TWI826535B - 環狀二核苷酸類似物、其藥物組合物及應用 - Google Patents

環狀二核苷酸類似物、其藥物組合物及應用 Download PDF

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Abstract

本發明公開了一種環狀二核苷酸類似物、其藥物組合物及應用。本發明的環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽具有如下結構。本發明的環狀二核苷酸類似物可用作干擾素基因刺激因子STING及其相關訊號通路的調節劑，可有效治療和/或緩解多種類型的疾病，包括且不限於惡性腫瘤，炎症、自身免疫性疾病、傳染性疾病。另外，STING調節劑還可以作為疫苗佐劑。

Description

環狀二核苷酸類似物、其藥物組合物及應用
本申請要求申請日為2018年9月21日的中國專利申請CN201811105973.6、申請日為2018年10月30日的中國專利申請CN201811276297.9、申請日為2019年1月17日的中國專利申請CN201910042984.2、申請日為2019年4月11日的中國專利申請CN201910287528.4、申請日為2019年9月18日的中國專利申請CN201910881596.3的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。本發明涉及一種環狀二核苷酸類似物、其藥物組合物及其作為STING促效劑及活化STING通路的應用。
干擾素基因刺激因子STING（Stimulator of Interferon Genes），又被稱為T1MEM173，MITA，MPYS和ERIS，是先天免疫訊號中的重要訊號分子，該基因編碼的蛋白含有5次跨膜結構，在與病毒或細菌感染相關的免疫應答過程中發揮著重要的調節作用。STING作為模式識別受體，能夠檢測識別細胞質中的外源核酸，並啟動與I型干擾素反應相關的訊號轉導通路。此外，有研究表明STING通過與II型主要組織相容複合物（MHCII）發生相互作用，參與細胞凋亡訊號的調節。針對具有自發性T細胞浸潤的人體腫瘤進行的研究表明，CD8+ T細胞浸潤與I型干擾素的轉錄特徵密切相關(Harlin et al, Cancer Res, 2009; 69(7):OF1)。在小鼠模型上開展的機制研究顯示：在I型干擾素訊號缺陷的實驗動物中，針對腫瘤相關抗原的T細胞啟動過程呈現異常(Diamond et al, J. Exp. Med., 2011; 208(10):1989; Fuerte et al, J. Exp. Med., 2011; 208(10):2005)。針對先天免疫系統在體內腫瘤識別過程，以及針對該過程中因腫瘤引發的、由抗原呈遞細胞（APC）介導的IFN表達等相關訊號通路的進一步研究揭示出STING訊號通路可被胞漿中的DNA所啟動，這些外源性的核酸可被cyclic-GMP-AMP 合成酶 (cGAS)所識別，並進而催化生成環化的核酸物質，如cyclic GMP-AMP (cGAMP)，這些環化的核酸物質可作為內源性的配體啟動STING訊號(Sun et al, Science, 2013; 339(15): 786)。活化的STING隨後可誘發TBK1激酶的自磷酸化和干擾素調節因子3（IRF-3）的磷酸化，磷酸化的IRF3可進一步啟動I型干擾素的基因轉錄過程，調節I型干擾素的合成和分泌，進而引起免疫應答反應。綜上所述，已有的研究表明，STING訊號通路在先天免疫系統參與的腫瘤識別過程中發揮著極其重要的作用，該訊號通路在抗原呈遞細胞上的啟動直接關係到針對腫瘤相關抗原的T細胞啟動過程。基於其在腫瘤免疫識別中的作用，可以預期借由藥物或其他藥理學方法啟動STING訊號能夠增強IFN的表達，並對腫瘤治療產生積極效果。因此，開發用於治療腫瘤疾病的STING訊號促效劑已成為了研究熱點。
另外，有研究表明刺激STING訊號通路的啟動也有助於抗病毒應答。在細胞或生物體水準上喪失功能性應答，證明在沒有STING的情況下是不能控制病毒載量的。STING訊號通路的啟動觸發免疫反應導致抗血管和促炎細胞因子對抗病毒，並動員先天性免疫和獲得性免疫系統。因此，對STING訊號通路具有激動作用的小分子化合物具有治療慢性病毒感染的潛力，例如可以用於治療HBV。
目前，已有多篇對STING訊號通路具有激動作用的環狀二核苷酸類似物公開（WO2014/093936，WO2014/189805，WO2014/189806，WO2016/120305，WO2016/145102，WO2017/027645，WO2017/075477，WO2017/093933，WO2017/123657，WO2017/123669，WO2017/161349，WO2017/186711，WO2018/009466，WO2018/009648，WO2018/009652，WO2018/045204，WO2018/060323，WO2018/065360，WO2018/098203，WO2018/100558），但目前還未有STING促效劑作為藥物上市。
本發明所要解決的技術問題在於，提供了一種新型環狀二核苷酸類似物、其藥物組合物及應用。本發明的環狀二核苷酸類似物具有良好的STING調節作用，可以有效治療、緩解和/或預防由於免疫抑制所引起的各種相關疾病，例如腫瘤、傳染性疾病、神經退行性疾病、精神障礙性疾病或自身免疫類疾病等。
本發明提供了一種環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽；
其中，Z1 、Z2 分別獨立地為O、S、SO2 、CH2 、CF2 或Se； B1 為、、、、、或； B2 為、、、、、、、、、、、、、、、、、、或； L和L1 分別獨立地為連接鍵或CR1 R2 ； L’和L1 ’分別獨立地為連接鍵或CR11 R21 ； L2 為O、S或CR3 R4 ；L2 ’為O、S或CR31 R41 ； X1 為O、S或CR5 R6 ；X11 為O、S或CR51 R61 ； X2 為O、S或CR7 R8 ；和X21 為O、S或CR71 R81 ； X3 和X31 分別獨立地為OH、SH或BH3 - ； R和R’分別獨立地為氫、C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； R1 和R2 分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷硫基、C1-6 烷胺基、OC(O)Ra 或ORa ；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； R11 和R21 分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷硫基、C1-6 烷胺基、OC(O)Ra 或ORa ；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； 或者，R1 和R2 一起形成羰基； 或者，R11 和R21 一起形成羰基； 或者，R為-CH2 -，R1 為-O-，R與R1 相互連接形成雜環烷基； 或者，R’為-CH2 -，R11 為-O-，R’與R11 相互連接形成雜環烷基； R3 和R4 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R31 和R41 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R5 和R6 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R51 和R61 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R7 和R8 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R71 和R81 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； Y和Y1 分別獨立地為CRE 或N； U為CHRE ’或NRD ’； U1 為CH或N； V、V1 、V2 和V3 分別獨立地為CRE ’’或N； W為O或S； W1 、W2 、W3 和W4 分別獨立地為N或CRF ’； 每個RA 、RB 、RC 、RE 、RE ’、RE ’’、RF 、RF ’和RG 分別獨立地為H、鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、Rc 、-SRc 、-ORc 、-OC(O)Rc 、-OC(O)ORc 、-OC(O)NRb Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)Rc 、-C(O)NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRb C(O)Rc 、-N(Rb )C(O)ORc 、-N(Ra )C(O)NRb Rc 、-NRb S(O)2 Rc 、-NRb C(=NH)Rc 、-NRb C(=NRc )NH2 、-S(O)1-2 Rc 、-S(O)2 NRb Rc 或-NRa S(O)2 NRb Rc ； 每個RD 和RD ’分別獨立地為H或Rc ； 每個Ra 和Rb 分別獨立地為H、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-10 烷基、鹵代C1-6 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、環烷基C1-6 烷基或雜環烷基C1-6 烷基； 每個Rc 獨立地為H、取代或未取代的C1-10 烷基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C3-10 環烷基、取代或未取代的C6-10 芳基、取代或未取代的3-10元雜環烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C6-10 芳基C1-6 烷基、取代或未取代的C3-10 環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基C1-6 烷基；所述C1-10 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3-10元雜環烷基、5-10元雜芳基、C6-10 芳基C1-6 烷基、C3-10 環烷基C1-6 烷基、3-10元雜環烷基C1-6 烷基或5-10元雜芳基C1-6 烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個Rd 取代在任意位置； 每個Rd 獨立地為鹵素、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-CN、-N3 、-SRe 、-ORe 、-C(O)Re 、-NRe Re’ 、取代或未取代的C6-10 芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C3-10 環烷基或取代或未取代的3-10元雜環烷基；所述C6-10 芳基、5-10元雜芳基、C3-10 環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷胺基和鹵代C1-4 烷氧基的取代基取代在任意位置； 每個Re 和Re’ 分別獨立地為C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-10 烷基、鹵代C1-6 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、環烷基C1-6 烷基或雜環烷基C1-6 烷基。
在一些實施方案中，所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其結構式（I）為： 其中，Z1 、Z2 分別獨立地為O、S、SO2 、CH2 、CF2 或Se； B1 為、、或； B2 為、、、、、、、、、、、、、、、或； L和L1 分別獨立地為連接鍵或CR1 R2 ； L’和L1 ’分別獨立地為連接鍵或CR11 R21 ； L2 為O、S或CR3 R4 ；L2 ’為O、S或CR31 R41 ； X1 為O、S或CR5 R6 ；X11 為O、S或CR51 R61 ； X2 為O、S或CR7 R8 ；和X21 為O、S或CR71 R81 ； X3 和X31 分別獨立地為OH、SH或BH3 - ； R和R’分別獨立地為氫、C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； R1 和R2 分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷硫基、C1-6 烷胺基、OC(O)Ra 或ORa ；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； R11 和R21 分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷硫基、C1-6 烷胺基、OC(O)Ra 或ORa ；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； 或者，R1 和R2 一起形成羰基； 或者，R11 和R21 一起形成羰基； 或者，R為-CH2 -，R1 為-O-，R與R1 相互連接形成雜環烷基； 或者，R’為-CH2 -，R11 為-O-，R’與R11 相互連接形成雜環烷基； R3 和R4 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R31 和R41 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R5 和R6 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R51 和R61 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R7 和R8 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R71 和R81 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； Y和Y1 分別獨立地為CRE 或N； U為CHRE ’或NRD ’； U1 為CH或N； V和V1 分別獨立地為CRE ’’或N； W為O或S； 每個RA 、RB 、RC 、RE 、RE ’、RE ’’、RF 和RG 分別獨立地為H、鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、Rc 、-SRc 、-ORc 、-OC(O)Rc 、-OC(O)ORc 、-OC(O)NRb Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)Rc 、-C(O)NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRb C(O)Rc 、-N(Rb )C(O)ORc 、-N(Ra )C(O)NRb Rc 、-NRb S(O)2 Rc 、-NRb C(=NH)Rc 、-NRb C(=NRc )NH2 、-S(O)1-2 Rc 、-S(O)2 NRb Rc 或-NRa S(O)2 NRb Rc ； 每個RD 和RD ’分別獨立地為H或Rc ； 每個Ra 和Rb 分別獨立地為H、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-10 烷基、鹵代C1-6 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、環烷基C1-6 烷基或雜環烷基C1-6 烷基； 每個Rc 獨立地為H、取代或未取代的C1-10 烷基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C3-10 環烷基、取代或未取代的C6-10 芳基、取代或未取代的3-10元雜環烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C6-10 芳基C1-6 烷基、取代或未取代的C3-10 環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基C1-6 烷基；所述C1-10 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3-10元雜環烷基、5-10元雜芳基、C6-10 芳基C1-6 烷基、C3-10 環烷基C1-6 烷基、3-10元雜環烷基C1-6 烷基或5-10元雜芳基C1-6 烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個Rd 取代在任意位置； 每個Rd 獨立地為鹵素、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-CN、-N3 、-SRe 、-ORe 、-C(O)Re 、-NRe Re’ 、取代或未取代的C6-10 芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C3-10 環烷基或取代或未取代的3-10元雜環烷基；所述C6-10 芳基、5-10元雜芳基、C3-10 環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷胺基和鹵代C1-4 烷氧基的取代基取代在任意位置； 每個Re 和Re’ 分別獨立地為C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-10 烷基、鹵代C1-6 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、環烷基C1-6 烷基或雜環烷基C1-6 烷基。
在一些實施方案中，所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其結構式（I）為： 其中，Z1 、Z2 分別獨立地為O、S、SO2 、CH2 、CF2 或Se； B1 為、或； B2 為、、、、、、、、、、、、、、或； L和L1 分別獨立地為連接鍵或CR1 R2 ； L’和L1 ’分別獨立地為連接鍵或CR11 R21 ； L2 為O、S或CR3 R4 ；L2 ’為O、S或CR31 R41 ； X1 為O、S或CR5 R6 ；X11 為O、S或CR51 R61 ； X2 為O、S或CR7 R8 ；和X21 為O、S或CR71 R81 ； X3 和X31 分別獨立地為OH、SH或BH3 - ； R和R’分別獨立地為氫、C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； R1 和R2 分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷硫基、C1-6 烷胺基、OC(O)Ra 或ORa ；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； R11 和R21 分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷硫基、C1-6 烷胺基、OC(O)Ra 或ORa ；所述C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-6 烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置； 或者，R1 和R2 一起形成羰基； 或者，R11 和R21 一起形成羰基； 或者，R為-CH2 -，R1 為-O-，R與R1 相互連接形成雜環烷基； 或者，R’為-CH2 -，R11 為-O-，R’與R11 相互連接形成雜環烷基； R3 和R4 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R31 和R41 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R5 和R6 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R51 和R61 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R7 和R8 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； R71 和R81 分別獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； Y和Y1 分別獨立地為CRE 或N； U為CHRE ’或NRD ’； U1 為CH或N； V和V1 分別獨立地為CRE ’’或N； W為O或S； 每個RA 、RB 、RC 、RE 、RE ’、RE ’’、RF 和RG 分別獨立地為H、鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、Rc 、-SRc 、-ORc 、-OC(O)Rc 、-OC(O)ORc 、-OC(O)NRb Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)Rc 、-C(O)NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRb C(O)Rc 、-N(Rb )C(O)ORc 、-N(Ra )C(O)NRb Rc 、-NRb S(O)2 Rc 、-NRb C(=NH)Rc 、-NRb C(=NRc )NH2 、-S(O)1-2 Rc 、-S(O)2 NRb Rc 或-NRa S(O)2 NRb Rc ； 每個RD 和RD ’分別獨立地為H或Rc ； 每個Ra 和Rb 分別獨立地為H、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-10 烷基、鹵代C1-6 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、環烷基C1-6 烷基或雜環烷基C1-6 烷基； 每個Rc 獨立地為H、取代或未取代的C1-10 烷基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C3-10 環烷基、取代或未取代的C6-10 芳基、取代或未取代的3-10元雜環烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C6-10 芳基C1-6 烷基、取代或未取代的C3-10 環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基C1-6 烷基；所述C1-10 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3-10元雜環烷基、5-10元雜芳基、C6-10 芳基C1-6 烷基、C3-10 環烷基C1-6 烷基、3-10元雜環烷基C1-6 烷基或5-10元雜芳基C1-6 烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個Rd 取代在任意位置； 每個Rd 獨立地為鹵素、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-CN、-N3 、-SRe 、-ORe 、-C(O)Re 、-NRe Re’ 、取代或未取代的C6-10 芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C3-10 環烷基或取代或未取代的3-10元雜環烷基；所述C6-10 芳基、5-10元雜芳基、C3-10 環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷胺基和鹵代C1-4 烷氧基的取代基取代在任意位置； 每個Re 和Re’ 分別獨立地為C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-10 烷基、鹵代C1-6 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、環烷基C1-6 烷基或雜環烷基C1-6 烷基。
在一些實施方案中，每個Rc 獨立為H、取代或未取代的C1-10 烷基、取代或未取代的C3-10 環烷基、取代或未取代的C6-10 芳基、取代或未取代的3-10元雜環烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C6-10 芳基C1-6 烷基、取代或未取代的C3-10 環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基C1-6 烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基C1-6 烷基；所述C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3-10元雜環烷基、5-10元雜芳基、C6-10 芳基C1-6 烷基、C3-10 環烷基C1-6 烷基、3-10元雜環烷基C1-6 烷基或5-10元雜芳基C1-6 烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個Rd 取代在任意位置；Rd 的定義如上所述。
Rc 中，所述取代或未取代的C1-10 烷基優選為取代或未取代的C1-6 烷基，例如取代或未取代的以下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、正丁基； Rc 中，所述取代或未取代的C3-10 環烷基優選為取代或未取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H -茚-1-基、2,3-二氫-1H -茚-2-基； Rc 中，所述取代或未取代的C6-10 芳基優選為取代或未取代的苯基； Rc 中，所述取代或未取代的3-10元雜環烷基優選為取代或未取代的以下基團：四氫呋喃-3-基、四氫-2H -吡喃-3-基、四氫-2H -吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、呱啶-3-基、呱啶-4-基； Rc 中，所述取代或未取代的5-10元雜芳基優選為取代或未取代的5-6元雜芳基。
在一些實施方案中，每個Rc 獨立為H、C1-4 烷基或鹵代C1-4 烷基。
在一些實施方案中，每個Rb 獨立為H或C1-4 烷基。
在一些實施方案中，所述Z1 為O。
在一些實施方案中，所述Z2 為O。
在一些實施方案中，所述B-4~B-16中，所述Y為N。
在一些實施方案中，所述B-4~B-16中，所述Y為CRE ，RE 優選為H、F、Cl、-CF3 、-CH3 、-CN、-NH2 。
在一些實施方案中，所述B-4~B-16中，所述Y1 為N。
在一些實施方案中，所述B-4~B-16中，所述Y1 為CRE ，RE 優選為H、F、Cl、-CF3 、-CH3 、-CN或-NH2 。
在一些實施方案中，所述B-6~B-9、B-13、B-16~B-17中，所述U為NRD ’，RD ’為H或-CH3 。
在一些實施方案中，所述B-1~B-5、B-10~B-13、B-15中，所述V為N或CH。
在一些實施方案中，所述B-1~B-12、B-17中，所述V1 為N或CH。
在一些實施方案中，所述B-1~B-3中，所述RA 為H、鹵素、-ORc 、-NRb Rc ；其中，Rb 和Rc 的定義如上所述。
在一些實施方案中，所述B-4、B-5、B-10~B-12、B-15中，所述RB 為H、鹵素、-ORc 、-NRb Rc ；其中，Rb 和Rc 的定義如上所述。
在一些實施方案中，所述B-1、B-2、B-4、B-6~B-8、B-10~B-13、B-17中，所述RC 為H、F、Cl、-ORc 、-SRc 、-NRb Rc 或Rc ；其中，Rc 的定義如上所述。
在一些實施方案中，所述B-15、B-16中，所述RG 為H。
在一些實施方案中，所述B-15、B-16中，所述RF 為H。
在一些實施方案中，所述B-18~B-20中，所述V3 為N或CH。
在一些實施方案中，所述B-18~B-20中，所述V2 為CH。
在一些實施方案中，所述B-18~B-20中，所述W1 為N或CH。
在一些實施方案中，所述B-18~B-20中，所述W2 為CRF ’；其中，RF ’為H或-NH2 。
在一些實施方案中，所述B-18~B-20中，所述W3 為CH。
在一些實施方案中，所述B-18中，所述W4 為CH。
在一些實施方案中，所述B1 為以下任一結構：、、、、、、、或。
在一些實施方案中，所述B1 為。
在一些實施方案中，所述B1 為。
在一些實施方案中，所述B1 為以下任一結構：、、、、、、、、或。
在一些實施方案中，所述B1 為以下任一結構：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
在一些實施方案中，所述B1 為以下任一結構：、、或。
在一些實施方案中，所述B1 為以下任一結構：、、、、、、、、、或。
在一些實施方案中，所述B1 為以下任一結構：、或。
在一些實施方案中，所述B2 為以下任一結構：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
在一些實施方案中，所述B2 為：、、或。
在一些實施方案中，所述B2 為：或。
在一些實施方案中，所述B2 為：或。
在一些實施方案中，所述L為連接鍵時，L1 為CR1 R2 ；R1 和R2 的定義如前所述。
在一些實施方案中，所述L為CR1 R2 時，L1 為連接鍵；R1 和R2 的定義如前所述。
在一些實施方案中，所述L’為連接鍵時，L1 ’為CR11 R21 ；R11 和R21 的定義如前所述。
在一些實施方案中，所述L’為CR11 R21 時，L1 ’為連接鍵；R11 和R21 的定義如前所述。
在一些實施方案中，所述L2 為CH2 。
在一些實施方案中，所述L2 ’為CH2 。
在一些實施方案中，X1 為O。
在一些實施方案中，X11 為O。
在一些實施方案中，X2 為O。
在一些實施方案中，X21 為O。
在一些實施方案中，Ra 為C1-4 烷基或鹵代C1-4 烷基。
在一些實施方案中，Ra 為C1-4 烷基。
在一些實施方案中，R1 和R2 分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa ；Ra 的定義如前所述。
在一些實施方案中，R11 和R21 分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa ；Ra 的定義如前所述。
在一些實施方案中，R1 為氫。
在一些實施方案中，R2 為氫、氟、羥基或甲氧基。
在一些實施方案中，R11 為氫。
在一些實施方案中，R21 為氫、氟、羥基或甲氧基。
在一些實施方案中，R為氫。
在一些實施方案中，R’為氫。
在一些實施方案中，所述的如式I所述的化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽裡某些基團的定義可如下所述，未描述的基團可如上任一方案所述： Z1 為O； Z2 為O； B1 為、或； B2 為或； L和L1 分別獨立地為連接鍵或CR1 R2 ； L’和L1 ’分別獨立地為連接鍵或CR11 R21 ；並且，L、L1 、L’和L1 ’為如下組合： 1）               L為連接鍵，L1 為CR1 R2 ，L’為CR11 R21 ，L1 ’為連接鍵，或 2）               L為CR1 R2 ，L1 為連接鍵，L’為連接鍵，L1 ’為CR11 R21 ； L2 為CH2 ； L2 ’為CH2 ； X1 為O； X11 為O； X2 為O； X21 為O； X3 和X31 分別獨立地為OH或SH； R和R’分別獨立地為氫； R1 和R2 分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa ； R11 和R21 分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa ； 每個Ra 分別獨立地為C1-4 烷基或鹵代C1-4 烷基。
在一些實施方案中，所述的如式I所述的化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽裡某些基團的定義可如下所述，未描述的基團可如上任一方案所述： Z1 為O； Z2 為O； B1 為、或； B2 為或； L和L1 分別獨立地為連接鍵或CR1 R2 ； L’和L1 ’分別獨立地為連接鍵或CR11 R21 ；並且，L、L1 、L’和L1 ’為如下組合： 甲、           L為連接鍵，L1 為CR1 R2 ，L’為CR11 R21 ，L1 ’為連接鍵，或 乙、           L為CR1 R2 ，L1 為連接鍵，L’為連接鍵，L1 ’為CR11 R21 ； L2 為CH2 ； L2 ’為CH2 ； X1 為O； X11 為O； X2 為O； X21 為O； X3 和X31 分別獨立地為OH或SH； R和R’分別獨立地為氫； R1 和R2 分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa ； R11 和R21 分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa ； 每個Ra 分別獨立地為C1-4 烷基或鹵代C1-4 烷基。
在一些實施方案中，所述的如式I所述的化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽裡某些基團的定義可如下所述，未描述的基團可如上任一方案所述： Z1 為O； Z2 為O； B1 為、或； B2 為或； L和L1 分別獨立地為連接鍵或CR1 R2 ； L’和L1 ’分別獨立地為連接鍵或CR11 R21 ；並且，L、L1 、L’和L1 ’為如下組合： 1）               L為連接鍵，L1 為CR1 R2 ，L’為CR11 R21 ，L1 ’為連接鍵，或 2）               L為CR1 R2 ，L1 為連接鍵，L’為連接鍵，L1 ’為CR11 R21 ； L2 為CH2 ； L2 ’為CH2 ； X1 為O； X11 為O； X2 為O； X21 為O； X3 和X31 分別獨立地為SH； R和R’分別獨立地為氫； R1 為氫； R2 為氫、鹵素、羥基或ORa ； R11 為氫； R21 為氫、鹵素、羥基或ORa ； 每個Ra 分別獨立地為C1-4 烷基。
在一些實施方案中，所述的如式I所述的化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽裡某些基團的定義可如下所述，未描述的基團可如上任一方案所述： Z1 為O； Z2 為O； B1 為、或； B2 為或； L和L1 分別獨立地為連接鍵或CR1 R2 ； L’和L1 ’分別獨立地為連接鍵或CR11 R21 ；並且，L、L1 、L’和L1 ’為如下組合： 1）               L為連接鍵，L1 為CR1 R2 ，L’為CR11 R21 ，L1 ’為連接鍵，或 2）               L為CR1 R2 ，L1 為連接鍵，L’為連接鍵，L1 ’為CR11 R21 ； L2 為CH2 ； L2 ’為CH2 ； X1 為O； X11 為O； X2 為O； X21 為O； X3 和X31 分別獨立地為SH； R和R’分別獨立地為氫； R1 為氫； R2 為氫、鹵素、羥基或ORa ； R11 為氫； R21 為氫、鹵素、羥基或ORa ； 每個Ra 分別獨立地為C1-4 烷基。
在一些實施方案中，所述的如式I所述的化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，為如式II、III、IV或V所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽： 其中，B1 、B2 、Z1 、Z2 、R、R’ 、R1 、R2 、R11 、R21 、X3 、X31 、L2 和L2 ’的定義前所述。
如式I所述的包括任何B1 、B2 、Z1 、Z2 、R、R’ 、R1 、R2 、R11 、R21 、X3 、X31 、L2 和L2 ’實施方案的組合均包含在本發明如式II、III、IV或V所示的結構式的範圍中。
以下所述的如式II、III、IV或V所述的所有實施方案均包含在本發明如式II、III、IV或V所示的結構式的範圍中。
在如式II、III、IV或V的一些較佳實施例中，R1 為H；R2 為-OH、F、-N3 、-SCF3 或-OCH3 。
在如式II、III、IV或V的一些較佳實施例中，R11 為H；R21 為-OH、F、-N3 、-SCF3 或-OCH3 。
在如式II、III、IV或V的一些較佳實施例中，R為-CH2 -，R1 為-O-，R與R1 相互連接形成雜環烷基。
在如式II、III、IV或V的一些較佳實施例中，R’為-CH2 -，R11 為-O-，R’與R11 相互連接形成雜環烷基。
在如式II、III、IV或V的一些較佳實施例中，Z1 為O；Z2 為O。 在如式II、III、IV或V的一些較佳實施例中，L2 為-CH2 -；L2 ’為-CH2 -。
在一些實施方案中，所述的如式I所述的化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，較佳為如式VI或VII所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽： 其中，B1 、B2 、R2 和R21 的定義如前所述。
如式I所述的包括任何B1 、B2 、R2 和R21 實施方案的組合均包含在本發明如式VI或VII所示的結構式的範圍中。
以下所述的如式VI或VII所述的所有實施方案均包含在本發明如式VI或VII所示的結構式的範圍中。
在如式VI或VII的一些較佳實施例中，R2 為-OH。
在如式VI或VII的一些較佳實施例中，R2 為F。
在如式VI或VII的一些較佳實施例中，R21 為-OH。
在如式VI或VII的一些較佳實施例中，R21 為F。
在如式VI或VII的一些較佳實施例中，B1 為、、、或。
在如式VI或VII的一些較佳實施例中，B2 為或。
在如式VI或VII的一些較佳實施例中，立體構形為（Sp，Sp）、（Sp，Rp）、（Rp，Rp）或（Rp，Sp）。
在如式VI的一些較佳實施例中，R2 為-OH；R21 為-OH。
在如式VII的一些較佳實施例中，R2 為-OH或-OCH3 ；R21 為-OH或F。
在一些實施方案中，所述如式I所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽為如下任一結構： 。
在一些實施方案中，所述如式I所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽為如下任一結構： 。
在一些實施方案中，所述如式I所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽為如下任一結構： 。
所述如式I所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽最佳地為如下任一結構： 。
在一些實施方案中，所述如式I所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽為如下任一結構： .。
所述如式（I）所示化合物，其藥學上可接受的鹽可通過一般的化學方法合成。
一般情況下，鹽的製備可以通過游離鹼或酸與等化學當量或者過量酸（無機酸或有機酸）或鹼（無機鹼或有機鹼）在合適的溶劑或溶劑組合物中反應製得。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的活性組分以及藥學上可接受的佐劑；所述活性組分包括環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物和藥學上可接受的鹽中的一種或多種。
所述藥物組合物中，所述活性組分還可包括病毒感染或其它傳染性疾病（例如：HIV、HBV、HCV感染等）、自身免疫性疾病（例如：類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、乾癬（psoriasis）等）或惡性腫瘤的其它治療劑。
所述藥物組合物中，所述藥學上可接受的佐劑可包括藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
根據治療目的，可將藥物組合物製成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等，較佳為液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等。
為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸等；黏合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、澱粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進劑，如季銨鹼和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、澱粉等；吸附劑，如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸等；以及潤滑劑，如純淨的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據需要選用通常的塗漬材料製成糖衣片劑、塗明膠膜片劑、腸衣片劑、塗膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的並廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖、澱粉、椰子油、硬化植物油、高嶺土和滑石粉等；黏合劑，如***樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇、椰子油、高級醇、高級醇的酯、明膠和半合成的甘油酯等。
為了製備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒後（最好加入適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油等），製成與血液等滲壓的針劑。在製備針劑時，也可使用本領域內任何常用的載體。例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩衝劑和止痛劑等。
本發明中，所述的組合物在藥物組合物中的含量無特殊限制，可在很寬的範圍內進行選擇，通常可為品質百分比的5~95%，較佳的為品質百分比30~80%。
本發明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據病人年齡、性別和其它條件及症狀，選擇各種劑型的製劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液（如葡萄糖溶液及胺基酸溶液）混合進行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。
本發明還提供了所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備干擾素基因刺激因子STING調節劑中的應用。所述干擾素基因刺激因子STING調節劑優選為干擾素基因刺激因子STING促效劑。所述的STING促效劑指的是能夠啟動STING訊號的如式（I）所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物。
本發明還提供了所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備用於調節T細胞或其他免疫細胞增殖的藥物中的應用。
本發明還提供了所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備疫苗佐劑中的應用。
本發明還提供了所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備治療和/或緩解由STING介導的相關的腫瘤疾病和非腫瘤疾病的藥物中的應用。所述的STING介導的相關疾病指的是由STING訊號導致的免疫抑制或過度啟動所引起的疾病。所述相關疾病種類包括但不限於：病毒感染或其他傳染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤。
本發明優選用所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備治療和/或緩解由免疫抑制引起的惡性腫瘤藥物中的應用。
本發明還進一步提供了用所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物治療病毒感染或其他傳染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病的方法，包括：給予哺乳動物治療所需劑量的如式（I）所述化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或藥物組合物。
所述哺乳動物，較佳為人。
本發明優選提供了如式（I）所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備治療和/或緩解由STING介導的相關疾病的藥物中的應用；所述的STING介導的相關疾病是指由STING介導的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒感染或其他傳染性疾病（例如：HIV、HBV、HCV感染等）、自身免疫性疾病（例如：類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、乾癬等）或惡性腫瘤。
本發明還進一步提供了所述如式（I）所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備治療和/或緩解惡性腫瘤藥物中的應用。
本發明還進一步提供了所述如式（I）所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備治療和/或緩解病毒或其它感染的藥物中的應用。
本發明還進一步提供了所述如式（I）所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物在製備治療和/或緩解自身免疫性疾病的藥物中的應用。
本發明還進一步提供了所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物還可和一種或多種其它種類的治療劑和/或治療方法聯合用於治療、緩解和/或預防由STING介導的相關疾病。所述的STING介導的相關疾病是指由STING介導的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒或其它感染（例如：HIV、HBV、HCV感染等）、自身免疫性疾病（例如：類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、乾癬等）或癌症。
本發明優選用所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物還可和一種或多種其它種類的治療劑和/或治療方法聯合用於治療和/或緩解癌症。
本發明優選用所述環狀二核苷酸類似物（I）、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物還可和一種或多種其它種類的治療劑和/或治療方法聯合用於治療和/或緩解由STING介導的癌症。
本發明中，所述其它種類的治療劑（例如：用於治療癌症的其它種類的治療劑）可以和所述的環狀二核苷酸類似物（I）做成單一給藥的治療劑型，或者分別先後給藥的治療劑型。
本發明還進一步提供一種聯合製劑，包括如式（I）所示化合物、其異構體、前藥、穩定的同位素衍生物或藥學上可接受的鹽、或所述藥物組合物和其它種類的用於治療癌症的治療劑和/或治療方法合用。
本發明中，所述其它種類的用於治療癌症的治療劑可包括但不限於：微管蛋白抑制劑、烷化劑、拓撲酶I/II抑制劑、鉑類化合物、抗代謝類藥物、激素和激素類似物、訊號轉導通路抑制劑、血管生成抑制劑、靶向治療劑（例如：特殊的激酶抑制劑）、免疫治療劑、促凋亡劑和細胞週期訊號通路抑制劑中的一種或多種。
本發明中，所述其它種類的用於治療癌症的治療方法可包括但不限於：腫瘤免疫療法和放療中的一種或多種。
本發明中，所述其它種類的用於治療癌症的治療劑優選為免疫治療劑。
本發明中，所述微管蛋白抑制劑可選自但不限於：長春鹼系列（例如：長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春地辛）、紫杉烷類（多西他賽、紫杉醇）和甲磺酸艾日布林中的一種或多種。
本發明中，所述烷化劑可選自但不限於：氮芥、鹽酸N-氧化-氮芥、環丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、卡波醌、三亞胺醌、甲苯磺酸英丙舒凡、甘露舒凡、曲奧舒凡、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達卡巴嗪、雷莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、替莫唑胺、丙卡巴肼、乙烯亞胺衍生物、甲烷磺酸酯類、亞硝脲類、三氮烯類中的一種或多種。
本發明中，所述拓撲酶I/II抑制劑可選自但不限於：多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、依達比星、伊立替康、拓撲替康、魯比替康、貝洛替康、依託泊苷、提尼泊苷、阿黴素和右雷佐生、喜樹鹼中的一種或多種。
本發明中，所述鉑類化合物可選自但不限於：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑和奈達鉑中的一種或多種。
本發明中，所述抗代謝類藥物可選自但不限於：葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、腺苷脫胺酶抑制劑，例如：胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁和吉西他濱中的一種或多種。
本發明中，所述免疫治療劑可選自但不限於：免疫調節劑、腫瘤微環境調節劑和抗血管生成因子中的一種或多種。所述的免疫調節劑可包括但不限於：1）抑制T細胞活性的蛋白拮抗劑（例如：免疫檢查點抑制劑）：CTLA4（例如：ipilimumab、tremelimumab、abatacept、belatacept 、BMS-986249 、BMS-986218 、AGEN-1884 和KN-046 中的一種或多種）、PD-1（例如：camrelizumab、toripalimab 、sintilimab 、cemiplimab 、pembrolizumab 、nivolumab、tislelizumab 、spartalizumab 、dostarlimab  、genolimzumab  、cetrelimab  、HLX-10 、BCD-100、AK-105、MEDI-0680、CS-1003、BAT-1306、HX-008、sasanlimab  、AGEN-2034 、BI-754091 、GLS-010、MGA-012 、AK-104和AK-103中的一種或多種）、PD-L1（例如：durvalumab、avelumab、atezolizumab、envafolimab 、cosibelimab 、CS1001 、SHR-1316 、lazertinib 、bintrafusp alfa 、TQB-2450 、CA-170 、CX-072 、BGB-A333 、BMS-936559 、GEN-1046 、KL-A167 和IO-103中的一種或多種）、LAG3和TIM3中的一種或多種；2）刺激T細胞活性的蛋白促效劑：GITR、OX40、OX40L、4-1BB (CD137)、CD27和 CD40中的一種或多種；3）TLR2促效劑、TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑和TLR9促效劑中的一種或多種；4）IDO抑制劑、CD73抑制劑。
本發明中，所述訊號轉導通路抑制劑（STI）可選自但不限於：BCR/ABL激酶抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑、AKT家族激酶抑制劑、PI3K訊號通路抑制劑和細胞週期檢查點抑制劑中的一種或多種。
本發明中，所述血管生成抑制劑可選自但不限於：VEGF/VEGFR訊號通路抑制劑、Src家族激酶抑制劑、Src訊號通路抑制劑和c-Fes激酶抑制劑中的一種或多種。
本發明中，所述的靶向治療劑可選自但不限於：厄洛替尼、伊馬替尼、阿帕替尼、尼洛替尼、克唑替尼、達沙替尼、帕唑帕尼、瑞格菲尼、盧梭利替尼、索拉菲尼、蘇尼替尼、凡德他尼、維羅非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿法替尼、阿昔替尼、達拉菲尼、達克替尼、尼達尼布、樂伐替尼、馬賽替尼、米哚妥林、來那替尼、帕納替尼、雷多替尼、曲美替尼、丙胺酸布立尼布、西地尼布、蘋果酸卡博替尼、依魯替尼、埃克替尼、西帕替尼、考比替尼、艾代拉利司、普納替尼、alisertib、dinaciclib、linsitinib、orantinib、rigosertib、tipifarnib、tivozanib、pimasertib、buparlisib和fedratinib中的一種或多種。
本發明中，所述腫瘤免疫療法可選自但不限於：抗腫瘤疫苗（例如：合成肽、DNA疫苗和重組病毒）、溶瘤病毒、細胞激素治療（例如：IL2和GM-CSF）和嵌合抗原受體T細胞治療法（CAR-T）中的一種或多種。
本發明中，所述病毒及其它感染可包括：由流感、B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人類乳頭狀瘤病毒（HPV）、巨細胞病毒（CMV）、愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）、脊髓灰質炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒或人類免疫缺陷病毒（HIV）等病毒引起的感染。
本發明中，所述的惡性腫瘤包括轉移性的和非轉移性的癌症，也包括家族遺傳性的和偶發性的癌症，還可包括固體腫瘤和非固體腫瘤。
本發明中，所述固體腫瘤的具體例子可包括但不限於：眼、骨、肺、胃、胰腺、乳腺、***、腦（包括膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤）、卵巢（包括那些從上皮細胞產生的基質細胞，生殖細胞和間質細胞）、膀胱、睾丸、脊髓、腎臟（包括腺癌、腎母細胞瘤）、口、唇、咽喉、口腔（包括鱗狀細胞癌）、鼻腔、小腸、結腸、直腸、甲狀旁腺、膽囊、膽管、宮頸、心、咽下腺、支氣管、肝、輸尿管、***、肛門、喉腺、甲狀腺（包括甲狀腺癌和髓樣癌），食道、鼻咽腺垂體、唾液腺、腎上腺、頭頸部上皮內瘤樣病變（包括Bowen病和Paget氏病），肉瘤（包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤）、皮膚（包括黑色素瘤、卡波氏肉瘤、basocellular癌和鱗狀細胞癌）等相關的腫瘤。
本發明中，所述固體腫瘤較佳為人的眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、腦癌（包括但不限於惡性膠質瘤、成神經管細胞瘤）、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌（包括但不限於腺癌、腎母細胞癌）、口腔癌（包括鱗狀細胞癌）、舌癌、喉癌、鼻咽癌、頭頸癌、結腸癌、小腸癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、食管癌、膽囊癌、膽管癌、宮頸癌、肝癌、肺癌（包括但不限於小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、絨毛上皮癌、骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、軟組織肉瘤和皮膚癌中的一種或多種。
本發明中，所述非固體腫瘤（包括血液學腫瘤）的具體例子可包括但不限於：淋巴性白血病（包括急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T細胞慢性淋巴性白血病、B細胞慢性淋巴性白血病）、骨髓性相關的白血病（包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病）和AIDs相關的白血病中的一種或多種。
本發明中，所述的自身免疫性疾病可包括但不限於：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、混合性結締組織病（MCTD）、系統硬皮病（包括：CREST綜合症）、皮肌炎、結節性脈管炎、腎病（包括：肺出血腎炎綜合症、急性腎小球腎炎、原發性膜增殖性腎小球腎炎等）、內分泌相關疾病（包括：I型糖尿病、性腺機能不全、惡性貧血、甲狀腺機能亢進等）、肝病（包括：原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性膽管炎、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎等）和由於感染引起的自身免疫反應（例如：愛滋病、瘧疾等）中的一種或多種。
除非另有說明，在本發明說明書和發明申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義： 術語“烷基”是指包含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，較佳為1-10個碳原子，更佳為1-8、1-6、1-4、1-3個碳原子，烷基的代表性例子包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、正戊基、正己基、正庚基、辛基、壬基、癸基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、4,4-二甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構體等。
術語“環烷基”是指包含3-20個碳原子的飽和或部分不飽和（包含1或2個雙鍵）的單環或多環基團。“單環環烷基”較佳為3-10元單環烷基，更佳為3-8元單環烷基，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基。“多環環烷基”包括“橋環基”、“稠合環烷基”和“螺環烷基”。單環環烷基或多環環烷基可以通過環上任意的碳原子連結到母體分子上。
術語“雜環烷基”指由碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和（包含1或2個雙鍵）的非芳香環狀基團，此環狀基團可為單環或多環基團，在本發明中，雜環烷基中雜原子個數較佳為1、2、3或4，雜環烷基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化。氮原子可任選進一步被其他基團取代而形成叔胺或季銨鹽。“單環雜環烷基”較佳為3-10元單環雜環烷基，更佳為3-8元單環雜環烷基。例如：氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-S-氧化物-4-基、呱啶-1-基、N-烷基呱啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、呱嗪-1-基、4-烷基呱嗪-1-基等。“多環雜環烷基”包括“稠合雜環烷基”、“螺雜環基”和“橋雜環烷基”。單環雜環烷基和多環雜環烷基可以通過環上任意的環原子連結到母體分子上。上述環原子特指組成環骨架的碳原子和/或氮原子。
術語“環烷基烷基”是指環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“環烷基烷基”包含上述烷基和環烷基的定義。
術語“雜環烷基烷基”是指雜環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“雜環烷基烷基”包含上述烷基和雜環烷基的定義。
術語“烷氧基”指通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基，包含烷基氧基、環烷基氧基和雜環烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、雜環烷基和環烷基的定義。
術語“烯基”指含有至少1個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。其中可以存在1-3個碳碳雙鍵，較佳為存在1個碳碳雙鍵。術語“C2-4 烯基”是指具有2-4個碳原子的烯基，術語“C2-6 烯基”是指具有2-6個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。所述的烯基可以被取代。
術語“炔基”是指含有至少1個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環狀烴基。其中可以存在1-3個碳碳三鍵，較佳為存在1個碳碳三鍵。術語“C2-6 炔基”是指具有2-6個碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
術語“芳基”是指任何穩定的6-10元單環或雙環芳香族基團，例如：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯苯基等。
術語“雜芳基”是指至少1個環上的碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子置換所形成的芳香環基團，其可為5-7元單環結構或7-12元雙環結構，較佳為5-6元雜芳基。在本發明中，雜原子個數較佳為1、2或3，包括: 吡啶基、嘧啶基、噠嗪-3(2H )-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、異吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並[d][1,3]二氧戊環基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等。
術語“芳基烷基”是指芳基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定義。
術語“雜芳基烷基”是指雜環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“雜芳基烷基”包含上述烷基和雜芳基的定義。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術語“鹵代烷基”是指被鹵素任意取代的烷基。由此，“鹵代烷基”包含以上鹵素和烷基的定義。
術語“鹵代烷氧基”是指被鹵素任意取代的烷氧基。由此，“鹵代烷氧基”包含以上鹵素和烷氧基的定義。
術語“胺基”是指-NH2 ，術語“烷胺基”是指胺基上至少一個氫原子被烷基所取代，包括但不限於：-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCH2 CH3 、-N(CH2 CH3 )2 。
術語“硝基”是指-NO2 。
術語“氰基”是指-CN。
術語“疊氮基”是指-N3 。
本發明所述“室溫”是指15-30℃。
所述的同位素取代類似物包括：式（I）中任意的氫原子被1-5個氘原子取代得到的同位素取代類似物、式（I）中任意的碳原子被1-3個碳14原子取代得到的同位素取代類似物或式（I）中任意的氧原子被1-3個氧18原子取代得到的同位素取代類似物。
所述的“前藥”是指化合物在體內代謝後轉換成原始活性化合物。代表性地講，前藥為非活性物質，或者比活性母體化合物活性小，但可以提供方便的操作、給藥或者改善代謝特性。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”在Berge，et al.，“Pharmaceutically acceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)中有討論，並對藥物化學家來說是顯而易見，所述的鹽是基本上無毒性的，並能提供所需的藥代動力學性質、適口性、吸收、分佈、代謝或***等。本發明所述化合物可以具有酸性基團、鹼性基團或兩性基團，典型的藥學上可接受的鹽包括通過本發明化合物和酸反應製備得到的鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、甲酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、（D，L）-酒石酸、檸檬酸、馬來酸、（D，L）-蘋果酸、富馬酸、丁二酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、三氟甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、扁桃酸鹽、丙酮酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽。當本發明化合物含有酸性基團時，其藥學上可接受的鹽還可以包括：鹼金屬鹽，例如鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鋅、鈣或鎂鹽；有機鹼鹽，例如和胺、烷基胺類（包括但不限於：甲胺、三乙胺）、羥基烷基胺類、胺基酸（包括但不限於：離胺酸、精胺酸）、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
本發明所述“異構體”是指本發明的式（I）化合物可以有不對稱中心和外消旋體、外消旋混合物和單個非對映異構體，所有這些異構體，包括立體異構體、幾何異構體均包含在本發明中。在本發明中，式（I）化合物或其鹽以立體異構的形式（例如，其含有一個或多個不對稱碳原子和/或磷原子）存在時，單獨的立體異構體（對映異構體和非對映異構體）以及它們的混合物包括在本發明的範圍內。本發明還包括式（I）表示的化合物或鹽的單獨異構體，以及與其中一個或多個掌性中心反轉的異構體的混合物。本發明的範圍包括：立體異構體的混合物，以及純化的對映異構體或對映異構體/非對映異構體富集的混合物。本發明包括所有對映異構體及非對應異構體所有可能的不同組合的立體異構體的混合物。本發明包括上文定義的所有具體基團的立體異構體的全部組合和子集。本發明如式（I）所述化合物中包含掌性P原子，具有Rp或Sp構型，因此，單獨的立體構形為（Sp，Sp）、（Sp，Rp）、（Rp，Rp）或（Rp，Sp）的化合物以及它們的任意混合物均包括在本發明的範圍內。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件、或按照商品說明書選擇。
本發明所有化合物的結構可通過核磁共振（1 H NMR）和/或質譜檢測（MS）鑒定。
1 H NMR化學位移（δ）以PPM記錄（10-6 ）。NMR通過Bruker AVANCE-400光譜儀進行。合適的溶劑是氘代氯仿（CDCl3 ），氘代甲醇（CD3 OD），氘代二甲亞碸（DMSO-d6 ），四甲基矽烷作為內標（TMS）。
液質聯用（LCMS）由Agilent 1200HPLC/6120質譜儀測定，使用色譜柱：Xtimate C18, 3.0×50mm，3μm，柱溫40o C；或由ThermoUltiMate3000HPLC/MSQPLUS質譜儀測定，使用色譜柱XBridge C18，3.0×50 mm，3.5μm，柱溫30o C。Agilent梯度洗脫條件一：95-5%溶劑A1 和5-95%溶劑B1 （0-2.0分鐘），然後95%溶劑B1 和5%溶劑A1 （保持1.1分鐘），百分數為某一溶劑占總溶劑體積的體積百分數。溶劑A1 ：0.01%三氟乙酸（TFA）的水溶液；溶劑B1 ：0.01%三氟乙酸的乙腈溶液；百分數為溶質占溶液的體積百分數。Thermo梯度洗脫條件二：95-5%溶劑A2 和5-95%溶劑B2 （0-2分鐘），然後95%溶劑B2 和5%溶劑A2 （保持1.8分鐘），百分數為某一溶劑占總溶劑體積的體積百分數。溶劑A2 ：10 mM的碳酸氫銨的水溶液；溶劑B2 ：乙腈。
本發明所有化合物可通過製備高效液相色譜儀或快速柱層析進行分離。
製備高效液相色譜儀（prep -HPLC）使用島津LC-20製備液相色譜，色譜柱為：waters xbridge Pre C18，10um，19mmx250mm。分離條件1（酸法）：流動相A：0.05%三氟乙酸水溶液，流動相B：乙腈；流動相B為40%，洗脫時間：20分鐘。分離條件2（鹼法）：流動相A：10 mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；梯度洗脫流動相B從10%到80%，洗脫時間30分鐘。分離條件3（鹼法）：流動相A：10 mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；梯度洗脫流動相B從0%到15%，洗脫時間30分鐘。分離條件4（鹼法）：流動相A：10 mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；梯度洗脫流動相B從0%到4%，洗脫時間10分鐘；梯度洗脫流動相B從4%到8%，洗脫時間15分鐘。分離條件5（鹼法）：流動相A：10 mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；梯度洗脫流動相B從0%到5%，洗脫時間10分鐘；梯度洗脫流動相B從5%到10%，洗脫時間15分鐘；分離條件6（鹼法）：流動相A：10 mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；梯度洗脫流動相B從10%到30%，洗脫時間5分鐘；梯度洗脫流動相B從30%到75%，洗脫時間20分鐘；分離條件7（鹼法）：流動相A：10 mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；梯度洗脫流動相B從0%到10%，洗脫時間7分鐘；梯度洗脫流動相B從10%到40%，洗脫時間18分鐘。檢測波長：214nm&254nm；流速：15.0 mL/分鐘。
快速柱層析（Flash 柱層析）（flash system/CheetahTM）使用的是Agela Technologies MP200，配套使用的正相分離柱為Flash columm Silica-CS（25g、40g、80g、120g或330g），天津博納艾傑爾，洗脫體系為乙酸乙酯/石油醚、或二氯甲烷/甲醇；反相分離柱為C18反相柱（12g、20g或40g），常州三泰科技，洗脫體系為乙腈/碳酸氫銨水溶液（10 mmol/L）。
本發明所有化合物可通過高效液相色譜儀進行分析，高效液相色譜儀（HPLC）使用Waters e2695，2498 UV/VIS Detector，色譜柱為：Waters Xselect CHS C18 (4.6*150mm) 5μm，流動相A：乙腈，流動相B：10mm乙酸三乙胺緩衝液用醋酸調pH值至5.0。梯度洗脫流動相B從95%到15%，洗脫時間30分鐘。檢測波長：214nm&254nm；柱溫：35o C。
實施例1：中間體1-8的合成 步驟1：將腺苷（50 g，187 mmol）懸浮於乙酸/乙酸鈉（pH =4.0，0.5M，1 L）的緩衝液中，緩慢滴加液溴（60 g，374 mmol），保持體系溫度小於10o C，加畢，反應體系在室溫下攪拌48小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸氫鈉水溶液，除去過量的溴之後，用氫氧化鈉水溶液（1M）調pH至中性，冰水浴冷卻下，攪拌2小時，析出固體，過濾，收集固體，經真空乾燥後得到中間體1-1（29 g）。m/z: [M+H]+ 346.0/348.0。 步驟2：中間體1-1（10 g，28.9 mmol）懸浮於甲醇（100 mL）中，加入甲醇鈉（9.36 g，173 mmol），反應體系回流攪拌5小時，減壓濃縮除去甲醇，殘留物溶於甲醇/二氯甲烷（1/10）混合溶劑中，在布氏漏斗中加入一層矽膠，過濾，濾液減壓濃縮後得中間體1-2（3.8 g）。m/z: [M+H]+ 298.2。 步驟3：氮氣保護，0o C下，把三甲基氯矽烷（16 mL，121 mmol）加入到中間體1-2（10 g，336 mmol）的吡啶（40 mL）溶液中，然後，反應體系室溫攪拌2小時後，把苯甲醯氯（9.4 mL，80.7 mmol）緩慢加入到上述反應體系中，得到的反應液在室溫下攪拌過夜。然後加入氨水（25-28%），攪拌30 分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘留物經Flash柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化得中間體1-3（7.3 g）為白色固體。m/z: [M+H]+ 402.2。 步驟4：氮氣保護，0o C下，把4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷（DMTrCl，5.9 g，17.4 mmol）分批加入到中間體1-3（7 g，17.4 mmol）的乾燥的吡啶（40 mL）溶液中，反應體系室溫攪拌3小時後，向其中加入水（1mL）淬滅反應，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經Flash柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化得到中間體1-4（7.4g）為黃色固體。m/z: [M+H]+ 704.2。 步驟5：氮氣保護，0o C下，把叔丁基二甲基氯矽烷（TBSCl，0.31 g，2.05 mmol）和咪唑（0.29 g，4.30 mmol）加入到中間體1-4（1.2 g，1.70 mmol）的吡啶（5 mL）溶液中，將反應體系在室溫下攪拌16小時。然後用冰水浴冷卻反應體系，加水（10 mL）和乙酸乙酯（50 mL）稀釋，有機相用飽和食鹽水（50 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-60%乙酸乙酯/石油醚）純化得中間體1-5（極性小，276 mg，白色固體）和1-6（極性大，670 mg，類白色固體）。中間體1-5：m/z：[M+H]+ 818.3;TLC Rf =0.42 (DCM/MeOH =15/1);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.00 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 7H), 6.83 (d,J = 8.6 Hz, 4H), 5.90 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.13 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.27 (dd,J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.27-2.23 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 0.74 (s, 9H), 0.10 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。中間體1-6：m/z:[M+H]+ 818.3;TLC Rf = 0.23 (DCM/MeOH =10/1);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.00 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.32 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 -7.16 (m, 7H), 6.82 (dd,J = 8.8, 2.3 Hz, 4H), 5.83 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.59 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.35-3.33(m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.08 (d,J = 7.8 Hz, 6H)。 步驟6：把亞磷酸二苯酯（460 mg，1.92 mmol）加入到中間體1-6（400 mg，0.48 mmol）的吡啶（4 mL）溶液中，室溫攪拌30分鐘，再把三乙胺（0.4 mL）和水（0.4 mL）分別加入到反應液中，攪拌30分鐘。然後，將二氯甲烷（5 mL）和碳酸氫鈉水溶液（5 mL，5%）分別加入到上述反應液中，有機相用水洗，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化得中間體1-7（三乙胺鹽，600 mg）為白色固體。m/z：[M+H]+ 882.3。 步驟7：0o C下，把二氯乙酸（DCA）的二氯甲烷（0.6 M，23.7 mL）溶液加入到中間體1-7（2.8 g，2.85 mmol）的二氯甲烷（20 mL）和水（0.3 mL）的混合溶液中，室溫攪拌1小時後，再向反應液中加入吡啶（20 mL），得到的混合物在室溫下繼續攪拌10分鐘後，減壓濃縮除去溶劑得到中間體1-8（吡啶鹽，粗品）。m/z: [M+H]+ 580.1。
實施例2：化合物1-p1，1-p2，1-p3和1-p4的合成 步驟1：中間體1-8（2.85 mmol）溶於乾燥的乙腈（15 mL）內，減壓濃縮除去溶劑，重複上述操作兩次，最後一次剩餘10 mL乙腈，加入4號分子篩（0.8 g）。將化合物1-9（CASNo:104992-55-4，3.3 g，3.42 mmol）溶於乾燥的乙腈內（15mL），然後減壓濃縮除去溶劑，重複兩次後，最後一次剩餘5 mL乙腈。0o C下，將化合物1-9的乙腈溶液，緩慢滴加至化合物1-8的乙腈溶液中，得到的反應體系在室溫下攪拌0.5 小時，然後將N,N -二甲基-N '-(3-硫代-3H -1,2,4-二噻唑-5-基)甲脒（DDTT，697 mg，3.42 mmol）加入到反應液中，攪拌40分鐘後。過濾除去分子篩，濾液減壓濃縮得到化合物1-10（7.5 g）。m/z: [M+H]+ 1499.3。 步驟2：將化合物1-10（3.7 g，2.35 mmol）溶解在二氯甲烷（35 mL）和水（0.7 mL）中，室溫滴加DCA的二氯甲烷溶液（0.6 M，31 mL，18.8 mmol）。然後，反應體系室溫攪拌2小時。滴加三乙基矽烷（20 mL）後，反應液室溫攪拌1小時。滴加吡啶（10 mL）後，反應液減壓濃縮，殘留物用prep -HPLC純化得到化合物1-11 （400 mg）為白色固體。m/z: [M+H]+ 1196.2。 步驟3&4：-40o C下，將氯磷酸二苯酯（DPCP，1 g，3.8 mmol）緩慢滴加到吡啶（5 mL）中，化合物1-11（230 mg，0.19 mmol）溶解在無水二氯甲烷（5 mL）中，在-40o C下慢慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌30分鐘，得到的包含化合物1-12的反應液，將3H -1,2-苯並二磺酚-3-酮（64 mg，0.38 mmol）直接加入到化合物1-12的反應液中，室溫攪拌1小時，加入水（68 mg，3.8 mmol）攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，然後用碳酸氫鈉水溶液（2.7%，30 mL）洗滌，分離有機相，有機相濃縮得到化合物1-13。將化合物1-13經prep -HPLC（分離條件2）分離得到三個異構體：1-13-p1（60 mg）為黃色固體，1-13-p2（30 mg）為白色固體，1-13-p3（40 mg）為白色固體。 步驟5：向化合物1-13-p1（80 mg，0.066 mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2 mL），反應體系在室溫下攪拌0.5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘留物溶於甲醇（4 mL）中，加入的鹽酸甲醇溶液（2 M，4mL），反應液在45o C下攪拌1小時，然後減壓濃縮除去溶劑得化合物1-14-p1（100 mg）為黃色固體。m/z: [M+H]+ 1143.1。 步驟6：向化合物1-14-p1（100 mg）的甲醇（6 mL）溶液中加入氨水（6 mL），反應體系在45o C下攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑，殘留液體經冷凍乾燥後得化合物1-15-p1（100 mg，粗品）為黃色固體。m/z: [M+H]+ 935.2。 步驟7：化合物1-15-p1（45 mg）在乾燥吡啶溶液（10mL）中，共沸乾燥3次，然後，加入吡啶（2mL）溶解，氮氣保護下，加入三乙胺（0.66 mL）和三乙胺三氟化氫（387 mg），所得反應液在45o C下攪拌3小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物經prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物1-p1（0.34 mg，m/z: [M+H]+ 706.8，HPLC-RT: 8.584 min）和 1-p2（0.30 mg， m/z: [M+H]+ 706.8，HPLC-RT: 8.662 min），均為白色固體。
化合物1-p3的合成： 用同樣的方法，向化合物1-13-p2（50 mg，0.041 mmol）的乙腈（2.0 mL）溶液中，加入叔丁胺（2 mL），室溫下，攪拌0.5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘留物溶於甲醇（1 mL）中，加入的鹽酸甲醇溶液（2mL，2M），反應液在40o C下攪拌4小時，然後，減壓濃縮除去溶劑，殘留物溶於甲醇（1 mL）溶液中，加入氨水（1 mL），50o C下攪拌16小時，向反應液中鼓吹氮氣，除去大部分氨，減壓濃縮除去溶劑，殘留液體冷凍乾燥，得到的粗品溶於乾燥吡啶（10mL）溶液中，共沸乾燥3次，然後，加入吡啶（2mL）溶解，氮氣保護下，加入三乙胺（0.66 mL）和三乙胺三氟化氫（0.36 mL），所得反應液在50o C下攪拌2小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物經prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物1-p3（0.40 mg，m/z: [M+H]+ 706.8，HPLC-RT: 9.789 min）為類白色固體。
化合物1-p4的合成: 利用化合物1-p3的合成方法，用化合物1-13-p3（40 mg，0.033 mmol）反應得到化合物1-p4（2.4 mg，m/z: [M+H]+ 706.8，HPLC-RT: 9.960 min）為白色固體。l H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O): δ 8.37(s, 1H), 8.16(s,1 H), 7.97(s, 1H), 5.93 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 8.0, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (m,1H);31 P NMR (161 MHz, DMSO-d6 +D2 O): δ 58.47, 46.58。
實施例3：中間體2-8和2-9的合成 步驟1：氮氣保護下，將N,O -雙三甲矽基乙醯胺（BSA，13.6 g，116 mmol）加到7-胺基噻唑並[4,5-d ]嘧啶-2(3H )-酮（合成方法參照J. Med. Chem. 1990, 33, 407-415化合物28）（6.5g，38.7mmol）和四乙醯基核糖（11g，46.4mmol）的乙腈（120mL）溶液中，回流1小時。待反應液冷卻至室溫，把三氟甲磺酸三甲基矽酯（TMSOTf，17.2g，77.4mmol）加入到上述反應液中，繼續回流攪拌48小時。待反應液冷卻至室溫，把飽和的碳酸氫鈉水溶液緩慢加入到上述反應液中，乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合併有機相並用水洗，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙酸乙酯/石油醚= 3/4）純化得中間體2-1（4.3 g）為淺黃色固體。m/z: [M+H]+ 427.0。 步驟2：氮氣保護，0o C下，把三甲基氯矽烷（0.07mL，0.58 mmol）加入到中間體2-1（0.5g，1.17mmol）的吡啶（5mL）溶液中，攪拌5分鐘後，把苯甲醯氯（0.32mL，2.81mmol）加入到上述反應液中，反應體系在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水（50mL）淬滅反應，水相用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，合併有機相並用水洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙酸乙酯/石油醚= 9/10）純化得中間體2-2（0.45g）為淺黃色固體。m/z:[M+H]+ 634.8。 步驟3：把氫氧化鋰水溶液（47 mL，1M）加入到中間體2-2（3 g，4.7 mmol）的乙腈（150 mL）溶液中，反應體系室溫攪拌15分鐘，然後用鹽酸（2M）中和反應液至pH=6，將反應液濃縮至總體積的1/3，有固體析出，過濾，濾餅用水洗3次，真空乾燥後得到中間體2-3（1 g）為黃色固體。m/z:[M+H]+ 405.0。 步驟4：氮氣保護下，把DMTrCl（9.5 g，28.5 mmol）加入到中間體2-3（7.6 g，18.8 mmol）的吡啶（95 mL）溶液中，反應體系室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除溶劑後，殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/25）純化得中間體2-4（8.3 g）為類白色固體。m/z:[M+H]+ 706.8。 步驟5：氮氣保護，0o C下，把TBSCl（2.1 g，14 mmol）加入到中間體2-4（8.3 g，11.7 mmol）和咪唑（2 g，29.3 mmol）的吡啶（60mL）溶液中，反應體系室溫攪拌過夜。加入水（200mL）和飽和碳酸氫鈉水溶液（100mL）淬滅反應，乙酸乙酯（200mL×2）萃取，合併有機相並用水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/50~1/20）純化得到中間體2-5（4 g，類白色固體，LCMS-RT (Thermo): 2.813 min）和2-6（2g，類白色固體，LCMS-RT (Thermo): 2.763 min）。中間體2-5：m/z:[M+H]+ 821.1;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 7H), 6.84 - 6.82 (m, 4H), 6.05 - 6.04 (m, 1H), 5.29 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H); 中間體2-6：m/z:[M+H]+ 821.1;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.53(m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 7H), 6.85 - 6.82(m, 4H), 6.09 - 6.08 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。 步驟6：氮氣保護，0o C下，把亞磷酸二苯酯（0.57g，1.43mmol）加入到中間體2-5（0.5g，0.61mmol）的吡啶（5mL）溶液中，反應體系攪拌1小時後，加入三乙胺（0.6mL）和水（0.6mL），得到的混合物室溫攪拌5分鐘，用水（50mL）稀釋，水相用二氯甲烷萃取（30mL×2），合併有機相並用水洗，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/10）純化得中間體2-7（0.6g，三乙胺鹽）為類白色固體。m/z: [M+H]+ 884.5。 步驟7：氮氣保護，把DCA的二氯甲烷溶液（0.6 M，9.1 mL）加入到中間體2-7（0.6g，0.61mmol）的二氯甲烷（10mL）和水（1mL）的混合溶液中。反應體系攪拌0.5小時後，加入吡啶（1mL），減壓濃縮得中間體2-8（粗品，吡啶鹽）。m/z:[M+H]+ 582.9。
化合物2-9的合成：利用中間體2-8的合成步驟，用中間體2-6反應得到中間體2-9（吡啶鹽）。m/z:[M+H]+ 583.0。
實施例4：化合物2-p1，2-p2，2-p3和2-p4的合成 步驟1：中間體2-8（0.68mmol）和1-9（0.81g，0.82mmol）分別與乙腈（10mL）共沸濃縮，重複兩次，再分別溶於乙腈（5mL）中，待用；氮氣保護，0o C下，把中間體1-9的乙腈溶液緩慢加入到含有4號分子篩的化合物2-8的乙腈溶液中，得到的混合物攪拌1小時後，把DDTT（0.16 g，0.79mmol）加入到上述反應體系中，繼續攪拌1小時後，過濾除去分子篩，濾液減壓濃縮得化合物2-9（1 g）。m/z: [M+H]+ 1501.5。 步驟2：氮氣保護下，把DCA的二氯甲烷溶液（0.6 M，2.93mL）加入到化合物2-9（0.33g，0.22mmol）的二氯甲烷（3mL）和水（0.3mL）的混合溶液中。反應體系攪拌0.5小時後。加入吡啶（1mL），減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =60%）純化得化合物2-10（0.25g，吡啶鹽）為白色固體。m/z:[M+H]+ 1199.6。 步驟3&4：化合物2-10（250 mg，0.21 mmol）和吡啶（1 mL）共沸濃縮，重複三次，然後再溶解在吡啶（2mL）和二氯甲烷（2mL）的混合溶劑中，將5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷雜己內醯磷酸酯（DMOCP）（775 mg，4.2mmol）加入到上述反應體系中，混合物室溫攪拌10分鐘，得到包含有化合物2-11的反應液；將水（756 mg，42 mmol）和3H -1,2-苯並二磺酚-3-酮（71 mg，0.42 mmol）直接加入到上述2-11的反應液中，室溫攪拌20分鐘，然後加入碳酸氫鈉水溶液（2.7%，50 mL），水相用乙酸乙酯萃取，分離有機相並濃縮。殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =10-80%）純化得到化合物2-12-p1（30 mg，LCMS-RT(Thermo): 2.147 min），2-12-p2（35 mg，LCMS-RT(Thermo): 2.247 min），2-12-p3（50mg，LCMS- RT(Thermo): 2.327min）均為白色固體。 步驟5：向化合物2-12-p1（30 mg，0.01mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），反應體系室溫下攪拌0.5小時，直接濃縮得到化合物2-13-p1（30 mg，粗品）。m/z: [M+H]+ 1159.9。 步驟6：向化合物2-13-p1（30 mg，粗品）的甲醇（2mL）溶液中，加入氨水（2mL），反應體系在封管中45o C攪拌過夜，然後將反應液直接減壓濃縮，將殘留物溶解在乾燥吡啶（2mL）中，共沸乾燥3次，然後加入吡啶（2mL）溶解，氮氣保護下，將三乙胺（0.35 g，3.5 mmol）和三乙胺三氟化氫（0.28g，1.75 mmol）加入到上述反應體系中，得到的混合物在45o C下攪拌6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用碳酸氫銨水溶液（1M）調節pH=8後直接通過prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物2-p1（二銨鹽，2 mg，m/z: [M+H]+ 723.8，HPLC-RT: 8.116 min）和2-p2（二銨鹽，2 mg，m/z: [M+H]+ 723.8，HPLC-RT: 10.121 min）均為白色固體。
化合物2-p3的合成： 向化合物2-12-p2（30 mg，0.01mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），反應體系室溫下攪拌0.5小時，直接濃縮得到化合物2-13-p2。向化合物2-13-p2的甲醇（2mL）溶液中，加入氨水（2mL），反應體系在封管中45o C攪拌過夜，然後將反應液直接減壓濃縮，將殘留物溶解在乾燥吡啶（2mL）中，共沸乾燥3次，然後加入吡啶（2mL）溶解，氮氣保護下，將三乙胺（0.35 g，3.5 mmol）和三乙胺三氟化氫（0.28g，1.75 mmol）加入到上述反應體系中，得到的混合物在45o C下攪拌6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用碳酸氫銨水溶液（1M）調節pH=8後經prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物2-p3（二銨鹽，0.3 mg，m/z: [M+H]+ 723.7，HPLC-RT: 10.121 min）為白色固體。
化合物2-p4的合成： 利用化合物2-p3的合成方法，用化合物2-12-p3（17 mg，0.01 mmol）反應得到化合物2-p4（二銨鹽，0.4 mg，m/z: [M+H]+ 723.7，HPLC-RT: 9.632 min）為白色固體。
實施例5：化合物3-p1，3-p1/3-p2和3-p3的合成 步驟1：化合物3-1（CASNo.: 129451-95-8）（2.36g，2.4mmol）和中間體2-9（1.05g，2mmol）分別與乙腈（10mL）共沸濃縮，重複兩次，再分別溶於乙腈（5mL）中，待用；氮氣保護，0o C下，把化合物3-1的乙腈溶液緩慢加入到含有4號分子篩的化合物2-9的乙腈溶液中，得到的混合物攪拌1小時後，把DDTT（0.49g，2.4mmol）加入到上述反應體系中，繼續攪拌1小時後，過濾除去分子篩，濾液減壓濃縮得化合物3-3（1.3g）。m/z: [M+H]+ 1501.5。 步驟2：氮氣保護下，把DCA的二氯甲烷溶液（0.6 M，10mL）加入到化合物3-3（1g，0.66mmol）的二氯甲烷（3mL）和水（0.3mL）的混合溶液中。反應體系攪拌0.5小時後。加入吡啶（3mL），減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =60%）純化得化合物3-4（390mg，吡啶鹽）為白色固體。m/z:[M+H]+ 1199.6。 步驟3&4：化合物3-4（250 mg，0.21 mmol）和吡啶（1 mL）共沸濃縮，重複三次，然後溶解在吡啶（2mL）和二氯甲烷（2mL）的混合溶劑中，將DMOCP（775 mg，4.2mmol）加入到上述反應體系中，混合物室溫攪拌10分鐘，得到包含有化合物3-5的反應；將水（756 mg，42 mmol）和3H -1,2-苯並二磺酚-3-酮（71 mg，0.42 mmol）直接加入到上述3-5的反應液中，室溫攪拌20分鐘，然後加入碳酸氫鈉水溶液（2.7%，50 mL），水相用乙酸乙酯萃取，分離有機相並濃縮。殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =10-80%）純化得到化合物3-6-p1（50 mg，LCMS-RT(Thermo): 2.143 min），3-6-p2（15 mg，LCMS-RT(Thermo): 2.230 min），3-6-p3（18mg，LCMS- RT(Thermo): 2.320min）均為白色固體。 步驟5：向化合物3-6-p1（20 mg，0.02mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），反應體系室在溫下攪拌0.5小時，然後直接濃縮得到化合物3-7-p1（25 mg，粗品）。m/z: [M+H]+ 1159.9。 步驟6：向化合物3-7-p1（25 mg，粗品）的甲醇（2mL）溶液中，加入氨水（2mL），反應體系在封管中45o C攪拌過夜，然後將反應液直接減壓濃縮，將殘留物溶解在乾燥吡啶（2mL）中，共沸乾燥3次，然後加入吡啶（2mL）溶解，氮氣保護下，將三乙胺（0.35 g，3.5 mmol）和三乙胺三氟化氫（0.28g，1.75 mmol）加入到上述反應體系中，得到的混合物在50o C下攪拌6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用碳酸氫銨水溶液（1M）調節pH=8後直接通過prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物3-p1（二銨鹽，0.7 mg， m/z: [M+H]+ 723.8， HPLC-RT: 9.726 min）和3-p1/3-p2混合物（二銨鹽，1.1mg，m/z: [M+H]+ 723.8，HPLC-RT: 9.726 min 和11.161min）。
化合物3-p3的合成： 向化合物3-6-p3（50 mg，0.04mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），反應體系室溫下攪拌0.5小時，直接濃縮得到化合物3-7-p3。向化合物3-7-p3的甲醇（2mL）溶液中，加入氨水（2mL），反應體系在封管中45o C攪拌過夜，然後將反應液直接減壓濃縮，將殘留物溶解在乾燥吡啶（2mL）中，共沸乾燥3次，然後加入吡啶（2mL）溶解，氮氣保護下，將三乙胺（0.35 g，3.5 mmol）和三乙胺三氟化氫（0.28g，1.75 mmol）加入到上述反應體系中，得到的混合物在45o C下攪拌6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用碳酸氫銨水溶液（1M）調節pH=8後經prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物3-p3（二銨鹽，2.2 mg，m/z: [M+H]+ 723.7，HPLC-RT: 11.76min）為白色固體。
實施例6：中間體4-3的合成 步驟1：氮氣保護，0o C下，把三甲基氯矽烷（23.5 g，216 mmol）加入到2'-氟-2'-去氧腺苷（CAS No.: 64183-27-3）（9.7 g，36.0 mmol）的吡啶（110 mL）溶液中，攪拌2小時後，加入苯甲醯氯（7.6 g，54 mmol），得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水（40 mL）並攪拌1小時，再加入氨水（40 mL）再攪拌2小時。再加入水（500 mL），混合物用乙酸乙酯（500mL×2）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮至1/5體積，過濾，濾餅真空乾燥得中間體4-1（10 g）為白色固體。m/z:[M+H]+ 374.0。 步驟2：氮氣保護下，把DMTrCl（1.6 g，4.8 mmol）加入到中間體4-1（1.2 g，3.2 mmol）的吡啶（15 mL）溶液中，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水（50mL），混合物用乙酸乙酯（40mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（2%甲醇/二氯甲烷）純化得中間體4-2（1.9 g）為淡黃色固體。m/z:[M+H]+ 676.0。 步驟3：氮氣保護，0o C下，把N,N -二異丙基乙胺（1.1 mL，6 mmol）和2-氰乙基N,N -二異丙基氯代亞磷醯胺（947 mg，4 mmol）加入到中間體4-2（1.35 g，2 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水（50mL）和飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL），混合物用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（3%甲醇/二氯甲烷）純化得中間體4-3（1.2 g）為黃色固體。m/z: [M+H]+ 876.1。
實施例7：化合物4-p1，4-p2和4-p3的合成 步驟1：向中間體4-4（利用實施例4步驟1~4的合成方法，用中間體4-3和2-8為起始原料得到4-4為立體異構體混合物）（50 mg，0.05 mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），得到的混合物在室溫下攪拌0.5小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =10-80%）純化得到化合物4-5（15mg）為白色固體。m/z: [M+H]+ 1047.8。 步驟2：向化合物4-5（30 mg，0.03mmol）的甲醇（2mL）溶液中加入氨水（2mL），反應液在封管中45o C攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑，殘留物在乾燥吡啶（2mL）溶液中共沸乾燥3次，然後，加入吡啶（1 mL）溶解，氮氣保護下，加入三乙胺（0.91 g，9 mmol）和三乙胺三氟化氫（0.58g，3.6 mmol），得到的混合物在50o C下攪拌6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用氨水中和並調節pH=8後直接用prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物4-p1（二銨鹽，0.76 mg，m/z: [M+H]+ 725.8，HPLC-RT: 9.04min），4-p2（二銨鹽，0.82 mg，m/z: [M+H]+ 725.8，HPLC-RT: 10.45 min）和化合物4-p3（二銨鹽，0.97 mg，m/z: [M+H]+ 725.8，HPLC-RT:10.35 min），均為白色固體。
實施例8：化合物5-p1，5-p2、5-p3和5-p4的合成 步驟1：向化合物5-1-p1（利用實施例4步驟1~4的合成方法，用中間體3-2和3'-TBDMS-IBU-RG 亞磷醯胺單體（CASNo: 1445905-51-0）為起始原料得到5-1-p1、5-2-p2和5-3-p3，對應LCMS- RT(Thermo)保留時間: 2.11min，2.14min，2.31min）（30 mg，0.03 mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），得到的混合物在室溫下攪拌0.5小時，減壓濃縮得到化合物5-2-p1（30mg，粗品）。m/z: [M+H]+ 1141.6。 步驟2：向化合物5-2-p1（30 mg，粗品）的甲醇（2mL）溶液中加氨水（2mL），反應液在封管中45o C攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑，殘留物在乾燥吡啶（2mL）溶液中共沸乾燥3次，然後，加入吡啶（1 mL）溶解，氮氣保護下，加入三乙胺（0.35 g，3.5 mmol）和三乙胺三氟化氫（0.28g，1.75 mmol），得到的混合物在50o C下攪拌6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用氨水中和並調節pH=8後直接用prep -HPLC（分離條件3）純化得到化合物5-p1（二銨鹽，0.89 mg，m/z: [M+H]+ 739.8，HPLC-RT: 6.495min）為白色固體。
化合物5-p2和5-p3的合成： 利用化合物5-p1的合成方法，用化合物5-1-p2（76.5 mg，粗品）反應得到化合物5-p2（二銨鹽，13 mg，m/z: [M+H]+ 739.8，HPLC-RT: 10.666 min，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O): δ 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.99 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.66 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H);31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ): δ 59.36, 57.52）和5-p3（二銨鹽，0.7 mg，m/z: [M+H]+ 739.9，HPLC-RT: 10.663 min），均為白色固體。
化合物5-p4的合成： 利用化合物5-p1的合成方法，用化合物5-1-p3（100 mg，粗品）反應得到化合物5-p4（二銨鹽，1.41 mg，m/z: [M+H]+ 739.9，HPLC-RT: 11.973 min）為白色固體。
實施例9：中間體6-14的合成 步驟1：將四乙醯核糖（150 g，472 mmol）溶於丙酮（1L）中，0o C下緩慢加入碘（11.9g，47.2 mmol），加畢，反應體系在室溫下攪拌12小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸氫鈉水溶液，除去過量的碘後，用乙酸乙酯（500mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-60%乙酸乙酯/石油醚）純化得中間體6-1（100g）為黃色油狀物。m/z: [M+H]+ 275.0。 步驟2：中間體6-1（100g，365 mmol）懸浮於甲醇（100 mL）中，加入碳酸鉀（150 g，1.09 mol），反應體系室溫攪拌12小時，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化得中間體6-2（60.3 g）為白色固體。m/z: [M+H]+ 191.0。 步驟3：氮氣保護，0o C下，把DMTrCl（128 g，379mmol）分批加入到中間體6-2（60 g，316mmol）乾燥的吡啶（300mL）溶液中，反應體系室溫攪拌12小時後，向其中加入水（100mL）淬滅反應，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經Flash柱層析（0-50%石油醚/乙酸乙酯）純化得到中間體6-3（150.3g）為白色固體。 步驟4：氮氣保護，0o C下，把鈉氫（18.3 g，458 mmol，60%）加入到中間體6-3（150 g，305 mmol）的DMF（500 mL）溶液中，反應體系在0o C下攪拌0.5小時。然後將碘甲烷（56.3g，396mmol）加入到上述反應體系中，室溫攪拌3小時，然後0o C下緩慢加水（100 mL）和乙酸乙酯（300×3 mL）稀釋，有機相用飽和食鹽水（50 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮得到中間體6-4（150g）為白色固體。m/z：[M+H]+ 507.1。 步驟5：0o C下，把DCA（344 g，2.67 mol）加入到中間體6-4（150 g，296 mmol）的二氯甲烷（500 mL）溶液中，反應體系在0o C下攪拌3小時。然後反應液用飽和碳酸鈉水溶液淬滅，水相用二氯甲烷（300 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（150 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化得中間體6-5（50.2g）為白色固體。m/z：[M+H]+ 205.0。 步驟6：0o C下，把苯甲醯氯（41.2 g，294 mmol）加入到中間體6-5（50 g，245mmol）的二氯甲烷（500 mL）溶液中，反應體系在室溫下攪拌12小時。然後加水淬滅反應，水相用二氯甲烷（150 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（150 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-70%石油醚/乙酸乙酯）純化得中間體6-6（65.3g）為黃色固體。m/z：[M+H]+ 309.0。 步驟7：0o C下，把中間體6-6（65 g，211mmol）溶於三氟醋酸水溶液（150mL，80%）中，反應體系在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮除去大部分溶劑，然後反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，水相用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，有機相用飽和鹽水（150 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮得中間體6-7（50.2g）為類白色固體。 步驟8：向中間體6-7（50 g，187mmol）的吡啶（150mL）溶液中緩慢加入醋酸酐（114g，1.11mol），反應體系在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮除去大部分溶劑，然後反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，水相用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（100 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、有機相減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-70%石油醚/乙酸乙酯）純化得中間體6-8（60.2g）為類白色固體。 步驟9：氮氣保護下，將BSA（13.6 g，116mmol）加到7-胺基噻唑並[4,5-d]嘧啶-2(3H )-酮（6.5g，38.7mmol）和中間體6-8（16.3g，46.4mmol）的乙腈（120mL）溶液中，反應體系回流攪拌1小時。待反應液降至室溫，把TMSOTf（17.2g，77.4mmol）加入到上述反應液中，繼續回流攪拌72小時。待反應液降至室溫，把碳酸氫鈉水溶液緩慢加入到上述反應液中，水相用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合併有機相並用水洗，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙酸乙酯/石油醚= 3/4）純化得中間體6-9（5g）為淺黃色固體。m/z: [M+H]+ 461.0。 步驟10：0o C下，將苯甲醯氯（5.3g，38mmol）加入到中間體6-9（5g，10.9mmol）的吡啶（5mL）溶液中，反應體系在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水（50mL）淬滅反應，水相用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合併有機相並用水洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙酸乙酯/石油醚= 1/1）純化得中間體6-10（6.8g）為淺黃色固體。m/z:[M+H]+ 669.1。 步驟11：0o C下，把氫氧化鋰水溶液（36 mL，1M）加入到中間體6-10（6.8 g，10.1 mmol）的四氫呋喃/甲醇（60/20 mL）混合溶液中，反應體系0o C下攪拌2小時，然後用醋酸中和反應液至pH=6，將反應液濃縮至總體積的1/3，有固體析出，過濾，濾餅用水洗3次，真空乾燥後得到中間體6-11（3.8 g）為黃色固體。m/z:[M+H]+ 419.0。 步驟12：氮氣保護下，把DMTrCl（3.6 g，10.9 mmol）加入到中間體6-11（3.8 g，9.09 mmol）的吡啶（60 mL）溶液中，反應體系室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去溶劑後，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得中間體6-12（6 g）為淡黃色固體。 步驟13：亞磷酸二苯酯（4.9g，20.8mmol）加入到中間體6-12（5g，6.94mmol）的吡啶（5mL）溶液中，反應液室溫攪拌1小時後，加入三乙胺（2mL）和水（2mL），反應液室溫攪拌5分鐘，用水（50mL）稀釋，用二氯甲烷萃取（60mL×3），合併有機相用碳酸氫鈉水溶液（5%）洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/10）純化得中間體6-13（5.1g，三乙胺鹽）為類白色固體。m/z: [M+H]+ 886.3。 步驟14：0o C下，把DCA的二氯甲烷溶液（0.6 M，50 mL）加入到中間體6-13（3 g，3.39 mmol）的二氯甲烷（20 mL）溶液中，室溫攪拌1小時後，再向反應液中加入三乙基矽烷（1mL）和吡啶（3 mL），得到的混合物在室溫下繼續攪拌10分鐘後，減壓濃縮除去溶劑得到中間體6-14（2.5g，吡啶鹽）。
實施例10：化合物6-p1，6-p2、6-p3和6-p4的合成步驟1：向化合物6-15（利用實施例4步驟1~4的合成方法，用中間體6-14和4-3為起始原料得到6-15，為立體異構體混合物）（50 mg，0.05mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），得到的混合物在室溫下攪拌0.5小時，減壓濃縮得到化合物6-16（40mg）。m/z: [M+H]+ 948.0。 步驟2：向化合物6-16（40 mg，粗品）的甲醇（1mL）溶液中加入氨水（1mL），在封管中50o C攪拌5小時，反應液冷卻至室溫後用醋酸淬滅反應，直接凍乾，殘留物用prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物6-p1（二銨鹽，3.6 mg，m/z: [M+H]+ 740.0，HPLC-RT: 10.814min），6-p2（二銨鹽，3.2 mg，m/z: [M+H]+ 740.0，HPLC-RT: 11.380 min），6-p3（二銨鹽，3.9 mg，m/z: [M+H]+ 740.0; HPLC-RT: 10.370 min;1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ 8.36 (s, 2H), 8.12(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.39 (d,J = 51.6 Hz, 1H),4.93-5.02 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 3H), 3.84-4.03(m, 4H),3.51 (s, 3 H);31 P NMR (162 MHz, D2 O): δ 56.49, 51.13;19 F NMR (162 MHz, D2 O): δ -202.92.）和6-p4（二銨鹽，2.3 mg，m/z: [M+H]+ 740.0，HPLC-RT:11.650 min），均為白色固體。
實施例11：中間體7-1的合成 利用實施例3中間體2-8的合成方法，用四乙醯核糖和5-胺基噻唑並[4,5-d]嘧啶-2,7(3H , 6H )-二酮（合成方法參照J. Med. Chem. 1990, 33, 407-415化合物4）反應得到中間體7-1為黃色固體。m/z: [M+H]+ 599.1。
實施例12：化合物7-p1，7-p2、7-p3和7-p4的合成 步驟1：向化合物7-2（利用實施例4步驟1~4的合成方法，用中間體7-1和4-3為起始原料得到7-2，為立體異構體混合物）（330 mg，0.3mmol）的乙腈（2mL）溶液中，加入叔丁胺（2mL），得到的混合物在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =0~60%）純化得到化合物7-3（100mg）為白色固體。m/z: [M+H]+ 1063.8。 步驟2：向化合物7-3（100 mg，94μmol）的甲醇（2mL）溶液中加入氨水（2mL），反應液在封管中55o C攪拌5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘留物在乾燥吡啶（2mL）溶液中共沸乾燥3次，然後，加入吡啶（1 mL）溶解，氮氣保護下，加入三乙胺（1mL）和三乙胺三氟化氫（0.5mL），得到的混合物在50o C下攪拌3小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用氨水調節pH至中性後直接用prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物7-p1（二銨鹽，1.29 mg，m/z: [M+H]+ 741.3，HPLC-RT: 9.058min），7-p2（二銨鹽，4.41 mg，m/z: [M+H]+ 741.3，HPLC-RT: 9.590 min），7-p3（二銨鹽，2.3 mg，m/z: [M+H]+ 741.3，HPLC-RT: 10.438 min）和化合物7-p4（二銨鹽，24 mg，m/z: [M+H]+ 741.7，HPLC-RT:10.929 min），均為白色固體。
實施例13：化合物8-p1，8-p2、8-p3和8-p4的合成 步驟1：向化合物8-1（利用實施例4步驟1~4的合成方法，用中間體2-9和4-3為起始原料得到8-1，為立體異構體混合物）（618 mg，0.61 mmol）的乙腈（3 mL）溶液中，加入叔丁胺（3 mL），得到的混合物在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =10~80%）純化得到化合物8-2-p1（67 mg）、8-2-p2（40mg）、8-2-p3（40mg）、8-2-p4（87mg），均為白色固體。m/z: [M+H]+ 1047.7。 步驟2：向化合物8-2-p1（50 mg，52μmol）的甲醇（1mL）溶液中加入氨水（1mL），反應液在封管中50o C攪拌4小時，減壓濃縮除去溶劑，殘留物在乾燥吡啶（1mL）溶液中共沸乾燥3次，然後，加入吡啶（1 mL）溶解，氮氣保護下，加入三乙胺（1mL）和三乙胺三氟化氫（0.5mL），得到的混合物在55o C下攪拌4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用氨水調節pH至中性後直接用prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物8-p1（二銨鹽，7 mg，m/z: [M+H]+ 725.5，HPLC-RT: 11.702min）為白色固體。
化合物8-p2的合成： 利用化合物8-p1的合成方法，用化合物8-2-p2（40 mg，0.04mmol）反應得到化合物8-p2（二銨鹽，1.98 mg，m/z: [M+H]+ 725.6，HPLC-RT: 10.602 min）為白色固體。
化合物8-p3的合成： 利用化合物8-p1的合成方法，用化合物8-2-p3（40 mg，0.04mmol）反應得到化合物8-p3（二銨鹽，1.1 mg，m/z: [M+H]+ 726.1，HPLC-RT: 10.556 min）為白色固體。
化合物8-p4的合成： 利用化合物8-p1的合成方法，用化合物8-2-p4（80 mg，0.08mmol）反應得到化合物8-p4（二銨鹽，7.5 mg，m/z: [M+H]+ 725.6，HPLC-RT: 12.102 min）為白色固體。
實施例14：中間體9-4和9-5的合成 步驟1：氮氣保護下，將1-羥基異喹啉（25 g，172 mmol），四乙醯基核糖（137 g，431 mmol）和BSA（105g，517 mmol）加入到無水乙腈（200mL）溶液中，回流1小時。待反應液降至室溫，把TMSOTf（62 mL，344mmol）加入到上述反應液中，繼續回流攪拌5小時。待反應液降至0o C，把飽和的碳酸氫鈉水溶液緩慢加入到上述反應液中，調節pH到7左右，水相用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合併有機相並用水洗，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 2/1）純化得中間體9-1（41.1g）為橘黃色油狀物。m/z: [M+H]+ 404.0。 步驟2：0o C下，把氫氧化鋰水溶液（510 mL，1M）加入到中間體9-1（41.1 g，102 mmol）的乙腈（300 mL）溶液中，反應體系室溫攪拌1.5小時。有大量白色固體析出，過濾，濾餅用水洗3次，真空乾燥後得到中間體9-2（18.5 g）為白色固體。m/z:[M+H]+ 278.0。 步驟3：氮氣保護下，中間體9-2（17.5 g, 63.1 mmol）與吡啶共沸乾燥3次，然後溶解在無水吡啶中（100 mL）。0o C下，把DMTrCl的吡啶（22.5 g，66.3 mmol，50 mL）溶液加入到上述溶液中，且在該溫度下攪拌3小時。加水（50 mL）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（100mL×2），合併有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得中間體9-3（32.6 g）為類白色固體。m/z:[M+Na]+ 602.0。 步驟4：氮氣保護下，化合物9-3（12 g，20.7 mmol）和咪唑（4.9 g，72.5 mmol）與吡啶共沸乾燥3次，然後溶解在無水吡啶（50 mL）中。0o C下，把TBSCl（3.4 g，22.8 mmol）加入到上述溶液中，反應體系室溫攪拌過夜。加入水（50mL），乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合併有機相並用水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1~6/1）純化得到化合物9-4（4.3 g，類白色固體，極性小）和9-5（3.5g，類白色固體，極性大）。9-4：m/z:[M+Na]+ 716.0;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.36 - 7.32 (m, 6H), 7.26 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.14-4.20(m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.37-3.35 (m, 1H), 0.82 (m, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H);9-5：m/z:[M+Na]+ 716.0;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 7H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 0.78 (m, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)。
實施例15：化合物9-p1，9-p2和9-p3的合成 步驟1：氮氣保護，0o C下，把亞磷酸二苯酯（3.1 g，13.4 mmol）加入到化合物9-5（3.1 g，4.47 mmol）的吡啶（20mL）溶液中，反應體系攪拌0.5小時後，加入三乙胺（3mL）和水（3mL），得到的混合物室溫攪拌5分鐘，用水（50mL）稀釋，用異丙醇/氯仿萃取（30mL×2），合併有機相用水洗，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇/三乙胺=100/5/1）純化得化合物9-6（4.5g，三乙胺鹽）為類白色固體。m/z: [M-H]— 756.0。 步驟2：室溫下，把DCA的二氯甲烷溶液（0.6 M，46.5 mL）加入到化合物9-6（3 g，3.49 mmol）的二氯甲烷（28 mL）和水（1 mL）的混合溶液中，室溫攪拌30分鐘後，再向反應液中加入三乙基矽烷（28 mL）繼續攪拌1小時，反應液顏色由棕色變為無色，然後再加入吡啶（28 mL），減壓濃縮除去溶劑得到化合物9-7（3g，吡啶鹽，粗品）。m/z: [M+H]+ 445.0。 步驟3&4：將化合物9-7（3g，粗品）溶於乾燥的乙腈（15 mL）內，減壓濃縮，該操作重複三次後加入乙腈（50 mL）溶解，再加入4A分子篩（1 g）。將3’-TBDMS-ibu-rG亞磷醯胺單體（CASNo.: 1445905-51-0，3.4 g，3.49 mmol）溶於乾燥的乙腈（15mL）中，減壓濃縮，該操作重複三次後加入乙腈（20 mL）溶解，再加入4A分子篩（2 g）。0o C下，將3’-TBDMS-ibu-rG亞磷醯胺單體的乙腈溶液，緩慢滴加至化合物9-7的乙腈溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌0.5 小時後，將DDTT（0.72 g，3.49 mmol）加入到上述反應液中，室溫攪拌3小時後過濾，濾除分子篩，再向其反應混合物中加入水（1 mL），然後緩慢滴加DCA（3.6 g，27.9 mmol），得到的混合物室溫攪拌2小時。向其反應體系中滴加三乙基矽烷（28 mL），繼續攪拌1小時，加入吡啶（28 mL）後，反應液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =50%）純化得到化合物9-10（680 mg）為白色固體。m/z: [M+H]+ 1053.9。 步驟5：將DMOCP（0.7g，3.8 mmol）一次性加入到化合物9-10（200 mg，0.19 mmol）的無水吡啶（8 mL）溶液中，反應混合物室溫下攪拌0.5小時。將3H -1,2-苯並二磺酚-3-酮（38 mg，0.23 mmol）直接加入到上述反應液中，室溫攪拌0.5小時，加入碳酸氫鈉水溶液（2.7%）淬滅反應。反應混合物用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物9-11-p1（13.5 mg，LCMS-RT (Thermo): 2.023 min），9-11-p2（30.2 mg，LCMS-RT (Thermo): 2.157 min）和9-11-p3（38.0 mg，LCMS-RT (Thermo): 2.300 min）均為白色固體。m/z: [M+H]+ 1067.9。 步驟6：將化合物9-11-p1（10 mg，0.094 mmol）溶於甲胺醇溶液（1 mL，30%）中，室溫攪拌1小時後直接減壓濃縮，殘留物溶於吡啶（0.5mL）中，加入三乙胺（0.5 mL）和三乙胺三氟化氫（0.25 mL），反應體系在50o C下攪拌5小時後減壓濃縮，殘留物用甲醇稀釋，緩慢滴加濃氨水調pH至8~9。所得混合物經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物9-p1（4.07 mg, HPLC-RT: 11.311 min;m/z: [M+H]+ 716.8;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.26 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.51-6.47 (m, 2H), 6.22 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.90-5.82 (m, 2H), 5.52-5.51 (m, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H);31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ): δ 56.49, 54.10.）為白色固體。
化合物9-p2的合成： 用化合物9-p1的合成方法，用化合物9-11-p2反應後經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物9-p2（4.45 mg,HPLC-RT: 11.389 min; m/z: [M+H]+ 706.8;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.34 (m, 4H), 5.87-5.85 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 8H);31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ): δ 59.18, 56.65, 54.32, 47.74.）為白色固體。
化合物9-p3的合成： 用化合物9-p1的合成方法，用化合物9-11-p3反應後經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物9-p3（7.0 mg,HPLC-RT: 10.912 min; m/z: [M+H]+ 716.8;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.33 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 5.06-5.04 (m, 2H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 4H);31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ): δ 57.77, 50.27.）為白色固體。
實施例16：化合物10-p1，10-p2和10-p3的合成 中間體10-4和10-5的合成： 利用化合物9-4和9-5的合成方法，用喹唑啉-4(3H )-酮為起始原料反應得到化合物10-4（2.0g，極性大）和10-5（3.4g，極性小），均為白色固體。m/z：[M+H]+ 695.0；10-4：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.50 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz，2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 7H), 6.89 - 6.87 (m, 4H), 6.09 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.01-0.00 (s, 6H)；10-5：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.53 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.0 Hz，1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m,2H), 7.30 - 7.19 (m, 7H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz,4H), 6.06 - 6.05 (m, 1H), 5.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 4.02 - 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 0.02 - 0.00 (s, 6H)。 化合物10-11-p1，10-11-p2和10-11-p3的合成：利用實施例15步驟1~5的合成方法，用化合物10-5為起始原料反應後經prep -HPLC（分離條件6）純化得到化合物10-11-p1（7.0mg，LCMS-RT (Thermo):2.020min），10-11-p2（26mg，LCMS-RT (Thermo):2.170min）和10-11-p3（19mg，LCMS-RT (Thermo):2.350min），均為白色固體。m/z: [M+H]+ 1068.9。
化合物10-p1的合成： 向化合物10-11-p1（7.0 mg，0.006 mmol）中加入甲胺醇溶液（1 mL，30%），反應體系在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，將殘留物溶於乾燥吡啶溶液（0.5mL）中，在氮氣保護下，加入三乙胺（0.5 mL）和三乙胺三氟化氫（0.25 mL），所得反應液在50o C下攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用甲醇稀釋，緩慢滴加濃氨水調節pH至8~9。然後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物10-p1（0.73 mg，HPLC-RT: 10.671 min，m/z: [M+H]+ 717.8）為白色固體。
化合物10-p2的合成： 用化合物10-p1的合成方法，用化合物10-11-p2反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物10-p2（7.10 mg,HPLC-RT: 10.826 min;m/z: [M+H]+ 717.8;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.41 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.72-6.69 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 2H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 0.56 (s, 1H), 5.34 - 5.30 (m, 1H), 5.20 - 5.19 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.70 (m, 3H), 1.24 (s, 2H).）為白色固體。
化合物10-p3的合成： 用化合物10-p1的合成方法，用化合物10-11-p3反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物10-p3（5.46 mg,HPLC-RT:10.925 min;m/z: [M+H]+ 717.8;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.44 (s, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz,1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.09 (d,J = 4.0 Hz,2H), 5.83 (d,J = 8.0 Hz,1 H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 5H), 3.79 - 3.76 (m,1H), 1.24 (s, 2H).）為白色固體。
實施例17：化合物11-p1，11-p2，11-p3和11-p4的合成 中間體11-4和11-5的合成： 利用化合物9-4和9-5的合成方法，用吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(3H )-酮為起始原料反應得到化合物11-4（650mg，極性大）和11-5（610mg，極性小），均為白色固體。m/z：[M+H]+ 696.0；11-4：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.97 (d,J = 4.0 Hz,1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d,J = 8.0 Hz,1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz,2H), 7.31-7.20 (m,1H), 6.88 (d,J = 12.0 Hz,4H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H),4.30 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.40 -3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 0.74 (s,9H),0.00 (s, 6H)；11-5：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.94 (d,J = 4.0 Hz,1H), 8.67 (s, 1H), 8.55(d,J = 8.0 Hz,1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.41(d,J = 8.0 Hz,2H), 7.29-7.25 (m,1H), 6.86(d,J = 8.0 Hz,4H), 6.00 (s, 1H), 5.13 (d,J = 4.0 Hz, 1H),4.13 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.98 (m, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.36 -3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 0.79 (s,9H),0.00 (s, 6H)。 化合物11-11-p1，11-11-p2，11-11-p3和11-11-p4的合成：利用實施例15步驟1~5的合成方法，用化合物11-5為起始原料反應後經prep -HPLC（分離條件6）純化得到化合物11-11-p1（27mg），11-11-p2（15mg），11-11-p3（19mg）和11-11-p4（36mg），均為白色固體。
化合物11-p1的合成： 向化合物11-11-p1（20 mg，0.019 mmol）中加入甲胺醇溶液（2 mL，30%），反應體系在室溫下攪拌10小時，減壓濃縮，將殘留物溶於乾燥吡啶溶液（0.5mL）中，在氮氣保護下，加入三乙胺（0.5 mL）和三乙胺三氟化氫（0.25 mL），所得反應液在50o C下攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用甲醇稀釋，緩慢滴加濃氨水調節pH至8~9。然後經prep -HPLC（分離條件7）純化得到化合物11-p1（2.45 mg，HPLC-RT: 8.963 min，m/z: [M+H]+ 718.8）為白色固體。
化合物11-p2的合成： 用化合物11-p1的合成方法，用化合物11-11-p2反應後經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物11-p2（3.07 mg，HPLC-RT: 8.527 min，m/z: [M+H]+ 718.7）為白色固體。
化合物11-p3的合成： 用化合物11-p1的合成方法，用化合物11-11-p3反應後經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物11-p3（1.28 mg，HPLC-RT:9.103 min，m/z: [M+H]+ 719.1）為白色固體。
化合物11-p4的合成： 用化合物11-p1的合成方法，用化合物11-11-p4反應後經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物11-p4（3.03 mg，HPLC-RT:9.403 min，m/z: [M+H]+ 718.6）為白色固體。
實施例18：中間體12-1的的合成步驟1：將2,6-二氯菸腈（25g，145 mmol）和氨水（250 mL）加入到封管中。反應體系在120o C下密封攪拌48小時後冷卻至10o C，所得固體過濾，用冷水洗滌，濾餅真空乾燥後得到2,6-二胺基菸腈（12.5g）為淡黃色固體。m/z: [M+H]+ 135.0。 步驟2：向2,6-二胺基菸腈（12.5g，93.2 mmol）的醋酸（120 mL）溶液中緩慢加入濃硫酸（3 mL），反應體系回流攪拌9小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物中加入濃氨水打漿，所得固體過濾，濾餅用冷水洗滌，濾餅真空乾燥後得到7-胺基吡啶並[2,3-d ]嘧啶-4(3H )-酮（15.1g）為淡黃色固體。m/z: [M+H]+ 163.0。 步驟3：將7-胺基吡啶並[2,3-d ]嘧啶-4(3H )-酮（15.1g，93.1 mmol）溶解到吡啶（1.5 L）中。向反應中緩慢加入異丁醯氯（29.7g，279 mmol），反應體系在室溫下攪拌18小時後加入水（1.5L），反應液用氯仿/異丙醇（1.5 L）萃取，有機相減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-6.2%甲醇/二氯甲烷）純化得到化合物12-1（11.9g）為白色固體。m/z: [M+H]+ 233.1。
實施例19：化合物12-p1，12-p2，12-p3和12-p4的合成 中間體12-4和12-5的合成： 利用中間體9-4和9-5的合成方法，用化合物12-1為起始原料反應得到中間體12-4（1.73g，極性大）和12-5（1.1g，極性小），均為白色固體。m/z：[M+H]+ 781.0；12-4：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.15 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.03 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.03 (s, 3H),-0.04 (s, 3H)；12-5：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.04 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。 化合物12-11-p1，12-11-p2，12-11-p3和12-11-p4的合成：利用實施例15步驟1~5的合成方法，用中間體12-5為起始原料反應後經prep -HPLC（分離條件6）純化得到化合物12-11-p1（25mg），12-11-p2（7mg），12-11-p3（40mg）和12-11-p4（32mg），均為白色固體。
化合物12-p1的合成： 向化合物12-11-p1（25 mg，19 μmol）中加入甲胺醇溶液（2 mL，30%），反應體系在室溫下攪拌3小時，減壓濃縮，將殘留物溶於乾燥吡啶（0.5mL）溶液中，氮氣保護下，加入三乙胺（0.5 mL）和三乙胺三氟化氫（0.25 mL），所得反應液在50o C下攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用甲醇稀釋，緩慢滴加濃氨水調節pH至8~9。然後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物12-p1（0.9 mg，HPLC-RT: 8.891min，m/z: [M+H]+ 733.7）為白色固體。
化合物12-p2的合成： 用化合物12-p1的合成方法，用化合物12-11-p2反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物12-p2（0.5 mg，HPLC-RT: 8.571 min，m/z: [M+H]+ 733.7）為白色固體。
化合物12-p3的合成： 用化合物12-p1的合成方法，用化合物12-11-p3反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物12-p3（1.5 mg，HPLC-RT:10.020 min，m/z: [M+H]+ 733.8）為白色固體。
化合物12-p4的合成： 用化合物12-p1的合成方法，用化合物12-11-p4反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物12-p4（3.07 mg，HPLC-RT:9.468 min，m/z: [M+H]+ 733.8）為白色固體。
實施例20：中間體13-4和13-5的合成 咪唑並[1,2-c ]嘧啶-5(6H )-酮的合成：將4-胺基嘧啶-2(1H )-酮（18 g，0.16 mol），氯乙醛水溶液（63.6 g，0.32 mol，40%）和醋酸鈉（32.8 g，0.40 mol）懸浮在水（180 mL）中。反應體系在80o C下攪拌3小時後冷卻至10o C，所得固體過濾，用冷水洗滌，濾餅真空乾燥後得到咪唑並[1,2-c ]嘧啶-5(6H )-酮（17.8 g）為棕色固體。m/z: [M+H]+ 136.0。 步驟1：咪唑並[1,2-c ]嘧啶-5(6H )-酮（17.8 g，0.13 mol），四乙醯基核糖（46.1 g，0.14 mol）和BSA（39.7 g，0.19 mol）懸浮於乙腈（200 mL）中，0o C下緩慢滴加TMSOTf（43.3 g，0.19 mol）。反應體系60o C下攪拌3小時，減壓濃縮後得化合物13-1（100 g，粗品）為棕色油狀物。m/z: [M+H]+ 394.0。 步驟2：將化合物13-1（45 g，粗品）溶解在甲醇（100mL）中，緩慢加入氨甲醇（81.7 mL，7M）。反應體系室溫攪拌過夜，所得固體過濾，濾餅用甲醇洗滌，濾餅真空乾燥後得到化合物13-2（8 g）為棕色固體。m/z: [M+H]+ 268.0。 步驟3：將化合物13-2（12.5 g，5.76 mmol）溶解在乾燥的吡啶（20 mL）溶液中共沸乾燥三次後再次溶解在吡啶（100 mL）溶液中，氮氣保護、0~5o C下，把DMTrCl（19.52 g，5.76 mmol）分批加入到上述反應中。該體系室溫攪拌過夜後，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用氯仿（100 mL）稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=0-3%）純化得到化合物13-3（16.65 g）為棕色固體。m/z: [M+H]+ 570.0。 步驟4：將化合物13-3（5.38 g，9.44 mmol）溶解在乾燥的吡啶（20 mL）溶液中，共沸乾燥，此操作重複三次後再次溶解在吡啶（60 mL）溶液中，氮氣保護，0o C下，把TBSCl（2.13 g，14.2 mmol）和咪唑（2.25 g，33.1 mmol）依次加入到上述反應溶液中。該反應體系室溫攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑，用氯仿（100 mL）稀釋，有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液（30 mL×2）洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（0-3%甲醇/二氯甲烷）純化得到化合物13-4（1.32 g，極性小）和化合物13-5（3.68 g，極性大），均為白色泡沫狀固體。m/z：[M+H]+ 684.0；13-4：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.88 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 9H), 6.92-6.90 (m, 4H), 6.68 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 4.15-4.14 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 0.77 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.12 (s, 3H)。13-5：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 9H), 6.88-6.86 (m, 4H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.27 (t,J = 4.8 Hz, 1H),4.06-4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.20-3.16 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)。
實施例21：化合物13-p1，13-p2，13-p3和13-p4的合成 化合物13-11-p1，13-11-p2和13-11-p3的合成：利用實施例15步驟1~5的合成方法，用化合物13-5為起始原料反應後經Flash柱層析（乙腈/碳酸氫銨水溶液(10 mmol/L) =40%）純化得到化合物13-11-p1（55mg，LCMS-RT (Thermo):1.874, 1.944min），13-11-p2（25mg，LCMS-RT (Thermo):2.030min）和13-11-p3（11mg，LCMS-RT (Thermo):2.170min）。m/z: [M+H]+ 1057.9。
化合物13-p1和13-p2的合成： 將化合物13-11-p1（43 mg，0.04 mmol）溶於甲胺醇溶液（3 mL，30%）中，室溫攪拌3小時後減壓濃縮，殘留物溶於乾燥吡啶溶液（0.5mL）中，加入三乙胺（0.5 mL）和三乙胺三氟化氫（0.25 mL），反應體系在50o C下攪拌3小時後減壓濃縮，甲醇稀釋，緩慢滴加濃氨水並調節pH至8~9。所得混合物經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物13-p1（2.28 mg，HPLC-RT: 6.048 min，m/z: [M+H]+ 706.8）和13-p2（0.68 mg，HPLC-RT: 7.781 min，m/z: [M+H]+ 706.8），均為白色固體。
化合物13-p3的合成： 用化合物13-p1/13-p2的合成方法，用化合物13-11-p2反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物13-p3（3.82 mg，HPLC-RT: 6.445 min，m/z: [M+H]+ 706.8）為白色固體。
化合物13-p4的合成： 用化合物13-p1/13-p2的合成方法，用化合物13-11-p3反應後經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物13-p4（4.03 mg，HPLC-RT: 10.395 min，m/z: [M+H]+ 706.8）為白色固體。
實施例22：化合物14-p1，14-p2，14-p3和14-p4的合成 中間體14-4和14-5的合成： 利用化合物13-4和13-5的合成方法，用咪唑並[5,1-f ][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮（CASNo.: 865444-76-4）為起始原料反應得到化合物14-4（1.3g，極性大）和14-5（0.56g，極性小），均為白色固體。m/z：[M+H]+ 685.0。 化合物14-11-p1，14-11-p2，14-11-p3和14-11-p4的合成：利用實施例15步驟1~5的合成方法，用化合物14-5為起始原料反應後經prep -HPLC（分離條件7）純化得到化合物14-11-p1（5mg，LCMS-RT (Thermo):1.850min），14-11-p2（17mg，LCMS-RT (Thermo):1.880min），14-11-p3（22mg，LCMS-RT (Thermo):2.020min）和14-11-p4（18mg，LCMS-RT (Thermo):2.140min），均為白色固體。m/z: [M+H]+ 1059.0。
化合物14-p1的合成： 向化合物14-11-p1（5.0 mg，0.05 mmol）中加入甲胺醇溶液（3.0 mL，30%），反應體系在室溫下攪拌3小時，減壓濃縮，將殘留物溶於乾燥吡啶溶液（0.5mL）中，在氮氣保護下，加入三乙胺（0.5 mL）和三乙胺三氟化氫（0.3 mL），所得反應液在50o C下攪拌2小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用甲醇稀釋，緩慢滴加濃氨水調節pH至8~9。然後經prep -HPLC（分離條件5）純化得到化合物14-p1（3.65 mg，HPLC-RT: 1.914 min，m/z: [M+H]+ 707.5）為白色固體。
化合物14-p2的合成： 用化合物14-p1的合成方法，用化合物14-11-p2反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物14-p2（17.5 mg，HPLC-RT: 3.123 min，m/z: [M+H]+ 707.5）為白色固體。
化合物14-p3的合成： 用化合物14-p1的合成方法，用化合物14-11-p3反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物14-p3（1.04 mg，HPLC-RT:3.193 min，m/z: [M+H]+ 707.5）為白色固體。
化合物14-p4的合成： 用化合物14-p1的合成方法，用化合物14-11-p4反應後經prep -HPLC（分離條件4）純化得到化合物14-p4（1.04 mg，HPLC-RT:6.036 min，m/z: [M+H]+ 707.5）為白色固體。
生物測試實施例
實施例1：I型干擾素的啟動水準試驗 將THP-1 dual細胞（購於Invivogen）以100000個細胞/孔，接種至96孔板中，並加入終濃度為30ng/ml的phorbol 12-myristate 13-acetate（PMA），誘導24小時。24小時後，棄去上清，用新鮮培養基潤洗細胞兩次。之後，細胞中加入由PB緩衝液（50mM HEPES, 100mM KCl, 3mM MgCl2 , 0.1mM DTT, 85mM sucrose, 1mM ATP, 0.1mM GTP, 0.2% bovine serum albumin 和5ug/ml digitonin）所配製的3倍濃度梯度稀釋的待測化合物，其中化合物的最高終濃度為10uM，最低終濃度為0.0015uM。將細胞放回培養箱中培養30分鐘後，棄去上清，再次用新鮮培養基潤洗細胞兩次，並加入新鮮培養基，放回培養箱中繼續培養24小時。24小時後，每孔取10ul上清至新的96孔板中，並加入50ul/孔 QUANTI-Luc試劑（購於Invivogen），立即用 TECAN M1000讀取Luciferase讀值。I型干擾素的啟動水準與檢測到的螢光素強度正相關。採用Graphpad Prism 軟體繪製劑量回應曲線，並分析待測化合物的EC50 。
化合物編號 EC50 (μM) 化合物編號 EC50 (μM)
1-p1 >10 8-p3 99.53
1-p2 >10 8-p4 38.80
1-p3 >10 9-p1 >100
1-p4 25.615 9-p2 >100
2-p1 45.755 9-p3 4.865
2-p2 >100 10-p1 70.69
2-p3 97.411 10-p2 118.8
2-p4 2.077 10-p3 0.494
4-p1 6.834 11-p1 60.81
4-p2 0.625 11-p2 9.805
4-p3 0.417 11-p3 17.50
5-p1 >10 11-p4 0.421
5-p2 51.981 12-p1 >100
5-p3 58.238 12-p2 19.01
5-p4 3.223 12-p3 8.628
6-p1 2.273 12-p4 0.565
6-p2 1.063 13-p1 188.1
6-p3 0.429 13-p2 351.6
6-p4 0.311 13-p3 176.0
7-p1 3.464 13-p4 4.991
7-p2 40.62 14-p1 >100
7-p3 0.275 14-p2 >100
7-p4 2.307 14-p3 40.35
8-p1 >100 14-p4 21.52
8-p2 >100 Ref.1 2.942
實施例2：STING干擾素β分泌實驗 將THP-1細胞（購於ATCC）以16000個細胞/孔，接種至96孔板（購於corning，貨號3596）中體積為40ul。細胞中加入由緩衝液（RPMI1640+2mM L-glutamine + 1x non-essential amino acids + 1mM sodium pyruvate + 0.5% Fetal bovine serum）所配製的3倍濃度梯度稀釋的待測化合物，其中化合物的最高終濃度為100uM，最低終濃度為1.23uM。將細胞放回培養箱中培養5小時後，每孔取2ul上清至新的384孔板（購於Greiner，貨號784075）中，並使用AllphaLISA IFN-β檢測試劑盒（購於PerkinElmer，貨號AL577C），使用10x緩衝液配製1x緩衝液，向384孔板中加入4ul使用1x緩衝液配置的20 µg/mL Anti-pIFNβ AlphaLISA受體珠，室溫培養30分鐘，再加入4ul使用1x緩衝液配置的2nM biotinylated Anti-pIFNβ 抗體，4℃培養過夜，然後加入10ul使用1x緩衝液配置的40ug/ml Streptavidin (SA) 受體珠，室溫培養30分鐘後使用TECAN讀數。IFN-β的啟動水準與檢測到的螢光素強度正相關。採用Graphpad Prism 軟體繪製劑量回應曲線，並分析待測化合物的EC50 。
化合物 EC50 (μM)
2-p4 47.64
4-p2 36.22
4-p3 94.39
6-p2 58.09
6-p3 9.84
6-p4 9.40
實施例3：小鼠結腸癌CT26皮下移植瘤模型體內藥效實驗 細胞培養：小鼠結腸癌CT26細胞（購於ATCC）在含有10%胎牛血清的RPMI-1640培養基中於37o C含有5%CO2 的恒溫培養箱中維持單層。用胰蛋白酶-EDTA處理後每週傳代培養2次。收取指數生長期的細胞並計數，以供接種。
實驗動物：BALB/c裸鼠，6-8週，19-22g，購於北京維通利華實驗動物技術有限公司。
設置4個實驗組，如下表：
組別 裸鼠數量 受試化合物 劑量 給藥方式 給藥計畫
1 8 載體 -- i.t. Q3D x 3 doses
2 8 Ref.1 2 mg/kg i.t. Q3D x 3 doses
3 8 化合物6-p3 1 mg/kg i.t. Q3D x 3 doses
4 8 化合物6-p3 2 mg/kg i.t. Q3D x 3 doses
注：i.t.：瘤內注射，Q3D：1次/3天
實驗方法：將CT26細胞株（1.5×105 個/只）接種於實驗小鼠右側背部皮下，每只小鼠接種量是0.1mL，定期觀察腫瘤的生長情況，待腫瘤生長至150mm3 左右時根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組，按照給藥計畫給藥，整個實驗過程中，每週測量2~3次小鼠體重和腫瘤大小。
腫瘤大小計算公式：腫瘤體積（mm3 ）=0.5×（腫瘤長徑×腫瘤短徑2 ）。
四個實驗組腫瘤體積變化曲線見附圖1，結果表明：相較於陽性對照Ref.1，本發明化合物在小鼠結腸癌CT26皮下移植瘤模型上能夠顯示出更好的藥效。 注：生物實施例1和3中，Ref.1為MLRR-CDA(ammonia salt)，CASNo: 1638750-96-5，合成方法可參考PCT專利申請WO2014/189805A1化合物22。
無。
圖1是化合物6-p3（1mg/kg，2mg/kg，i.t.）和Ref.1（2mg/kg，i.t.）在小鼠結腸癌CT26皮下移植瘤模型中的腫瘤體積變化曲線。

Claims (17)

  1. 一種環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，
    Figure 108134126-A0305-02-0091-1
     其中，Z1、Z2分別獨立地為O； B1為
    Figure 108134126-A0305-02-0091-2
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0091-3
    、或
    Figure 108134126-A0305-02-0091-4
    ； B2為
    Figure 108134126-A0305-02-0091-5
    、或
    Figure 108134126-A0305-02-0091-6
    ；L、L1、L’和L1’為如下組合：1)L為連接鍵，L1為CR1R2，L’為CR11R21，L1’為連接鍵，或2)L為CR1R2，L1為連接鍵，L’為連接鍵，L1’為CR11R21；L2為CH2；L2’為CH2；X1為O；X11為O；X2為O；和X21為O；X3和X31分別獨立地為SH；R和R’分別獨立地為氫；R1和R2分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6 烷胺基、OC(O)Ra或ORa；所述C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置；R11和R21分別獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、胺基、疊氮基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、OC(O)Ra或ORa；所述C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基為未取代或選擇性的被1~3個選自鹵素、羥基、胺基、疊氮基和氰基的取代基取代在任意位置；或者，R1和R2一起形成羰基；或者，R11和R21一起形成羰基；Y和Y1分別獨立地為CRE或N；U為CHRE’或NRD’；V和V1分別獨立地為CRE”或N；V2和V3分別獨立地為CH或N；W為O或S；W1、W2、W3和W4分別獨立地為N或CRF’；每個RA、RB、RC、RE、RE’、RE”、和RF’分別獨立地為H、鹵素、-CN、-NO2、-N3、Rc、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRbRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRbC(O)Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Ra)C(O)NRbRc、-NRbS(O)2Rc、-NRbC(=NH)Rc、-NRbC(=NRc)NH2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2NRbRc或-NRaS(O)2NRbRc；每個RD’分別獨立地為H或Rc；每個Ra和Rb分別獨立地為H、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷基、鹵代C1-6烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、環烷基C1-6烷基或雜環烷基C1-6烷基；每個Rc獨立地為H、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C2-8烯基、 取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C3-10環烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的3-10元雜環烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C6-10芳基C1-6烷基、取代或未取代的C3-10環烷基C1-6烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基C1-6烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基C1-6烷基；所述C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、C6-10芳基、3-10元雜環烷基、5-10元雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、3-10元雜環烷基C1-6烷基或5-10元雜芳基C1-6烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個Rd取代在任意位置；每個Rd獨立地為鹵素、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CN、-N3、-SRe、-ORe、-C(O)Re、-NReRe、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C3-10環烷基或取代或未取代的3-10元雜環烷基；所述C6-10芳基、5-10元雜芳基、C3-10環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基和鹵代C1-4烷氧基的取代基取代在任意位置；每個Re和Re分別獨立地為C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷基、鹵代C1-6烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、環烷基C1-6烷基或雜環烷基C1-6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其中，B1為以下任一結構：
    Figure 108134126-A0305-02-0093-8
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0093-9
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0093-10
    Figure 108134126-A0305-02-0094-11
    Figure 108134126-A0305-02-0094-13
    、或
    Figure 108134126-A0305-02-0094-14
    ； 及/或，B2為以下任一結構：
    Figure 108134126-A0305-02-0094-15
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0094-16
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0094-17
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0094-18
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0094-12
    Figure 108134126-A0305-02-0094-19
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0094-20
    、或
    Figure 108134126-A0305-02-0094-21
    。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa；及/或，R11和R21分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa；及/或，每個Ra分別獨立地為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其中， B1為
    Figure 108134126-A0305-02-0095-22
    或
    Figure 108134126-A0305-02-0095-23
    ； B2為
    Figure 108134126-A0305-02-0095-24
    或
    Figure 108134126-A0305-02-0095-26
    ；R1和R2分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa；R11和R21分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa；每個Ra分別獨立地為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其中，B1為
    Figure 108134126-A0305-02-0095-27
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0095-28
    或
    Figure 108134126-A0305-02-0095-29
    ； B2為
    Figure 108134126-A0305-02-0095-30
    或
    Figure 108134126-A0305-02-0095-31
    ；R1和R2分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa；R11和R21分別獨立地為氫、鹵素、羥基或ORa；每個Ra分別獨立地為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其中，其為式(VI)或(VII)所示化合物、其異構體、或藥學上可接受的鹽：
    Figure 108134126-A0305-02-0096-32
     B1、B2、R2和R21的定義如申請專利範圍第1-5項中任一項所述。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其中，P立體構形為(Sp，Sp)、(Sp，Rp)、(Rp，Rp)或(Rp，Sp)。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其中，B1為
    Figure 108134126-A0305-02-0096-34
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0096-35
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0096-36
    、
    Figure 108134126-A0305-02-0096-37
    或
    Figure 108134126-A0305-02-0096-38
    ； 及/或，B2為
    Figure 108134126-A0305-02-0096-39
    或
    Figure 108134126-A0305-02-0096-40
    ；式(VI)中，R2為-OH；R21為-OH；式(VII)中，R2為-OH或-OCH3；R21為-OH或F。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽，其為如下任一結構：
    Figure 108134126-A0305-02-0096-33
    Figure 108134126-A0305-02-0097-41
    Figure 108134126-A0305-02-0098-42
    Figure 108134126-A0305-02-0099-43
    Figure 108134126-A0305-02-0100-44
  10. 一種藥物組合物，其包括治療有效量的如申請專利範圍第1-9項中至少一項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的佐劑。
  11. 一種如申請專利範圍第1-9項中至少一項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第10項所述之藥物組合物用於製備STING調節劑的用途。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，所述STING調節劑為STING促效劑。
  13. 一種如申請專利範圍第1-9項中至少一項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第11項所述之藥物組合物用於製備治療、緩解和/或預防由STING介導的相關疾病的藥物的用途。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，所述STING介導的相關疾病為病毒感染或其他傳染性疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤。
  15. 一種如申請專利範圍第1-9項中至少一項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第11項所述之藥物組合物用於製備調節T細胞或其他免疫細胞增殖的藥物中的用途。
  16. 一種如申請專利範圍第1-9項中至少一項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第11項所述之藥物組合物用於製備治療和/或緩解惡性腫瘤藥物的用途。
  17. 一種聯合製劑，其中將如申請專利範圍第1-9項中至少一項所述之環狀二核苷酸類似物(I)、其異構體、或藥學上可接受的鹽、或如申請專利範圍第11項所述之藥物組合物和其它種類的用於治療癌症的治療劑合用。
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