WO2020020288A1 - 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途 - Google Patents

作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途 Download PDF

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李继军
朱岩
王业柳
商现星
王虎庭
何伟男
严勤
孙颖慧
张凯
路畅
徐宏江
田心
杨玲
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正大天晴药业集团股份有限公司
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连云港润众制药有限公司
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present application relates to iminosulfone compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof as inhibitors of bromodomain proteins.
  • the application also relates to a method for preparing the compound, a pharmaceutical composition, and a medicinal use thereof.
  • the epigenetic regulation of transcribed genes plays an important role in the development of tumors, inflammation and metabolic diseases.
  • the acetylation of nucleoside histone lysine N-terminal residues is particularly important for the regulation of genetic epigenetic genes. While histone acetylation is usually most related to the activation of gene transcription, recognition of histone lysine acetylation is a key step in histone acetylation involved in epigenetic regulation.
  • Bromodomains are a class of conserved protein domains that specifically recognize acetylated lysine (KAc) in histones, and promote chromatin remodeling and transcription factors by binding to acetylated lysine Other related proteins are enriched in specific gene transcription sites and change the activity of RNA II polymerase, thus cooperating to complete gene expression regulation (Filippakopoulos P, Picaud S, Mangos M, et al. Cell, 2012, 149 (1): 214-231 ).
  • BET Breast and Extra Terminal proteins include two interlinked bromodomain centers and an outer terminal domain. They are divided into four proteins: Brd2, Brd3, Brd4, and BrdT according to different amino acid sequences.
  • BET is a type of transcriptional regulatory protein that plays a very important role in regulating gene expression through interaction with chromatin. BET protein has two-way regulatory functions for co-activation or co-suppression of intracellular reticular signaling pathways, such as insulin transcription, adipogenesis in lipid tissue, differentiation of hematopoietic systems, etc. (Belkina A, Denis G, V, Nature Reviews Cancer, 2012, 12 (7): 465-477).
  • BET protein has increasingly become one of the important targets in the field of epigenetics, which has attracted great attention from major pharmaceutical companies and scientific research institutions.
  • This application takes the BET protein as a target, and develops a new type of iminosulfone small molecule compound, which is used to treat tumors, inflammation, and metabolic diseases.
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • Y is selected from O, S or NR Y , said R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is Optionally substituted with one or more halogens;
  • X 1 is selected from N or CR X1 , and R X1 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, halogen, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • X 2 is selected from N or CR X2
  • X 3 is selected from N or CR X3
  • the R X2 and R X3 each independently selected from H, halo, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) R d , -S (O) 2 R e or -S (O) 2 NR b R c , the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, amino, nitro or cyano;
  • Z 1 is selected from N or CR Z1
  • Z 2 is selected from N or CR Z2
  • Z 3 is selected from N or CR Z3
  • R Z1 , R Z2 , and R Z3 are each independently selected from H, C 1 -C 6 Alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogen, cyano or nitro, said C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 Alkynyl is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, amino, nitro or cyano;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1- C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy Optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, amino, nitro or cyano; C 1 -C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino;
  • R 2 and R 3 are connected and form a 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom, and the 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group except for the S atom in which R 2 and R 3 are connected together
  • it optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S
  • the ring carbon atom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, Nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino Substituted or substituted with one or more oxo groups;
  • L is selected from a single bond, -O-, -NH-,-(C 1 -C 3 alkyl) -O-,-(C 1 -C 3 alkyl) -NH- or -C 1 -C 3 alkyl -;
  • R 4 is selected from C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heterocycloalkenyl, or 3 3- to 10-membered heterocycloalkyl, the 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heteroalkenyl or 3- to 10-membered heterocycloalkyl each independently contains 1 to 3 selected from N , O or S hetero atom; said R 4 is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O)
  • R a, R b, R c , R d and R e are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 1 is selected from H or C 1 -C 3 alkyl, and the C 1 -C 3 alkyl is optionally substituted with one or more F, Cl or Br.
  • R 1 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, or trifluoromethyl.
  • the Y is selected from NR Y
  • the R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl
  • the C 1 -C 3 alkyl is optionally substituted by one or more F, Cl or Br substituted.
  • the Y is selected from NH or N (CH 3 ).
  • the X 1 is selected from CR X1
  • the R X1 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, F, Cl, Br or F, Cl or Br-substituted C 1 -C 4 alkyl.
  • X 1 is selected from CH.
  • the X 2 is selected from CR X2, the R X2 is selected from H, -C (O) OR a or -C (O) NR b R c .
  • the X 2 is selected from CR X2, the R X2 is selected from H, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O) N (C 2 H 5 ) 2 or -C (O) NHCH 2 CF 3 .
  • the X 3 is selected from CR X3, R X3 is selected from H or a C 1 -C 4 alkyl, said C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro or cyano substituted.
  • the X 3 is selected from CH.
  • the Z 1 is selected from N or CR Z1
  • the R Z1 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkyne Group, halogen, cyano or nitro, said C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, nitrate Or cyano.
  • Z 1 is selected from N or CH.
  • Z 1 is selected from N.
  • the Z 2 is selected from CR Z2
  • the R Z2 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl group, Halogen, cyano or nitro, said C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl optionally by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino , Nitro or cyano.
  • the Z 2 is selected from CH.
  • the Z 3 is selected from N or CR Z3
  • the R Z3 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkyne Group, halogen, cyano or nitro
  • the C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl is optionally substituted by one or more F, Cl, Br, hydroxy , Amino, nitro or cyano.
  • the Z 3 is selected from N or CH.
  • the Z 3 is selected from N.
  • the R 2 and R 3 are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 Alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino optionally by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro or cyano Radical substitution; or R 2 and R 3 are connected and form a 4-membered to 6-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom, and the 4-membered to 6-membered heterocycloalkyl group is commonly connected except R 2 and R 3 In addition to the S atom
  • the L is selected from a single bond, -O-, -NH-, or-(C 1 -C 3 alkyl) -O-.
  • the R 4 is selected from phenyl, naphthyl, piperidinyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, thienyl, furyl, and thiazole Group, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,4-dihydropyridyl or tetrahydrofuranyl; said R 4 is optionally substituted by one or more F, Cl, Br, cyano, methyl , ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O) OC 2 H 5,
  • the R 4 is selected from R 4 is optionally substituted by one or more of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O ) N (C 2 H 5 ) 2 , Acetyl, -S (O) 2 CH 3 , -S (O) 2 C 2 H 5 , -NHS (O) 2 CH 3 , -S (O) 2
  • the R 4 is selected from
  • R 1 , R Y , R X1 , R X2 , R X3 , R Z1 , R Z2 , Z 3 , R 2 , R 3 , L and R 4 are as defined above.
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • R X1 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, halogen or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R X2 is selected from H, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) R d, -S (O) 2 R e , or -S (O) 2 NR b R c, said C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl group optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, amino, nitro or cyano;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1- C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy Optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, amino, nitro or cyano; C 1 -C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino;
  • R 2 and R 3 are connected and form a 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom, and the 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group except for the S atom in which R 2 and R 3 are connected together
  • it optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S
  • the ring carbon atom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, Nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino Substituted or substituted with one or more oxo groups;
  • L is selected from a single bond, -O-, -NH-,-(C 1 -C 3 alkyl) -O-,-(C 1 -C 3 alkyl) -NH- or -C 1 -C 3 alkyl -;
  • R 4 is selected from C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heterocycloalkenyl, or 3 3- to 10-membered heterocycloalkyl, the 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heteroalkenyl or 3- to 10-membered heterocycloalkyl each independently contains 1 to 3 selected from N , O or S hetero atom; said R 4 is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O)
  • R a, R b, R c , R d and R e are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • the R 1 is selected from H or C 1 -C 3 alkyl, and the C 1 -C 3 alkyl is It is optionally substituted with one or more F, Cl or Br.
  • R 1 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, or trifluoromethyl.
  • the R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl, and the C 1 -C 3 alkyl is It is optionally substituted with one or more F, Cl or Br.
  • the R Y is selected from H.
  • the R X1 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 4 alkyl, F, Cl, Br, or F, Cl. Or Br substituted C 1 -C 4 alkyl.
  • the R X1 is selected from H.
  • the R X2 is selected from the group consisting of H, -C (O) OH, -C (O) OCH 3 , -C ( O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O) N (C 2 H 5 ) 2 or -C (O) NHCH 2 CF 3 .
  • the R X2 is selected from H.
  • each of R 2 and R 3 is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 ene Alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 4 alkyl, C 2- C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino is optionally substituted by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro or cyano; or R 2 and R 3 are connected and form a 4-membered to 6-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom.
  • the 6-membered heterocycloalkyl group optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S in addition to the S atom in which R 2 and R 3 are commonly connected; Ring carbon atoms are optionally substituted by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy Group, C 1 -C 4 alkylamino or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino, or substituted with one or more oxo groups.
  • the L is selected from a single bond, -O-, -NH-, or-(C 1 -C 3 alkyl) -O-.
  • the L is selected from -O-.
  • R 4 is selected from phenyl, naphthyl, piperidinyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, Pyrazinyl, piperazinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,4-dihydropyridyl or tetrahydrofuranyl; said R 4 is optionally One or more of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O)
  • R 4 is selected from R 4 is optionally substituted by one or more of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O ) N (C 2 H 5 ) 2 , Acetyl, -S (O) 2 CH 3 , -S (O) 2 C 2 H 5 ,
  • R 4 is selected from
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • R X1 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, halogen or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R X2 is selected from H, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) R d, -S (O) 2 R e , or -S (O) 2 NR b R c, said C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl group optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, amino, nitro or cyano;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1- C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy Optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, amino, nitro or cyano; C 1 -C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino;
  • R 2 and R 3 are connected and form a 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom, and the 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group except for the S atom in which R 2 and R 3 are connected together
  • it optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S
  • the ring carbon atom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, Nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino Substituted or substituted with one or more oxo groups;
  • L is selected from a single bond, -O-, -NH-,-(C 1 -C 3 alkyl) -O-,-(C 1 -C 3 alkyl) -NH- or -C 1 -C 3 alkyl -;
  • R 4 is selected from C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heterocycloalkenyl, or 3 3- to 10-membered heterocycloalkyl, the 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heteroalkenyl or 3- to 10-membered heterocycloalkyl each independently contains 1 to 3 selected from N , O or S hetero atom; said R 4 is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O)
  • R a, R b, R c , R d and R e are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 1 is selected from H or C 1 -C 3 alkyl, and C 1 -C 3 alkyl is either It is optionally substituted with one or more F, Cl or Br.
  • the R 1 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, or trifluoromethyl.
  • the R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl, and the C 1 -C 3 alkyl is It is optionally substituted with one or more F, Cl or Br.
  • the R Y is selected from H.
  • the R X1 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 4 alkyl, F, Cl, Br, or F, Cl. Or Br substituted C 1 -C 4 alkyl.
  • the R X1 is selected from H.
  • the R X2 is selected from the group consisting of H, -C (O) OH, -C (O) OCH 3 , -C ( O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O) N (C 2 H 5 ) 2 or -C (O) NHCH 2 CF 3 .
  • the R X2 is selected from H.
  • each of R 2 and R 3 is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 ene Alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 4 alkyl, C 2- C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino is optionally substituted by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro or cyano; or R 2 and R 3 are connected and form a 4-membered to 6-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom.
  • the 6-membered heterocycloalkyl group optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S in addition to the S atom in which R 2 and R 3 are commonly connected; Ring carbon atoms are optionally substituted by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy Group, C 1 -C 4 alkylamino or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino, or substituted with one or more oxo groups.
  • the L is selected from a single bond, -O-, -NH-, or-(C 1 -C 3 alkyl) -O-.
  • the L is selected from -O-.
  • R 4 is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, piperidinyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, Pyrazinyl, piperazinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,4-dihydropyridyl or tetrahydrofuryl; said R 4 is optionally One or more of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (
  • R 4 is selected from R 4 is optionally substituted by one or more of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O ) N (C 2 H 5 ) 2 , Acetyl, -S (O) 2 CH 3 , -S (O) 2 C 2 H 5 ,
  • R 4 is selected from
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 acyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • R X1 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, halogen or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R X2 is selected from H, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) R d, -S (O) 2 R e , or -S (O) 2 NR b R c, said C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl group optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, amino, nitro or cyano;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1- C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy Optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, amino, nitro or cyano; C 1 -C 6 alkylamino or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino;
  • R 2 and R 3 are connected and form a 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom, and the 3-membered to 8-membered heterocycloalkyl group except for the S atom in which R 2 and R 3 are connected together
  • it optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S
  • the ring carbon atom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, Nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, or (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino Substituted or substituted with one or more oxo groups;
  • L is selected from a single bond, -O-, -NH-,-(C 1 -C 3 alkyl) -O-,-(C 1 -C 3 alkyl) -NH- or -C 1 -C 3 alkyl -;
  • R 4 is selected from C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heterocycloalkenyl, or 3 3- to 10-membered heterocycloalkyl, the 3- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered heteroalkenyl or 3- to 10-membered heterocycloalkyl each independently contains 1 to 3 selected from N , O or S hetero atom; said R 4 is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino, -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O)
  • R a, R b, R c , R d and R e are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 1 is selected from H or C 1 -C 3 alkyl, and C 1 -C 3 alkyl is either It is optionally substituted with one or more F, Cl or Br.
  • R 1 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, or trifluoromethyl.
  • the R Y is selected from H, C 1 -C 3 alkyl, and the C 1 -C 3 alkyl is It is optionally substituted with one or more F, Cl or Br.
  • the R Y is selected from H.
  • the R X1 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, F, Cl, Br, or F, Cl. Or Br substituted C 1 -C 4 alkyl.
  • the R X1 is selected from H.
  • the R X2 is selected from the group consisting of H, -C (O) OH, -C (O) OCH 3 , -C ( O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O) N (C 2 H 5 ) 2 or -C (O) NHCH 2 CF 3 .
  • the R X2 is selected from H, -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 or -C (O) N (C 2 H 5 ) 2 .
  • each of R 2 and R 3 is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 ene Alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino, the C 1 -C 4 alkyl, C 2- C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino is optionally substituted by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro or cyano; or R 2 and R 3 are connected and form a 4-membered to 6-membered heterocycloalkyl group with the adjacent S atom.
  • the 6-membered heterocycloalkyl group optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S in addition to the S atom in which R 2 and R 3 are commonly connected; Ring carbon atoms are optionally substituted by one or more F, Cl, Br, hydroxyl, amino, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy Group, C 1 -C 4 alkylamino or (C 1 -C 4 alkyl) 2 amino, or substituted with one or more oxo groups.
  • the L is selected from a single bond, -O-, -NH-, or-(C 1 -C 3 alkyl) -O-.
  • the L is selected from -O-.
  • R 4 is selected from phenyl, naphthyl, piperidinyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, Pyrazinyl, piperazinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,4-dihydropyridyl or tetrahydrofuranyl; said R 4 is optionally One or more of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O)
  • the R 4 is selected from R 4 is optionally substituted by one or more of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, propylamino, (methyl) 2 amino, (ethyl) 2 amino, (propyl) amino-2, -C (O) OH, -C (O) OCH 3, -C (O) OC 2 H 5 , -C (O) NH 2 , -C (O) NHCH 3 , -C (O) NHC 2 H 5 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -C (O ) N (C 2 H 5 ) 2 , Acetyl, -S (O) 2 CH 3 , -S (O) 2 C 2 H
  • the R 4 is selected from
  • the present application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions of the present application further include a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present application relates to a method for treating a mammal-mediated disease, including administering a therapeutically effective amount of the applied compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal (preferably a human) in need of such treatment, or Its pharmaceutical composition.
  • the present application relates to the use of a compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for treating a disease mediated by a BET protein.
  • the disease mediated by the BET protein is selected from cancer.
  • the cancer is selected from solid tumors or hematological tumors. More preferably, the solid tumor is selected from breast cancer or prostate cancer. More preferably, the hematological tumor is selected from the group consisting of acute myeloid leukemia, multiple myeloma, or diffuse large B-cell lymphoma.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are substituted with a substituent, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are substituted, and oxo does not occur on the aromatic group.
  • an ethyl group is "optionally” substituted with a halogen, meaning that the ethyl group may be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), mono-substituted (such as CH 2 CH 2 F), poly-substituted (such as CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 etc.) or completely substituted (CF 2 CF 3 ).
  • C mn in this document means that the part has an integer number of carbon atoms in a given range.
  • C 1-6 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent. So, for example, if one group is replaced by 2 Rs, each R has independent options.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • cyano refers to the -CN group.
  • amino refers to the -NH 2 group.
  • nitro means a -NO 2 group.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the formula C n H 2n +.
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • C 1 - 6 alkyl refers to (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • the alkyl portion (ie, alkyl) of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, and alkylthio has the same definitions as described above.
  • alkoxy refers to -O-alkyl
  • alkylamino refers to -NH-alkyl
  • dialkylamino refers to -N (alkyl) 2 .
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having at least one double bond consisting of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • alkenyl include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkynyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having at least one triple bond consisting of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ), 2-propynyl (-CH 2 -C ⁇ CH), 1,3-butadiynyl (-C ⁇ CC ⁇ CH) and the like.
  • cycloalkyl refers to a carbocyclic ring that is fully saturated and can exist as a monocyclic, bridged, or spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is usually a 3 to 10 membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo [2.2.1] heptyl), bicyclo [2.2.2] octyl, adamantine Alkyl, etc.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic carbocyclic ring that is not fully saturated and may exist as a single ring, bridged ring, or spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is usually a 5- to 8-membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, and the like.
  • heterocycloalkenyl refers to a cycloalkenyl group as described above containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen, and / or nitrogen.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and can exist as a monocyclic, bridged or spiro ring. Unless otherwise indicated, the heterocyclic ring is generally a 3 to 7 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen, and / or nitrogen. Examples of 3-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, ethylene oxide, epithioethane, and cycloazinyl.
  • Non-limiting examples of 4-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetane
  • Examples of cyclic groups, thiobutane groups, and 5-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolyl, and thiazolidine
  • Examples of imidazolyl, tetrahydropyrazolyl, and 6-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1, Examples of 4-thiaoxaalkyl, 1,4-dioxane, thiomorpholinyl, 1,3-dithia
  • aryl refers to a full-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated pi-electron system.
  • an aryl group may have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, and the like.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, and S, the remaining ring atoms being C, and having at least one aromatic ring.
  • Preferred heteroaryl groups have a single 4- to 8-membered ring, especially a 5- to 8-membered ring, or multiple fused rings containing 6 to 14, especially 6 to 10 ring atoms.
  • heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl , Tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, and the like.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to prevent, ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treats or prevents a specific disease, condition or disorder, (ii) reduces, improves or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition or disorder, or (iii) prevents or delays
  • the amount of the compound of the present application that constitutes a “therapeutically effective amount” varies depending on the compound, the state of the disease and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art based on Determined by its own knowledge and this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues without More toxic, irritating, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.
  • salts for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like can be mentioned. .
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no significant stimulating effect on the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and / or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • tautomers or “tautomeric forms” refers to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as proton transfer tautomers
  • proton transfer tautomers include interconversions via migration of protons, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • a specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety, in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include interconversions through recombination of some bonding electrons.
  • This application also includes isotopically-labeled compounds of the present application that are the same as those described herein, but with one or more atoms replaced by an atomic weight or mass number different from the atomic weight or mass number usually found in nature.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I, and 36 Cl.
  • isotopically labeled compounds of the present application can be used in compound and / or substrate tissue distribution analysis. Tritiated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emission isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by the following procedures similar to those disclosed in the schemes and / or examples below by replacing isotopically labeled reagents with isotopically labeled reagents.
  • the compounds of the present application may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers are included, such as enantiomers and diastereomers.
  • the compounds containing asymmetric carbon atoms of the present application can be isolated in optically active pure form or in racemic form. Optically active pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with a suitable pharmaceutically acceptable excipient, for example, it can be formulated into a solid, semi-solid, liquid or gaseous preparation, such as a tablet, pill, capsule, powder , Granules, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • a suitable pharmaceutically acceptable excipient for example, it can be formulated into a solid, semi-solid, liquid or gaseous preparation, such as a tablet, pill, capsule, powder , Granules, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • Typical routes for administering a compound of this application or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, intravenous.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be manufactured by methods well known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar-coated pills method, a grinding method, an emulsification method, a freeze-drying method, and the like.
  • the pharmaceutical composition is in an oral form.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by mixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, dragees, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, and the like for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling or tabletting methods. For example, it can be obtained by mixing the active compound with a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to obtain tablets. Or the core of a sugar coating agent. Suitable excipients include, but are not limited to, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, or flavoring agents.
  • compositions are also suitable for parenteral administration, such as sterile unit solutions, suspensions or lyophilized products in suitable unit dosage forms.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those familiar to those skilled in the art. Equivalent alternatives. Preferred implementations include, but are not limited to, the examples of this application.
  • the compounds of the present application can be prepared according to the routes described in Scheme 1 or Scheme 2.
  • Each product obtained by the reaction in Scheme 1 or Scheme 2 can be obtained by traditional separation techniques, which include, but are not limited to, filtration, distillation, crystallization, and chromatographic separation.
  • the starting materials can be synthesized by themselves or purchased from commercial organizations (such as, but not limited to, Adrich or Sigma). These materials can be characterized using conventional means, such as physical constants and spectral data.
  • the compounds described in this application can be synthesized to obtain a single isomer or a mixture of isomers.
  • reaction bottles are equipped with a rubber septum to allow the substrate and reagents to be added via a syringe; glassware is dried and / Or heat to dry.
  • Nuclear magnetic data ( 1 H NMR) was run at 400 MHz using a Varian device.
  • the solvents used in NMR data are CDCl 3 , CD 3 OD, D 2 O, DMSO-d 6 and the like, based on tetramethylsilane (0.00ppm) or based on residual solvents (CDCl 3 : 7.26ppm; CD 3 OD : 3.31 ppm; D 2 O: 4.79 ppm; DMSO-d 6 : 2.50 ppm).
  • Example 1 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -N-ethyl Methyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • Step B 3-bromo-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] aniline
  • Step D N- ⁇ 3-Bromo-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step E 4-Bromo-7-methoxy-1-p-toluenesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid n-butyl ester
  • Step F 4-Bromo-7-oxo-1-p-toluenesulfonyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid n-butyl ester
  • Step G 4-Bromo-6-methyl-7-oxo-1-p-toluenesulfonyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid n-butyl ester
  • Step H 4-Bromo-N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • Step I N-ethyl-6-methyl-7-oxo-4- (4,4,55-tetramethyl-1,3,2-dioxorane-2-yl)- 6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • Step J 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -N-ethyl Methyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • N- ⁇ 3-bromo-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -S, S- was sequentially added to an 80% dioxane aqueous solution (3 mL).
  • Step A 4- ⁇ 2-Bromo-4- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ phenoxy ⁇ -3-fluorobenzonitrile
  • Step B 4-bromo-6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step C 6-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxorane-2-yl) -1,6-dihydro-7H -Pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • Step D 4- ⁇ 4- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-c] pyridin-4-yl) phenoxy ⁇ -3-fluorobenzonitrile
  • Step A 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -6-form -L-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • N- ⁇ 3-bromo-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -S, S- was sequentially added to an 80% dioxane aqueous solution (3 mL).
  • Dimethylsulfonylimide (40mg), 6-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxorane-2-yl)- 1-Toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-C] pyridin-7-one (61mg, reference J. Med. Chem.
  • Step B 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -6-formaldehyde -1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • Step A N- [5-Bromo-6- (2,4-difluorophenoxy) pyridin-3-yl] -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step B 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-3-yl ⁇ -6 -Methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step C 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-3-yl ⁇ -6 -Methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step C 4- (2,4-difluorophenoxy) -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane-2-yl) aniline
  • Step D 4- [5-Amino-2- (2,4-difluorophenoxy) phenyl] -6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step E 4- (2- (2,4-difluorophenoxy) -5-iodobenzene) -6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [ 2,3-c] pyridine-7-one
  • Step F 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [dimethyl (oxy) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ phenyl ⁇ -6-methyl- 1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step G 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ phenyl ⁇ -6-methyl- 1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • Step A N- ⁇ 3-Bromo-4- [4- (2-chloro-6-methylphenoxy] phenyl ⁇ -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step B 4- ⁇ 2- (2-Chloro-6-methylphenoxy) -5- [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] aminophenyl ⁇ -6-methyl- 1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • N- ⁇ 3-bromo-4- [4- (2-chloro-6-methylbenzene) was sequentially added to a mixed solvent of 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL).
  • Example 7 4- ⁇ 2- (2-Chloro-6-methylphenoxy) -5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ phenyl ⁇ -N-ethyl Methyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • N- ⁇ 3-bromo-4- [4- (2-chloro-6-methylbenzene) was sequentially added to a mixed solvent of 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL).
  • Example 8 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenyl) amino-5- [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] aminophenyl ⁇ -6-methyl-1, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • step A of Reference Example 1 was used to obtain the product (2.5 g).
  • Step B 2-bromo-4-nitro-N- (2,4-difluorophenyl) -N-tert-butoxycarbonylaniline
  • Step C 2-bromo-4-amino-N '-(2,4-difluorophenyl) -N'-tert-butoxycarbonylaniline
  • Step D 2-Bromo-4-iodo-N- (2,4-difluorophenyl) -N-tert-butoxycarbonylaniline
  • Step E N- ⁇ 3-Bromo-4- [N '-(2,4-difluorophenyl) -N'-tert-butoxycarbonylamino] phenyl ⁇ -S, S-dimethylsulfonimide amine
  • Step F 4- ⁇ 2- [N- (2,4-difluorophenyl) -N-tert-butoxycarbonylamino] -5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] Amino ⁇ phenyl ⁇ -6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step G 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenyl) amino-5- [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] aminophenyl ⁇ -6-methyl-1, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step A N- ⁇ 3-bromo-4-[(2-methylpyridin-3-yl) oxy] phenyl ⁇ -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step B 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2-[(2-methyl-pyridin-3-yl) oxy] phenyl ⁇ - 6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Example 10 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • Step B 2- (2-Bromo-4-nitrophenoxy) -5-fluoro-1,3-dimethylbenzene
  • Step D 2- (2-Bromo-4-iodophenoxy) -5-fluoro-1,3-dimethylbenzene
  • Step E N- [3-Bromo-4- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl] -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step F 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • N- [3-bromo-4- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl] -S was sequentially added to an 80% aqueous solution of dioxane (10 mL).
  • S-Dimethylsulfonylimide 25mg
  • N-ethyl-6-methyl-7-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- Dioxorane-2-yl) -6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c]
  • pyridine-2-carboxamide 25 mg
  • potassium phosphate 25 mg
  • PdCl 2 dppf
  • Example 11 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step A 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • N- [3-bromo-4- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl] -S was sequentially added to an 80% aqueous solution of dioxane (10 mL).
  • S-dimethylsulfimide 26mg
  • -1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one 17. mg
  • potassium phosphate 28 mg
  • PdCl 2 (dppf) 5 mg
  • Step B 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Example 12 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2-[(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] phenyl ⁇ -6-methyl -1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • Step D N- ⁇ 3-Bromo-4-[(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] phenyl ⁇ -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step E 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2-[(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] phenyl ⁇ -6-methyl -1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • N- ⁇ 3-bromo-4-[(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] phenyl ⁇ -S, S-di was sequentially added to an 80% dioxane aqueous solution (10 mL).
  • Step F 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2-[(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] phenyl ⁇ -6-methyl -1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • Example 13 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
  • Step A 6-methyl-7-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxorane-2-yl) -1-pair Tosyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid butyl ester
  • Step B 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ -6-methyl-7-oxo-1-p-toluenesulfonyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid butyl ester
  • N- [3-bromo-4- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl] -S was sequentially added to an 80% aqueous solution of dioxane (10 mL).
  • S-Dimethylsulfonylimide (83mg), 6-methyl-7-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxorane heterocyclic ring
  • Pentane-2-yl -1-p-toluenesulfonyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid butyl ester (160 mg), potassium phosphate (93 mg) And PdCl 2 (dppf) (16 mg), followed by heating to 80 ° C.
  • Step C 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
  • Example 14 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester
  • Step B 2-bromo-1- (2,4-difluorophenoxy) -4-iodobenzene
  • Step C 1- ⁇ [3-Bromo-4- (2,4-difluorophenoxy) phenyl] imino ⁇ tetrahydro-1H-1 ⁇ 6 -thiophene-1-oxide
  • Step D 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenoxy) -5-[(1-oxytetrahydro-1 ⁇ 6 -thiophen-1-ylidene) amino] phenyl ⁇ -6-methyl -1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step E 4- ⁇ 2- (2,4-difluorophenoxy) -5-[(1-oxytetrahydro-1 ⁇ 6 -thiophen-1-ylidene) amino] phenyl ⁇ -6-methyl -1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • Example 16 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) pyridine-3- ⁇ -N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • Step A N- [5-Bromo-6- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) pyridin-3-yl] -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step B 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) pyridine-3- ⁇ -N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • N- [5-bromo-6- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) pyridin-3-yl was sequentially added to an 80% dioxane aqueous solution (10 mL).
  • -S S-dimethylsulfonylimide (50mg), N-ethyl-6-methyl-7-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxorane-2-yl) -6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide (54 mg), potassium phosphate (55 mg), and PdCl 2 (dppf) (10 mg), followed by heating to 80 ° C.
  • Step A 1- (2-bromo-4-nitrophenyl) -3-methylpyridine-4 (1H) -one
  • Step B 1- (2-bromo-4-aminophenyl) -3-methylpyridine-4 (1H) -one
  • Step C 1- (2-bromo-4-iodophenyl) -3-methylpyridine-4 (1H) -one
  • Step D N- ⁇ 3-Bromo-4- [3-methyl-4-oxopyridine-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ -S, S-dimethylsulfonylimide
  • Step E 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- [3-methyl-4-oxopyridine-1 (4H) -yl] benzene ⁇ -6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-7-one
  • Example 18 4- ⁇ 3- (2,4-difluorophenoxy) -6- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-2-yl ⁇ -6 -Methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step C 5- (2,4-difluorophenoxy) -2- (ethoxycarbonyl) pyridine 1-oxide
  • Step F [6-Bromo-5- (2,4-difluorophenoxy) pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
  • Step G 6-bromo-5- (2,4-difluorophenoxy) pyridin-2-amine
  • Step H 2-bromo-3- (2,4-difluorophenoxy) -6-iodopyridine
  • Step I ((6-Bromo-5- (2,4-difluorophenoxy) pyridin-2-yl) imino) dimethyl- ⁇ 6 -sulfonimide
  • Step J 4-Bromo-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step K 6-Methyl-7-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxorane-2-yl) -6,7 -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step L 4- ⁇ 3- (2,4-difluorophenoxy) -6- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-2-yl ⁇ -6 -Methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step M 4- ⁇ 3- (2,4-difluorophenoxy) -6- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-2-yl ⁇ -6 -Methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • the reaction was quenched with a saturated aqueous citric acid solution (15 mL), sodium chloride solid was added to saturation, and extracted with ethyl acetate 3 times. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain a crude product (0.50 g), which can be directly used in the next part of the reaction.
  • Step E [4-Bromo-5- (2,4-difluorophenoxy) pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
  • Step F 4-Bromo-5- (2,4-difluorophenoxy) pyridine-2-amine
  • Step G 4-bromo-5- (2,4-difluorophenoxy) -2-iodopyridine
  • Step H ((4-bromo-5- (2,4-difluorophenoxy) pyridin-2-yl) imino) dimethyl- ⁇ 6 -sulfonimide
  • Step I 4- ⁇ 5- (2,4-difluorophenoxy) -2- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-4-yl ⁇ -6 -Methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step J 4- ⁇ 5- (2,4-difluorophenoxy) -2- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-4-yl ⁇ -6 -Methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Step A 3-bromo-2- (2-chloro-6-methylphenoxy) -5-nitropyridine
  • Step B ((5-bromo-6- (2-chloro-6-methylphenoxy) pyridin-3-yl) imino) dimethyl- ⁇ 6 -sulfonimide
  • Step C 4- ⁇ 2- (2-Chloro-6-methylphenoxy) -5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-3-yl ⁇ -6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-one
  • Example 21 4- ⁇ 2- (2-Chloro-6-methylphenoxy) -5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -pyridin-3-yl ⁇ -N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • Example 22 4- ⁇ 5- ⁇ [Dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-7-oxo-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • Step A 4-Bromo-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
  • Step B 4-bromo-6-methyl-7-oxo-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] Pyridine-2-carboxamide
  • Step D 4- ⁇ 5- ⁇ [dimethyl (oxo) - ⁇ 6 -sulfinyl] amino ⁇ -2- (4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy) phenyl ⁇ - 6-methyl-7-oxo-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -6,7-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
  • the IC 50 value of the compound for inhibiting the BRD4 (BD2) enzyme-binding reaction is performed by a homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) method.
  • Compounds were diluted 5-fold (total 7 concentrations) with 100% DMSO starting from 1 mM, and 2 ⁇ L of each compound was added to 18 ⁇ L of reaction buffer (20 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.005% Tween 20 and 100 ⁇ g / mL BSA) were diluted. After mixing, 2 ⁇ L of the compound at each concentration was added to 48 ⁇ L of the above reaction buffer for further dilution and mixing (final compound DMSO concentration was 0.1%).
  • the IC 50 value of the compound for inhibiting the BRD4 (BD1) enzyme-binding reaction is performed by a homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) method.
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • Human acute lymphoblastic leukemia cell line cells MV4-11 use PRIM1640 medium plus 10% fetal bovine serum (FBS, purchased from Biological Industries, BI) and 1% penicillin / streptomycin dual antibody (P / S, purchased from Life Techonology). The culture conditions were 37 ° C and 5% CO 2 . The day before compound detection, MV4-11 cells were plated in 96-well plates (purchased from Corning) at a concentration of 8000 cells / 195 ⁇ L / well. After 24 hours, the compounds were diluted 4 times (total 9 concentrations) with 100% DMSO starting from 10 mM, and then 2 ⁇ L of each compound was added to 48 ⁇ L of PRIM1640 medium for dilution.
  • FBS fetal bovine serum
  • P / S penicillin / streptomycin dual antibody
  • Kasumi-1 cells use PRIM1640 medium plus 20% fetal bovine serum (FBS, purchased from Biological Industries, BI) and 1% penicillin / streptomycin dual antibody (P / S, purchased at Life Techonology). The culture conditions were 37 ° C and 5% CO 2 . The day before compound detection, Kasumi-1 cells were plated in a 96-well plate (purchased from Corning) at a concentration of 5000 cells / 195 ⁇ L / well. After 24 hours, the compounds were diluted 4 times (total 9 concentrations) with 100% DMSO starting from 10 mM, and then 2 ⁇ L of each compound was added to 48 ⁇ L of PRIM1640 medium for dilution.
  • FBS fetal bovine serum
  • P / S penicillin / streptomycin dual antibody
  • Animal pharmacokinetic experiments used 3 healthy adult male rats from Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.
  • the compound was suspended in 2% absolute ethanol, 5% Tween 80, 20% polyethylene glycol 400, 73% (5% hydroxypropyl methyl cellulose in water) (V / V / V / V), The concentration was 1 mg / mL, the administration volume was 5 mL / kg, and a single intragastric administration was performed at a dose of 5 mg / kg. Animals were fasted overnight before the experiment, and the fasting time ranged from 10 hours to 4 hours after dosing. Blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours after administration.
  • the animals were anesthetized with isoflurane, and about 0.4 mL of whole blood was collected from the orbital venous plexus with a glass blood collection tube and placed in a heparin anticoagulation tube. The samples were centrifuged at 4 ° C and 4200 rpm for 5 minutes. Store at -80 ° C until analysis. Plasma sample analysis The acetonitrile protein precipitation method was used to extract test compounds and internal standards (warfarin or propranolol) in rat plasma, and the extracts were analyzed by LC / MS / MS.
  • the measured plasma concentration-time data of individual animals were analyzed using a non-compartment model of WinNonlin (version 5.2.1; Pharsight) software, and the pharmacokinetic parameters shown in Table 3 below were obtained: the maximum (peak) plasma drug Concentration C max ; peak time T max ; half-life T 1/2 and the area under the plasma concentration-time curve extrapolated to infinite time AUC 0-inf .

Abstract

本申请涉及式I所示的作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物及其药学上可接受的盐，并涉及所述化合物的制备方法、医药组合物及其医药用途。

Description

作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途 技术领域
本申请涉及作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物及其药学上可接受的盐。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及其医药用途。
背景技术
转录基因的表观调控在肿瘤、炎症及代谢类等疾病的发展过程中发挥重要作用。核小体组蛋白赖氨酸N-端残基的乙酰化对遗传表观基因的调控尤为重要。而组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化最为相关，组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤。溴区结构域(Bromodomains,BRDs)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNAⅡ聚合酶的活性，从而协同完成基因表达调控(Filippakopoulos P,Picaud S,Mangos M等人，Cell,2012,149(1):214-231)。
BET(Bromodomain and Extra Terminal)蛋白包括两个相互关联的溴区结构域中心和一个外末端结构域，根据氨基酸序列不同又分为Brd2、Brd3、Brd4和BrdT四种蛋白，其中Brd2～Brd4广泛分布于人体各器官中。BET是一类转录调控蛋白，通过与染色质的相互作用对基因的表达调控起到了非常重要的作用。BET蛋白对于细胞内的网状信号传导通路具有共激活或共抑制的双向调控功能，如胰岛素的转录、脂质组织中的脂肪形成、造血***的分化等等(Belkina A C,Denis G V,Nature reviews Cancer,2012,12(7):465-477)。近些年的研究证明，以BET蛋白为靶点的药物可以用来治疗癌症(Zuber J，Shi J,Wang E等人Nature,2011,478(7370):524-528)、炎症(Huang B,Yang X D,Zhou M M等人Molecular and cellular biology,2009,29(5):1375-1387)、肾病(Zhang G,Liu R,Zhong Y等人Journal of Biological Chemistry,2012,287(34):28840-28851)、自身免疫性疾病(Denis G V.Discovery Medicine,2010,10(55):489)和抗男性生育(Matzuk M M,McKeown M R,Filippakopoulos P等人Cell,2012,150(4):673-684)等。因此，BET蛋白已日益成为表观遗传领域内的重要靶标之一，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。
到目前为止，已报道了多种选择性靶向BET蛋白的溴区结构域的小分子抑制剂(WO2009084693、WO2009158404、WO2011143669、WO2011161031、WO2012075383、WO2013097601、US2015246923、WO2017177955等)，其中有部分候选药物(ABBV-075、CPI-0610、OTX015、GSK525762、TEN-010等)处于临床试验研究阶段。
本申请以BET蛋白为靶点，研发了一种新型的亚氨基砜类小分子化合物，用于***、炎症及代谢疾病等。
发明内容
本申请提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019097692-appb-000001
其中，
R 1选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
Y选自O、S或NR Y，所述R Y选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
X 1选自N或CR X1，所述R X1选自H、C 1-C 6烷基、卤素或C 1-C 6卤代烷基；
X 2选自N或CR X2，X 3选自N或CR X3，所述R X2和R X3各自独立地选自H、卤素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
Z 1选自N或CR Z1，Z 2选自N或CR Z2，Z 3选自N或CR Z3，所述R Z1、R Z2、和R Z3各自独立地选自H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔 基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R 2和R 3各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C 1-C 3烷基)-O-、-(C 1-C 3烷基)-NH-或-C 1-C 3烷基-；
R 4选自C 6-C 10芳基、C 3-C 10环烯基、C 3-C 10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R 4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e、-NHS(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c取代，或被一个或多个氧代；
所述R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基。
在本申请的部分实施方案中，所述R 1选自H或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的部分实施方案中，所述R 1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的部分实施方案中，所述Y选自NR Y，所述R Y选自H、C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Y选自NH或N(CH 3)。
在本申请的部分实施方案中，所述X 1选自CR X1，所述R X1选自H、C 1-C 4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C 1-C 4烷基。
在本申请的部分实施方案中，所述X 1选自CH。
在本申请的部分实施方案中，所述X 2选自CR X2，所述R X2选自H、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c。
在本申请的部分实施方案中，所述X 2选自CR X2，所述R X2选自H、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2或-C(O)NHCH 2CF 3。
在本申请的部分实施方案中，所述X 3选自CR X3，所述R X3选自H或C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述X 3选自CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 1选自N或CR Z1，所述R Z1选自H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 1选自N或CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 1选自N。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 2选自CR Z2，所述R Z2选自H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 2选自CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 3选自N或CR Z3，所述R Z3选自H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 3选自N或CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z 3选自N。
在本申请的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者 R 2和R 3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure PCTCN2019097692-appb-000002
在本申请的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、-NH-或-(C 1-C 3烷基)-O-。
在本申请的部分实施方案中，所述R 4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000003
Figure PCTCN2019097692-appb-000004
所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000005
Figure PCTCN2019097692-appb-000006
作为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的优选方式，其选自式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019097692-appb-000007
其中R 1、R Y、R X1、R X2、R X3、R Z1、R Z2、Z 3、R 2、R 3、L和R 4如前述所定义。
式III所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019097692-appb-000008
其中，R 1选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
R Y选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
R X1选自H、C 1-C 6烷基、卤素或C 1-C 6卤代烷基；
R X2选自H、卤素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R 2和R 3各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C 1-C 3烷基)-O-、-(C 1-C 3烷基)-NH-或-C 1-C 3烷基-；
R 4选自C 6-C 10芳基、C 3-C 10环烯基、C 3-C 10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R 4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e、-NHS(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c取代，或被一个或多个氧代；
所述R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 1选自H或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R Y选自H、C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R Y选自H。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X1选自H、C 1-C 4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C 1-C 4烷基。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X1选自H。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X2选自H、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2或-C(O)NHCH 2CF 3。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X2选自H。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基取代，或被一个或多 个氧代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者R 2和R 3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure PCTCN2019097692-appb-000009
Figure PCTCN2019097692-appb-000010
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、-NH-或-(C 1-C 3烷基)-O-。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自-O-。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000011
Figure PCTCN2019097692-appb-000012
所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000013
式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019097692-appb-000014
其中，R 1选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
R Y选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
R X1选自H、C 1-C 6烷基、卤素或C 1-C 6卤代烷基；
R X2选自H、卤素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R 2和R 3各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C 1-C 3烷基)-O-、-(C 1-C 3烷基)-NH-或-C 1-C 3烷基-；
R 4选自C 6-C 10芳基、C 3-C 10环烯基、C 3-C 10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R 4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e、-NHS(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c取代，或被一个或多个氧代；
所述R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 1选自H或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R Y选自H、C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R Y选自H。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X1选自H、C 1-C 4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C 1-C 4烷基。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X1选自H。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X2选自H、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2或-C(O)NHCH 2CF 3。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X2选自H。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者R 2和R 3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure PCTCN2019097692-appb-000015
Figure PCTCN2019097692-appb-000016
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、-NH-或-(C 1-C 3烷基)-O-。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自-O-。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、 异噁唑基、1,4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000017
Figure PCTCN2019097692-appb-000018
所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000019
式V所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019097692-appb-000020
其中，R 1选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
R Y选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
R X1选自H、C 1-C 6烷基、卤素或C 1-C 6卤代烷基；
R X2选自H、卤素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R 2和R 3各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C 1-C 3烷基)-O-、-(C 1-C 3烷基)-NH-或-C 1-C 3烷基-；
R 4选自C 6-C 10芳基、C 3-C 10环烯基、C 3-C 10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3 元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R 4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e、-NHS(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c取代，或被一个或多个氧代；
所述R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 1选自H或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R Y选自H、C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R Y选自H。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X1选自H、C 1-C 4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C 1-C 4烷基。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X1选自H。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X2选自H、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2或-C(O)NHCH 2CF 3。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R X2选自H、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2或-C(O)N(C 2H 5) 2。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 2和R 3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者R 2和R 3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure PCTCN2019097692-appb-000021
Figure PCTCN2019097692-appb-000022
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、-NH-或-(C 1-C 3烷基)-O-。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自-O-。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000023
Figure PCTCN2019097692-appb-000024
所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、 -NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R 4选自
Figure PCTCN2019097692-appb-000025
本申请提供以下化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019097692-appb-000026
Figure PCTCN2019097692-appb-000027
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由BET蛋白介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由BET蛋白介导的疾病的药物中的用途。
在本申请的部分实施方式中，所述由BET蛋白介导的疾病选自癌症。优选地，所述癌症选自实体瘤或血液肿瘤。更优选地，所述实体瘤选自乳腺癌或***癌。更优选地，所述血液肿瘤选自急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(如CH 2CH 2F)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。本领域技术人员可理解，当被多个取代基取代时，所述取代基的个数可以是2、3、4、5或更多个，直到可发生取代的位点全被取代，例如，当乙基被多个F原子取代时，可发生2个、3个、4个或5个F原子取代。
本文中的“C m-n”，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“硝基”指-NO 2基团。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C 1- 6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基) 2。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH 3)、2-丙炔基(-CH 2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂环烯基”是指上述含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的环烯基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个、尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、***基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
合成方法
流程1
Figure PCTCN2019097692-appb-000028
流程2
Figure PCTCN2019097692-appb-000029
可按照流程1或者流程2中所述路线制备本申请化合物。流程1或者流程2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
在流程1中，使用合适的碱，原料1和原料2进行SN2反应得到中间体3，中间体3在锌粉或者铁粉存在下进行还原反应得到氨基中间体4。中间体4经重氮化-碘代得到对应的碘代中间体5，接着与相应的磺酰亚胺发生偶联反应得到中间体6。中间体6与中间体7发生Suzuki偶联反应得到中间体8，最后脱除保护得到目标产物9。
在流程2中，中间体4先发生Miyaura硼基化反应得到中间体10，接着与溴代中间体11发生Suzuki偶联反应得到中间体12。中间体12经重氮化-碘代得到对应的碘代中间体13，接着与相应的磺酰亚胺发生偶联反应得到中间体8。最后按照流程1的条件脱除保护得到目标产物9。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本申请。
除非另有说明，否则温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司、阿法埃莎(Alfa Aesar)或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，否则下列反应在无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱分离使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
核磁数据( 1H NMR)使用Varian设备于400MHz下运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMSO-d 6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl 3：7.26ppm；CD 3OD：3.31ppm；D 2O：4.79ppm；DMSO-d 6：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
AcOH            醋酸
CDCl 3           氘代氯仿
DCM             二氯甲烷
DIEA            N,N-二异丙基乙胺
DMAP            4-二甲氨基吡啶
DMF             N,N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲基亚砜
Et 3N            三乙胺
EtOAc           乙酸乙酯
EtOH            乙醇
K 3PO4           无水磷酸钾
LDA             二异丙基氨基锂
MeOH            甲醇
MS              质谱
N 2              氮气
NaH             氢化钠
O 2              氧气
Pd 2(dba) 3       三(二亚苄基丙酮)二钯
PdCl 2(dppf)     1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
PE              石油醚
PTLC            制备薄层色谱
p-TSA           对甲苯磺酸
TBAF            四丁基氟化铵
TFA             三氟乙酸
THF             四氢呋喃
TLC             薄层色谱
XantPhos        4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
实施例1 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000030
步骤A：2-溴-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯
Figure PCTCN2019097692-appb-000031
0℃下，向4-(甲基磺酰基)苯酚(1.00g)的DMF(12mL)溶液中分批加入60％NaH(0.28g)，加完继续搅拌15分钟，随后向混合溶液中加入2-溴-1-氟-4硝基苯(1.28g)。加料结束后，将混合液自然升至室温反应1小时。将反应混合物倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到产物(2.1g)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.98-8.02(m,2H),7.15-7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.09(s,3H)。
步骤B：3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000032
室温下，向2-溴-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯(1.10g)的乙醇(20mL)和乙酸(5mL)溶液中分批加入锌粉(1.95g)，约30分钟加完，然后继续室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，过滤，滤液减压蒸干，残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(0.80g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84-7.87(m,2H),6.97-6.99(m,3H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),3.76(brs,2H),3.04(s,3H)。
步骤C：2-溴-4-碘-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯
Figure PCTCN2019097692-appb-000033
冰浴下，向3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯胺(0.50g)的33％硫酸(10mL)和乙腈(10mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(0.12g)水(1mL)溶液，约2分钟加完。然后慢慢滴加碘化钾(2.50g)的水(3mL)溶液，加完之后，自然升温至室温反应1小时。将反应混合物倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/10～1/4)分离得到产物(0.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.89-7.92(m,2H),7.67(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.01-7.04(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.06(s,3H)。
步骤D：N-{3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000034
N 2保护下，向无水二氧六环(4mL)中依次加入2-溴-4-碘-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯(0.10g)、二甲基亚磺酰亚胺(25mg)、碳酸铯(0.14g)、Xantphos(10mg)和Pd 2(dba) 3(8mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(EtOAc/PE＝1/1)分离得到产物(53mg)。
m/z＝418[M+1] +。
步骤E：4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000035
N 2保护下，将4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.2g，参考文献J.Med.Chem.2017，60，8369-8384方法得到)的无水四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-78℃。搅拌下缓慢滴加2moL/L的LDA四氢呋喃溶液(2.35mL)，并在-78℃下搅拌45分钟，然后向反应液中滴加氯甲酸正丁酯(0.64g)的四氢呋喃溶液(5mL)。滴加完毕后在此温度下搅拌1.5小时。监测反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/4)纯化得到产物(1.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,3H),2.47(s,3H),1.80-1.82(m,2H),1.51-1.55(m,2H),0.97-1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤F：4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000036
室温下，将4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯(4.81g)溶于二氧六环(10mL)中，并向该溶液中加入浓盐酸(10mL)，加热至40℃搅拌过夜，冷却至室温后，白色悬浊液过滤并用饱和NaHCO 3水溶液洗，水洗得到白色固体空气干燥即得到产物(2.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.98(brs,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(s,1H),6.89(s,1H),4.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(s,3H),1.78-1.82(m,2H),1.48-1.50(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤G：4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000037
室温下，将4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯(2.4g)溶于DMF(20mL)中，并向该溶液中加入无水碳酸铯(2.52g)和碘甲烷(0.87g，1.2eq)，搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)打浆过滤，滤液用1N HCl和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后蒸干去除溶剂。残余物用硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/2)纯化得到产物(1.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(s,1H),6.87(s,1H),4.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,3H),2.45(s,3H),1.77-1.81(m,2H),1.48-1.50(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤H：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000038
在封管中，将4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯(1.5g)分散于60％乙胺水溶液(10mL)中，充入氮气加热至80℃搅拌过夜。蒸除大部分溶剂，残留物用硅胶柱层析(100％EtOAc)纯化得到产物(0.46g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.00(brs,1H),8.454(t,J＝5.2Hz,1H),7.60(s,1H),6.86(s,1H),3.50(s,3H),3.25-3.32(m,2H),1.1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤I：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,55-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000039
N 2保护下，向1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中依次加入4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.46g)、联硼酸频哪醇酯(0.66g)、Xphos(31mg)、乙酸钾(0.28g)和Pd 2(dba) 3(30mg)，加热至80℃搅拌过夜，冷却至室温，将反应液分散到乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO 3水溶液洗，水洗，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/3～1/1)纯化得到产品(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.26(brs,1H),7.48(s,1H),7.02(s,1H),6.41(brs,1H),3.66(s,3H),3.53(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(s,12H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤J：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000040
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(3mL)中依次加入N-{3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺(20mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,13-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg)、氟化铯(22mg)和PdCl 2(dppf)(3mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.32(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz 2H),7.21-7.25(m,2H),7.17(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.45-3.54(m,2H),3.22(s,6H),2.96(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2 4-{4-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基}-3-氟苄腈
Figure PCTCN2019097692-appb-000041
步骤A：4-{2-溴-4-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}苯氧基}-3-氟苄腈
Figure PCTCN2019097692-appb-000042
以2-溴-1-氟-4硝基苯和3-氟-4-羟基苯甲腈为原料参考实施例1步骤A-D得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),7.06(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(t,J＝8.4Hz,1H),3.19(s,6H)。
步骤B：4-溴-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000043
向4-溴-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.5g，参考文献J.Med.Chem.2017,60,8369-8384方法得到)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入四丁基氟化铵(0.5g)，加热至70℃搅拌2小时，将反应液分散在乙酸乙酯中，并用水洗，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到产品(0.35g)，m/z＝227[M+1] +。
步骤C：6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000044
N 2保护下，向1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中依次加入4-溴-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.35g)、联硼酸频哪醇酯(0.66g)、Xphos(31mg)、乙酸钾(0.28g)和Pd 2(dba) 3(30mg)，加热至80℃搅拌过夜，冷却至室温，反应液分散在乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO 3溶液洗，水洗，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/1)纯化得到产品(0.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.79(brs,1H),7.47(s,1H),7.24-7.26(m,1H),6.76-6.77(m,1H),3.66(s,3H),1.36(s,12H)。
步骤D：4-{4-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基}-3-氟苄腈
Figure PCTCN2019097692-appb-000045
N 2保护下，在80％二氧六环水溶液(3mL)中依次加入4-{2-溴-4-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}苯氧基}-3-氟苄腈(40mg)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(43mg)、氟化铯(48mg)和PdCl 2(dppf)(4mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.98(s,1H),7.25-7.30(d,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),7.11-7.15(m,2H),7.09(s,1H),7.06d,J＝8.4Hz,1H),6.68(t,J＝8.4Hz,1H),6.41(t,J＝2.8Hz,1H),3.61(s,3H),3.20(s,6H)。
实施例3 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000046
步骤A：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰 -1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000047
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(3mL)中依次加入N-{3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺(40mg)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-C]吡啶-7-酮(61mg，参考文献J.Med.Chem.2017，60，8369-8384方法得到)、氟化铯(44mg)和PdCl 2(dppf)(4mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/30)分离得到产物(45mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.15(m,2H),7.01-7.05(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),3.45(s,3H),3.20(s,6H),2.96(s,3H),2.41(s,3H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000048
向4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(45mg)的乙醇(1mL)溶液中加入1moL/L的NaOH溶液(1mL)，随后加热至80℃搅拌1小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.59(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(t,J＝2.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.21(s,6H),2.95(s,3H)。
实施例4 4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000049
步骤A：N-[5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000050
以3-溴-2-氟-5硝基吡啶和2,4-二氟苯酚为原料参考实施例1步骤A-D得到。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),6.87-6.97(m,2H),3.15(s,6H)。
步骤B：4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1-对甲苯磺 酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000051
参考实施例3步骤A得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝3.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.07-7.13(m,1H),6.84-6.95(m,2H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.16(s,6H),2.40(s,3H)。
步骤C：4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000052
参考实施例3步骤B得到产物(24mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.71(s,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.24(d,1H),7.11-7.17(m,1H),6.84-6.96(m,2H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.17(s,6H)。
实施例5 4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000053
步骤A：2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
Figure PCTCN2019097692-appb-000054
将2,4-二氟苯酚(1.43g)、2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.2g)和碳酸铯(4.9g)加入DMSO(20mL)中，100℃下搅拌2小时，冷却至室温，将反应混合物倒入水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到产物(3.4g)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.21(td,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),6.94-7.06(m,2H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H)。
步骤B：3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000055
室温下，向2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(3.4g)的乙醇(30mL)和乙酸(10mL)溶液中分批加入锌粉(6.0g)，约10分钟加完，继续室温搅拌2小时。加入二氯甲烷稀释，过滤，滤液减压蒸干，残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(2.81g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.90-6.95(m,2H),6.72-6.81(m,3H),6.58(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),3.70(s,2H)。
步骤C：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000056
将3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(2.0g)、联频哪醇硼酸酯(3.4g)、醋酸钾(1.6g)、Pd(dppf)Cl 2(241mg)溶于二氧六环(50ml)中，氮气保护下于100℃下搅拌12小时，减压浓缩除去溶剂，混合物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/40)分离得到产物(900mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.12(d,J＝2.8Hz,1H),6.79-6.93(m,3H),6.61-6.67(m,1H),6.56(td,J＝9.2Hz,5.2Hz,1H),3.65-4.46(brs,2H),1.16(s,12H)。
步骤D：4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000057
N 2保护下，向二氧六环溶液:水(30mL:6mL)中依次加入4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(900mg)、4-溴-6-甲基-1-对甲基苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(1.2g)、磷酸钾(1.6g)和PdCl 2(dppf)(190mg)，随后加热至100℃搅拌12小时。冷却至室温，加入水，二氯甲烷萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/30)分离得到产物(1.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H,),7.86(d,J＝3.6Hz,1H,),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),6.63-6.81(m,6H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),3.56-3.72(brs,2H),3.51(s,3H),2.41(s,3H)。
步骤E：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-碘苯)-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000058
冰浴下，向4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg)的33％硫酸(10mL)和乙腈(10mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(29mg)的水(1mL)溶液，约5分钟加完。15分钟后慢慢滴加碘化钾(252mg)的水(3mL)溶液，加完，自然升温至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/30)分离得到产物(120mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝3.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(s,1H),6.86-6.95(m,2H),6.77-6.82(m,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(d,J＝3.6Hz,1H),3.55(s,3H),2.41(s,3H)。
步骤F：4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧基)-λ 6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000059
N 2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-碘苯]-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30mg)、二甲基亚磺酰亚胺(5mg)、碳酸铯(23mg)、Xantphos(2mg)和Pd 2(dba) 3(1mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/25)分离得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),6.66-6.73(m,1H),6.50(d,J＝3.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.16(s,6H),2.40(s,3H)。
步骤G：4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000060
向乙醇:1N NaOH溶液(3mL:3mL)中加入4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧基)-λ 6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10mg)，70℃下搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(7mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.58-9.68(brs,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(t,J＝2.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.77-6.85(m,3H),6.63-6.69(m,1H),6.46(t,J＝2.4Hz,1H),3.65(s,3H),3.17(s,6H)。
实施例6 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000061
步骤A：N-{3-溴-4-[4-(2-氯-6-甲基苯氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000062
以2-溴-1-氟-4-硝基苯和2-氯-6-甲基苯酚为原料参考实施例1步骤A-D得到。得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.15-7.17(m,1H),7.07-7.10(m,1H),6.83(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H),3.14(s,6H),2.18(s,3H)。
步骤B：4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000063
N 2保护下，向1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中依次加入N-{3-溴-4-[4-(2-氯-6-甲基苯氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺(80mg)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(58mg)、磷酸钾(90mg)和PdCl 2(dppf)(8mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯淋洗，滤液蒸干，残余物用制备薄层板(100％EtOAc)分离得到产物(70mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.32(brs,1H),7.31(s,1H),7.28(d,J＝1.2Hz 1H),7.25-7.26(m,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.09-7.11(m,1H),7.03-7.05(m,1H),6.89(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.54-6.55(m,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.15(s,6H),2.07(s,3H)。
实施例7 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000064
N 2保护下，向1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中依次加入N-{3-溴-4-[4-(2-氯-6-甲基苯氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺(34mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg)、磷酸钾(42mg)和PdCl 2(dppf)(3.7mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯淋洗，滤液蒸干，残余物用制备薄层板(100％EtOAc)分离得到产物(20mg)。
1H NMR(400M Hz,CDCl 3)δ11.62(brs,1H),7.45-7.50(m,1H),7.37(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.11-7.12(m,2H),7.03-7.07(m,1H),6.93(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.34(d,1H),3.74(s,3H),3.51(q,J＝6.4Hz,2H),3.17(s,6H),2.07(s,3H)，1.25(t,J＝6.4Hz,3H)。
实施例8 4-{2-(2,4-二氟苯基)氨基-5-[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000065
步骤A：2-溴-4-硝基-N-(2,4-二氟苯基)苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000066
以2-溴-1-氟-4-硝基苯和2,4-二氟苯胺为原料参考实施例1步骤A得到产物(2.5g)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),6.96-7.03(m,1H),6.68-6.80(m,2H),3.53(brs,1H)。
步骤B：2-溴-4-硝基-N-(2,4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000067
在0℃下，向2-溴-4-硝基-N-(2,4-二氟苯基)苯胺(1.60g)的乙腈(50mL)溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯(1.56g)和DMAP(0.92g)，升至室温搅拌过夜。减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用1M HCl水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤后滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/4)纯化得到产物(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(s,1H),8.13(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz 1H),7.31-7.37(m,1H),6.81-6.93(m,2H),1.35(s,9H)。
步骤C：2-溴-4-氨基-N’-(2,4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000068
室温下，向2-溴-4-硝基-N’-(2,4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基苯胺(2.0g)的乙醇(20mL)溶液中加入饱和氯化铵水溶液(1mL)后，分批加入锌粉(1.56g)，室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗，滤液减压蒸干，残余物倒入1N氢氧化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(0.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.21-7.41(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz 1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.83-6.88(m,1H),6.76-6.81(m,1H),6.55(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),3.75(brs,2H),1.43(s,9H)。
步骤D：2-溴-4-碘-N-(2,4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000069
室温下，向2-溴-4-氨基-N’-(2,4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基苯胺(0.5g)的乙腈(20mL)溶液中加入碘化亚铜(0.48g)和亚硝酸异戊酯(0.22g)后升温至50℃，搅拌1小时。通过硅藻土过滤，滤液减压蒸干，残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/4)纯化得到产物(0.15g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz 1H),6.79-6.91(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤E：N-{3-溴-4-[N’-(2,4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基氨基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000070
与实施例1中步骤D相同方法得到产物(120mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31-7.48(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.77-6.89(m,2H),3.15(s,6H),1.43(s,9H)。
步骤F：4-{2-[N-(2,4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基氨基]-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000071
与实施例2中步骤D相同方法得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.73(brs,1H),7.35-7.50(m,1H),7.08-7.16(m,3H),6.80-7.00(m,1H),6.45-6.54(m,3H),6.09(s,1H),3.60(s,3H),3.17(s,6H),1.41(s,9H)。
步骤G：4-{2-(2,4-二氟苯基)氨基-5-[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000072
在0℃下，向4-{2-[N-(2,4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基氨基]-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(50mg)的二氧六环(2mL)溶液中缓慢加入浓盐酸(1mL)后，自然升至室温搅拌1小时，旋转蒸发去除溶剂，残余物用薄层硅胶板纯化(100％EtOAc)得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.08(brs,1H),7.24-7.26(m,1H),7.03-7.18(m,4H),6.97(s,1H),6.73-6.79(m,2H),6.22(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,1H),3.67(s,3H),3.21(s,6H)。
实施例9 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[(2-甲基-吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000073
步骤A：N-{3-溴-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000074
以2-甲基-3-羟基吡啶和2-溴-1-氟-4硝基苯为原料参考实施例1中步骤A-D方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),6.93(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),3.16(s,6H),2.60(s,3H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[(2-甲基-吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000075
与实施例2中步骤D相同方法得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.78(brs,1H),8.08(d,J＝3.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.23-7.24(m,1H),7.07-7.10(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.85-6.92(m,3H),6.40-6.42(m,1H),3.62(s,3H),3.20(s,6H),2.39(s,3H)。
实施例10 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000076
步骤A：4-氟-2,6-二甲基苯酚
Figure PCTCN2019097692-appb-000077
将2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(18.8g)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，氮气保护下，-78℃下滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(45mL)，15分钟加完，在-78℃下继续搅拌20分钟，-78℃下滴加硼酸三甲酯(11.5g)，然后缓慢升至室温，继续搅拌30分钟，冷却至0℃，加入1N的氢氧化钠水溶液(148mL)，随后加入50％的双氧水溶液(70mL)。升至室温，搅拌1小时，用1N盐酸溶液调解pH至4-5，加入亚硫酸钠饱和水溶液(100mL)，***萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(12g)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ6.66(d,J＝9.2Hz,2H),4.38-4.82(brs,1H),2.21(s,6H)。
步骤B：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯
Figure PCTCN2019097692-appb-000078
0℃下，向4-氟-2,6-二甲基苯酚(1.00g)的DMSO(20mL)溶液中加入2-溴-1-氟-4-硝基苯(686mg)和碳酸铯(2.2g)，随后加热至100℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到产物(1.4g)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),2.11(s,6H)。
步骤C：3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000079
室温下，向2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(1.4g)的乙醇(20mL)和乙酸(5mL)溶液中分批加入锌粉(1.34g)，约30分钟加完，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，过滤，滤液减压蒸干，残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(0.82g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.48(s,2H),2.12(s,6H)。
步骤D：2-(2-溴-4-碘苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯
Figure PCTCN2019097692-appb-000080
冰浴下，向3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺(0.20g)的33％硫酸(10mL)和乙腈(10mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(58mg)的水(1mL)溶液，约5分钟加完。15分钟后慢慢滴加碘化钾(425mg)的水(3mL)溶液，加完后自然升至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，加入硫代硫酸钠饱和水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(269mg)。
步骤E：N-[3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000081
N 2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入2-(2-溴-4-碘苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(50mg)、二甲基亚磺酰亚胺(13mg)、碳酸铯(59mg)、Xantphos(5mg，0.075eq)和Pd 2(dba) 3(3mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(PE/EtOAc＝1/1)分离得到产物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36(d,J＝2.4Hz,1H),6.78-6.83(m,3H),6.22(d,J＝8.8Hz,1H),3.13 (s,6H),2.12(s,6H)。
步骤F：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000082
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-S,S-二甲基磺酰亚胺(25mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(25mg)、磷酸钾(25mg)和PdCl 2(dppf)(4mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/25)分离得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.75(s,1H),7.24(s,2H),6.88-6.92(m,2H),6.75-6.84(m,3H),6.34(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.48-3.56(m,2H),3.16(s,6H),2.07(s,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000083
步骤A：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000084
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-S,S-二甲基磺酰亚胺(26mg)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(17mg)、磷酸钾(28mg)和PdCl 2(dppf)(5mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/25)分离得到产物(24mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(s,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(d,J＝3.6Hz,1H),6.30(d,J＝8.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.14(s,6H),2.41(s,3H),2.03(s,6H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000085
向乙醇:1N NaOH溶液(3mL:3mL)中加入4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲 基苯氧基)苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(24mg)，加热至70℃搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(17mg，99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.78(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.88(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.45-6.47(m,1H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.14(s,6H),2.06(s,6H)。
实施例12 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000086
步骤A：3-[(2-溴-4-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃
Figure PCTCN2019097692-appb-000087
将(四氢呋喃-3-基)甲醇(460mg)和2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.0g)溶于DMSO(20mL)中，加入碳酸铯(2.2g)，于110℃下搅拌2小时，随后冷却至室温，加入大量的水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗多次，减压除去溶剂得到油状产物(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.03-4.11(m,2H),3.92-3.98(m,2H),3.76-3.85(m,2H),2.81-2.89(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.76-1.85(m,1H)。
步骤B：3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000088
将3-[(2-溴-4-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃(100mg)溶于乙醇(20mL)中，分别加入醋酸(96mg)和锌粉(108mg)，于室温下搅拌1小时，硅藻土过滤，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH至9，乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，得到油状粗品，乙酸乙酯淋洗快速柱层析得到纯品(90mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.81(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),3.37-3.95(m,6H),3.40-3.62(brs,2H),2.70-2.78(m,1H),2.07-2.12(m,1H),1.74-1.79(m,1H)。
步骤C：3-[(2-溴-4-碘苯氧基)甲基]-四氢呋喃
Figure PCTCN2019097692-appb-000089
冰浴下，向3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯胺(1.9g)的33％硫酸(30mL)和乙腈(30mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(626mg)的水(1mL)溶液，约5分钟加完。15分钟后慢慢滴加碘化钾(6.8g)的水(10mL)溶液，加完，自然升温至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，加入硫代硫酸钠饱和溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc＝5/1)分离得到产物(1.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),3.89-3.97(m,4H),3.73-3.83(m,2H),2.75-2.82(m,1H),2.09-2.17(m,1H),1.57-2.04(m,1H)。
步骤D：N-{3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000090
N 2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入3-[(2-溴-4-碘苯氧基)甲基]-四氢呋喃(108mg)、二甲基亚磺酰亚胺(32mg，1.2eq)、碳酸铯(456mg)、Xantphos(12mg)和Pd 2(dba) 3(7mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(PE/EtOAc＝3/1)分离得到产物(51mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.86-3.96(m,4H),3.74-3.82(m,2H),3.12(s,6H),2.74-2.8(m,1H),2.08-2.16(m,1H),1.74-1.83(m,1H)。
步骤E：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000091
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-{3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺(50mg)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(37mg)、磷酸钾(60mg)和PdCl 2(dppf)(10mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(36mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),6.37(d,J＝3.6Hz,1H),3.64-3.85(m,5H),3.55(s,3H),3.48(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),3.14(s,6H),2.46-2.54(m,1H),2.41(s,3H),1.87-1.93(m,1H),1.49-1.62(m,1H)。
步骤F：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000092
向乙醇:1N NaOH溶液(3mL:3mL)中加入4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(36mg)，加热至70℃搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝25/1)分离得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.99(s,1H),7.22(t,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),6.88(d,J＝8.4,1H),6.33(t,J＝2.4Hz,1H),3.86(dd,J＝9.2Hz,6.4Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2Hz,7.6Hz,1H),3.63-3.76(m,6H),3.50(dd,J＝8.4Hz,5.6Hz,1H),3.15(s,6H),2.49-2.57(m,1H),1.86-1.95(m,1H),1.51-1.60(m,1H)。
实施例13 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸
Figure PCTCN2019097692-appb-000093
步骤A：6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000094
N 2保护下，向无水二氧六环(30mL)中依次加入丁基-4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯(300mg)、联硼酸频那醇酯(792mg)、无水醋酸钾(304mg)、Pd 2(dba) 3(28mg)和x-phos(59mg，0.2eq)，随后加热至75℃搅拌12小时。冷却至室温，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(210mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,1H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.57(s,3H),2.43(s,3H),1.75-1.83(m,2H),1.43-1.53(m,2H),1.27(s,12H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000095
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-S,S-二甲基磺酰亚胺(83mg)、6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸丁酯(160mg)、磷酸钾(93mg)和PdCl 2(dppf)(16mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝25/1)分离得到产物(44mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.91(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.74(s,1H),6.31(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,3H),3.14(s,6H),2.44(s,3H),2.03(s,6H),1.70-1.76(m,2H),1.41-1.47(m,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤C：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸
Figure PCTCN2019097692-appb-000096
向乙醇:1N NaOH溶液(3mL:3mL)中加入4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸丁酯(20mg)，加热至70℃搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取 液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ13.21(s,1H),7.22(s,2H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.75(s,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.17(s,6H),2.09(s,6H)。
实施例14 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000097
将4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(8mg)溶于乙醇(10mL)中，加入浓硫酸(0.3mL)，加热至80℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，加入1N氢氧化钠水溶液调解pH至9，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(7mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.15(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.92(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.74(s,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.17(s,6H),2.06(s,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例15 4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧化四氢-1λ 6-噻吩-1-亚基)氨基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000098
步骤A：1-亚氨基四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物
Figure PCTCN2019097692-appb-000099
将四甲基亚砜(1.0g)溶于甲醇(20mL)中，随后依次加入碘苯二乙酸(9.3g)和氨基甲酸铵(3g)，于25℃下搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1)分离得到油状产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.12-3.16(m,4H),2.24-2.78(m,4H)。
步骤B：2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘苯
Figure PCTCN2019097692-appb-000100
冰浴下，向3-溴-4-(2,4-二甲基氟苯)苯胺(5.0g)的33％硫酸(70mL)和乙腈(70mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(1.4g)的水(20mL)溶液，约30分钟加完。30分钟后慢慢滴加碘化钾(8.3g)的水(40mL)溶液，约30分钟加完，自然升温至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中，加入硫代硫酸钠饱和水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc＝20/1)分离得到产物(5.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.94-7.05(m,2H),6.84-6.89(m,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤C：1-{[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]亚氨基}四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物
Figure PCTCN2019097692-appb-000101
N 2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘苯(100mg)、1-亚氨基四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(35mg)、碳酸铯(313mg)、Xantphos(11mg)和Pd 2(dba) 3(6mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(76mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33(d,J＝2.4Hz,1H),6.91-6.96(m,2H),6.86(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.76-6.81(m,2H),3.36-3.42(m,2H),3.14-3.20(m,2H),2.22-2.36(m,4H)。
步骤D：4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧化四氢-1λ 6-噻吩-1-亚基)氨基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000102
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入1-{[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]亚氨基}四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(76mg)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(53mg)、磷酸钾(81mg)和PdCl 2(dppf)(14mg，0.1eq)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.75-6.83(m,3H),6.65-6.71(m,1H),6.50(d,J＝3.6Hz,1H),3.51(s,3H),3.38-3.44(m,2H),3.13-3.20(m,2H),2.40(s,3H),2.24-2.37(m,4H)。
步骤E：4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧化四氢-1λ 6-噻吩-1-亚基)氨基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000103
向乙醇:1N NaOH溶液(3mL:3mL)中加入4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧代四氢-1λ 6-噻吩-1-亚基)氨基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(29mg)，加热至70℃搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝25/1)分离得到产物(28mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.84(s,1H),7.20-7.24(m,2H),7.14(s,1H),7.01(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.75-6.86(m,3H),6.62-6.68(m,1H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.38-3.47(m,2H),3.13-3.21(m,2H),2.24-2.37(m,4H)。
实施例16 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000104
步骤A：N-[5-溴-6-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000105
以3-溴-2-氟-5-硝基吡啶和4-氟-2,6-二甲基苯酚为原料参考实施例1步骤A-D得到得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),3.15(s,6H),2.11(s,6H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000106
N 2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[5-溴-6-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-S,S-二甲基磺酰亚胺(50mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(54mg)、磷酸钾(55mg)和PdCl 2(dppf)(10mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(46mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.67(s,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),3.72(s,3H),3.46-3.56(m,2H),3.14(s,6H),2.07(s,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H)-基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000107
步骤A：1-(2-溴-4-硝基苯基)-3-甲基吡啶-4(1H)-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000108
以2-溴-1-氟-4硝基苯和3-甲基-4-羟基吡啶为原料参考实施例1中步骤A方法得到产物(3.1g)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ8.64(d,J＝2.8Hz,1H),8.36(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),2.09(s,3H)。
步骤B：1-(2-溴-4-氨基苯基)-3-甲基吡啶-4(1H)-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000109
参考实施例1中步骤B方法得到产物(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25-7.27(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.44-6.46(m,1H),4.01(brs,2H),2.10(s,3H)。
步骤C：1-(2-溴-4-碘苯基)-3-甲基吡啶-4(1H)-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000110
参考实施例1中步骤C方法得到产物(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.24-7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),2.08(s,3H)。
步骤D：N-{3-溴-4-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H)-基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000111
参考实施例1中步骤D方法得到产物(55mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.28(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.11(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),3.22(s,6H),2.08(s,3H)。
步骤E：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H)-基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000112
以N-{3-溴-4-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H)-基]苯基}-S,S-二甲基磺酰亚胺和6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例2步骤D方法得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.03(brs,1H),7.23-7.29(m,2H),7.18-7.22(m,4H),6.65(s,1H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.23(s,6H),1.99(s,3H)。
实施例18 4-{3-(2,4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000113
步骤A：5-氟吡啶甲酸乙酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000114
0℃下，向5-氟吡啶甲酸(5.00g)的乙醇(42mL)溶液中依次缓慢滴加DMF(0.1mL)和氯化亚砜(5.6mL)，加完继续搅拌15分钟，随后慢慢加热至回流反应4小时。冷却，减压浓缩，余物倒入冰水中，饱和碳酸氢钠溶液调pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(5.50g)。
步骤B：5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000115
室温下，向5-氟吡啶甲酸乙酯(5.40g)的DMF(60mL)溶液中依次加入2,4-二氟苯酚(4.15g)和碳酸钾(8.82g)，加完加热至100℃反应过夜。冷却，加水(400mL)稀释，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(8.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.24(m,2H),6.92-7.04m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤C：5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙氧基羰基)吡啶1-氧化物
Figure PCTCN2019097692-appb-000116
室温下，向5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯(1.00g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入85％间氯过氧苯甲酸(1.45g)，加完室温反应过夜。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌15分钟，二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(1.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.93-7.04(m,2H),6.86(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤D：6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000117
0℃下，向5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙氧基羰基)吡啶1-氧化物(1.00g)的DMF(15mL)溶液中依次加入四甲基溴化铵(1.37g)和甲磺酸酐(1.24g)。加完慢慢升温至室温反应3小时。反应完毕，倒入含冰水的碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/5～1/1)纯化得到产物(0.80g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.94-7.05(m,3H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤E：6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸
Figure PCTCN2019097692-appb-000118
0℃下，向6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯(0.60g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入30％氢氧化钾溶液(1.50mL)。加完升温至室温反应2小时。反应完毕，减压浓缩，加水，稀盐酸调pH至4-5，搅拌5分钟，过滤收集固体得到产物(0.50g)。
步骤F：[6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000119
室温下，向6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸(0.45g)的无水叔丁醇(10mL)溶液中依次加入叠氮磷酸二苯酯(0.75g)、三乙胺(0.80mL)和二碳酸二叔丁酯(1.19g)。加完升温至90℃反应4小时。反应完毕，减压浓缩，倒入含冰水的饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/10～1/3)纯化得到产物(0.31g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.92-6.99(m,2H),6.81-6.87(m,1H),1.51(s,9H),。
步骤G：6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000120
0℃下，向[6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.31g)的二氧六环(10mL)溶液中滴加浓盐酸(5mL)，加完升至室温反应24小时。反应完毕，减压浓缩，倒入含冰水的饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(0.22g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.97(m,1H),6.75-6.86(m,2H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(brs,2H)。
步骤H：2-溴-3-(2,4-二氟苯氧基)-6-碘吡啶
Figure PCTCN2019097692-appb-000121
室温下，向6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.32g)的二碘甲烷(4mL)溶液中依次加入碘(0.27g)和碘化亚铜(0.20g)，加热至80℃，滴加亚硝酸异戊酯(0.34g)，加完继续反应2小时。反应完毕，冷却，倒入含冰水的碳酸氢钠溶液(20mL)，二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，余物经硅胶柱层析(DCM/PE＝1/10～1/3)纯化得到产物(0.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.97-7.02(m,1H),6.89-6.94(m,1H),6.67(dd,J＝8.4Hz,0.8Hz,1H)。
步骤I：((6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000122
以2-溴-3-(2,4-二氟苯氧基)-6-碘吡啶为原料参考实施例1步骤D得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.92-6.97(m,1H),6.87(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.77-6.82(m,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.37(s,6H)。
步骤J：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000123
向4-溴-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(1.73g)的乙腈(20mL)溶液中依次加入(Boc) 2O(2.47g)和DMAP(1.44g)并在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)纯化后得到产物(2.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.35(d,J＝3.6Hz,1H),3.55(s,3H),1.62(s,9H)。
步骤K：6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000124
以4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯为原料参考与实施例1中步骤I方法得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(s,1H),7.55(d,J＝3.6Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),3.62(s,3H),1.65(s,9H),1.341.65(s,12H)。
步骤L：4-{3-(2,4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000125
氮气保护下，向80％的二氧六环水溶液(3mL)中依次加入((6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺(59mg)、6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(65mg)、氟化铯(83mg)和PdCl 2(AtaPhos)(9mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(58mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.82(s,1H),7.58-7.59(m,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.17(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.65-6.75(m,3H),3.63(s,3H),3.33(s,6H),1.65(s,9H)。
步骤M：4-{3-(2,4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000126
室温下，向4-{3-(2,4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg)中加入4moL/L的氯化氢二氧六环溶液(1mL)，加完升至室温反应2小时。反应完毕，减压浓缩，倒入含冰水的碳酸氢钠溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.01(brs,1H),9.56(brs,1H),7.72(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(t,J＝2.4Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),6.64-6.76(m,3H),3.66(s,3H),3.35(s,6H)。
实施例19 4-{5-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000127
步骤A：4-溴-5-氟吡啶甲酸
Figure PCTCN2019097692-appb-000128
在氮气和-78℃下，向5-氟吡啶甲酸(0.50g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加2moL/L的LDA四氢呋喃溶液(3.5mL)，加完继续反应15分钟，随后慢慢升温至-20℃反应30分钟。冷却至 -78℃，滴加二氯四溴乙烷(1.15g)的无水四氢呋喃(3mL)溶液，加完继续反应30分钟，随后慢慢升温至-10℃反应2小时。饱和柠檬酸水溶液(15mL)淬灭反应，加入氯化钠固体至饱和，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物粗品(0.50g)，可以直接用于下一部分反应。
步骤B：4-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000129
室温下，向4-溴-5-氟吡啶甲酸(0.50g)的甲醇(60mL)溶液中加入浓硫酸(0.1mL)，加完加热至70℃反应1小时。冷却，浓缩，余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/20～1/10)纯化得到产物(0.32g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.00(s,3H)。
步骤C：4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸甲酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000130
室温下，向4-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.32g)的DMF(4mL)溶液中依次加入2,4-二氟苯酚(0.20g)和碳酸钾(0.38g)，加完加热至80℃反应2小时。冷却，加水(40mL)稀释，过滤收集固体得到产物(0.45g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42(s,1H),8.07(s,1H),7.16(td,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),6.92-9.97(m,1H),3.99(s,3H)。
步骤D：4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸
Figure PCTCN2019097692-appb-000131
0℃下，向4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸甲酯(0.45g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2.5moL/L的氢氧化钠溶液(5mL)。加完升温至室温反应2小时。反应完毕，减压浓缩，加水，稀盐酸调pH至4-5，搅拌5分钟，过滤收集固体得到产物(0.42g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(s,1H),7.94(s,1H),7.21(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),7.01-7.07(m,1H),6.95-7.01(m,1H)。
步骤E：[4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000132
以4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶甲酸为原料参考实施例18步骤F得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(s,1H),7.82(s,1H),7.35(s,1H),6.93-6.99(m,1H),6.89-6.91(m,1H),6.78-6.84(m,1H),1.52(s,9H)。
步骤F：4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000133
以[4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯为原料参考实施例18步骤G得到。
步骤G：4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘吡啶
Figure PCTCN2019097692-appb-000134
以4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺为原料参考实施例18步骤H得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.07(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.96-7.02(m,2H),6.87-6.93(m,1H),。
步骤H：((4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000135
以4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘吡啶为原料参考实施例1步骤D得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.83(s,1H),7.08(s,1H),6.92-6.97(m,1H),6.87(td,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),6.76-6.81(m,1H),3.34(s,6H)。
步骤I：4-{5-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019097692-appb-000136
以((4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺为原料参考实施例18步骤L得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93(s,1H),7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.34(s,1H),6.87(s,1H),6.81-6.86(m,1H),6.76(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.63-6.69(m,1H),6.44(d,J＝3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.39(s,6H),1.65(s,9H)。
步骤J：4-{5-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000137
以4-{5-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯为原料参考实施例18步骤M得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.87(s,1H),7.95(s,1H),7.27(s,1H),7.01(s,1H),6.79-6.85(m,2H),6.77(td,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.50(t,J＝2.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.39(s,6H)。
实施例20 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000138
步骤A：3-溴-2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶
Figure PCTCN2019097692-appb-000139
室温下，向2-氯-6-甲基苯酚(1.0g)的无水DMF(10mL)溶液中加入2-氯-3-氟-溴-5-硝基吡啶(1.66g)和碳酸铯(4.56g)，将反应液加热至120℃搅拌过夜。反应完毕后加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相经过无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝2/1)纯化得到产物(2.40g,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.35(m,1H),7.16-7.23(m,2H),2.20(s,3H)。
步骤B：((5-溴-6-(2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000140
以3-溴-2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶为原料参考实施例1步骤B-D得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73-7.75(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.11-7.16(m,1H),3.12-3.15(m,6H),2.19(s,3H)。
步骤C:4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2019097692-appb-000141
以((5-溴-6-(2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺和6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮为原料参考实施例2步骤D得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.37(brs,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.26-7.29(m,2H),7.13-7.15(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.58(dd,J＝2.8Hz,2.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.15-3.18(m,6H),2.13(s,3H)。
实施例21 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000142
以((5-溴-6-(2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺和N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺为原料参考实施例1步骤J得到。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.25(brs,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.26-7.31(m,1H),7.06-7.16(m,4H),3.74(s,3H),3.52(q,J＝7.2Hz,2H),3.18(s,6H),2.11(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例22 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000143
步骤A：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
Figure PCTCN2019097692-appb-000144
将4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯(300mg)于乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中在80℃下反应1小时，冷至室温后，减压浓缩，用1N的盐酸调节pH至5，有固体析出，抽滤得到固体，固体经多次水洗并烘干得到白色固体产物(160mg)。
步骤B：4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000145
氮气保护下，将4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(150mg)溶于二氯甲烷中(10mL)，加入2滴DMF，0℃下逐滴加入草酰氯(60mg)，并于室温下反应1小时，加入三氟乙基胺(220mg)和三乙胺(111mg)，并于室温下反应1小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。余物用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)得到产物(190mg)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.79(s,1H),9.06(t,J＝6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.01(s,1H),4.06-4.12(m,2H),3.49(s,3H)。
步骤C：
((4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000146
氮气保护下，向二氧六环(20mL)中加入N-[3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-S,S-二甲基磺酰亚胺(100mg)、联频哪醇硼酸酯(76mg)、无水碳酸钾(72mg)和PdCl 2(dppf)(19mg)，随后加热至100℃反应12小时。反应结束后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗有机相溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物用制备薄层板分离(DCM/EA＝3/1)得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),6.17(d,J＝8.8Hz,1H),3.13(s,6H),2.12(s,6H),1.34(s,12H)。
步骤D：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019097692-appb-000147
氮气下，将((4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺酰亚胺(30mg)、4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(24mg)、无水磷酸钾(30mg)和PdCl 2(dppf)(5mg)于二氧六环和水(10mL/2mL)中在80℃下反应4小时。冷却，减压浓缩，加水，二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗有机相溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，余物用制备薄层板分离(DCM/MeOH＝20/1)得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.19(s,1H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),7.11(s,1H),6.84(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.35-5.60(brs,1H),4.08-4.17(m,2H),3.72(s,3H),3.16(s,6H),2.07(s,6H)。
生物活性试验
1.化合物的体外酶学活性测定BRD4(BD2)
本申请中，化合物对BRD4(BD2)酶结合反应的抑制IC 50值采用匀相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到18μL的反应缓冲液(20mM HEPES pH 7.5，150mM NaCl，5mM DTT，0.005％Tween 20和100μg/mL BSA)中进行稀释，混匀后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的上述反应缓冲液中进行再次稀释混匀(化合物DMSO终浓度为0.1％)。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-BRD4(BD2，349-460aa)(终浓度为2nM)，离心混匀，再加入2.5μL的Biotin-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV肽(终浓度为200nM)启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1小时，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-GST antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的结合信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定与BRD4(BD2)蛋白的结合强度，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC 50值。
2.化合物的体外酶学活性测定BRD4(BD1)
本申请中，化合物对BRD4(BD1)酶结合反应的抑制IC 50值采用匀相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(20mM HEPES pH 7.5，150mM NaCl，5mM DTT，0.005％Tween 20和100μg/ml BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-BRD4(BD1，44-168aa)(终浓度为1nM)，离心混匀，再加入2.5μL的Biotin-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV)短肽(终浓度为100nM)启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1小时，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-GST antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的结合信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定与BRD4(BD1)蛋白的结合强度，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC 50值。
上述部分化合物的测试结果如表1所示。
表1：化合物的体外酶学活性结果
Figure PCTCN2019097692-appb-000148
Figure PCTCN2019097692-appb-000149
3.化合物在MV4-11细胞增殖活性测定
人急性淋巴细胞白血病细胞系细胞MV4-11使用PRIM1640培养基加10％的胎牛血清(FBS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为37℃、5％CO 2。进行化合物检测的前一天，将MV4-11细胞以8000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行4倍的梯度稀释(共9个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的PRIM1640培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)后加入35μL的Cell-Titer Blue(购买于Promega)试剂再次孵育4小时。之后在Flexstation III上读取荧光值(560nm激发、590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC 50值。
4.化合物在Kasumi-1细胞增殖活性测定
人急性成髓细胞白血病细胞系Kasumi-1细胞使用PRIM1640培养基加20％的胎牛血清(FBS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为37℃、5％CO 2。进行化合物检测的前一天，将Kasumi-1细胞以5000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行4倍的梯度稀释(共9个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的PRIM1640培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)后加入35μL的Cell-Titer Blue(购买于Promega)试剂再次孵育4小时。之后在Flexstation III上读取荧光值(560nm激发、590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC 50值。
上述部分化合物的测试结果如表2所示。
表2：化合物的体外细胞学活性结果
Figure PCTCN2019097692-appb-000150
5.化合物的动物药代动力学研究
动物药代实验使用3只健康成年雄性大鼠，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。化合物混悬于2％无水乙醇、5％吐温80、20％聚乙二醇400、73％(水中5％的羟丙基甲基纤维素)(V/V/V/V)中，浓度为1mg/mL，给药体积为5mL/kg，单次灌胃给药，剂量为5mg/kg。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。动物通过异氟烷浅麻醉，用玻璃采血管于眼眶静脉丛采血约0.4mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4200rpm离心5分钟，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆样品分析使用乙腈蛋白质沉淀法萃取大鼠血浆中的待测化合物和内标(华法林或***)，萃取液通过LC/MS/MS分析。测到的个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(版本5.2.1；Pharsight公司)软件的非房室模型进行分析，得到如下表3所示的药代动力学参数：最大(峰值)血浆药物浓度C max；达峰时间T max；半衰期T 1/2和外推到无限长时间的血药浓度-时间曲线下面积AUC 0-inf。
表3：化合物的药代动力学参数的研究结果
Figure PCTCN2019097692-appb-000151
可见，本申请的化合物具有良好的活性和良好的药代动力学性质。

Claims (20)

  1. 式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019097692-appb-100001
    其中，
    R 1选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
    Y选自O、S或NR Y，所述R Y选自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
    X 1选自N或CR X1，所述R X1选自H、C 1-C 6烷基、卤素或C 1-C 6卤代烷基；
    X 2选自N或CR X2，X 3选自N或CR X3，所述R X2、和R X3各自独立地选自H、卤素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
    Z 1选自N或CR Z1，Z 2选自N或CR Z2，Z 3选自N或CR Z3，所述R Z1、R Z2、和R Z3各自独立地选自H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
    R 2和R 3各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
    或者，R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基或(C 1-C 6烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代；
    L选自单键、-O-、-NH-、-(C 1-C 3烷基)-O-、-(C 1-C 3烷基)-NH-或-C 1-C 3烷基-；
    R 4选自C 6-C 10芳基、C 3-C 10环烯基、C 3-C 10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R 4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)R d、-S(O) 2R e、-NHS(O) 2R e或-S(O) 2NR bR c取代，或被一个或多个氧代；
    所述R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基。
  2. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述R 1选自H或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
  3. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述Y选自NR Y，所述R Y选自H、C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
  4. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述X 1选自CR X1，所述R X1选自H、C 1-C 4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C 1-C 4烷基。
  5. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述X 2选自CR X2，所述R X2选自H、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c。
  6. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述X 3选自CR X3，所述R X3选自H或C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
  7. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述Z 1选自N或CR Z1，所述 R Z1选自H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
  8. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述Z 2选自CR Z2，所述R Z2选自H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
  9. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述Z 3选自N或CR Z3，所述R Z3选自H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
  10. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述R 2和R 3各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基，所述C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R 2和R 3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R 2和R 3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氨基或(C 1-C 4烷基) 2氨基取代，或被一个或多个氧代。
  11. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述L选自单键、-O-、-NH-或-(C 1-C 3烷基)-O-。
  12. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述R 4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R 4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基) 2氨基、(乙基) 2氨基、(丙基) 2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHC 2H 5、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(C 2H 5) 2、乙酰基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2C 2H 5、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2C 2H 5、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHC 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2N(C 2H 5) 2取代，或被一个或多个氧代。
  13. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019097692-appb-100002
    其中R 1、R Y、R X1、R X2、R X3、R Z1、R Z2、Z 3、R 2、R 3、L和R 4如前述所定义。
  14. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式III所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019097692-appb-100003
    其中R 1、R Y、R X1、R X2、R 2、R 3、L和R 4如前述所定义。
  15. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019097692-appb-100004
    其中R 1、R Y、R X1、R X2、R 2、R 3、L和R 4如前述所定义。
  16. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式V所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019097692-appb-100005
    其中R 1、R Y、R X1、R X2、R 2、R 3、L和R 4如前述所定义。
  17. 如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019097692-appb-100006
    Figure PCTCN2019097692-appb-100007
  18. 药物组合物，其包含如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
  19. 治疗哺乳动物由BET蛋白介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，给予治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求18所述的药物组合物。
  20. 如权利要求19所述的治疗哺乳动物由BET蛋白介导的疾病的方法，所述由BET蛋白介导的疾病选自癌症。
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