킨다. 이러한 문헌의 목적에서, 용어 IKK 또는 IKK 착체는 IKKα 및/또는 IKKβ 서브유닛으로부터 유도되는 키나제 활성을 갖는 착체로 언급된다.
생체내에서, IKK의 활성은 이의 촉매적 서브유닛에서 일어난다. IKKα 및 IKKβ 둘 다는 세린 잔사, IKKβ의 경우 활성 루프의 S177 및 S181, 및 IKKα의 경우 활성 루프의 S176 및 S180 상에서 인산화될 수 있다. 177 및 181에서 세린의 자리에서 알라닌을 갖는 돌연변이 IKKβ는 IKKβ 인산화 및 TNFα, IL-1 및 다른 업스트림 활성화제에 의한 IKK 착체의 후속적인 활성을 방지한다. 이러한 결과는 IκB 인산화에 후속하는 전염증성 자극에서 IKKβ의 주요한 역할을 지지한다.
NF-κB 경로가 세포 및 동물에서 억제되는 연구는 IκB의 인산화 억제가 염증성, 자가면역 및 다른 질환의 치료를 위한 가능한 접근법이라는 발상을 지지한다. 이들 연구에서, NF-κB 활성은 IκB 단백질의 비분해성 버전의 발현에 의해 방해된다. 류마티스관절염 환자로부터 유도된 윤활 세포에서 이러한 억제제의 발현은 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 IL-8의 발현을 감소시키면서, 항염증성 분자 IL-10, IL-1ra 및 IL-11에 영향을 주지 않는다. 매트릭스 금속단백분해효소(MMP1 및 MMP3)는 또한 하향조절된다[참조: J. Bonderson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96, 5668]. T 세포에서 IκB 억제제의 트랜스제닉 발현은 마우스에서 중증도의 상당한 감소 및 콜라겐-유도된 관절염의 발병을 야기한다[참조: R. Seetharaman et al., J. Immunol. 1999, 163, 1577]. 이들 실험은 병에 걸린 관절에서 NF-κB의 억제가 RA의 중증도 및 진행 둘 다를 감소시킬 수 있다는 것을 나타 낸다. 기본적인 장 상피 세포에서, NF-κB 억제제는 IL-1, IL-8, iNOS 및 COX-2, 염증성 장 질환의 진행 동안 상향 조절되는 매개체의 발현을 방해한다[참조: C. Jubin et al., J. Immunol., 1998, 160, 410]. 특정 종양 세포에서 이러한 억제제의 발현은 화학치료학적 시약에 의해 이들 세포의 사멸을 증진시킨다[참조: A.A. Beg and D. Baltimore, Science, 1996, 274, 782].
만성폐쇄폐질환(COPD)을 앓는 환자의 폐로부터 생체검사 분석은 질환 중증도와 상호관련된 NF-κB의 증가된 발현을 나타낸다[참조: A. Di Stefano et al., Eur. Resp. J., 2002, 1, 437]. IKK-β 억제제를 사용하는 NF-κB 활성의 억제는 COPD의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 기재된 항염증성 접근 중 하나이다[참조: P.J. Barnes, Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 437]. 또한, NF-κB 활성의 억제는 천식의 치료학적 접근으로서 언급된다[참조: A. Pahl and I. Szelenyi, Infl. Res., 2002, 51, 273].
최근 평가는 발달 심혈관 질환에서 염증성 매개체로서 중요한 역할을 기재한다. 염증성 매개체 및 이들이 보충하는 세포는 아테롬성경화증을 야기하는 지방 줄무늬 및 플라크의 발달에 주요한 역할을 하는 것으로 기재되어 있다. 또한, 이들은 파열 및 덩이(clot) 형성을 야기하는 플라크 위로 형성되는 섬유 캡의 후속적인 분해에 주요한 역할을 하는 것으로 기재되어 있다. 덩이가 매우 크게 성장하는 경우, 심근경색 또는 뇌중풍을 야기할 수 있다. 따라서, 이들 매개체의 생성 및 후속적인 보충 및 이들 세포의 활성을 억제할 수 있는 항염증성 약물은 이러한 질환의 치료에 유용할 수 있다[참조: P. Libby, Scientific American, 2002, 46].
다수의 연구는 NF-κB의 활성이 또한 암의 병인 및 발달에 주요한 역할하는 것으로 나타났다[참조: B. Haefner, Drug Disc. Today,2002, 7, 653 및 M. Karin et al., Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 301]. 연구는 NF-κB가 구조적으로 활성인 세포에서 세포자멸자에 내성인 것을 나타낸다. 이는 염색체가 변화되거나 손상된 세포에서 세포 사를 방해하여 발암에 영향을 줄 수 있다. 또한, 구조적 활성 NF-κB를 갖는 종양 세포는 화학치료 및 방사선치료를 포함하는 항암 치료에 내성이다. 추가로 연구에서 백혈병, 림프종 및 유방암, 위암, 직장결장암, 폐암 및 췌장암을 포함하는 다수의 림프-, 골수- 및 상피-유도된 암에 활성화된 NF-κB를 결합시켰다. 따라서, IKKα 및 IKKβ의 억제제를 포함하는 NF-κB의 억제제는 단독으로 또는 암치료시 다른 항암 치료제와 함께 배합하여 사용하는 것이 제안된다.
총괄하여, 상기한 연구는 IKK의 억제를 통한 NF-κB의 억제 기능이 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관 질환 및 암의 유용한 치료학적 접근법일 수 있다는 것을 지지한다.
이들 연구는 또한 IKKβ 유전자의 표적 분열을 갖는 마우스에서 수행한다. IKKβ 유전자의 넉아웃(knock-out)은 간세포의 세포자멸사에 의한 배아 치사를 야기한다. 그러나, IKKβ 넉아웃으로부터 섬유모세포는 IL-1 또는 TNFα로 자극하는 경우 IKK 및 NF-κB 활성화되지 않는다[참조: Q. Li et al., Science, 1999, 284, 321], NF-κB 활성에 후속하는 염증성 자극에서 IKKβ가 주요한 역할을 유지한다.
잠정적인 넉아웃은 간-특이 유방성 네가티브 IκBα 트랜스유전자를 발현시켜 발생된다[참조: I. Lavon et al., Nature Medicine, 2000, 6, 573]. 이러한 마 우스는 1년 후에도 간기능장애의 징후가 실현되지 않지만, 면역 기능이 손상된다. 이러한 연구는 IKKβ의 억제가 간에 대한 손상 없이 면역 억제를 야기할 수 있다는 생각을 지지한다.
IKKα 넉아웃 마우스를 생후 곧 사멸하고, 다양한 골격 결손 및 피부 이상을 나타낸다. 이러한 마우스로부터의 섬유모세포 및 가슴샘세포는 정상 IKK 활성 및 TNFα, IL-1 또는 LPS에 반응하는 IκB 분해를 나타낸다[참조: Y. Hu et al., Science, 1999, 284, 316; K. Takeda et al., Science, 1999, 284, 313]. 넉아웃 및 넉인 마우스를 사용하는 최근 연구는 발달 및 세포 신호에서 IKKα에 대한 특정한 역할을 나타낸다. IKKα 넉아웃 마우스에 대한 연구와는 반대로, IKKα 넉인된 키나제 불활성 버전을 갖는 마우스는 실현가능하고 생식능력이 있고, 이는 IKKα 넉아웃 마우스에서 나타나는 출생전후기 치사 및 비정상이 키나제 활성의 결핍 때문이 아니라는 것을 나타낸다. 그러나, 이들 마우스는 B 세포 성숙 및 2차 림프 기관의 발달이 결손된다[참조: U. Senftleben et al., Science, 2001, 293, 1495]. 이러한 페노타입은 NF-κB2/p100 단백질에서 p52로의 진행에서 결손 및 전사 인자의 Rel 계통의 이러한 원의 DNA 결합 형성 때문에 나타난다. 차례로, 이는 B 세포 중 NF-κB 표적 유전자의 세브세트의 활성에서 손상을 야기한다. 또한, 동일한 마우스를 사용하는 다른 연구는 IKKα 키나제 활성이 임신기간 동안 유방상피에서 NF-κB 활성을 요구한다는 것을 나타낸다[참조: Cao, Y., et. al., Cell, 2001, 107,763]. 이러한 경로는 특히 TNF 수용체 계통 원 RANK를 통해 활성화되고, 일반적인 IKK 기질 IκBα의 인산화가 요구되고, 세포 주기 제어 유전자 사이클린 D1의 도입에서 최고가 된다.
이러한 연구는 IKKα 키나제 활성의 억제제가 부적합한 B 세포 활성에 관련된 질환, 예를 들면, 루푸스[참조: O.T. Chan et al., Immunological Rev., 1999, 169, 107] 및 류마티스관절염[참조: A. Gause 및 C. Borek, Biodrugs, 2001, 15, 73]의 치료에 유용할 수 있는 것으로 나타난다. 또한, IKKα의 억제제는 유방 암의 치료에 유용할 수 있는데, 이는 NF-κB가 다수의 유방 종양에 구조적으로 활성이고, 다수의 이러한 종양이 증식에 대한 사이클린 D1에 의존하기 때문이다.
IKKβ의 몇몇 억제제가 기재되어 있다. 예를 들면, 국제 특허공개공보 제01/58890호 및 국제 특허공개공보 제03/037886호에는 IKKβ의 억제제로서 헤테로방향족 카복스아미드 유도체가 기재되어 있다. 국제 특허공개공보 제01/68648호에는 IKKβ 억제 활성을 갖는 치환된 β-카볼린이 기재되어 있다. IKKβ 억제 활성을 갖는 치환된 인돌이 국제 특허공개공보 제01/30774호에 기재되어 있다. 국제 특허공개공보 제01/00610호에는 NF-κB 억제 활성을 갖는 치환된 벤조이미다졸이 기재되어 있다. 아스피린 및 살리실레이트는 IKKβ에 결합되고 억제하는 것으로 기재되어 있다[참조: M. Yin et al., Nature, 1998, 396, 77].
세포 부착 억제 활성을 갖는 치환된 티에노피리딘은 문헌[참조: US 2001/0020030 A1 및 A.O. Stewart et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 988]에 기재되어 있다. 고나도트로핀 방출 호르몬 길항 활성을 나타내는 티에노피리딘은 미극 특허 제6,313,301호에 기재되어 있다. 텔로머라제 억제제로서 기재된 치환된 티에노피리딘은 미국 특허 제5,656,638호에 기재되어 있다.
수개의 4,6-이치환된 티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드는 화학 문헌에 기재되어 있다. 이의 예로서 3-아미노-4,6-디메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 3-아미노-4-메틸-6-페닐-티에노[2,3-b]-피리딘-2-카복스아미드, 3-아미노-6-메틸-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-(4-브로모-페닐)-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-브로모-페닐)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-부틸아미드, 3-아미노-6-푸란-2-일-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-푸란-2-일-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-6-푸란-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-브로모-페닐)-6-푸란-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4,6-비스-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-나프트-2-일-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-(2-하이드록시에틸)아미드, 3-아미노-6-메틸-4-피페리딘-1-일-티에노[2,3-b]-피리딘-2-카복스아미드 및 3-아미노-4-메틸-6-하이드록시-티에노[2,3-b]-피리딘-2-카복스아미드가 포함되고, 이는 트리사이클릭 헤테로사이클의 합성을 위한 중간체로서 언급되고, 항-알레르기성 활성을 갖는 것으로 평가된다[문헌: G. Wagner et al., Pharmazie, 1990, 45, 102].
다른 예로서 3-아미노-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: A.M. Shestopalov et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transl.) 1984, 20, 1382], 3-아미노-6-메틸-4-피리딘-4-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및 3-아미노-6-메틸-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: G. Wagner et al., Pharmazie, 1993, 48, 514], 3-아미노-4-메톡시메틸-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: E.I. Kaigorodova et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 1996, 32, 1234], 3-아미노-6-페닐-4-티오펜-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-푸란-2-일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및 3-아미노-4-푸란-2-일-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: F.A. Attaby, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem.,1998, 139, 1], 3-아미노-6-(4-클로로-페닐)-4-티오펜-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: Y. Sharanin et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transl.) 1996, 32, 1207], 3-아미노-6-페닐-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: A. Krauze, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1999, 34, 301] 및 3-아미노-6-티오펜-2-일-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: M.I. Abdel-Monem et al., Pharmazie, 2001, 56, 41]가 포함된다
IKKα 또는 IKKβ를 억제하는 능력을 갖는 화합물을 기재하고 있는 경우는 없다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 IKK를 억제하는 화학식 I에 따른 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
Figure 112006048016177-PCT00001
상기 화학식 I에서,
변수 R1, R2, R3 및 Z는 본원에 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 목적은 IKK에 의해 악화되는 질환 및 병리학적 상태, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 상기한 신규한 화합물의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태는 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물의 임의의 신규하고 공지된 분자를 투여하여 염증성 또는 자가면역 상태를 치료하는 방법을 포함한다:
화학식 I
Figure 112006048016177-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1은
(a) 1 내지 2개의 R4에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된 헤테로아릴 또는 페닐,
(b) C1-6알킬, -CO2C1-5알킬, 페닐, 벤질, -OH 및 -C(O)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된다),
(c) R7(CH2)mO-,
(d) R7OCH2-,
(e) R7(CH2)mNH-,
(f) R7(CH2)p(CH=CH)m-,
(g) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고 1 내지 2개의 R8에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬,
(h) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고 1 내지 2개의 R8에 의해 임의로 치환된 C1-8-알콕시,
(i) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고 1 내지 2개의 R8에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬S(O)n-,
(j) -N(R5)(R6) 또는
(k) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R7, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
R2는 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3은 -OH 또는 -H이고;
R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R5)(R6); 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 R9로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및 (CH3)3COC(O)-로부터 선택되고;
R7은 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
R8은 옥소, -OH, -NR4R5, -CO2H 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
R9는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 및 메틸 이미디졸릴, 카바노메틸설파닐, 메톡시피페리디닐, 메톡시피리디닐, 브로모피리디닐 및 메톡시피리미디닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
Z는 결합 또는 -O-CH2-이다.
이의 제2 양태에서, 본 발명은
R1이
(a) R7(CH=CH)-,
(b) C1-6알킬,
(c) -C2-3알킬OH,
(d) -CF3,
(e) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
(f) -OC2-3알킬OH,
(g) -C1-6알킬티오 또는
(h) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3이 -OH 또는 -H이고;
R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R5)(R6); 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 R9로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및 (CH3)3COC(O)-로부터 선택되고;
R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
R9가 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 및 메틸 이미디졸릴, 카바노메틸설파닐, 메톡시피페리디닐, 메톡시피리디닐, 브로모피리디닐 및 메톡시피리미디닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
Z가 결합 또는 -O-CH2-인 상기한 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물을 제공한다.
또다른 양태에서,
R1이
(a) R7(CH=CH)-,
(b) C1-6알킬,
(c) -CF3,
(d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
(e) -C1-6알킬티오 또는
(f) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
R2가 1 내지 3개의 R9에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3이 -OH이고;
R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)로부터 선택되고;
R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및 (CH3)3COC(O)-로부터 선택되고;
R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
Z가 결합 또는 -O-CH2-인 상기한 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에서,
R1이
(a) R7(CH=CH)-,
(b) C1-6알킬,
(c) -CF3,
(d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
(e) -C1-6알킬티오 또는
(f) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3이 -OH이고;
R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되고;
R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
Z가 결합 또는 -O-CH2-인 상기한 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에서,
R1이
(a) R7(CH=CH)-,
(b) C1-6알킬,
(c) -CF3,
(d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
(e) -C1-6알킬티오 또는
(f) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-, 3- 및 4-피리디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-인돌릴, 2-벤조티에닐, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-, 3-, 4- 및 6-퀴놀리닐 및 1- 및 3-이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3이 -OH이고;
R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되고;
R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
Z가 결합 또는 -O-CH2-인 상기한 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1이
(a) C1-3알킬,
(b) -CF3 또는
(c) -OCH2CF3이고
R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-, 3- 및 4-피리디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-인돌릴, 2-벤조티에닐, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-, 3-, 4- 및 6-퀴놀리닐 및 1- 및 3-이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3이 -OH이고;
R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되고;
n이 0, 1 또는 2이고;
Z가 결합인 상기한 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 다음 화합물들을 제공한다(구조 및 명칭):
Figure 112006048016177-PCT00003
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00004
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00005
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00006
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00007
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00008
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00009
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00010
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00011
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00012
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00013
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00014
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00015
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00016
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피라진-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00017
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피라진-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00018
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-이소프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00019
3-아미노-4-사이클로프로필-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00020
3-아미노-4-에틸-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00021
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00022
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-티오펜-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00023
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-티아졸-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00024
3-아미노-6-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00025
3-아미노-6-[4-(2-벤조[b]티오펜-3-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00026
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00027
3-아미노-6-[4-(2-벤조티아졸-2-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00028
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00029
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00030
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00031
3-아미노-6-{4-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00032
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00033
3-아미노-6-{4-[2-(2,3-디클로로-피리딘-4-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00034
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00035
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00036
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00037
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00038
3-아미노-6-{4-[2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00039
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00040
3-아미노-6-{4-[2-(5-벤질카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00041
3-아미노-6-{4-[2-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00042
3-아미노-6-{4-[2-(6-카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00043
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00044
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00045
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00046
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00047
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00048
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-6-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00049
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-6-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00050
3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00051
3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00052
3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00053
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00054
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00055
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00056
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-5-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00057
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00058
3-아미노-6-{4-[(S)-2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00059
3-아미노-6-{4-[(R)-2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00060
3-아미노-6-[4-((R)-2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00061
3-아미노-6-[4-((S)-2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00062
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리미딘-5-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00063
3-아미노-6-{4-[(S)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00064
3-아미노-6-{4-[(R)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00065
3-아미노-6-{4-[(S)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00066
3-아미노-6-{4-[(R)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00067
3-아미노-6-{4-[(S)-2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00068
3-아미노-6-{4-[(R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00069
3-아미노-6-{4-[2-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00070
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00071
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00072
3-아미노-6-{4-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00073
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00074
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00075
3-아미노-6-{4-[2-(2-아미노-티아졸-5-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00076
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00077
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00078
3-아미노-6-[4-(2-[3,3']비피리디닐-6-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00079
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-퀴놀린-3-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00080
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00081
3-아미노-6-{4-[2-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00082
3-아미노-6-{4-[2-(6'-디메틸아미노-[3,3']비피리디닐-6-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00083
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00084
3-아미노-6-[4-(2-[3,4']비피리디닐-6-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00085
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-퀴놀린-8-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00086
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-이소퀴놀린-4-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00087
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-하이드록시-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00088
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00089
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00090
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00091
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00092
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-디메틸아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00093
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메틸카바모일-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00094
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-디메틸카바모일-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00095
6-(4-{2-[5-(3-아세틸아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-3-아미노-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00096
3-아미노-6-{4-[2-(6'-아미노-[3,3']비피리디닐-6-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00097
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-카바모일-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00098
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-5-[3-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00099
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00100
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6'-메톡시-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00101
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00102
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00103
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-8-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00104
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-8-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00105
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00106
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-이소프로필-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00107
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00108
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-티아졸-2-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00109
3-아미노-6-{4-[2-(2-벤질-1H-벤조이미다졸-5-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00110
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00111
3-아미노-6-{4-[2-(6-카바모일메틸설파닐-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00112
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-페닐-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00113
3-아미노-6-[4-(2-[2,3']비피리디닐-5-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00114
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-피리미딘-5-일-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00115
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-3-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00116
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6'-메톡시-[2,3']비피리디닐-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00117
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-퀴놀린-8-일-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00118
3-아미노-6-{4-[2-(6-브로모-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00119
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물을 제공한다.
본원에 기재된 모든 화합물에 대해서, 명명법이 구조와 상충되면, 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 산, 본 발명의 화합물의 염 또는 에스테르, 또는 환자에게 투여되는 경우 (직접적으로 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 다른 화합물, 약리학적 활성 대사물질 또는 이의 약리학적 활성 잔사이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것을 포함한다. 적합한 산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 퍼클로르산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만 옥살산과 같은 다른 산은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4 + 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 전구약물은 간단히 변형으로 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다. 간단한 화학적 변형은 효소, 물질대사 또는 그외의 것으로 발생되는 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 구체적으로, 본 발명의 전구약물을 환자에게 투여하는 경우, 전구약물은 화학식 I의 화합물로 변형되어 목적하는 약리학적 효과를 부여할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 본 발명에 포함된다. 각각의 입체 탄소는 R 또는 S 배위, 또는 이들 배위의 결합일 수 있다.
본 발명의 화합물의 몇몇은 하나 이상의 호변체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 호변체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이 단지 화학적으로 안정한 것으로 예상되는 것이다. 예를 들면, '결합되어 있지 않은 화학 결합 원자가(dangling valency)' 또는 '탄소음이온(carbanion)'을 갖는 화합물은 본 발명에 의해 예상되는 화합물이 아니다.
상기 사용된 바와 같이, 다음 약어를 사용한다:
DMF 디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올;
THF 테트라하이드로푸란;
TLC 박층 크로마토그래피
상기에 상세하게 정의되지 않은 용어는 본원 및 정황에서 볼 때 당해 분야의 숙련가에게 공지된 의미이다. 예를 들면, "C1-6알콕시"는 말단 산소를 갖는 C1-6알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시 및 헥속시이다. 모든 알킬, 알킬렌 또는 알키닐 그룹은 측쇄이고, 달리 나타내지 않는 한 직쇄인 것으로 이해된다. 다른 보다 상세한 정의는 다음과 같다:
용어 "알킬"은 탄소원자 달리 나타내지 않는 한 탄소원자수 1 내지 10을 포함하는 포화 지방족 라디칼, 또는 탄소원자수 2 내지 12를 포함하는 단불포화 또는 다불포화 지방족 탄화수소 라디칼이다. 단불포화 또는 다불포화 지방족 탄화수소 라디칼은 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중결합을 포함한다. "알킬"은 측쇄 및 직쇄 둘 다의 알킬 그룹이다. "알킬"의 예는 탄소원자수 1 내지 8을 포함하는 직쇄 알킬 그룹 및 탄소원자수 3 내지 10을 포함하는 측쇄 알킬 그룹인 알킬 그룹을 포함한다. 다른 예는 탄소원자수 1 내지 6을 포함하는 직쇄 알킬 그룹 및 탄소원자수 3 내지 6을 포함하는 측쇄 알킬인 저급 알킬 그룹을 포함한다. "알크" 또는 "알킬" 접두어를 사용하는 복합 용어는 "알킬"의 상기한 정의에 따른 유사체인 것으로 이해된다. 예를 들면, "알콕시" 또는 "알킬티오"와 같은 용어는 산소 또는 황 원자를 통해 제2 그룹에 결합된 알킬 그룹이다. "알카노일"은 카보닐 그룹(C=O)에 결합된 알킬 그룹이다. 본원에 기재된 각각의 알킬 또는 알킬 유사체는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되는 것으로 이해된다.
용어 "사이클로알킬"은 상기된 알킬 그룹의 사이클릭 유사체이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 탄소원자수 3 내지 8을 포함하는 포화되거나 불포화된 비방향족 사이클로알킬 그룹이고, 다른 예는 탄소원자수 3 내지 6을 포함하는 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 불포화될 수 있고, 비-방향족인 안정한 4-8원(바람직하게는, 5 또는 6원) 모노사이클릭 또는 8-11원 비사이클릭 헤테로사이클 라디칼이다. 각각의 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 사이클의 임의의 원자에 부착되어 안정한 구조를 형성한다. "헤테로사이클로알킬"의 예는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아지나닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아지나닐-1,1-디옥사이드, 이소티아-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온와 같은 라디칼을 포함한다.
용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드로 언급된다 .
용어 "아릴"은 단일 환이거나 서로 융합되거나 공유결합으로 결합된 다중 환일 수 있는 6-12원 방향족 카보사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 용어 "아릴"은, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이고; "아릴"을 포함하는 다른 용어는 아릴 성분의 정의와 동일하고, 이의 잔기의 예는 아릴알킬, 아릴옥시 또는 아릴티오를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 안정한 5-8원(바람직하게는, 5 또는 6원) 모노사이클릭 또는 8-11원 비사이클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼이다. 각각의 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로아릴 그룹은 안정한 구조를 형성하는 환의 임의의 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐과 같은 라디칼을 포함한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 연속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않고, 이 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우를 포함하고, 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되지 않거나 치환되고, 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "치환"은 특정하게 지정되거나 지정되지 않은 그룹 또는 잔기의 원자 상 하나 이상의 수소 그룹이 치환체의 지정된 그룹으로부터 선택되어 치환되는 것을 의미하고, 단, 원자 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환되어 안정한 화합물을 형성한다. 치환체에 대한 결합이 하나의 환에서 두개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 경우, 이러한 치환체는 환 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 화합물의 나머지에 결합되는 이러한 치환체를 통해 원자를 나타내지 않고 열거되는 경우, 이러한 치환체는 임의의 원자를 통해 이러한 치환체에서 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 달리 나타내지 않는 한, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹은 임의의 원자를 통해 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹에서 본 발명의 화합물의 나머지에 결합될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환체 또는 그룹이 임의의 성분 또는 화합물에서 1회 이상 존재하는 경우, 이러한 그룹의 존재의 정의는 매번 다른 존재의 정의에 독립적이다. 따라서, 예를 들면, 임의의 그룹이 0 내지 2개의 R로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 이러한 그룹은 2개 이하의 R 그룹에 의해 임의로 치환되고, 각각의 경우 R은 독립적으로 가능한 R의 정의된 리스트로부터 선택된다. 그러나, 이러한 치환체 및/또는 변수의 결합은 이러한 결합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다.
상기 및 본원에 사용되는 질소 및 황은 질소 및 황의 임의의 산화된 형태 및 임의의 기본 질소의 4급화 형태를 포함한다.
치료학적 사용 방법
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물을 사용하는 신규한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 IKKβ 및/또는 IKKα의 활성을 억제하는데 효과적이다. 특히, 이들 화합물은 IKKβ-매개된 NF-κB 활성 및 B 세포 활성의 IKKα 활성 또는 세포 주기 제어 유전자 사이클린(Cyclin) D1에 의해 악화되는 질환 프로세스를 차단하는데 유용한다. NF-κB 활성을 차단하는 경우, 본 발명의 화합물은 IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 및 TNFα를 포함하는 염증성 사이토킨, IL-8 및 RANTES을 포함하는 케모킨 뿐만 아니라, COX-2를 포함하는 다른 전-염증성 분자 및, ICAM-1, VCAM-1 및 E-셀렉틴과 같은 세포 부착 분자를 암호화하는 유전자의 전사를 효과적으로 차단한다. 이러한 매개자는 염증성, 자가면역 및 심혈관 질환 및 암의 병인에 주요한 역할을 한다. 이러한 매개자의 생성을 예방하는 것은 이러한 질환을 치료하기 위해 바람직한 수단이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하는 이러한 상태의 치료방법을 제공한다. 이러한 염증성 및 자가면역 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 골관절염, 재관류손상, 천식, 만성폐쇄폐질환(COPD), 다발성경화증, 귈레인 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 크론병(Crohn's disease), 궤양결장염, 건선, 이식편대숙주질환, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 독소쇼크증후군, 인슐린-의존성 당뇨병, 급성 및 만성 통증, 열손상, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 외상에 속발되는 다중 기관 손상, 급성 사구체신염, 급성 염증성 성분을 포함하는 피부병, 급성 고름수막염 또는 다른 중추신경계통질환, 그레이브질환(Grave's disease), 중증근육무력증, 피부경화증 및 아토피피부염을 포함한다. 이러한 심혈관 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아테롬성경화증, 심근경색 및 뇌중풍을 포함한다. 이러한 암은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 백혈병, 림프종, 유방암, 위암, 직장결장암, 폐암 및 췌장암을 포함하는 림프-, 골수- 및 상피-유도된 암을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 상기에 열거되거나 발명의 배경에서 논의된 NF-κB의 IKK 활성에 관련된 다른 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또한 화학요법의 치료제의 효과를 증진시켜 암의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성질환 및 자가면역 질환, 및 암을 포함하는 다른 질환의 치료방법을 제공한다.
치료학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 통상적인 투여형으로 통상적인 방법으로 방법으로 투여할 수 있다. 투여 경로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 정맥내, 근육내, 피하, 활액내, 주입에 의해, 설하, 경피, 경구, 국소 또는 흡입을 포함한다. 바람직한 투여 방법은 경구 및 정맥내이다. 상기한 투여 경로 각각을 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 숙련가들에게 명백하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 하기 추가로 기재한 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 또는 억제제의 안정성을 증진시키는 보조제와 함께 투여할 수 있고, 특정 양태에서 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 촉진시킬 수 있고, 증가된 분해 또는 분산을 제공할 수 있고, 억제 활성을 증가시킬 수 있고, 다른 활성 성분을 포함하는 보조 요법 등을 제공할 수 있다. 유리하게는, 이러한 배합 요법은 통상적인 치료제의 보다 낮은 투여량으로 사용하여, 가능산 독성을 피하고, 이러한 제제를 단독요법으로 사용되는 경우 일어나는 부작용을 피한다. 본 발명의 화합물을 통상적인 치료제 또는 다른 보조제와 함께 단일 약제학적 조성물로 물리적으로 배합할 수 있다. 유리하게는, 당해 화합물을 단일 투여형으로 함께 투여할 수 있다. 몇몇의 양태에서, 이러한 화합물의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물(w/w) 또는 이의 배합물 약 15% 이상, 보다 바람직하게는 적어도 약 20% 이상을 포함한다. 대안적으로, 당해 화합물을 (연속으로 또는 동시에) 분리하여 투여할 수 있다. 분리 투여는 투여 방식을 보다 유연하게 한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여형은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 포함한다. 이들 담체 및 보조제는, 예를 들면, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염 또는 전해질 및 셀룰로즈-계 물질을 포함한다. 바람직한 투여형은 정제, 캡슐, 캐플릿, 액제, 용제, 현탁제, 유화제, 로젠지제, 시럽제, 재구성 분말제, 과립제, 좌제 및 경피 패치를 포함한다. 이러한 투여형의 제조방법은 문헌[참조: H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)]에 기재되어 있다. 투여 수준 및 요구사항은 당해 기술에 널리 인지되어 있고, 특정 환자에게 적합한 적용가능한 방법 및 기술을 당해 기술분야의 숙련가가 선택할 수 있다. 몇몇의 양태에서, 투여 수준은 70kg 환자의 경우 약 10-1000mg/투여의 범위이다. 1일 1회 투여가 충분하지만, 1일 5회 이상을 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 2000mg/일 이하로 요구될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가가 인지할 수 있는 바와 같이, 보다 낮은 또는 높은 투여량이 특정 요인에 좌우되어 요구될 수 있다. 예를 들면, 특정한 투여 및 처리 방법은 환자의 일반적인 건강 프로파일, 중증도 및 환자의 질환 과정 또는 특성 및 치료하는 의사의 판단과 같은 요인에 좌우될 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물을 일반적인 방법 및 하기 실시예 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이에 관하여, 추가로 본원에 전문이 참조로서 혼입된 미국 특허 제10/453,173호를 참조한다. 최적의 반응 상태 및 반응 시간은 사용된 특정한 반응물에 의존하여 가변적일 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 상태는 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 방법이 합성 예 부분에서 제공된다. 반응 공정은 통상적인 방법, 예를 들면, 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 관찰될 수 있다. 중간체 및 생성물을 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 재결정화를 포함하는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다. 하기 반응식에 사용된 중간체를 당해 기술분야에 공지된 방법 또는 하기 합성 예 부분에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 반응식 I에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006048016177-PCT00120
상기 예시한 바와 같이, 피페리돈 중간체 I를 환원적 아민화 반응으로 아민 중간체 III와 결합하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 II에 기재된 또다른 방법에서, 이탈 그룹 X, 예를 들면, 할로겐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹을 포함하는 중간체 IV를 중간체 V와 반응시켜 적합한 염기의 존재하에 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 관련된 방법에서, 중간체 V를 2개의 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐을 포함하는 중간체 VI와 반응시켜 중간체 VII를 수득할 수 있다. 적합한 염기의 존재하에 중간체 VII와 머캅토아세트아미드의 후속적인 반응으로 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112006048016177-PCT00121
합성 예
실시예 1: 3-아미노-6-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00122
벤조티오펜(671.5mg, 5.00mmol)을 무수 THF 10mL에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 이에 1.7M t-BuLi(3.00mL, 5.10mmol)를 적가한다. 반응을 1시간 동안 교반한다. [(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(545.6mg, 2.50mmol)를 무수 THF 2.5mL 중에 가한다. 반응을 2시간 동안 교반하고, -40℃로 가온한 다음, 포화 NH4Cl 15mL로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc 2 x 20mL로 추출하고, 유기 상을 염수 1 x 20mL로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (0-10% EtOAc/헥산)에서 정제하여 74.7%의 (2-벤조[b]티오펜-2-일-2-옥소-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 554mg을 수득한다.
(2-벤조[b]티오펜-2-일-2-옥소-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(544mg, 1.867mmol)를 EtOAc 3mL에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl 10mL를 가한다. 혼합 물을 밤새 교반하면 백색 침전물이 생성된다. 침전물을 EtOAc 3 x 10mL로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켜 94.7%의 조 2-아미노-1-벤조[b]티오펜-2-일-에타논 HCl 염 400mg을 수득한다. 당해 물질을 추가의 정제 없이 수행한다.
상기한 2-아미노-1-벤조[b]티오펜-2-일-에타논 HCl 염(400.0mg, 1.757mmol)을 MeOH 3mL에 용해시킨다. 혼합물을 습식 빙 욕(습식 빙 욕)에서 냉각시키고, NaBH4(128.6mg, 3.400mmol)를 한번에 가하면 H2가 형성된다. 30분 후, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하여 건조시켜 오일을 수득한다. 당해 물질을 CH2Cl2/헥산 6mL에 현탁시키고, 농축하여 건조시킨다. 이러한 사이클을 2-아미노-1-벤조[b]티오펜-2-일-에탄올이 검형태(gummy)의 고체로 수득될 때까지 반복한다.
상기한 2-아미노-1-벤조[b]티오펜-2-일-에탄올(57.9mg, 0.300mmol), 3-아미노-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(50.0mg, 0.15mmol), MP-수소화붕소(100mg) 및 아세트산(0.075mL, 1.31mmol)을 2-드램 바이알에서 THF(4mL) 중에서 혼합하고, 실온에서 21시간 동안 밤새 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수소화붕소 수지를 MeOH로 세정한 다음, 다시 여과한다. 합한 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 잔사를 최소량의 MeOH에 용해시키고, 1mm 예비 플레이트(제조원: Merck)에 적용하고, 5% MeOH/CH2Cl2, 1% NH3에 용리하여 27.9%의 표제 화합물 21.3mg을 수득한다. ES+ 510.1 m/z (MH+).
다음 화합물들을 또한 실시예 1에 기재된 바와 같이 적합한 아민을 3-아미노-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드와 반응시켜 제조한다:
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-티아졸-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 460.8 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 455.4 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 455 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 455.4 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-[4-(2-벤조[b]티오펜-3-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 510.6 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 458.7 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-[4-(2-벤조티아졸-2-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 511.1 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 647.0 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 507.7 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 508.4 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리 딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 494.1 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 444.4 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-(2,3-디클로로-피리딘-4-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 523.1 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 469.6 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 650.8 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 469.4 m/z (MH+)를 실 시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES+ 439.7 m/z (MH+)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES- 437.3 m/z (M-1)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 ES- 437.3m/z (M-1)를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
실시예 2: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-티오펜-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.
Figure 112006048016177-PCT00123
3-티오펜 카복스알데히드(0.438mL, 5.000mmol)를 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 아르곤하에 위치시킨다. 이에 트리메틸실릴 시아나이드(0.933mL, 7.000mmol) 및 트리에틸아민(0.070mL, 0.500mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하여 건조시켜 티오펜-3-일-트리메틸실라닐옥시-아세토니트릴을 맑은 오일로서 수득한다.
상기한 티오펜-3-일-트리메틸실라닐옥시-아세토니트릴을 무수 THF 5mL에 용해시킨다. 이에 BH3/THF(7.00mL, 7.00mmol)의 1.0M 용액을 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 잔사를 MeOH 10mL로 용해시키고, 회전 증발기 상에서 가열하면서 농축시킨다. 이 사이클을 4회 반복한다. 수득한 조 아민을 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득한다. ES+ 460.2 m/z (MH+).
실시예 3: 3-아미노-6-{4-[2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 방법 6, 방법 1에 의해 제조하고, [2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 다음 방법으로 제조한다.
Figure 112006048016177-PCT00124
2-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(310mg, 0.977mmol), 트리스디벤질리덴 비스팔라듐(22.9mg, 0.025mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF)(27.1, 0.049mmol) 및 시안화아연(274mg, 2.34mmol)을 마이크로파 관에 위치시키고, 무수 DMF 3mL로 밀봉한다. 관을 스미스 합성기(Smith Synthesizer™; 제조원: Personal Chemistry)에서 180℃에서 10분 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc 30mL로 희석시킨다. 유기 상을 H2O 2 x 20mL 및 염수 1 x 20mL로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (25-50% EtOAc/헥산)에서 정제하여 52%의 [2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 152.1mg을 수득한다.
3-아미노-6-{4-[2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 상기 아민으로부터 제조한다. ES+ 480.3 m/z (MH+).
실시예 4: 3-아미노-6-{4-[2-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00125
2-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(447.0mg, 1.504mmol), 트리스디벤질리덴 비스팔라듐(33.9mg, 0.037mmol), DPPF (41.1, 0.075mmol) 및 시안화아연(423.0mg, 3.61mmol)을 마이크로파 관에 위치시키고, 무수 DMF 3mL로 밀봉한다. 관을 스미스 합성기에서 180℃에서 10분 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc 30mL로 희석시킨다. 유기 상을 H2O 2 x 20mL 및 염수 1 x 20mL로 세척한다. 당해 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농 축하고, CH2Cl2에 용해시킨 잔사를 SiO2 칼럼으로 적용하고, (25-50% EtOAc/헥산)에서 정제하여 37.2%의 [2-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 147.5mg 및 28%의 [2-(6-카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 126.0mg을 수득한다.
[2-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 실시예 1에 기재된 바와 같이 산으로 처리하여 탈보호한다. 3-아미노-6-{4-[2-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 1의 방법을 통해 제조한다. ES+ 480.3 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-(6-카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 [2-(6-카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 탈보호하고, 추가로 실시예 1에 기재된 방법으로 반응시켜 제조한다. ES+ 498.3 m/z (MH+).
실시예 5: 3-아미노-6-{4-[2-(5-벤질카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00126
무수 THF 10mL 중 6-요오도-니코틴산 메틸 에스테르에 -40℃에서 i-프로필마그네슘 클로라이드(4.33mL, 8.60mmol)의 2M 용액을 적가한다. 반응을 1시간 동안 교반하고, 0℃로 가온한다. 플라스크를 -40℃로 냉각시키고, [(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 한번에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc 50mL를 가한다. 유기 상을 H2O 2 x 20mL 및 염수 1 x 20mL로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (0-20% EtOAc/헥산)에서 정제하여 132.7mg을 6-(2-3급-부톡시카보닐아미노-아세틸)-니코틴산 메틸 에스테르 대 니코틴산 메틸 에스테르의 혼합 물(3.2/.0.18)로서 수득한다.
6-(2-3급-부톡시카보닐아미노-아세틸)-니코틴산 메틸 에스테르(132.7mg, 0.451mmol)를 MeOH 3mL에 용해시킨다. 이에 수소화붕소나트륨(18.96mg, 0.50mmol)을 한번에 가한다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc 20mL에 용해시킨다. 유기 상을 NH4Cl 2 x 20mL 및 염수 1 x 20mL로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 99.5%의 6-(2-3급-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-에틸)-니코틴산 메틸 에스테르 133mg을 수득한다.
6-(2-3급-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-에틸)-니코틴산 메틸 에스테르(137.3mg, 0.450mmol)를 MeOH 3mL에 용해시킨다. 이에 LiOH 일수화물(56.5, 1.350mmol)을 가한다. 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 물 2mL에 용해시키고, AcOH로 pH 4가 되게 한다. 혼합물을 EtOAc 3 x 10mL로 추출하고, 유기 분획을 합한다. 유기 상을 H2O 2 x 20mL 및 염수 1 x 20mL로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 6-(2-3급-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-에틸)-니코틴산 130mg을 수득한다.
6-(2-3급-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-에틸)-니코틴산(130mg, 0.461mmol), 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.426mL, 2.44mmol), [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(319mg, 1.00mmol) 및 벤질 아민(0.246mL, 2.30mmol)을 무수 DMF 3mL로 용해시키고, 밤새 교반한다. LC-MS는 커플링된 생성물이 형성됨을 나타낸다. 혼합물을 EtOAc 30mL 로 희석시키고, 유기 상을 H2O 2 x 20mL 및 염수 1 x 20mL로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (10-30% EtOAc/헥산)에서 정제하여 27.9%의 [2-(5-벤질카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 47.8mg을 수득한다.
[2-(5-벤질카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(47.0mg, 0.129mmol)를 EtOAc 2mL에 용해시키고, 디옥산 중 4.0N HCl(1.0mL, 4mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 수득한 침전물을 THF 3 x 5mL로 분쇄하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 건조시켜 6-(2-아미노-1-하이드록시-에틸)-N-벤질-니코틴아미드 2HCl 43mg을 수득한다.
3-아미노-6-{4-[2-(5-벤질카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 상기한 아민로부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 제조한다. ES+ 588.3 m/z (MH+).
실시예 6: 3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00127
2-아미노-1-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄올 디하이드로클로라이드 염(0.339g, 1.83mmol)을 최소량의 MeOH에 용해시키고, THF 10mL로 희석시킨다. 이에 t-부틸-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(0.478g, 2.40mmol), AcOH(0.458mL, 8.00mmol) 및 나트륨 트리아세톡시수소화붕소(1.696g, 8.00mmol)를 가하고, 반응을 밤새 교반한다. LC-MS 분석은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (0-10% MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 57.8%의 4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 511.0mg을 수득한다.
4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(510.0mg, 1.387mmol)를 EtOAc 3mL에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl 3mL를 가한다. 혼합물을 밤새 교반하면 백색 침전물이 형성된다. 침전물을 EtOAc 3 x 10mL로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켜 93.2%의 조 1-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)-에탄올 디하이드로클로라이드 염 441.4mg을 수득한다. 당해 물질을 추가의 정제 없이 수행한다.
상기한 아미노 알콜 디하이드로클로라이드 염(268.36mg, 0.700mmol), DIPA (0.610mL, 3.50mmol) 및 트리플레이트(200mg, 0.586mmol)를 디옥산 10mL에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 2.5M Na2CO3 용액 5mL를 가한다. 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc 100mL로 희석한다. 유기 상을 H2O 2 x 50mL 및 염수 1 x 50mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황갈색 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc 3 x 10mL로 분쇄하여 52%의 표제 화합물 153.2mg을 수득한다. ES+ 502.4 m/z (MH+).
실시예 7: 3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00128
2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-니코티노니트릴(277mg, 1.15mmol)을 순수한 EtOH 10mL로 용해시키고, 습식 빙 욕에서 냉각시킨다. 이에 DIPEA(1.74mL, 10mmol) 및 1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)-에탄올 디하이드로클로라이드(400mg, 1.15mmol)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한다. LC-MS 분석은 생성물이 형성됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (0-10% MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 오일을 수득하고, 이는 여전히 DIPEA로 오염되어 있다. EtOAc로 분쇄하여 62.4%의 6'-클로로-4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카보니트릴 344mg을 수득한다.
6'-클로로-4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카보니트릴(344.0mg, 0.718mmol)을 무수 DMF 2mL에 용해시킨다. 이에 머캅토아세트아미드(1.00mL, 1.09mmol)의 1.09M MeOH성 용액 및 MeOH성 NaOMe(2.87mL, 2.87mmol)의 1M 용액을 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. LC-MS는 머캅토아세트아미드 부가물로 완전히 변환되었음을 나타낸다. 이어서, 반응물을 80℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하면서 회전 증발기 상에서 농축시켜 어두운 오렌지색 오일을 수득한다. 이 오일을 최소량의 MeOH에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (0-10% MeOH/CH2Cl2 및 0-10% MeOH/CH2Cl2-1% NH3)에서 용리 하여 55.8%의 표제 화합물 213.7mg을 수득한다. ES+ 534.3 m/z (MH+)
다음 화합물들을 또한 선행하는 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조한다:
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 ES+ 528.5 m/z (MH+) 실시예 6 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 ES+ 495.3 m/z (MH+) 실시예 6 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다.
실시예 8: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00129
무수 DMSO(5mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 480mg, 12mmol)의 현탁액에 실온에서 무수 DMSO 12mL 중 트리메틸설포늄 요오다이드(2.66g, 13mmol)의 용액을 서서히 가한다. 5분 동안 실온에서 교반한 후, DMSO 7mL 중 3-퀴놀린카복스알데히드(300mg, 1.91mmol)의 용액을 가한다. 알데히드를 완전히 부가하면, 용액은 무색에서 황색으로 변하고, 이어서 갈색이 나는 녹색으로 변한다. 반응 과정은 LC-MS에 후속한다. 실온에서 1.5시간 후, 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과한다. 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 혼합물을 사용하는 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 맑은 에폭사이드(1.11mmol, 이론치의 58%) 190mg을 엷은 황색 오일로서 수득한다.
상기 수득한 퀴놀린 에폭사이드(190mg, 1.11mmol)를 무수 CH3CN 5mL에 용해시킨다. 4-아미노-피페리딘-1-3급-부틸-카복실레이트(238mg, 1.19mmol) 및 리튬 퍼클로레이트(127mg, 1.19mmol)를 가한다. 수득한 현탁액을 추가로 CH3CN 10mL로 희석시키고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃ 오일 욕에서 41시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc로 1회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축한다. 조 물질을 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 혼합물을 사용하는 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하고, 이를 MeOH 5mL에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl 5mL로 처리한다. 2시간 후, TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다. 용매를 진공하에서 제거하여 디하이드로클로라이드 염(0.77mmol, 이론치의 69%) 265mg을 엷은 황색 발포체로서 수득한다.
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 6에 기재된 방법을 통해 제조한다(mp: 213-216℃, ES+ 505 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 4-퀴놀린-카복스알데히드로부터 출발하여 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. mp: 170-172℃, ES+ 505 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 2-퀴놀린-카복스알데히드로부터 출발하여 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. mp: 159-161℃, ES+ 505 m/z (MH+).
실시예 9: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00130
환저 플라스크 중에 2-(3-피리딜)-2-하이드록시-1-에틸아민(1.516g, 10.97mmol)을 무수 디클로로에탄 40mL을 현탁시킨다. 이 현탁액에 3급-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(1.822g, 9.14mmol) 및 빙초산(1.57mL, 27.5mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시-수소화붕소(12.111g, 57.14mmol)를 가한다. 혼합물을 CH3CN 10mL로 희석시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다.
반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, 30분 동안 교반한다. 이어서, 물로 희석시키고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적재한다. MeOH/CH2Cl2 혼합물을 용리액으로서 사용하여 정제하여 Boc-보호된 피페리딘 1.017g을 황색 오일로서 수득한다(이론치의 35%).
Boc-보호된 피페리딘(1.017g, 3.16mmol)을 환저 플라스크에서 MeOH 30mL 중에서 용해시킨다. 이에 디옥산(40mmol) 중 4N HCl 10mL를 가하고, 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반한다. 반응의 과정은 TLC에 후속된다(10% MeOH/디클로로메탄). 용매를 진공하에서 제거하여 핑크색 발포체 1.07mg을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
상기 수득한 치환된 4-아미노-피페리딘 디하이드로클로라이드 염(931mg, 3.16mmol)을 EtOH 40mL에 0℃에서 분산한다. 2,6-디클로로-3-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘(763mg, 3.16mmol)을 가한 다음, 휘니그 염기(Hunig's base)(2.21mL, 12.66mmol)를 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. TLC는 완전히 변환되었음을 나타낸다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적재한다. MeOH/디클로로메탄 혼합물을 용리액으로서 사용하여 정제하여 목적하는 모노클로로-피리딘 709mg을 오렌지색 발포체로서 수득한다(이론치의 53%).
환저 플라스크 중에, 상기 수득한 클로로-피리딘(709mg, 1.67mmol)을 DMF 7mL에 용해시킨다. 이에 2-머캅토아세트아미드(메탄올성 암모니아 중 10%, 3.0mL, 3.33mmol) 및 MeOH 중 0.5M NaOMe 6.7mL(3.4mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH 중 0.5M NaOMe 6.7mL(3.4mmol)를 가하고, 밤새 60℃에서 오일 욕에서 교반한다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 물을 가하고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 잔사를 가열된 MeOH로 분쇄하고, 부흐너 깔때기(Buchner funnel)로 여과한다. 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 305mg 수득한다(이론치의 38%). m.p.: 179-181℃, ES+ 481 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 2-(2-피리딜)-2-하이드록시-1-에틸아민으로부터 출발하여 실시예 9 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. mp: 201-202℃, ES+ 481 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 2-(4-피리딜)-2-하이드록시-1-에틸아민으로부터 출발하여 실시예 9 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. mp: 217-220℃, ES+ 481 m/z (MH+).
실시예 10: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00131
무수 DMSO(5mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 800mg, 20.0mmol)의 현탁액에 무수 DMSO 21mL 중 트리메틸설포늄 요오다이드(4.428g, 21.7mmol)의 용액을 실온에서 서서히 가한다. 5분 동안 교반한 후, 용액에 DMSO 7mL 중 2-퀴놀린-카복스알데히드(500mg, 3.18mmol)의 용액을 가한다. 혼합물의 색은 무색에서 황색으로 변한 다음, 녹색으로 변한다. 반응 과정은 LC-MS에 후속하고, 40분 후 빙수로 급냉시킨 다. 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하여 녹색 용액을 수득한다. 이를 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 용리액으로서 MeOH/디클로로메탄 혼합물을 사용하는 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 이에 따라, 목적하는 에폭사이드 232mg을 황색 오일로서 수득한다(이론치의 42.6%).
무수 CH3CN 4mL를 포함하는 환저 플라스크 중에 상기 수득한 2-퀴놀린 에폭사이드(232mg, 1.36mmol)를 용해시킨다. 이어서, 4-아미노-피페리딘-1-3급-부틸-카복실레이트(290mg, 1.45mmol)를 가한 다음, LiClO4(154mg, 1.45mmol)를 가한다. 첨가는 색이 황색에서 오렌지색으로 변할 때까지 수행한다. 혼합물을 4mL 이상의 무수 CH3CN로 희석시키고, 60℃에서 오일 욕에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 용리액으로서 MeOH/디클로로메탄 혼합물을 사용하는 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 치환된 아미노-피페리딘을 황색 오일로서 368mg 수득한다(이론치의 73%).
상기 수득한 Boc-보호된 피페리딘(368mg, 0.991mmol)을 MeOH 10mL에 용해시킨다. 이 용액에 디옥산 중 4N HCl 5mL을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하여 디하이드로-클로라이드 염 386mg을 황색 발포체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용한다.
상기 수득한 피페리딘 디하이드로클로라이드 염(341mg, 0.991mmol)을 순수한 EtOH 20mL에 분산시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로-피리딘(239mg, 0.991mmol)으로 처리한 다음, 휘니그 염기를 수득한 용액에 적가한다. 1시간 후, 용매를 진공하에서 제거하여 엷은 황색 고체를 수득한다. CH2Cl2 중에서 분쇄한 다음, 여과하여 모노클로로-피리딘 414mg을 백색 고체로서 수득한다(이론치의 88%).
환저 플라스크 중에 DMSO 7mL 중에 상기한 모노클로로-피리딘(412mg, 0.866mmol)을 분산시킨다. 이에 혼합물에 머캅토-아세트아미드(메탄올성 암모니아 중 10%, 0.95mL, 1.04mmol)를 가하고, MeOH 중 0.5M 나트륨 메톡사이드 2.1mL를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 60℃로 오일 욕에서 교반하에 가열한다. 나트륨 메톡사이드 용액의 또다른 분획(2.1mL)을 가하고, 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 고진공하에서 제거하여 엷은 황색 고체를 수득하고, 이를 가열된 MeOH에서 분쇄한다. 부흐너 깔대기를 통해 여과하여 순수한 표제 화합물 209mg를 수득한다(이론치의 46%). mp: 198-201℃, ES+ 531 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 3-퀴놀린-카복스알데히드로부터 출발하여 실시예 10 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 531 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4- 트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 4-퀴놀린-카복스알데히드로부터 출발하여 실시예 10 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 531 m/z (MH+).
실시예 11: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00132
메틸 3-이소퀴놀린 카복실레이트(1.50g, 8.01mmol)를 무수 톨루엔 60mL에 위치시키고, 0℃로 냉각시킨다. 용액을 톨루엔 중 1M DIBAL 용액(8.2mL, 8.2mmol)으로 적가 처리한다. 용액은 첨가 동안 점차 무색에서 황색으로 변하고, 이어서 오렌지색으로 변한다. 2시간 후, 톨루엔 중 1M DIBAL 용액 2mL를 추가로 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 0-10℃에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 수성 Na K 타르트레이트 용액으로 급냉시키고, 15분 동안 교반한 다음, 염수 및 EtOAc로 희석시킨다. 층이 분리되고, 수성 물질을 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 반복하여(에멀젼), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 이에 따라, 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2/MeOH 용리 혼합물을 사용하는 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 이소퀴놀린 카복스알데히드를 황색 고체로서 420mg 분리한다(이론치의 33%).
무수 DMSO(18mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 0.792g, 19.8mmol)의 현탁액에 무수 DMSO 25mL 중 트리메틸설포늄 요오다이드(4.3g, 21.1mmol)의 용액을 서서히 실온에서 가한다. 5분 동안 교반한 후, 상기 수득한 이소퀴놀린 카복스알데히드(520mg, 3.31mmol)를 무수 DMSO 2mL 중 용액으로서 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수로 붓고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 디클로로메탄 중 MeOH를 사용하는 SiO2 상 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 이로서 목적하는 에폭사이드 319mg을 어두운 황색 오일로서 수득한다.
상기 수득한 이소퀴놀린 에폭사이드(319mg, 1.86mmol) 및 4-아미노-피페리딘-1-3급-부틸-카복실레이트(373mg, 1.86mmol)를 무수 아세토니트릴 7mL 중에서 합하고, 리튬 퍼클로레이트 고체(198mg, 1.86mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 60℃에서 밤새 교반한다. 용액의 최종 색을 오렌지색이다. 혼합물을 희석된 NaHCO3 수용액으로 급냉하고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 오렌지색 발포체를 수득한다. 이러한 조 물질을 용리액으로서 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 을 사용하여 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 치환된 아미노-Boc-보호된 피페리딘(375mg)을 황색 발포체로서 분리한다. 1H NMR은 목적하는 레지오이성체와 일치한다.
상기한 Boc-피페리딘(375mg, 1.01mmol)을 MeOH 30mL에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl(8.75mL)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하여 디하이드로클로라이드 염을 엷은 황색 발포체로서 439mg 수득한다. 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용한다.
상기한 이소퀴놀리닐-에틸아미노-피페리딘 디하이드로클로라이드 염(160mg, 0.52mmol)을 무수 1,4-디옥산 4mL에 분산시킨다. 트리에틸아민(0.73mL, 5.2mmol)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 피리딘-트리플레이트(250mg, 0.65mmol)를 가하고, 혼합물을 4mL 이상의 디옥산으로 희석시킨다. 반응 관을 70℃ 오일 욕에 위치시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2M Na2CO3 수용액으로 처리한다. 이어서, 관을 밀봉하고, 2-상 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반한다. 냉각 후, 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 황색-갈색 오일 315mg을 수득한다. 이러한 조 물질을 디클로로메탄 중 MeOH 혼합물을 사용하여 SiO2상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 발포체 98mg을 수득한다. 가열된 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 62mg 수득한다 (이론치의 24%). mp: 213-215℃ (분해), ES+ 505 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 메틸-3-이소퀴놀린 카복실레이트로부터 출발하여 실시예 11 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. mp: 169-172℃, ES+ 531 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 메틸-1-이소퀴놀린 카복실레이트로부터 출발하여 실시예 11 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. mp: <150℃, ES+ 505 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 메틸-1-이소퀴놀린 카복실레이트로부터 출발하여 실시예 8, 실시예 3 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 531 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-6-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 메틸-6-퀴놀린 카복실레이트로부터 출발하여 실시예 11 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 505 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-6-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-
트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 메틸-6-퀴놀린 카복실레이트로부터 출발하여 실시예 11 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. mp: 217-219℃, ES+ 531 m/z (MH+).
실시예 12: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피라진-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.
Figure 112006048016177-PCT00133
환저 플라스크에 니트로메탄 10mL 중 2-피라진카복스알데히드(770mg, 7.12mmol)를 가하고, 트리에틸아민(721mg, 7.12mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 칼럼에 적재한다. 칼럼을 0-5% MeOH/CH2Cl2로 용리한다. 생성물 분획을 수집하고, 농축하여 2-니트로-1-피라진-2-일-에탄올 1124mg(93.3%)을 수득한다. (TLC: Rf = 0.2, 5% MeOH/CH2Cl2, UV).
환저 플라스크에 MeOH 40mL 및 THF 40mL 중 2-니트로-1-피라진-2-일-에탄 올(1012mg, 6mmol), 암모늄 포메이트(1886mg, 30mmol) 및 활성탄상 팔라듐 10%(220mg)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 칼럼로 적재한다. 칼럼을 MeOH/CH2Cl2 중 0-5% 2M NH3로 용리한다. 생성물 분획을 수집하고, 농축하여 2-아미노-1-피라진-2-일-에탄올 480mg(57.7%)을 황색 고체로서 수득한다. (TLC: Rf = 0.15, 5% 2M NH3 MeOH/CH2Cl2 중, UV). MH+ = 140.3.
상기한 중간체를 실시예 6에 기재된 방법을 사용하여 최종 화합물로 수행한다. MH+ = 456.42
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피라진-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 12 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 482.41 m/z (MH+)
실시예 13: 트리플루오로-메탄설폰산 6-카바모일메틸설파닐-5-시아노-4-사이클로프로필-피리딘-2-일 에스테르
Figure 112006048016177-PCT00134
-78℃에서 아르곤하에 에틸 에테르 50mL 중 사이클로프로필 아세틸렌(10.0g, 148mmol)의 용액에 메틸리튬(에틸 에테르 중 1.4M, 107mL, 150mmol)을 가한다. 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 메틸 클로로포메이트(12.0mL, 154mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간 내에 가온하고, 물로 급냉한다. 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 에틸 에테르(50mL x 3)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 사이클로프로필-프로피노산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득한다(13.25g, 72%).
순수한 EtOH 300mL 중 사이클로프로필-프로피노산 메틸 에스테르 l(13.25g, 0.107mol)의 용액에 모르폴린(9.7mL, 0.11mol)을 실온에서 아르곤하에 가한다. 이 용액을 45℃에서 40분 동안 가열한다. 2-시아노티오아세트아미드(11.36g, 0.110mol)를 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 황색 침전물이 형성된다. 실온에서 16시간 동안 정치시킨 후, 3-시아노-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-티올 모르폴린 염(15.02g, 50%)을 여과하여 수집하고, EtOH로 세척한 다음, 진공하에서 실온에서 20시간 동안 건조시킨다.
3-시아노-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-티올 모르폴린 염(15.00g, 53.69mmol)을 무수 DMF 15mL에 현탁시킨다. 2-브로모아세트아미드(7.74g, 55.0mmol)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물로 급냉한다. 수득한 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 24시간 동안 건조시켜 2-(3-시아노-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐)-아세트아미드를 엷은 색 고체로서 수득한다(13.22g, 99%)
2-(3-시아노-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐)-아세트아미드(13.22g, 53.03mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄설포이미드(20.00g, 55.42mmol)를 디클로로메탄 100mL에 현탁시키고/용해시킨다. 디이소프로필에틸아민(10.00mL, 56.83mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 수율: 17.80g 88%. (ES+ 382 m/z (MH+).
실시예 14: 트리플루오로-메탄설폰산 6-카바모일메틸설파닐-5-시아노-4-에틸-피리딘-2-일 에스테르
Figure 112006048016177-PCT00135
무수 DMF 15mL 중 에틸 이소부티레이트(12.0g, 15.1mmol)의 용액에 2-시아노티오아세트아미드(7.76g, 15.2mmol)를 가하고, 칼륨 3급-부톡사이드(9.00g, 76.2mmol)를 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한다. 2-브로모아세트아미드(10.6g, 75.3mmol)를 가한다. 수득한 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물을 가한다. 2-(3-시아노-4-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐)-아세트아미드 여과하여 수집하고, MeOH로부터 재결정화한다(4.62g, 24%).
2-(3-시아노-4-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐)-아세트아미드(4.62g, 18.4mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄설포이미드(7.00g, 19.4mmol)를 디클로로메탄 100mL에 현탁/용해시킨다. 디이소프로필에틸아민(4.00mL, 22.7mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 트리플루오로-메탄설폰산 6-카바모일메틸설파닐-5-시아노-4-이소프로필-피리딘-2-일 에스테르를 여과하여 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하여 4.64g(66%)을 수득한다. (ES+ 384 m/z (MH+). 표제 화합물을 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 15: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-이소프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00136
2-아미노-1-피리딘-2-일-에탄올(0.700g, 5.07mmol) 및 N-boc-피페리돈(1.20g, 5.90mmol)을 1,2-디클로로에탄 5mL에 용해시킨다. 빙초산(0.40mL, 7.0mmol)을 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시수소화붕소(2.00g, 8.97mmol)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 아르곤하에 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 12g, 디클로로메탄, MeOH 및 수산화암모늄 100에서 95:4.9:0.1으로 용리됨)로 정제하여 4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득한다(1.46g, 90%).
4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.46g, 4.54mmol)를 MeOH 5mL에 용해시킨다. 1,4-디옥산 중 HCl(4.0M, 5mL, 20mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 40분 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 2-(피페리딘-4-일아미노)-1-피리딘-2-일-에탄올 디하이드로클로라이드 염을 갈색 고체로서 수득한다(1.314g, 88%).
상기 고체(265mg, 0.801mmol) 및 트리플루오로-메탄설폰산 6-카바모일메틸설 파닐-5-시아노-4-이소프로필-피리딘-2-일 에스테르(310mg, 0.809mmol)를 디옥산 10mL에 용해/현탁시킨다. 트리에틸아민(0.56mL, 4.0mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 칼륨 t-부톡사이드(230mg, 1.95mmol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 4시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 중 0-5% 암모니아/MeOH(0.1% 암모니아)로 용래되는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 결정성 생성물로서 정제한다. 수율: 143mg, 39%. ES+ 455 m/z (MH+).
3-아미노-4-사이클로프로필-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 13 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. (ES+ 453 m/z (MH+).
3-아미노-4-에틸-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 14 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. (ES+ 441 m/z (MH+).
실시예 16: 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00137
DMSO(150mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(60.0g, 416mmol)의 용액에 이황화탄소(25mL,420mmol) 및 트리에틸아민(116mL, 832mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄 52mL(830mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-H2O 혼합물로 경사여과하고, 용액을 교반하면 고체가 침전된다. 고체를 여과하여 수집하고, 페트롤레움 에테르:Et2O의 1:1 혼합물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 5-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 29.7g(28.8%)을 오렌지색 고체로서 수득한다.
EtOH(150mL) 중 나트륨 에톡사이드(40.0mL, 123mmol)의 용액에 시아노티오아세트아미드(12.5g,122mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 상기한 디온 30.0g(121mmol)을 EtOH(100mL) 중 용액으로서 가한다. 현탁액을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집한다. 당해 물질을 EtOH로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 2-머캅토-4-메틸설파닐-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴 12.5g(52.2%)을 황색 고체로서 수득한다.
0℃로 냉각시킨 DMF(300mL) 중 상기한 2-머캅토-4-메틸설파닐-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴(12.5g, 63.0mmol)의 용액에 수소화나트륨(2.60g, 65.0mmol)을 광유 중 60% 분산액으로서 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-브로모아세트아미드(8.80g, 63.8mmol)를 고체로서 한번에 가한다. 혼합물을 실온에서 가온하고, 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-H2O에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하고, 이 동안 용액으로부터 고체가 침전된다. 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집한다. 당해 물질을 Et2O로 세척한 다음, 헥산으로 세척하여 2-(3-시아노-4-메틸설파닐-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐)-아세트아미드 11.2g(69.9%)을 황갈색 고체로서 수득한다.
0℃로 냉각시킨 DMF(300mL) 중 2-(3-시아노-4-메틸설파닐-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐)-아세트아미드(11.2g, 44.1mmol)의 용액에 수소화나트륨(3.60g, 90.0mmol)을 광유 중 60% 분산액으로서 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 가하고, 이어서 N-페닐트리플루오로메탄설포이미드(15.8g, 44.2mmol)를 DMF(100mL) 중 용액으로서 가한다. 혼합물을 실온에서 가온하고, 15시간 동안 교 반한다. 혼합물을 H2O로 붓고, 이는 용액으로부터 고체를 침전시킨다. 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 트리플루오로-메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-6-일 에스테르 8.95g(52.4%)을 황색 분말로서 수득한다.
0℃로 냉각시킨 H2O 및 MeOH (200mL)의 1:1 혼합물 중 상기한 트리플루오로-메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-6-일 에스테르(8.95g, 23.1mmol)의 현탁액에 옥존(17.0g, 27.7mmol)을 고체로서 한번에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 가온하고, 6시간 동안 교반한다. LCMS는 질량 404.08 [M+H]+에서 피크를 나타내는 미량으로 목적하는 생성물이 존재함을 나타낸다. 황색 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척한다. 잔사를 EtOAc로 세척하여 정제하고, 감압하에서 건조시켜 트리플루오로-메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-4-메탄설피닐-티에노[2,3-b]피리딘-6-일 에스테르 3.00g(32.2%)을 황색 분말로서 수득한다.
DMF(100mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-4-메탄설피닐-티에노[2,3-b]피리딘-6-일 에스테르(3.00g, 7.44mmol)의 용액에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]-데칸(2.20g, 15.4mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 세척한다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 잔사를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-메탄설피닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 1.25g(42.2%)을 황색 고체로서 수득한다.
0℃로 냉각시킨 2,2,2-트리플루오로에탄올 30mL에 금방 절단한 나트륨 금속(0.60g, 15mmol)을 가하고, 소량 분획의 헥산으로 세척한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 나트륨 금속 전부가 반응할 때까지 교반한다. 혼합물에 3-아미노-6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-메탄설피닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(1.30g, 3.28mmol)를 고체로서 한번에 가한다. 혼합물을 70℃로 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 잔사를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 0.940g을 백색 분말로서 수득한다.
아세트산:H2O의 4:1 혼합물(20mL) 중 백색 분말로서 3-아미노-6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(0.940g, 2.17mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액을 가하여 염기성으로 되게 하고, 이는 용액으로부터 고체를 침전시킨다. 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에서 건조시켜 3-아미노-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티에노[2,3-b] 피리딘-2-카복실산 아미드 0.680g(80.5%)을 맑은 오일로서 수득한다.
표제 화합물을 상기한 중간체로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다. ES+ 511.22 m/z (MH+)
실시예 17: 3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드:
Figure 112006048016177-PCT00138
환저 플라스크에 무수 THF 20mL 중 4-하이드록시피리딘(250mg, 2.63mmol), 글리시돌(194.74mg, 2.63mmol) 및 트리페닐포스핀(758.45mg, 2.89mmol)을 가하고, 디에틸 아조디카복실레이트(503.6mg, 2.89mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2로 희석시킨다. 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 칼럼에 적재한다. 칼럼을 0-5% MeOH/CH2Cl2로 용리한다. 생성물 분획을 수집하고, 농축하여 4-옥시라닐메톡시-피리딘 80mg(20.1%)을 수득한다. (TLC: Rf = 0.4, 5% MeOH/CH2Cl2, UV). MH+ = 152.31.
밀봉 관에 DMF 4mL 중 4-옥시라닐메톡시-피리딘(80mg, 0.529mmol)을 가하고, 4-아미노-1-N-boc-피페리딘(148mg, 0.739mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 칼럼에 적재한다. 칼럼을 MeOH/CH2Cl2 중 0-5% 2M NH3로 용리한다. 생성물 분획을 수집하고, 농축하여 4-[2-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 68mg(36.6%)을 엷은 갈색 오일로서 수득한다. (TLC: Rf = 0.15, MeOH/CH2Cl2 중 5% 2M NH3, UV). ES+ 352.43 m/z (MH+)
환저 플라스크에 HCl 5mL(4.0M 1,4-디옥산 중) 및 MeOH 5mL 중 4-[2-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(68mg, 0.194mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 고진공 펌프에 의해 농축하여 1-(피페리딘-4-일아미노)-3-(피리딘-4-일옥시)-프로판-2-올 3 HCl 염 69mg(98.9%)을 미백색 고체 생성물로서 수득한다. ES+ 252.41 m/z (MH+)
밀봉 관에 무수 DMF 4mL 중 트리플루오로-메탄설폰산 6-카바모일메틸설파닐-5-시아노-4-프로필-피리딘-2-일 에스테르(66.7mg, 0.174mmol)을 가하고, 1-(피페리딘-4-일아미노)-3-(피리딘-4-일옥시)-프로판-2-올 트리하이드로클로라이드 염(69mg, 0.191mmol) 및 N-N-디이소프로필에틸아민(180mg, 1.39mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. DMF를 진공하에서 제거한다. 잔사를 MeOH 5mL에 용해시키고, MeOH 중 나트륨 메톡사이드 0.5M 용액(1.74mL, 0.86mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 칼럼로 적재한다. 칼럼을 MeOH/CH2Cl2 중 0-5% 2M NH3로 용리한다. 생성물 분획을 수집하고, 농축하고, 고진공 펌프하에 건조시켜 표제 화합물 24mg(28.5%)을 엷은 갈색 고체 생성물로서 수득한다. (TLC: Rf = 0.4, MeOH/CH2Cl2 중 5% 2M NH3, UV). ES+ 485.29 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 17 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 535.44 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 17 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 535.45 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-5-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 17 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 535.30 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 17 및 반응식 II 에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 535.33 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[(S)-2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 17 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 561.31 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[(R)-2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 17 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 561.31 m/z (MH+)
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리미딘-5-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 482.30 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 m/z (MH+) 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 559.08/562.07
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 6-3급-부톡시-피리딘-2-카브알데히드로부터 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 497.58 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 6-3급-부톡시-피리딘-2-카브알데히드로부터 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 471.35 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 515.49/517.49 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 511.45 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 484.23 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 12 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 484.13 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 2-하 이드록시-피리딘-4-카브알데히드로부터 실시예 12 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 497.37 m/z (MH+)
2-하이드록시-피리딘-4-카브알데히드를 문헌[참조: J. Am. Chem Soc. 1997 115, 3619]에 기재된 바와 같이 4-메틸-피리딘-2-올로부터 이용가능하다.
실시예 18: 3-아미노-6-[4-(2-[3,3']비피리디닐-6-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00139
무수 DMF(15ml) 및 물(3ml) 중 [2-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(460mg, 1.45mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(168mg, 0.145mmol), 탄산칼륨(401mg, 2.90mmol) 및 피리딘-3-보론산(207mg, 1.60mmol)의 N2-퍼징된 현탁액을 밀봉하고, 85℃로 18시간 동안 가열한다. 반응을 물 100mL로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 3 x 150mL로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축한다. 잔사를 소량의 DMF에 용해시키고, 셀라이트 플러그로 적용하고, SiO2 크로마토그래피(0-100% EtOAc/CH2Cl2, 이어서 0-25% MeOH/EtOAc)로 정제하여 87.0%의 (2-[3,3']비피리디닐- 6-일-2-하이드록시-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 442mg을 수득한다. ES+ 316.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-[3,3']비피리디닐-6-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-퀴놀린-3-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 18 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 608.6 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 18 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 557.7 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-(6'-디메틸아미노-[3,3']비피리디닐-6-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 18 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 601.9 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실 시예 18 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 559.9 m/z (MH+)
3-아미노-6-[4-(2-[3,4']비피리디닐-6-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 18 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 558.9 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-퀴놀린-8-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 18 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 608.9 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-이소퀴놀린-4-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 18 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 608.8 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 559.6/561.6 m/z (MH+)
실시예 19: 3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00140
무수 DMF(4ml) 및 물(1ml) 중 3-아미노-6-{4-[2-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(60mg, 0.107mmol), (3-메틸설포닐페닐)보론산(24mg, 0.118mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19mg, 0.016mmol) 및 탄산칼륨(30mg, 0.214mmol)의 N2-퍼징된 현탁액을 밀봉하고, 85℃로 18시간 동안 가열한다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 플러그에 적용하고, SiO2 크로마토그래피(1% NH4OH을 포함하는 0-25% MeOH/CH2Cl2)로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 농축한다. 고형 황색 잔사를 DMF 1mL에 용해시키고, 2mm 예비 플레이트(제조원: Merck)에 적용하고, 1% NH4OH를 포함하는 10% MeOH/CH2Cl2로 2회 용리한다. 회수된 황색 잔사를 물 0.5mL, MeOH 2mL, CH2Cl2 10mL 및 EtOAc 10mL에 용해시키고, 헥산 50mL를 가하여 결정화하여 42.3%의 3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2, 3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 생성물 29.0mg을 수득한다. ES+ 635.1 m/z (MH+).
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-하이드록시-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 573.1 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 650.2 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 587.3 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 572.4 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-디메틸아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에 틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 600.2 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메틸카바모일-페닐)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 614.3 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-디메틸카바모일-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 628.3 m/z (MH+)
6-(4-{2-[5-(3-아세틸아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-3-아미노-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 614.3 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-(6'-아미노-[3,3']비피리디닐-6-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 573.3 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-[5-(3-카바모일-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 600.3 m/z (MH+)
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-5-[3-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 670.4 m/z (MH+)
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 589.3 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6'-메톡시-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 588.4 m/z (MH+)
실시예 20: 3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H- 인돌-6-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00141
무수 DMF(4ml) 중 3-아미노-6-{4-[2-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(150mg, 0.268mmol), 비스(피나콜라토)디붕소(153mg, 0.590mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-CH2Cl2 착체(33mg, 0.040mmol) 및 칼륨 아세테이트(133mg, 1.34mmol)의 N2-퍼징된 현탁액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 이어서, 조 반응 혼합물을 시린지 통해 실온에서 교반된 무수 DMF(6ml) 및 물(2ml) 중 6-브로모-2-옥스인돌(65mg, 0.295mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(47mg, 0.040mmol) 및 탄산칼륨(74mg, 0.536mmol)의 N2-퍼징된 현탁액에 직접 가한다. 밀봉된 혼합물을 85℃로 4시간 동안 가열한다. 조 반응을 직접적으로 SiO2 칼럼에 적용하고, (NH4OH를 포함하는 0-25% MeOH/CH2Cl2)에서 정제한다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 농축한다. 황색 잔사를 DMF 2mL에 용해 시키고, 1% NH4OH를 포함하는 10% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 2mm 예비 플레이트(제조원: Merck)에 적용한다. 황색 생성물을 수득된 물질에서 결정화시키고, 불순물을 플레이트에서 수행하여 제거한다. 회수된 황색 잔사를 DMF 1mL, MeOH 2mL, EtOAc 5mL 및 CH2Cl2 5mL에 용해시키고, 헥산 30mL를 가하여 결정화시켜 11.9%의 3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 생성물 20.5mg을 수득한다. ES+ 612.4 m/z (MH+).
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 20 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 612.5 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-티아졸-2-일-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 20 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 564.4 m/z (MH+)
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-8-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+: 505.60 m/z (MH+)
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-8-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4- 트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 531.64 m/z (MH+)
실시예 21: 3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00142
3,4-디아미노-벤조산 메틸 에스테르(2g, 12.035mmol)를 DCM 40mL에 분산시킨다. 휘니그 염기(2.516mL, 14.442mmol)를 가하고, 전부 용액이 될 때까지 실온에서 교반한다. 벤조일 클로라이드(1.397mL, 12.035mmol)를 혼합물로 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 가한다. DCM으로 3회 추출한다. 모든 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척한다. Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 용리액으로서 10% MeOH/DCM 혼합물을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 4-아미노-3-벤조일아미노-벤 조산 메틸 에스테르를 가열된 에틸 아세테이트에서 분쇄하고, 백색 고체 1.667g(51.2%)을 수득한다.
벤조이미다졸로의 환화는 문헌[참조: Tetrahedron 2001, 57 (9), 1793-1799]에 기재된 방법을 사용한다.
2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(1.178g, 4.67mmol)를 THF 20mL에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 다음, LAH(886mg, 23.35mmol)를 가한다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열한다. 물 0.9mL, 15% NaOH 수용액 0.9mL, 이어서 물 3mL를 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한다. 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 염수로 세척한다. Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과하고, 진공하에서 용매를 제거한다. (2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-메탄올 783mg(74.8%)을 미백색 발포체로서 수득한다.
(2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-메탄올(783mg, 3.49mmol)을 THF 20mL에 용해시킨다. MnO2(3.035g, 34.91mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-카브알데히드 769mg(99.1%)을 엷은 황색 발포체로서 수득한다.
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 2 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 570.57 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아미노] -피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 21, 실시예 2 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 596.54 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-이소프로필-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 21, 실시예 2 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 562.54 m/z (MH+)
실시예 22: 3-아미노-6-[4-((R)-2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
2-클로로-6-(R)-옥시라닐-피리딘의 에난티오선택적 합성을 미국 특허 제5,561,142호(Merck and Co., October 1, 1996)에 기재된 방법에 따라 (+)-DIP 클로라이드를 사용하여 6-하이드록시피콜린산으로부터 출발하여 89% ee로 수행한다.
Figure 112006048016177-PCT00143
2-클로로-6-(S)-옥시라닐-피리딘을 3급-부틸-4-아미노-1-피페리딘-카복실레이트를 사용하여 리튬 퍼클로레이트의 존재하에 개방한다(상기 반응식 참조).
수득한 4-[(R)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 암모늄 포메이트 및 10% 탄소상 팔라듐으로부터 70% 수율로 트랜스퍼 수소화에 의해 탈염소화한다.
이어서, 피페리딘을 상기된 바와 같이 정량적인 수율로 1,4-디옥산/메탄올 중 HCl로 처리하여 탈보호시킨다. 3-아미노-6-[4-((R)-2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 95.0% ee, Mp: 165-167℃를 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 481 m/z (MH+)
3-아미노-6-[4-((S)-2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 95.4% ee, Mp: 165-167℃ 실시예 22 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 481 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[(S)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 22 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 489.56 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[(R)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피 페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 22 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 489.54 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[(S)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 22 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 515.37/517.37 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[(R)-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 22 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 515.33/517.33 m/z (MH+)
실시예 23: 3-아미노-6-{4-[(R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Figure 112006048016177-PCT00144
2-메틸-6-옥시라닐-피리딘(9.49g, 70.29mmol)을 CH3CN 50mL에 용해시킨다. 이에 나트륨 아자이드(5.53g, 85.00mmol) 및 리튬 퍼클로레이트(9.043g, 85.00mmol)를 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. LC-MS 분석은 반응이 종결되었음을 나타낸다. 혼합물을 농후한 오일로 농축시킨다. CH2Cl2에 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (20% EtOAc/헥산)에서 정제하여 2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올 5.00g을 수득한다.
2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올(4.300g, 24.130mmol)를 톨루엔 200mL에 용해시킨다. 이에 비닐 아세테이트(9.22mL, 100.00mmol) 및 리파제 PS-C II(4.00g)를 가한다. 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하고, 1H NMR로 관찰한 다. 반응 혼합물 셀라이트 층을 통해 여과하고, 톨루엔 100mL으로 세정한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2로 용해시키고, SiO2 칼럼으로 적용하고, (5-30% EtOAc/헥산)에서 정제하여 아세트산(R)-2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸 에스테르 2.20g 및 (S)-2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올, ee% >99 2.11g을 수득한다.
아세트산(R)-2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸 에스테르(2.20g, 9.90mmol)를 MeOH 50mL에 용해시킨다. 이에 K2CO3(1.50g)을 가하고, 불균질 혼합물을 2시간 동안 교반한다. LC-MS 분석은 반응이 종결되었음을 나타낸다. 혼합물을 농축하고, H2O 100mL를 가한다. 혼합물을 CH2Cl2 2 x 100mL로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (R)-2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올, ee% >99 1.78g을 수득한다.
10% Pd/C(0.50g)를 EtOH 100mL로 아르곤하에서 현탁시킨다. 이에 (R)-2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올(3.57g, 20.74mmol)을 가한다. 반응을 H2 분위기하에 12시간 동안 정치시킨다. LC-MS 분석은 아지도가 약간 잔류함을 나타낸다. H2로 재충전하고, 추가로 12시간 동안 교반한다. LC-MS 분석은 반응이 종결되었음을 나타낸다. 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과한다. 셀라이트를 EtOH 100mL로 세정한다. 여액을 농축하여 (R)-2-아미노-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올 2.99g을 수득한다 .
3-아미노-6-{4-[(S)-2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페 리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 6 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 495.54 m/z (MH+)
3-아미노-6-{4-[(S)-2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 (S)-2-아지도-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올로부터 실시예 6 및 반응식 II에 기재된 방법으로 통해 제조한다. ES+ 495.24 m/z (MH+)
Figure 112006048016177-PCT00145
3-아미노-6-{4-[2-(2-벤질-1H-벤조이미다졸-5-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 21, 실시예 2 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 610.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 20 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 608.4 m/z (MH+).ES+ 561.4 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-페닐-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 557.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-[4-(2-[2,3']비피리디닐-5-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 558.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-피리미딘-5-일-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 559.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-3-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 589.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6'-메톡시-[2,3']비피리디닐-5-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 588.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-퀴놀린-8-일-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 19 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 608.4 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-(6-브로모-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 8 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 608.4 m/z (MH+).ES+ 559.3/561.3 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-(6-카바모일메틸설파닐-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드는 다음 실시예의 부산물이다. ES+ 570.5 m/z (MH+).
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 실시예 1 및 반응식 II에 기재된 방법을 통해 제조한다. ES+ 511.3 m/z (MH+).
생물학적 특성의 평가
본 발명의 화합물에 의한 IKKα 및 IKKβ의 억제는 각각의 키나제에 의한 IκBα 기질의 인산화를 측정하는 다음 검정에 의해 결정된다. 당해 검정에 사용되는 효소는 사람 IKKβ 또는 IKKα의 N-말단 플래그-표지 버전이고, 기질은 IκBα 를 갖는 GST 융합 단백질이다(아미노산 1-54).
반응 혼합물(60ml)은 20mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 100mM NaCl, 100μM Na3VO4, 20mM β-글리세로포스페이트, 1mM DTT, 2% DMSO, 250nM ATP, 0.4nM [33P]ATP(특이 활성, 3000 Ci/mmol), IκBα 기질, IKK 효소 및 시험 화합물을 포함한다. 반응 혼합물은 3.6㎍/ml IKKα 및 245㎍/ml IκBα를 포함하거나, 0.9㎍/ml IKKβ 및 53㎍/ml IκBα를 포함한다.
반응은 IκBα 기질 및 ATP의 용액을 5분 동안 시험 화합물로 예비-항온처리한 IKK 효소를 포함하는 폴리프로필렌 플레이트에 가하여 시작한다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 항온처리하고, 얼음에 위치시키고, 10% 트리클로로아세트산 및 5% 디나트륨 피로포스페이트 150㎕를 가하여 급냉시킨다. 혼합 후, 급냉된 반응 혼합물의 전체 내용물을 예비-습윤된 패커드 유니필터 여과 플레이트(pre-wetted Packard UniFilter filtration plate)로 옮기고, 흡입시키고, 패커드 필터메이트 수확기(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 ddH2O 250㎕로 6회 세척한다. 이어서, 여과 플레이트를 공기 건조시키고, 마이크로신트 20 신틸레이션 유체(Microscint 20 scintillation fluid) 40㎕를 공급하고, 33P-표지된 반응 생성물을 팩커드 탑카운트 신틸레이션 계수기(Packard TopCount scintillation counter)를 사용하여 정량화한다.
화합물을 3-배 연속 희석하여 시험하고, 효소 활성의 50% 억제를 달성하는 (즉, IC50) 억제제 농도를 SAS 소프트웨어(제조원: SAS Institute, 노스캐롤라이나주 캐리 소재)를 사용하여 투여-반응 곡선으로부터 유도한다. 힐 방정식(Hill equation)에 근거한 비선형 회귀 분석을 억제% 대 농도 데이타로 적용한다. 모든 경우에서, 화합물 농도는 HPLC에 의해 증명된다.
본 발명의 상세한 설명 부분의 표의 화합물은 전부 IKKβ 억제에 대한 검정에서 평가되고, 약 1μM 이하의 IC50를 갖는다.
모든 화합물은 또한 IKKα억제의 경우에 대해 평가되고, 약 20μM 이하의 IC50를 갖는다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물.
    화학식 I
    Figure 112006048016177-PCT00146
    상기 화학식 I에서,
    R1은
    (a) 1 내지 2개의 R4에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된 헤테로아릴 또는 페닐,
    (b) C1-6알킬, -CO2C1-5알킬, 페닐, 벤질, -OH 및 -C(O)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된다),
    (c) R7(CH2)mO-,
    (d) R7OCH2-,
    (e) R7(CH2)mNH-,
    (f) R7(CH2)p(CH=CH)m-,
    (g) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고 1 내지 2개의 R8에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬,
    (h) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고 1 내지 2개의 R8에 의해 임의로 치환된 C1-8-알콕시,
    (i) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고 1 내지 2개의 R8에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬S(O)n-,
    (j) -N(R5)(R6) 또는
    (k) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R7, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
    R2는 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디 닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    R3은 -OH 또는 -H이고;
    R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R5)(R6); 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 R9로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및 (CH3)3COC(O)-로부터 선택되고;
    R7은 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
    R8은 옥소, -OH, -NR4R5, -CO2H 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
    R9는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 및 메틸 이미디졸릴, 카바노메틸설파닐, 메톡시피페리디닐, 메톡시피리디닐, 브로모피리디닐 및 메톡시피리미디닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 결합 또는 -O-CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) R7(CH=CH)-,
    (b) C1-6알킬,
    (c) -C2-3알킬OH,
    (d) -CF3,
    (e) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
    (f) -OC2-3알킬OH,
    (g) -C1-6알킬티오 또는
    (h) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
    R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    R3이 -OH 또는 -H이고;
    R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R5)(R6); 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 R9로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및 (CH3)3COC(O)-으로부터 선택되고;
    R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
    R9가 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 및 메틸 이미디졸릴, 카바노메틸설파닐, 메톡시피페리디닐, 메톡시피리디닐, 브로모피리디닐 및 메톡시피리미디닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    Z이 결합 또는 -O-CH2-인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) R7(CH=CH)-,
    (b) C1-6알킬,
    (c) -CF3,
    (d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
    (e) -C1-6알킬티오 또는
    (f) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
    R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    R3이 -OH이고;
    R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리 딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및 (CH3)3COC(O)-로부터 선택되고;
    R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    Z가 결합 또는 -O-CH2-인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) R7(CH=CH)-,
    (b) C1-6알킬,
    (c) -CF3,
    (d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
    (e) -C1-6알킬티오 또는
    (f) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
    R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    R3이 -OH이고;
    R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되고;
    R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    Z가 결합 또는 -O-CH2-인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) R7(CH=CH)-,
    (b) C1-6알킬,
    (c) -CF3,
    (d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 -C1-6알콕시,
    (e) -C1-6알킬티오 또는
    (f) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고;
    R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-, 3- 및 4-피리디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-인돌릴, 2-벤조티에닐, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-, 3-, 4- 및 6-퀴놀리닐 및 1- 및 3-이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    R3이 -OH이고;
    R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되고;
    R7이 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR5R6, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R7이 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일, 피리딜 또는 티에닐이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    Z가 결합 또는 -O-CH2-인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) C1-3알킬,
    (b) -CF3 또는
    (c) -OCH2CF3이고
    R2가 1 내지 3개의 R4에 의해 임의로 치환된, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-, 3- 및 4-피리디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-인돌릴, 2-벤조티에 닐, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-, 3-, 4- 및 6-퀴놀리닐 및 1- 및 3-이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    R3이 -OH이고;
    R4가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -S(O)n-p-톨릴, -NO2, -OH, -CF3, -N(R5)(R6) 및 -C(O)N(R5)(R6)으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    Z가 결합인 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변체, 개별 이성체 및 이성체의 혼합물.
  7. 3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4- 트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-이소퀴놀린-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피라진-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4- 프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피라진-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-이소프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-4-사이클로프로필-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-4-에틸-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-티오펜-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-티아졸-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-벤조[b]티오펜-3-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피 페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-벤조티아졸-2-일-2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-(2,3-디클로로-피리딘-4-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-(4-{2-하이드록시-2-[4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-(5-벤질카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-(6-카바모일-피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-6-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-퀴놀린-6-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-4-프로필-6-[4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-4-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-5-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드;
    3-아미노-6-{4-[(S)-2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드; 및
    3-아미노-6-{4-[(R)-2-하이드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 염증성 또는 자가면역 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 상태의 치료방법.
  10. 제9항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 상태가 골관절염, 재관류손상, 천식, 다발성경화증, 귈레인 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 크론병(Crohn's disease), 궤양결장염, 건선, 이식편대숙주질환, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 독소쇼크증후군, 인슐린-의존성 당뇨병, 급성 및 만성 통증, 열손상, 성인 호흡곤란증후군(adult respiratory distress syndrome, ARDS), 만성폐쇄폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 외상에 속발되는 다중 기관 손상, 급성 사구체신염, 급성 염증성 성분을 포함하는 피부병, 급성 고름수막염 또는 다른 중추신경계통질환, 그레이브질환(Grave's disease), 중증근육무력증, 피부경화증 및 아토피피부염으로 이루어진 리스트로부터 선택되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환이 골관절염, 류마티스관절염, 크론병, 궤양결장염, 천식, 성인 호흡곤란증후군(ARDS) 및 만성폐쇄폐질환(COPD)으로부터 선택되는 방법.
  12. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 아테롬성경화증, 심근경색 또는 뇌중풍의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성경화증, 심근경색 또는 뇌중풍의 치료방법.
  13. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 림프-, 골수- 및 상피-유도된 암, 백혈병, 림프종, 유방암, 위암, 직장결장암, 폐암 및 췌장암로부터 선택된 암의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 림프-, 골수- 및 상피-유도된 암, 백혈병, 림프종, 유방암, 위암, 직장결장암, 폐암 및 췌장암로부터 선택된 암의 치료방법.
  14. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 환원적 아민화 조건하에서 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112006048016177-PCT00147
    화학식 I
    Figure 112006048016177-PCT00148
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 적합한 염기의 존재하에 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112006048016177-PCT00149
    화학식 I
    Figure 112006048016177-PCT00150
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고,
    X는 이탈 그룹이다.
KR1020067013448A 2003-12-05 2004-12-02 ＩＫＫ 억제제로서의 치환된3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물 KR20070029643A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52752203P 2003-12-05 2003-12-05
US60/527,522 2003-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070029643A true KR20070029643A (ko) 2007-03-14

Family

ID=34676758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067013448A KR20070029643A (ko) 2003-12-05 2004-12-02 ＩＫＫ 억제제로서의 치환된3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7119102B2 (ko)
EP (1) EP1692141A1 (ko)
JP (1) JP4557984B2 (ko)
KR (1) KR20070029643A (ko)
CN (1) CN1890249A (ko)
AR (1) AR047265A1 (ko)
AU (1) AU2004297250A1 (ko)
BR (1) BRPI0417369A (ko)
CA (1) CA2548011A1 (ko)
IL (1) IL176117A0 (ko)
MX (1) MXPA06005934A (ko)
PE (1) PE20050591A1 (ko)
RU (1) RU2006123704A (ko)
TW (1) TW200530252A (ko)
UY (1) UY28647A1 (ko)
WO (1) WO2005056562A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ537394A (en) * 2002-06-06 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
US7638519B2 (en) * 2003-12-23 2009-12-29 Myogen, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease
EP1926737B1 (en) * 2005-09-15 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche AG 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid derivatives
CA2634158A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Gilead Colorado, Inc. Use of 4, 7-dihydrothieno ¬2, 3-b| pyridine compounds in the treatment of cardiovascular diseases
EP2029608A1 (en) * 2006-06-06 2009-03-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
WO2008020622A1 (fr) * 2006-08-17 2008-02-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. NOUVEAU COMPOSÉ DE THIÉNO[2,3-d]PYRIMIDINE
PA8775701A1 (es) * 2007-04-06 2009-04-23 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
US8084614B2 (en) 2007-04-06 2011-12-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1194425B1 (de) * 1999-06-23 2005-08-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte benzimidazole
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2003029242A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
CA2464924A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
EP1487813B1 (en) * 2002-02-22 2006-08-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
NZ537394A (en) * 2002-06-06 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
JP2007533602A (ja) * 2003-07-31 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ベンゾチオフェン化合物及びそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20050182053A1 (en) 2005-08-18
US20060270671A1 (en) 2006-11-30
US7119102B2 (en) 2006-10-10
MXPA06005934A (es) 2006-07-06
PE20050591A1 (es) 2005-09-03
RU2006123704A (ru) 2008-01-20
JP2007513187A (ja) 2007-05-24
IL176117A0 (en) 2006-10-05
BRPI0417369A (pt) 2007-04-10
TW200530252A (en) 2005-09-16
EP1692141A1 (en) 2006-08-23
CN1890249A (zh) 2007-01-03
CA2548011A1 (en) 2005-06-23
AR047265A1 (es) 2006-01-11
JP4557984B2 (ja) 2010-10-06
AU2004297250A1 (en) 2005-06-23
UY28647A1 (es) 2005-07-29
US20080312185A1 (en) 2008-12-18
WO2005056562A1 (en) 2005-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4364120B2 (ja) 置換３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド化合物、その製造方法及び使用
US20080312185A1 (en) SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
KR101466529B1 (ko) 약학적 화합물
KR101066508B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체
KR101460816B1 (ko) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
TW202233183A (zh) 新型ｐｒｍｔ５抑制劑
US20120101079A1 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as kcnq2/3 modulators
TW202041498A (zh) 抑制ｐｇｅ２／ｅｐ４信號傳導的化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US6974870B2 (en) Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
KR20110082189A (ko) 아밀로이드 베타의 조절제
KR20080059184A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카르보니트릴
WO2012050159A1 (ja) アミド誘導体およびその用途
KR20150001781A (ko) 신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
KR20120047310A (ko) 기분 장해 치료제
JP7254094B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換イミダゾリジン－２－オン誘導体
US9278103B2 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
WO2005012283A1 (en) Substituted benzothiophene compounds and uses thereof
CN109651358B (zh) 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EA046513B1 (ru) Замещенные производные имидазолидин-2-она в качестве ингибиторов prmt5

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid