JP2022549871A - Ｐｒｏｔａｃ小分子化合物及びその使用 - Google Patents

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Zhuhai Yufan Biotechnologies Co Ltd
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Abstract

本発明は、一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物及び重水素化化合物、一般式Ｉの化合物を含有する組成物、並びに一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物及び重水素化化合物の、セリン／スレオニンキナーゼファミリー（ＭＡＰ４Ｋｓ）に関連する疾患を治療する医薬品の製造における使用、好ましくは、造血幹細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）に関連する疾患を治療する医薬品の製造における使用を開示する。【選択図】図１JPEG2022549871000856.jpg40142（Ｉ）

Description

本発明は生物医学分野に属し、具体的には、ＰＲＯＴＡＣ小分子化合物及びその使用に関
する。
タンパク質分解標的キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）技術は科学者がユビキチン（Ｕｂｉｑｕｉｔ
ｉｎ、Ｕｂ）で調節されるタンパク質分解過程を発見したことによるものである。真核生
物の細胞では、タンパク質の適切なレベルを維持するために努力されており、常に何千も
のタンパク質を生成し、分解している。タンパク質のバランスを維持する重要な因子はユ
ビキチンと呼ばれる小さなタンパク質分子である。タンパク質に連結されると、これらの
タンパク質はプロテアソームに輸送、分解される。
タンパク標的分解（Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）は医
薬品研究開発の分野における一つの新しい方向である。タンパク質標的分解薬は、小分子
を新規な医薬品として設計することに取り込んでおり、従来の小分子の役割はタンパク質
の機能を遮断するものであるが、タンパク質標的分解剤の役割は、これらのタンパク質を
プロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）に送って完全に分解することである。
２０１０年、Ｈａｎｄａらの研究により、Ｅ３リガーゼＣｅｒｅｂｌｏｎ（ＣＲＢＮ）が
サリドマイドタンパク質の主要な標的であることがわかった。フタルイミドがＣＲＢＮに
結合する能力を考慮して、Ｃｒｅｗｓ研究所などはフタルイミドをＥ３リガーゼ募集リガ
ンドとして、ＣＲＢＮを乗っ取って目的タンパク質を分解しようと試みた。小分子ＢＲＤ
４結合部分（ＯＴＸ０１５）とポマリドマイドとの結合は、エピジェネティック調節物Ｂ
ＲＤ４をピコモル効力で分解できるＰＲＯＴＡＣを産生する。ＣＲＢＮに基づくＰＲＯＴ
ＡＣは、ＢＲＤ４阻害剤ＪＱ１及びＯＴＸ０１５と比較して、ＢＲＤ４阻害に関連するこ
とが知られているフィードバックＢＲＤ４発現の増加を相殺することにより、ｃ－ｍｙｃ
の発現レベルをより持続的に阻害することができる。細胞レベルでは、この持続的な阻害
は、Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓリンパ腫細胞株に対する優れた抗増殖及びアポトーシス作用をも
たらす。ある研究では、ＢＲＤ４阻害剤ＪＱ１にサリドマイド誘導体が結合して産生した
ｄＢＥＴ１と呼ばれるＰＲＯＴＡＣが低ナノモル濃度でＢＲＤ４分解を誘導することが示
されている。このＰＲＯＴＡＣに対するプロテオミクス研究により、この化合物はｃ－ｍ
ｙｃ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４レベルを著しく低下させると同時に、オフター
ゲット分解効果が低い。
ＣｅｒｅｂｌｏｎはヒトＣＲＢＮ遺伝子によってコードされるタンパク質であり、ＣＲＢ
Ｎ相同遺伝子は高度に保存されており、このことから、生理学的に重要であることが示さ
れている。Ｃｅｒｅｂｌｏｎは損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、Ｃｕｌｌｉｎ
ｅ－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）及びＣｕｌｌｉｎｅ－１調節器（ＲＯＣ１）とＥ３ユビキチンリ
ガーゼ複合体を構成する。この複合体は一連のタンパク質をユビキチン化するが、具体的
な機序はまだ不明である。Ｃｅｒｅｂｌｏｎによる標的タンパク質のユビキチン化により
、線維芽細胞生長因子８（ＦＧＦ８）と線維芽細胞生長因子１０（ＦＧＦ１０）が増加し
、ユビキチン化酵素複合体は胚胎の肢体の生長に対して非常に重要であることを示してい
る。
造血幹細胞キナーゼ１（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｋｉｎａｓ
ｅ １、ＨＰＫ１）は生長因子シグナル、ＭＡＰＫシグナル、サイトカインシグナル、ア
ポトーシスシグナル、生長因子シグナル及び抗原受容体シグナルなどを含む多くのシグナ
ルカスケード反応に関与する。ＨＰＫ１キナーゼはＪＮＫ／ＳＡＰＫシグナル経路の重要
な機能活性化因子であり、活性化された後、Ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎ
ａｓｅ（ＪＮＫ）のＭＡＰＫシグナル経路を選択的に活性化することができる。ＨＰＫ１
キナーゼは免疫治療の標的とすることができ、リンパ球抗原受容体によって活性化され、
ＡＰ－１を阻害し、ＡＰ－１は腫瘍の形成と発展過程において細胞増殖の促進、分化の阻
害、腫瘍細胞の浸潤と転移の促進などの過程において作用を発揮する。ＨＰＫ１キナーゼ
を標的に破壊する対立遺伝子は、ＴＣＲ応答におけるＴ細胞のＴｈ１サイトカインの産生
を増加させることができる。
本発明により設計されたタンパク質分解標的キメラは、ＨＰＫ１をユビキチン化標識し、
タンパク質分解を誘導することができ、効果がＨＰＫ１キナーゼ阻害剤単独の作用よりも
優れており、少量の薬剤でＨＰＫ１タンパク質の発現を阻害することができる。同じ治療
効果では、使用する医薬品の用量が少なくなり、毒副作用が更に低減する。
本発明の目的は、ＣｅｒｅｂｌｏｎリガンドでＨＰＫ１分解を誘導するタンパク質分解標
的キメラ、並びに、前記タンパク質分解標的キメラ及びその薬学的に許容可能な塩、立体
異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、腫瘍、炎症、免疫
疾患などの治療における使用を提供することである。
本発明の目的は以下の技術案によって達成される。
本発明は、一般式Ｉの化合物を提供する。
Figure 2022549871000002
（Ｉ）
（式中、ＭＡＰ４Ｋｓファミリー阻害剤は、ＨＰＫ１阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ２阻害剤、ＭＡ
Ｐ４Ｋ３阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ５阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ６阻害剤から選
択され、好ましくは、ＭＡＰ４Ｋｓファミリー阻害剤はＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤
から選択され、
ここでｑは１～５の間の整数から選択され、
Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体におけるＣｅｒ
ｅｂｌｏｎタンパク質の小分子リガンドであり、
ＬはＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドとＨＰＫ１阻害剤の間の連結基であり、
Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位及び連結数は化合物の活性に影響を与え
、本出願では、ｑは１～５の間の整数から選択され、好ましくは、ｑは１～３の間の整数
から選択され、例えば１、２、３である。）
Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドとは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体におけるＣｅ
ｒｅｂｌｏｎタンパク質の小分子リガンドであり、前記Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガ
ンドは、アミド系化合物、フタルイミド系化合物、サリドマイド又はその誘導体、レナリ
ドマイド又はその誘導体、ポマリドマイド又はその誘導体から選択される。
好ましくは、前記Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの一般式は以下のとおりである。
Figure 2022549871000003
（II）、
Figure 2022549871000004
（III）
Figure 2022549871000005
（IV）、
Figure 2022549871000006
（Ｖ）
（式中、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４は、独立して、Ｃ又はＮから選択され、好ましくは、Ｃ
１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４はＣから選択され、Ｃ１がＣである場合、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４のうち
の少なくとも１つはＮであり、Ｃ２がＣである場合、Ｃ１、Ｃ３、Ｃ４のうちの少なくと
も１つはＮであり、Ｃ３がＣである場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４のうちの少なくとも１つはＮ
であり、Ｃ４がＣである場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３のうちの少なくとも１つはＮである。
ＴはＯ又はＳから選択され、
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、
Figure 2022549871000007
、
Figure 2022549871000008
、
Figure 2022549871000009
、
Figure 2022549871000010
から選択され、Ｒ’、Ｒ’’は、独立して、Ｃ０～１０アルキル、環式炭化水素基、複素
環式炭化水素基から選択され、
Ｇ、Ｚは、独立して、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化
水素基、Ｏ含有複素環式炭化水素基、Ｎ含有複素環式炭化水素基、Ｓ含有複素環式炭化水
素基から選択される。
好ましくは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４はＣから選択され、
ＴはＯから選択され、
Ｖは－ＣＨ２－、
Figure 2022549871000011
、
Figure 2022549871000012
、－ＮＨ－から選択され、
Ｇ、Ｚは、独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３から選択される。）
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの構造
式は以下のとおりである。
Figure 2022549871000013
、
Figure 2022549871000014
ＬはＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドとＨＰＫ１阻害剤の間の連結基であり、Ｃｅｒ
ｅｂｌｏｎタンパク質リガンドとＨＰＫ１阻害剤は共有結合を介して連結され、前記連結
基は－Ａ１－Ａ２…－Ａｔ－であり、
Ａ１、Ａ２…Ａｔは、独立して、
ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、Ｏ
Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＮＲＬ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
Ｌ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ３、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ
３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ
１ＲＬ２、Ｐ（＝Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲＬ４
、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲＬ４、Ｃ３～１１環式炭
化水素基、Ｃ３～１１複素環式炭化水素基、サクシニミジル、
Figure 2022549871000015
、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、
Figure 2022549871000016
、
Figure 2022549871000017
から選択されるか、或いは存在しておらず、ここで、前記環式炭化水素基、複素環式炭化
水素基におけるいずれの水素原子は１～６個のＲＬ１又はＲＬ２によって置換されてもよ
く、
Ａ１、Ａ２…ＡｔがＣＲＬ１ＲＬ２又はＳｉＲＬ１ＲＬ２である場合、ＲＬ１、ＲＬ２は
、独立して他のＡと連結して環式炭化水素基又は複素環式炭化水素基を形成してもよく、
好ましくは、前記環式炭化水素基又は複素環式炭化水素基は１～１１個のＲＬ５基によっ
て置換されてもよく、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、ＲＬ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキ
ル、Ｏ（Ｃ１～８アルキル）、Ｓ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ
（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ３～１１環式炭化水素基、Ｃ３～１１複素環式炭化水素基、
Ｏ（Ｃ１～８環式炭化水素基）、Ｓ（Ｃ１～８環式炭化水素基）、ＮＨ（Ｃ１～８環式炭
化水素基）、Ｎ（Ｃ１～８環式炭化水素基）（Ｃ１～８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ
、ＳＯ２（Ｃ１～８アルキル）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）（Ｃ１～８アルキル
）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）２、Ｃ１～８アルキニル、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～８
アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキ
ル）＝Ｃ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１～８アルキル）３、Ｓｉ
（ＯＨ）（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～８アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、
ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＳＯ
２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（
Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ア
ルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ア
ルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アル
キル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ
１～８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２又はＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択
され、
Ｘ３は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－ＣＨＲ－から選択され、
ＲはＨ或いは１個又は２個の－ＯＨによって置換されたＣ１～３アルキルから選択され、
ｉは１～６の間の整数から選択され、
Ｙは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－から選択されるか、或いは存在しておらず、
ｔは１～１００の間の整数から選択され、好ましくは、ｔは１～５０の整数から選択され
る。
本発明の一実施形態においては、前記連結基Ｌは
Figure 2022549871000018
であり、
ここで、ｓは１～６の間の整数から選択され、
ＣＯＮはＨ、
Figure 2022549871000019
、
Figure 2022549871000020
、
Figure 2022549871000021
、
Figure 2022549871000022
、
Figure 2022549871000023
、
Figure 2022549871000024
、
Figure 2022549871000025
、
Figure 2022549871000026
、
Figure 2022549871000027
、
Figure 2022549871000028
、
Figure 2022549871000029
、
Figure 2022549871000030
、
Figure 2022549871000031
から選択されるか、或いは存在しておらず、
Ｗ１及びＷ２は、独立して、
Figure 2022549871000032
、
Figure 2022549871000033
、
Figure 2022549871000034
、
Figure 2022549871000035
、
Figure 2022549871000036
、
Figure 2022549871000037
、
Figure 2022549871000038
から選択され、
ｉは１～６の間の整数から選択され、
ｎは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは１～４の間の整数であり、
ｍは０～１０の間の整数から選択され、好ましくは２～７の間の整数であり、
Ｘ１は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－から選択され、
Ｘ２は－Ｏ－、－Ｓ－、ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２－、－
ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－から選択される。
本発明の別の実施形態においては、前記連結基は以下の基から選択される。
Figure 2022549871000039
、
Figure 2022549871000040
、
Figure 2022549871000041
、
Figure 2022549871000042
、
Figure 2022549871000043
、
Figure 2022549871000044
、
Figure 2022549871000045
、
Figure 2022549871000046
、
Figure 2022549871000047
、
Figure 2022549871000048
、
Figure 2022549871000049
、
Figure 2022549871000050
、
Figure 2022549871000051
、
Figure 2022549871000052
、
Figure 2022549871000053
、
Figure 2022549871000054
、
Figure 2022549871000055
、
Figure 2022549871000056
、
Figure 2022549871000057
、
Figure 2022549871000058
、
Figure 2022549871000059
、
Figure 2022549871000060
、
Figure 2022549871000061
、
Figure 2022549871000062
、
Figure 2022549871000063
、
Figure 2022549871000064
、
Figure 2022549871000065
、
Figure 2022549871000066
、
Figure 2022549871000067
、
Figure 2022549871000068
、
Figure 2022549871000069
、
Figure 2022549871000070
、
Figure 2022549871000071
、
Figure 2022549871000072
、
Figure 2022549871000073
、
Figure 2022549871000074
、
Figure 2022549871000075
（式中、ＡｒはＮ含有６員芳香族基から選択され、
ｇは０又は１から選択され、
ｎは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは１～４の間の整数であり、
ｍは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは２～７の間の整数であり、
ｋは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは１～４の間の整数であり、
ｐは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは１～２の間の整数である。）
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｌ連結基の構造は以下のとおりである。
Figure 2022549871000076
、
Figure 2022549871000077
、
Figure 2022549871000078
、
Figure 2022549871000079
、
Figure 2022549871000080
、
Figure 2022549871000081
、
Figure 2022549871000082
、
Figure 2022549871000083
、
Figure 2022549871000084
、
Figure 2022549871000085
、
Figure 2022549871000086
、
Figure 2022549871000087
、
Figure 2022549871000088
、
Figure 2022549871000089
、
Figure 2022549871000090
、
Figure 2022549871000091
、
Figure 2022549871000092
、
Figure 2022549871000093
、
Figure 2022549871000094
、
Figure 2022549871000095
、
Figure 2022549871000096
、
Figure 2022549871000097
、
Figure 2022549871000098
、
Figure 2022549871000099
、
Figure 2022549871000100
、
Figure 2022549871000101
、
Figure 2022549871000102
、
Figure 2022549871000103
、
Figure 2022549871000104
、
Figure 2022549871000105
、
Figure 2022549871000106
、
Figure 2022549871000107
、
Figure 2022549871000108
、
Figure 2022549871000109
、
Figure 2022549871000110
、
Figure 2022549871000111
、
Figure 2022549871000112
、
Figure 2022549871000113
、
Figure 2022549871000114
、
Figure 2022549871000115
、
Figure 2022549871000116
、
Figure 2022549871000117
、
Figure 2022549871000118
、
Figure 2022549871000119
、
Figure 2022549871000120
、
Figure 2022549871000121
、
Figure 2022549871000122
、
Figure 2022549871000123
、
Figure 2022549871000124
、
Figure 2022549871000125
、
Figure 2022549871000126
、
Figure 2022549871000127
、
Figure 2022549871000128
、
Figure 2022549871000129
、
Figure 2022549871000130
、
Figure 2022549871000131
、
Figure 2022549871000132
、
Figure 2022549871000133
、
Figure 2022549871000134
、
Figure 2022549871000135
、
Figure 2022549871000136
、
Figure 2022549871000137
、
Figure 2022549871000138
、
Figure 2022549871000139
、
Figure 2022549871000140
、
Figure 2022549871000141
、
Figure 2022549871000142
、
Figure 2022549871000143
、
Figure 2022549871000144
、
Figure 2022549871000145
、
Figure 2022549871000146
、
Figure 2022549871000147
、
Figure 2022549871000148
、
Figure 2022549871000149
、
Figure 2022549871000150
、
Figure 2022549871000151
、
Figure 2022549871000152
、
Figure 2022549871000153
、
Figure 2022549871000154
、
Figure 2022549871000155
。
本発明の最も好ましい実施例では、前記Ｌは
Figure 2022549871000156
、
Figure 2022549871000157
、
Figure 2022549871000158
、
Figure 2022549871000159
、
Figure 2022549871000160
、
Figure 2022549871000161
、
Figure 2022549871000162
、
Figure 2022549871000163
、
Figure 2022549871000164
、
Figure 2022549871000165
、
Figure 2022549871000166
、
Figure 2022549871000167
、
Figure 2022549871000168
、
Figure 2022549871000169
、
Figure 2022549871000170
、
Figure 2022549871000171
、
Figure 2022549871000172
、
Figure 2022549871000173
、
Figure 2022549871000174
、
Figure 2022549871000175
、
Figure 2022549871000176
、
Figure 2022549871000177
、
Figure 2022549871000178
、
Figure 2022549871000179
、
Figure 2022549871000180
、
Figure 2022549871000181
、
Figure 2022549871000182
、
Figure 2022549871000183
である。
本発明の前記ＨＰＫ１阻害剤の一般式は以下のとおりである。
Figure 2022549871000184
、
Figure 2022549871000185
、
Figure 2022549871000186
、
Figure 2022549871000187
、
Figure 2022549871000188
、
Figure 2022549871000189
、
Figure 2022549871000190
、
Figure 2022549871000191
、
Figure 2022549871000192
、
Figure 2022549871000193
、
Figure 2022549871000194
、
Figure 2022549871000195
。
上記ＨＰＫ１一般式において、全て３個のＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部
位あり、３個、２個又は１個のＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドが任意に連結されて
もよく、残りの連結部位は－Ｒ’’’で置き換えられ、Ｒ’’’は－Ｈ、ハロゲン、－Ｎ
Ｏ２、－ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｎ（Ｃ０～
１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣ
Ｈ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ’’’は－Ｈ、ハロゲ
ン、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）
から選択され、より好ましくは、Ｒ’’’は－Ｈ、ハロゲンから選択される。
好ましくは、1位、2位及び3位は全てＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位で
あるか、或いは、1位及び2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、
3位にＲ’’’が連結されるか、或いは、2位及び3位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガ
ンドの連結部位であり、1位にＲ’’’が連結されるか、或いは、1位及び3位はＣｅｒｅ
ｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、2位にＲ’’’が連結されるか、或いは
、1位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、2位及び3位にＲ’’’
が連結されるか、或いは、2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり
、1位及び3位にＲ’’’が連結されるか、或いは、3位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リ
ガンドの連結部位であり、1位及び2位にＲ’’’が連結される。
最も好ましくは、1位、2位及び3位の連結部位は全てＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガン
ドが連結されている。
上記ＨＰＫ１阻害剤の一般式については、ＡはＣ又はＮから選択され、ＢはＣ又はＮから
選択される。
前記ＱはＯ又はＳから選択され、ｘ及びｚは、独立して、０～６の間の整数から選択され
、ｙは０又は１から選択される。
好ましくは、ｘ及びｚは、独立して、０～２の間の整数から選択され、例えば０、１又は
２である。
好ましくは、前記ＨＰＫ１阻害剤の構造式は以下のとおりである。
Figure 2022549871000196
、
Figure 2022549871000197
、
Figure 2022549871000198
、
Figure 2022549871000199
、
Figure 2022549871000200
、
Figure 2022549871000201
前記Ｒ０は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキ
ル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル又はＣ３～１０環式炭化水素基か
ら選択される。
好ましくは、前記Ｒ０は、独立して、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又は－Ｎ（Ｃ０～１０
アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ０は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又
は－ＮＨ２から選択される。
前記Ｒ１は、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、Ｃ１～１０直鎖／
分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０
アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ（Ｃ０～１
０アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ複素環式芳香族基、
－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基から選択され、ここでＣ原子又はヘテロ
原子上のＨはＣ１～３直鎖アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
）、－ＣＦ３によって置換されてもよい。
好ましくは、前記Ｒ１は、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキル、－
ＳＯ２（Ｃ０～３アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～４アルキル）、Ｃ３～６シ
クロアルキル又はＣ３～５直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ原子又はヘテロ原
子上のＨは－ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＣＦ３によって置換されてもよい。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ１は、
Figure 2022549871000202
、
Figure 2022549871000203
、
Figure 2022549871000204
、
Figure 2022549871000205
、
Figure 2022549871000206
、
Figure 2022549871000207
、
Figure 2022549871000208
、
Figure 2022549871000209
、
Figure 2022549871000210
、
Figure 2022549871000211
又は
Figure 2022549871000212
から選択される。
前記Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～
１０環式炭化水素基、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３、
－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択される。
好ましくは、前記Ｒ２は、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
）、－ＯＣ０～１０アルキル又は－ＯＣＦ３から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ２は、－ＮＨ２又は－ＮＯ２から選択され
る。
ＢがＮである場合、Ｒ３は存在しておらず、ＢがＣである場合、前記Ｒ３は、－Ｈ、ハロ
ゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アル
キル）（Ｃ０～１０アルキル）又はＣ３～１０環式炭化水素基から選択される。
好ましくは、前記Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／
分岐アルキルから選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－ＯＣＨ３から選択
される。
前記Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ３～１０環式炭化水
素基、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）
（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ複素環式炭化水素基又は－Ｎ複素環式炭化水素基から選択
される。
好ましくは、前記Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ３～１
０シクロアルキル又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３、
－ＣＮ、
Figure 2022549871000213
又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０から選択される。
前記Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基又は
Figure 2022549871000214
から選択され、
前記Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～
１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、
－Ｃ≡Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、芳香族５員環基又は芳香
族６員環基から選択されるか、或いはＲ１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素原子
とＣ３～８シクロアルキル又は－Ｏ、－Ｓを含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ
４～９縮合環状アルキル、Ｃ３～７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状
ケトンを形成し、ここでＣ原子上のＨはアルキル又はハロゲンによって置換されてもよい
。
好ましくは、前記Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ
２Ｆ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０
アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル又は芳香族６員環基から選択されるか、或いはＲ
１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素原子とＣ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７縮
合環状アルキル、Ｃ３～７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケトンを
形成し、ここでＣ原子上のＨはアルキル又は－Ｆによって置換されてもよい。
より好ましくは、前記Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－
ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～
１０シクロアルキル又は芳香族６員環基から選択されるか、或いはＲ１１、Ｒ１２はＲ１
１とＲ１２との間の炭素原子とＣ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６縮合環状アルキル、Ｃ
３～７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケトンを形成し、ここでＣ原
子上のＨはアルキル又は－Ｆによって置換されてもよい。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ
３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、
Figure 2022549871000215
、
Figure 2022549871000216
、
Figure 2022549871000217
、
Figure 2022549871000218
、
Figure 2022549871000219
、
Figure 2022549871000220
、
Figure 2022549871000221
から選択されるか、或いはＲ１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素原子と
Figure 2022549871000222
、
Figure 2022549871000223
、
Figure 2022549871000224
、
Figure 2022549871000225
、
Figure 2022549871000226
、
Figure 2022549871000227
、
Figure 2022549871000228
、
Figure 2022549871000229
、
Figure 2022549871000230
、
Figure 2022549871000231
、
Figure 2022549871000232
、
Figure 2022549871000233
、
Figure 2022549871000234
、
Figure 2022549871000235
、
Figure 2022549871000236
、
Figure 2022549871000237
、
Figure 2022549871000238
、
Figure 2022549871000239
を形成する。
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アル
キル、Ｏ含有ヘテロアルキル又はＮ含有ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（
Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、－Ｏ複素環式炭
化水素基又は－Ｎ複素環式炭化水素基から選択され、ここでＣ原子上のＨは、－ＳＯ２、
－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル
）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキ
ル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アル
キル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０
アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０
直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～
１０アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシク
ロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基に
よって置換されてもよい。
好ましくは、前記Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＯＣ０～５アル
キル、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｏ含有Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又はＮ含有Ｃ１
～５直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ原子上のＨは－Ｆによって置換されても
よい。
より好ましくは、前記Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～３アルキル、Ｃ１～３直鎖／
分岐アルキル、Ｎ含有Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ原子上のＨは
－Ｆによって置換されてもよい。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ５は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－
ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３から選択される。
Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択さ
れる。
好ましくは、前記Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから
選択される。
より好ましくは、前記Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルか
ら選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ又は－ＣＨ
３から選択される。
Ａ´は、Ｃ又はＮから選択され、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５は、独立して、Ｃ又は
Ｎから選択され、
好ましくは、前記Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５はＣであるか、或いは前記Ｂ１、Ｂ２
、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５のうちの少なくとも１つはＮであり、
より好ましくは、前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５のうちの少なくと
も１つはＮである。本発明の一実施形態においては、前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ１はＮ
であり、或いは前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ３はＮであり、或いは前記Ｂ２はＣであり、
前記Ｂ４はＮであり、或いは前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ５はＮである。本発明の別の実
施形態では、前記Ｂ２はＣであり、Ｂ３及びＢ４又はＢ３及びＢ５はＮである。
Ｑ´はＯ又はＳから選択され、ｘ´及びｚ´は、独立して、０～６の間の整数から選択さ
れ、ｙ´は０又は１から選択され、
好ましくは、ｘ´及びｚ´は、独立して、０～２の間の整数から選択され、例えば０、１
又は２である。
好ましくは、前記ＨＰＫ１阻害剤の構造式は以下のとおりである。
Figure 2022549871000240
、
Figure 2022549871000241
、
Figure 2022549871000242
、
Figure 2022549871000243
、
Figure 2022549871000244
、
Figure 2022549871000245
。
前記Ｒ０´は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アル
キル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル又はＣ３～１０環式炭化水素基
から選択される。
好ましくは、前記Ｒ０´は、独立して、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又は－Ｎ（Ｃ０～１
０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ０´は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３
又は－ＮＨ２から選択される。
前記Ｒ１´は、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、Ｃ１～１０直鎖
／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１
０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ（Ｃ０～
１０アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ複素環式芳香族基
、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基から選択され、ここでＣ原子又はヘテ
ロ原子上のＨはＣ１～３直鎖アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキ
ル）、－ＣＦ３によって置換されてもよい。
好ましくは、前記Ｒ１´は、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキル、
－ＳＯ２（Ｃ０～３アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～４アルキル）、Ｃ３～６
シクロアルキル又はＣ３～５直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ原子又はヘテロ
原子上のＨは－ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＣＦ３によって置換されてもよい。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ１´は、
Figure 2022549871000246
、
Figure 2022549871000247
、
Figure 2022549871000248
、
Figure 2022549871000249
、
Figure 2022549871000250
、
Figure 2022549871000251
、
Figure 2022549871000252
、
Figure 2022549871000253
、
Figure 2022549871000254
、
Figure 2022549871000255
又は
Figure 2022549871000256
から選択される。
前記Ｒ２´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３
～１０環式炭化水素基、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３
、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択される
。
好ましくは、前記Ｒ２´は、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキ
ル）、－ＯＣ０～１０アルキル又は－ＯＣＦ３から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ２´は、－ＮＨ２又は－ＮＯ２から選択さ
れる。
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５がＮである場合、これらに対応するＲ３´、Ｒ４´、Ｒ
５´は存在しておらず、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５がＣである場合、前記Ｒ３´、
Ｒ４´、Ｒ５´は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１
～１０直鎖／分岐アルキル、Ｏ含有ヘテロアルキル又はＮ含有ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｃ
０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ
１０´、－Ｏ複素環式炭化水素基、－Ｎ複素環式炭化水素基から選択されるか、或いはＲ
５´及びＲ４´、Ｒ４´及びＲ３´はこれらの間の炭素原子とＣ３～８環式炭化水素基又
は－Ｏ－、－Ｓ－を含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－
Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基、フェニルを形成し、ここでＣ原子上のＨ
は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０
～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ
０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（
Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル
）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ
３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｏヘテロシクロアルキル、
－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素
環式芳香族基によって置換されてもよい。
好ましくは、前記Ｒ３´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖
／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）又はＣ３～１０シ
クロアルキルから選択される。
より好ましくは、前記Ｒ３´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０
直鎖／分岐アルキルから選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ３´は、－Ｈ、－Ｆ又は－ＯＣＨ３から選
択される。
好ましくは、前記Ｒ４´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ３～
１０シクロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０´、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０
～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシ
クロアルキルから選択される。
より好ましくは、前記Ｒ４´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ
３～１０シクロアルキル又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０´から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ４´は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３
、－ＣＮ、
Figure 2022549871000257
又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０´から選択される。
好ましくは、Ｒ５´は、独立して、、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル
、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）
、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０´、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎ
ヘテロシクロアルキル、Ｏ含有Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又はＮ含有Ｃ１～５直鎖／分
岐アルキルから選択され、ここでＣ原子上のＨは－Ｆによって置換されてもよく、
より好ましくは、前記Ｒ５´は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキ
ル、－ＯＣ０～３アルキル、Ｎ含有Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ
原子上のＨは－Ｆによって置換されてもよい。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ５´は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、
－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３から選択される。
前記Ｒ１０´は、Ｈ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基又は
Figure 2022549871000258
から選択され、
前記Ｒ１１´、Ｒ１２´は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ
１～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
）、－Ｃ≡Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０環式炭化水素基、芳香族５員環基又は
芳香族６員環基から選択されるか、或いはＲ１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素
原子とＣ３～８シクロアルキル又は－Ｏ、－Ｓを含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル
、Ｃ４～９縮合環状アルキル、Ｃ５～１０スピロ環状アルキル、Ｃ４～９架橋環状アルキ
ル、Ｃ３～７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケトンを形成し、ここ
でＣ原子上のＨは、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０
アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アル
キル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０
～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ
Ｆ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０
～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｏヘテロシ
クロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族
基又は－Ｓ複素環式芳香族基によって置換されてもよく、ここで前記アルキル部分は、－
ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０
アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１
０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～
１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ
０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－
Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ複素
環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基のうちの１つ又は複数に
よって置換されてもよい。
好ましくは、前記Ｒ１１´、Ｒ１２´は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－
ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～
１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル又は芳香族６員環基から選択されるか、或い
はＲ１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素原子とＣ３～８シクロアルキル、Ｃ４～
７縮合環状アルキル、Ｃ５～９スピロ環状アルキル、Ｃ４～９架橋環状アルキル、Ｃ３～
７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケトンを形成し、ここでＣ原子上
のＨは、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（
Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）
（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－
Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アル
キル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－Ｏ
ＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アル
キル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキ
ル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ
複素環式芳香族基によって置換されてもよく、ここで前記アルキル部分は、－ＳＯ２、－
ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）
ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキ
ル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０ア
ルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｎ（Ｃ０～
１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ複素環式芳香族
基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基のうちの１つ又は複数によって置換
されてもよい。
より好ましくは、前記Ｒ１１´、Ｒ１２´は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ
、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ
３～１０シクロアルキル又は芳香族６員環基から選択されるか、或いはＲ１１´、Ｒ１２
´はＲ１１´とＲ１２´との間の炭素原子とＣ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６縮合環状
アルキル、Ｃ５～８スピロ環状アルキル、Ｃ４～８架橋環状アルキル、Ｃ３～７環状ラク
タム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケトンを形成し、ここでＣ原子上のＨは、－
ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０
アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１
０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～
１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ
０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ
１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－
ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘ
テロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳
香族基によって置換されてもよく、ここで前記アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（
Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ
０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（
Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ
（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキ
ル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複
素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基のうちの１つ又は複数によって置換されてもよ
い。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ１１´、Ｒ１２´は、独立して、－Ｈ、－
ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、
Figure 2022549871000259
、
Figure 2022549871000260
、
Figure 2022549871000261
、
Figure 2022549871000262
、
Figure 2022549871000263
、
Figure 2022549871000264
、
Figure 2022549871000265
から選択されるか、或いはＲ１１´、Ｒ１２´はＲ１１´とＲ１２´との間の炭素原子と
Figure 2022549871000266
、
Figure 2022549871000267
、
Figure 2022549871000268
、
Figure 2022549871000269
、
Figure 2022549871000270
、
Figure 2022549871000271
、
Figure 2022549871000272
、
Figure 2022549871000273
、
Figure 2022549871000274
、
Figure 2022549871000275
、
Figure 2022549871000276
、
Figure 2022549871000277
、
Figure 2022549871000278
、
Figure 2022549871000279
、
Figure 2022549871000280
、
Figure 2022549871000281
、
Figure 2022549871000282
、
Figure 2022549871000283
を形成する。
Ｒ８´及びＲ９´は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選
択される。
好ましくは、前記Ｒ８´及びＲ９´は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル
から選択される。
より好ましくは、前記Ｒ８´及びＲ９´は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキ
ルから選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ８´及びＲ９´は、独立して、－Ｈ又は－
ＣＨ３から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、ＨＰＫ１阻害剤の具体的な構造は以下のとおりで
ある。
Figure 2022549871000284
、
Figure 2022549871000285
、
Figure 2022549871000286
、
Figure 2022549871000287
、
Figure 2022549871000288
、
Figure 2022549871000289
、
Figure 2022549871000290
、
Figure 2022549871000291
、
Figure 2022549871000292
、
Figure 2022549871000293
、
Figure 2022549871000294
、
Figure 2022549871000295
、
Figure 2022549871000296
、
Figure 2022549871000297
、
Figure 2022549871000298
、
Figure 2022549871000299
、
Figure 2022549871000300
、
Figure 2022549871000301
、
Figure 2022549871000302
、
Figure 2022549871000303
、
Figure 2022549871000304
、
Figure 2022549871000305
、
Figure 2022549871000306
、
Figure 2022549871000307
、
Figure 2022549871000308
、
Figure 2022549871000309
、
Figure 2022549871000310
、
Figure 2022549871000311
、
Figure 2022549871000312
、
Figure 2022549871000313
、
Figure 2022549871000314
、
Figure 2022549871000315
、
Figure 2022549871000316
、
Figure 2022549871000317
、
Figure 2022549871000318
、
Figure 2022549871000319
、
Figure 2022549871000320
、
Figure 2022549871000321
、
Figure 2022549871000322
、
Figure 2022549871000323
、
Figure 2022549871000324
、
Figure 2022549871000325
、
Figure 2022549871000326
、
Figure 2022549871000327
、
Figure 2022549871000328
、
Figure 2022549871000329
、
Figure 2022549871000330
、
Figure 2022549871000331
、
Figure 2022549871000332
、
Figure 2022549871000333
、
Figure 2022549871000334
、
Figure 2022549871000335
、
Figure 2022549871000336
、
Figure 2022549871000337
、
Figure 2022549871000338
、
Figure 2022549871000339
、
Figure 2022549871000340
、
Figure 2022549871000341
、
Figure 2022549871000342
、
Figure 2022549871000343
、
Figure 2022549871000344
、
Figure 2022549871000345
、
Figure 2022549871000346
、
Figure 2022549871000347
、
Figure 2022549871000348
、
Figure 2022549871000349
、
Figure 2022549871000350
、
Figure 2022549871000351
、
Figure 2022549871000352
本発明の前記ＨＰＫ１阻害剤は従来技術で開示された化合物を含み、下記一般式を含む。
Figure 2022549871000353
、
Figure 2022549871000354
、
Figure 2022549871000355
、
Figure 2022549871000356
、
Figure 2022549871000357
（式中、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９は、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＯＮ
（Ｃ０～１０アルキル）－、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）－、Ｃ３～１０環式炭化水素
基、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、フェニル、－Ｎ複素環式芳
香族基、－Ｏ複素環式芳香族基から選択され、Ｒ３７は連結するＮ原子及びＮに隣接する
Ｃ原子と５～８員環状ラクタムを形成する。）
好ましくは、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９は、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）－、－
Ｎヘテロシクロアルキル、フェニル、－Ｎ複素環式芳香族基から選択され、Ｒ３７は連結
するＮ原子及びＮに隣接するＣ原子と７員環状ラクタムを形成する。
より好ましくは、前記ＨＰＫ１阻害剤の一般式は以下のとおりである。
Figure 2022549871000358
、
Figure 2022549871000359
、
Figure 2022549871000360
、
Figure 2022549871000361
、
Figure 2022549871000362
1位及び2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であるか、或いは、1位は
Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、2位にＲ’’’が連結されるか
、或いは、2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、1位にＲ’’’
が連結され、
ここで、Ｒ１３～Ｒ３４は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキ
ル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
）、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル
、－Ｓヘテロシクロアルキル、フェニル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基
又は－Ｓ複素環式芳香族基から選択される。
好ましくは、前記Ｒ１３－Ｒ３４は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４直鎖
／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～５シクロ
アルキルから選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒ１３－Ｒ３４は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、
－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、
Figure 2022549871000363
、
Figure 2022549871000364
、
Figure 2022549871000365
から選択される。
好ましくは、前記ＨＰＫ１阻害剤の構造式は以下のとおりである。
Figure 2022549871000366
、
Figure 2022549871000367
、
Figure 2022549871000368
、
Figure 2022549871000369
、
Figure 2022549871000370
本発明の好ましい実施形態においては、前記化合物の具体的な構造式は以下のとおりであ
る。
Figure 2022549871000371
（Ｃ１）、
Figure 2022549871000372
（Ｃ２）、
Figure 2022549871000373
（Ｃ３）、
Figure 2022549871000374
（Ｃ４）、
Figure 2022549871000375
（Ｃ５）、
Figure 2022549871000376
（Ｃ６）、
Figure 2022549871000377
（Ｃ７）、
Figure 2022549871000378
（Ｃ８）、
Figure 2022549871000379
（Ｃ９）、
Figure 2022549871000380
（Ｃ１０）、
Figure 2022549871000381
（Ｃ１１）、
Figure 2022549871000382
（Ｃ１２）、
Figure 2022549871000383
（Ｃ１３）、
Figure 2022549871000384
（Ｃ１４）、
Figure 2022549871000385
（Ｃ１５）、
Figure 2022549871000386
（Ｃ１６）、
Figure 2022549871000387
（Ｃ１７）、
Figure 2022549871000388
（Ｃ１８）、
Figure 2022549871000389
（Ｃ１９）、
Figure 2022549871000390
（Ｃ２０）。
本発明の前記一般式Ｉの化合物はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物をさらに含む。
本発明は医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許
容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物を含
み、薬学的に許容できる補助材料をさらに含み、前記補助材料は充填剤、結合剤、潤滑剤
から選択される。好ましくは、前記医薬組成物は治療有効量の一般式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は単独で使用してもよいし、他の種類の医
薬製剤と併用してもよい。
前記他の種類の医薬製剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＴＧＦ
－β及びそれらの受容体、ＬＡＧ３アンタゴニスト又はＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、
ＴＬＲ９、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む。
前記充填剤は、乳糖、微結晶セルロース、メチルセルロース、メチロールセルロースナト
リウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースから選択される１種又は２種以上の組み合わせである。
前記結合剤は、デンプン、デキストリン、セルロース誘導体、ポビドン、ゼラチン、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルアルコール、ショ糖から選択される１種又は２種以上の
組み合わせである。
前記潤滑剤は、蒸留水、エタノール、デンプンパルプから選択される１種又は２種以上の
組み合わせである。
好ましくは、前記医薬組成物はさらに、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を被験体
の血液と等張させる溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を
含み得る水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
前記医薬組成物は、静脈内、筋内、皮内及び皮下経路を介して投与されるような、経口投
与又は非経口投与に適している。
前記医薬組成物は、注射剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤、トローチ剤、クリーム剤、膏剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤などの形態の
医薬製剤に調製することができる。
注射剤を調製する際には、当該分野内の任意の常用担体、例えば水、エタノール、プロピ
レングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエトキシル化イソステア
リルアルコール及びポリエチレン脱水ソルビタンの脂肪酸エステル等を使用することがで
きる。さらに、常用の溶解剤や緩衝剤などを添加してもよい。
本発明は、一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、セリン／スレオニンキナーゼファミリー
を阻害する医薬品の製造における使用、好ましくは、造血幹細胞キナーゼ１を阻害する医
薬品の製造における使用を提供する。
本発明は、一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、セリン／スレオニンキナーゼファミリー
に関連する疾患を治療する医薬品の製造における使用、好ましくは、造血幹細胞キナーゼ
１（ＨＰＫ１）に関連する疾患を治療する医薬品の製造における使用を提供する。
前記造血幹細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）に関連する疾患は、炎症、免疫疾患、癌から選択
される。
前記免疫疾患は、エリテマトーデス、血管球性腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患
及び自己免疫糖尿病から選択される。
前記癌は、リンパ腫、芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑膜細胞肉腫
、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、膵島細胞癌、中皮腫、神経鞘腫
、聴神経腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、扁平上皮癌、上皮扁
平上皮癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、肺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細
胞癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、グリア細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝臓癌
、乳癌、転移性乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺
癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メッケル細胞癌、食道癌、胆道癌、頭
頸部癌、及び血液悪性腫瘍から選択される。
好ましくは、前記一般式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エス
テル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物は単独で使用されるか、或いは他の
種類の医薬製剤及び／又は治療方法と併用される。
前記他の種類の医薬製剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＴＧＦ
－β及びそれらの受容体、ＬＡＧ３アンタゴニスト又はＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、
ＴＬＲ９、ＳＴＩＮＧアゴニストから選択される。
前記他の種類の治療方法は、放射線療法、免疫療法から選択される。
本発明は、一般式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、癌、免疫疾患、炎症の予防及び／又は
治療における使用を提供する。
本発明は、一般式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、癌、免疫疾患、炎症を予防及び／又は
治療する医薬品の製造における使用を提供する。
本発明はまた、一般式Ｉの化合物及びその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物と、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－
４、ＴＩＭ－３、ＴＧＦ－β及びそれらの受容体、ＬＡＧ３アンタゴニスト、又はＴＬＲ
４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＳＴＩＮＧアゴニストとの併用、癌の免疫療法にお
ける使用を提供する。
本発明はまた、一般式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステ
ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物と、ＣＡＲ－Ｔ免疫療法との組み合わ
せの癌免疫療法における使用を提供する。
前記ＣＡＲ－Ｔ免疫療法とは、キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法であり、現在悪性腫瘍に
有効な治療方式の１つであり、その基本原理は、患者自身の免疫細胞を利用して癌細胞を
除去することであり、細胞療法に属する。
本発明の前記癌は、リンパ腫、芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑膜
細胞肉腫、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、膵島細胞癌、中皮腫、
神経鞘腫、聴神経腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、扁平上皮癌
、上皮扁平上皮癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、肺癌、肺扁平上皮癌、腹膜
癌、肝細胞癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、グリア細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌
、肝臓癌、乳癌、転移性乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌
、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メッケル細胞癌、食道癌、胆
道癌、頭頸部癌、及び血液悪性腫瘍を含む。
本発明の前記薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
前記酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及びホスホン酸
などの無機酸からの塩、ならびに脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換
アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホ
ン酸などの有機酸からの塩を含むが、これらに限定されない。したがって、これらの塩は
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン
酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、オクタン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、安息香酸塩、塩素化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩を含み、アルギニン塩、グルコン酸
塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も含まれている。酸付加塩は、従来の方式によ
って遊離塩基の形態を、所望の酸と十分な量で接触させて塩を形成することによって製造
することができる。塩形態を塩基と接触させることにより遊離塩基の形態を改めて生成し
、従来の方式で遊離塩基を分離することができる。
本発明の前記塩基付加塩とは金属又はアミンと形成する塩、例えばアルカリ金属やアルカ
リ土類金属の水酸化物、又は有機アミンと形成したものである。陽イオンとして用いられ
る金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムが含まれて
いるが、これらに限定されるものではない。適切なアミンの例としては、Ｎ,Ｎ’－ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジア
ミン（エタン－１,２－ジアミン）、Ｎ－メチルグルコサミン、及びプロカインが含まれ
るが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩は、遊離酸の形態を従来の方式で十
分な量の所望の塩基と接触させて塩を形成することによって製造することができる。塩の
形態を酸と接触させることにより遊離酸の形態を改めて生成し、従来方式で遊離酸を分離
することができる。
本発明の前記立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体の形態
で存在する。本発明のいくつかの化合物は、環状炭化水素基を有し、１つを超える炭素原
子上で置換されてもよく、この場合、シス及びトランスを含むそのすべての幾何学的形態
、並びにそれらの混合物は、全て本発明の範囲内にある。前記環状炭化水素基は、脂環式
炭化水素基とアリール基とを含み、脂環式炭化水素基は、非芳香族の単環、縮合環、架橋
環又はスピロ環の飽和又は不飽和の環状炭化水素基であってもよく、アリール基は例えば
フェニル、ナフチル、フェナントレン基、ビフェニル等であってもよい。
本発明の前記溶媒和物とは、本発明の化合物と１種又は複数種類の溶媒分子との物理的結
合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合
を含む。場合によっては、溶媒和物は、例えば１つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の格
子に組み込まれている場合に分離され得る。溶媒和物は、溶液相及び分離可能な溶媒和物
を含む。代表的な溶媒和物にはエタノール化物、メタノール化物などが含まれる。
本発明の前記プロドラッグとは、患者に投与するのに適した過度の毒性、刺激性及びアレ
ルギー反応等がなく、かつその応用目的に対して有効な式Ｉ化合物の形態を指し、アセタ
ール、エステル及び両性イオンの形態を含む。プロドラッグはインビボで変換され、例え
ば、血液中で加水分解することにより、上式の親化合物を得る。
本発明において、Ｃ０～１０アルキル、Ｃ０アルキルという用語はＨを指し、従って、Ｃ
０～１０アルキルはＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ
５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキ
ルを含む。
本発明において、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルという用語は、メチル、エチル、Ｃ３直
鎖／分岐アルキル、Ｃ４直鎖／分岐アルキル、Ｃ５直鎖／分岐アルキル、Ｃ６直鎖／分岐
アルキル、Ｃ７直鎖／分岐アルキル、Ｃ８直鎖／分岐アルキル、Ｃ９直鎖／分岐アルキル
、Ｃ１０直鎖／分岐アルキルを含む。
本発明において、Ｃ３～１０分岐アルキルという用語は、イソプロピル、イソブチル、ｔ
－ブチル、イソペンチルを含む。
本発明において、Ｃ３～１０環式炭化水素基という用語は、Ｃ３環式炭化水素基、Ｃ４環
式炭化水素基、Ｃ５環式炭化水素基、Ｃ６環式炭化水素基、Ｃ７環式炭化水素基、Ｃ８環
式炭化水素基、Ｃ９環式炭化水素基、Ｃ１０環式炭化水素基を含む。
本発明において、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
本発明において、複素環式炭化水素基という用語は、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
好ましくは１～３個の単環及び／又は縮合環、ならびに３～約１８個の環原子を有する芳
香族複素環基及び脂肪族複素環基を含む。
本発明において、ヘテロシクロアルキルという用語は、３～１０個の環原子、好ましくは
５～１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環又は多環式環系を意味し、そのうちの１つ
又は複数の環原子は炭素原子ではなく、例えば窒素、酸素又は硫黄原子である。好ましい
ヘテロシクロアルキルは、５～６個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルの前の接頭辞
アザ、オキサ又はチアザとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原
子として存在することを指す。
本発明において、複素環式芳香族基という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５～
１０個の環原子を含む芳香族単環又は多環式環を意味し、そのうちの１つ又は複数の環原
子は炭素原子ではなく、例えば窒素、酸素又は硫黄原子である。好ましい複素環芳香族基
は、５～６個の環原子を含む。代表的な複素環芳香族基は、ピラジニル、フリル、チエニ
ル、ピリジル、ピリミジル、イソアゾリル、イソチアゾリル、アゾリル、チアゾリル、ピ
ラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサ
リニル、２,３－ジアザナフチル、イミダゾロ［１,２－ａ］ピリジン、イミダゾロ［２,
１－ｂ］チアゾリル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニ
ル、キノリル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロ
ロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリル、１,２,４－トリアジニル、ベンゾチアゾ
リルなどを含む。
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３化合物で処理した場合のＨＰＫ１発現を示す図である。
以下、本発明の実施例の技術案を明瞭かつ完全に説明し、説明される実施例は本発明の実
施例の一部に過ぎず、全てのものではないことは明らかである。本発明の実施例に基づい
て当業者が創造的な労働を必要とせずに得る全ての他の実施例は、本発明の請求の範囲に
属する。
実施例１ 化合物Ｃ１の調製
Figure 2022549871000391
２５０ｍｌ丸底フラスコに、３－ヒドロキシフタル酸無水物（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、
１．０ ｅｑｕｉｖ）、３－アミノ－２，６－ピペリジンジオン塩酸塩（２ｇ、１２．２
ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、及び適量のトルエンを加えて、十分に混合した後、反
応系にトリエチルアミン（１８６０ｕｌ、１３．４ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）を加
えた。１２ｈ加熱還流した後、加熱を停止した。反応系が室温に戻た後、ロータリーエバ
ポレータにてトルエンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し（Ｖメタノール：Ｖジクロロメタン＝１：４０）、淡黄色固体として、最終生成
物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３
－ジオン １．９０３２ｇを得て、収率は５７％であった。
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz
, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5
.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 1.73 (m, 1H). 13C N
MR (100 MHz, DMSO) δ 173.28, 170.49, 167.50, 166.30, 155.94, 136.86, 133.63, 12
4.03, 114.84, 114.77, 49.11, 31.60, 22.80.
Figure 2022549871000392
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（６．１ｍｇ、
０．０３ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、及び重炭酸ナトリウム（６１．３ｍｇ、０．
４ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に８－ブロモ－１－オクタ
ノール（１００．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えて、その後、反
応系を８０℃に加熱して、一晩反応させた。加熱を停止し、反応系が室温に降温した後、
適量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナ
トリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）により
精製し、最終生成物１０３．６ｍｇを得て、収率は６４％であった。LC-MS: m/z=403。
Figure 2022549871000393
２－１（９２．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、Ｓａｒｒｅｔｔ試薬
ＰＣＣ（９９．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタ
ンに溶解し、室温で６ｈ撹拌し、反応系に適量のシリカゲルを加えて、回転蒸留により溶
媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチ
ル）＝１：２）により精製し、最終生成物２－２ ９１ｍｇを得て、収率は９９％であっ
た。LC-MS: m/z=401。
Figure 2022549871000394
２－２（５４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、過硫酸水素カリウム
錯塩（ｏｘｏｎｅ）（８３．４ｍｇ、０．１４ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤ
ＭＦに溶解し、室温で一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水和飽和食塩水
で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留
により除去し、最終生成物２－３ ４７．９ｍｇを得て、収率は８２％であった。LC-MS:
m/z=417。
Figure 2022549871000395
２－３（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、
０℃で撹拌し、ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスファート（ＨＢＴＵ）（１８．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ
）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（９．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉ
ｖ）と化合物１（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、
（化合物１の調製方法は特許ＣＮ２０１８１０９４５９４８．２並びにＣＮ２０１８１０
９４６０８１．２を参照）室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希
釈し、水和飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サ
ンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）によ
り精製し、最終生成物２－４ １７ｍｇを得て、収率は９１．３％であった。LC-MS: m/z
=847。
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H),
7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 16.7, 7.8 Hz, 2H), 7.34 (m, J = 7.5 Hz, 2H),
6.10 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.43
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 24
.9, 11.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.43 (m
, 2H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 21.1, 13.0 Hz, 3H), 1.85 - 1.70 (
m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (m, 4H), 1.
24 - 1.11 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.24, 171.83, 170.95, 170.42, 16
7.31, 165.77, 156.47, 151.49, 140.68, 137.66, 137.46, 137.09, 136.93, 135.88, 13
3.70, 131.14, 130.71, 129.25, 128.00, 123.19, 120.21, 116.67, 116.33, 115.56, 11
5.06, 96.78, 80.67, 69.25, 69.19, 64.07, 49.20, 45.10, 41.14, 33.07, 32.77, 32.4
0, 32.06, 31.44, 29.21, 28.99, 28.86, 25.70, 25.30, 22.48. 13C NMR (101 MHz, DMS
O) δ 173.24, 171.83, 170.95, 170.42, 167.31, 165.77, 156.47, 151.49, 140.68, 13
7.66, 137.46, 137.09, 136.93, 135.88, 133.70, 131.14, 130.71, 129.25, 128.00, 12
3.19, 120.21, 116.67, 116.33, 115.56, 115.06, 96.78, 80.67, 69.25, 69.19, 64.07,
49.20, 45.10, 41.14, 33.07, 32.77, 32.40, 32.06, 31.44, 29.21, 28.99, 28.86, 25
.70, 25.30, 22.48, 21.78, 14.55。
実施例２ 化合物Ｃ２の調製
Figure 2022549871000396
Ｃ１（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、炭
酸カリウム（３．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）及びヨードメタン
（２．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温で一晩撹
拌し、完全に反応した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で３回抽出し、
有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回
転蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：
Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物２－５ ８．２ｍｇを得て
、収率は６８％であった。LC-MS: m/z=861。
NMR:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.
5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.09 (
s, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J
= 12.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.09
(m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m
, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.69
- 1.56 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.44 - 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1
.15 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.24, 171.87, 170.97, 170.17, 167.30,
165.78, 156.53, 151.50, 140.70, 137.68, 137.52, 137.08, 136.96, 135.89, 133.71,
131.15, 130.73, 129.27, 128.02, 123.20, 120.28, 116.68, 116.34, 115.60, 115.13,
96.80, 80.68, 69.29, 69.21, 64.08, 49.78, 45.11, 41.14, 33.08, 33.07, 32.77, 32.
40, 32.07, 31.58, 29.20, 28.98, 28.86, 27.07, 25.71, 25.30, 21.68。
実施例３ 化合物Ｃ３の調製
Figure 2022549871000397
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（１８．２ｍｇ
、０．１ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（１８３．８ｍｇ、２．
２ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に１０－ブロモ－１－デカ
ノール（３１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えた。その後、反応
系を８０℃に加熱して、一晩反応させ、加熱を停止し、反応系が室温に降温した後、適量
の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリ
ウムを加えて乾燥させ、ろ過して、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）により
精製し、最終生成物２５３．３ｍｇを得て、収率は５３％であった。LC-MS: m/z=431。
Figure 2022549871000398
３－１（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ＰＣＣ（１９０ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタンに溶解し、室温で６ｈ
撹拌し、反応系に適量のシリカゲルを加えて、回転蒸留により溶媒を除去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）により精
製し、最終生成物３－２ １３５．５ｍｇを得て、収率は９９％であった。LC-MS: m/z=4
29。
Figure 2022549871000399
３－２（１３５．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ｏｘｏｎｅ（１９
７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、室温で一晩
撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水和飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留により除去し、最終生成物
３－３ １１２．６ｍｇを得て、収率は７９％であった。LC-MS: m/z=445。
Figure 2022549871000400
３－３（１２．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を
加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（９．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）
及び化合物１（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室
温に昇温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水和飽和食塩水で３回抽
出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過
し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ
（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物３－４
１５．７ｍｇを得て、収率は７２％であった。LC-MS: m/z=875。
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 25.3, 7.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H
), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (dd,
J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.9
3 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m
, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 4H), 1.83 - 1.4
8 (m, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 4H). 13C NMR (101
MHz, DMSO) δ 173.28, 171.84, 170.96, 170.44, 167.32, 165.77, 156.47, 151.49, 14
0.65, 137.67, 137.49, 137.08, 136.93, 135.89, 133.69, 131.13, 130.71, 129.26, 12
8.10, 128.02, 123.16, 120.21, 116.65, 116.29, 115.58, 115.06, 115.03, 96.77, 80.
66, 69.22, 69.14, 64.06, 49.18, 45.11, 41.13, 33.08, 32.80, 32.42, 32.05, 31.42,
29.37, 29.27, 29.24, 29.09, 28.87, 25.73, 25.37, 22.46。
実施例４ 化合物Ｃ４の調製
Figure 2022549871000401
Ｃ３（１５．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解
し、炭酸カリウム（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）及びヨード
メタン（３．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温で
一晩撹拌し、完全に反応した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で３回抽
出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過
し、回転蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノー
ル）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物１０．４ｍｇを得て
、収率は６５％であった。LC-MS: m/z=889。
実施例５ 化合物Ｃ５の調製
Figure 2022549871000402
トリエチレングリコール（５．９ｇ、３９ｍｍｏｌ、５．０ ｅｑｕｉｖ）のアセトニト
リル溶液にアクリル酸ｔ－ブチル（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）及びベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ）（１２１ｍｇ、０．２
９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ、４０％水溶液）を加えて、室温で４８ｈ撹拌し、ＫＭ
ｎＯ４発色により完全に反応したかを確認し、ロータリーエバポレータにて溶媒を除去し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝２：
１）によって精製し、油状液体として目的生成物４－１ １．６６３２ｇを得て、収率は
７７％であった。
Figure 2022549871000403
アルゴンガス保護下、トリフェニルホスフィン（１００７．２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、
１．２ ｅｑｕｉｖ）、イミダゾール（２６１．４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．２ ｅ
ｑｕｉｖ）及びヨウ素（１２１８．３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）をテ
トラヒドロフラン（ウルトラドライ）に溶解し、十分に混合した後、４－１（９００ｍｇ
、３．２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ反応系に加えた。室温で３ｈ撹拌し
、ＴＬＣにより反応を監視し、ＫＭｎＯ４で発色させた。完全に反応した後、白色沈殿を
ろ過により除去し、その後、ロータリーエバポレータにて濃縮させ、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）により精製し、茶
色油状液体として最終生成物４－２ １２０８．８ｍｇを得て、収率は９７％であった。
Figure 2022549871000404
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）及び炭酸セシウム（６４４ｍｇ
、１．９８ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に４－２（３０７
．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ加えて、反応系を５０℃
に加熱し、一晩撹拌し、完全に反応した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、水と飽和
重炭酸ナトリウム溶液の混合液（Ｖ（水）：Ｖ（飽和重炭酸ナトリウム溶液）＝１：５）
、飽和食塩水で順次抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコア
ファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｖ（アセトン）：Ｖ（石油エーテル）＝１：２）により精製し、最終生成物４－
３ １９４ｍｇを得て、収率は５５％であった。LC-MS:m/z=535。
Figure 2022549871000405
４－３（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタン
に溶解し、０℃で２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－Ｍ
Ｓにより完全に反応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及び
トリフルオロ酢酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去し
、粗生成物４－４（３５．４ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:m/
z=479。
Figure 2022549871000406
４－４（２３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解
し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を加
えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）及
び化合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温
に昇温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽
出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過
し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ
（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物２０．１
ｍｇを得て、収率は５１％であった。LC-MS: m/z=909。
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H),
7.53 (s, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 25.0, 7.8 Hz, 2H), 6.10 (s, 2H), 5.48
(s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H
), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d, J
= 6.0 Hz, 6H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 2
H), 2.72 (dd, J = 24.3, 12.1 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.76 -
1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.98, 171.85, 170.00, 1
69.10, 167.44, 165.41, 156.04, 151.49, 148.07, 140.68, 137.89, 137.67, 137.10, 1
36.93, 136.85, 135.88, 133.59, 132.78, 131.13, 130.71, 130.11, 129.25, 128.01, 1
24.09, 123.18, 121.86, 118.15, 117.33, 116.33, 115.08, 114.79, 114.72, 96.78, 95
.65, 88.52, 80.67, 70.24, 70.14, 70.07, 69.18, 67.36, 67.18, 64.07, 49.71, 33.28
, 32.06, 31.59, 29.55, 29.49, 29.44, 22.56, 21.73．
実施例６ 化合物Ｃ６の調製
Figure 2022549871000407
Ｃ５（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、炭酸カ
リウム（２．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）及びヨードメタン（（
２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温で一晩撹拌し、
完全に反応した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で３回抽出し、有機相
に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留
により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジ
クロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物１０．２ｍｇを得て、収率は８１
％であった。LC-MS: m/z=923。
NMR:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.64 (s, 1H),
7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz
, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.97 (d
d, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (
m, 5H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 9H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.01
- 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 5H),
1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.58, 171.10, 1
69.57, 168.71, 167.23, 166.12, 157.09, 150.22, 141.28, 137.24, 136.88, 136.73, 1
36.10, 135.78, 133.97, 131.83, 131.08, 130.05, 128.93, 127.62, 123.51, 118.09, 1
17.92, 117.20, 115.98, 115.24, 94.83, 81.61, 70.62, 70.12, 67.64, 67.58, 65.63,
56.51, 45.61, 41.50, 40.76, 39.42, 36.06, 33.78, 32.87, 32.11, 31.61, 29.46, 27.
35, 25.67, 22.83, 22.12．
実施例７ 化合物Ｃ７の調製
Figure 2022549871000408
テトラエチレングリコール（５．９ｇ、３９ｍｍｏｌ、５．０ ｅｑｕｉｖ）のアセトニ
トリル溶液にアクリル酸ｔ－ブチル（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）及び
Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ、 ４０％水溶
液）を加えて、室温で４８ｈ撹拌し、ＫＭｎＯ４発色により完全に反応したかを確認し、
ロータリーエバポレータにて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（
石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝２：１）により精製し、油状液体として目的生成物
１．８９５４ｇを得て、収率は７５％であった。
Figure 2022549871000409
アルゴンガス保護下、トリフェニルホスフィン（８７９．７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．
２ ｅｑｕｉｖ）、イミダゾール（２２８．３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉ
ｖ）及びヨウ素（１０６４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロ
フラン（ウルトラドライ）に溶解し、十分に混合すると、４－１（９００ｍｇ、２．８ｍ
ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ反応系に加えて、室温で３ｈ撹拌し、ＴＬＣに
より反応を監視し、ＫＭｎＯ４で発色させ、完全に反応した後、白色沈殿をろ過により除
去し、その後、ロータリーエバポレータにて濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）により精製し、茶色油状液体と
して最終生成物１１５０．６ｍｇを得て、収率は９５％であった。
Figure 2022549871000410
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（４７０．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）及び炭酸セシウム（１６７８
ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に５－２（３０
７．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ加えて、反応系を５０
℃に加熱し、一晩撹拌し、完全に反応した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、水と飽
和重炭酸ナトリウム溶液の混合液（Ｖ（水）：Ｖ（飽和重炭酸ナトリウム溶液）＝１：５
）、飽和食塩水を用いて順次抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サ
ンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Ｖ（アセトン）：Ｖ（石油エーテル）＝１：２）により精製し、最終生
成物４６３．１ｍｇを得て、収率は４７％であった。LC-MS:m/z=579。
Figure 2022549871000411
５－３（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタン
に溶解し、０℃で２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－Ｍ
Ｓにより完全に反応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及び
トリフルオロ酢酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去し
、粗生成物５－４（４３．６ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:m/
z=523。
Figure 2022549871000412
５－４（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、
０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を加えて
、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）及び化
合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温に昇
温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽出し
、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、
回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メ
タノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物５－５ ２２
．６ｍｇを得て、収率は４４％であった。LC-MS: m/z=953。
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1
H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 22.9,
7.8 Hz, 2H), 6.10 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.42 (
d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.7 H
z, 2H), 3.46 - 3.12 (m, 12H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2
.52 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 19.6, 16.5 Hz, 3H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 6H)
. 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.03, 171.93, 170.02, 169.20, 167.50, 166.38, 156
.38, 151.47, 140.70, 137.65, 137.07, 136.94, 136.85, 135.87, 133.58, 131.17, 130
.70, 129.28, 128.02, 124.27, 123.18, 116.38, 115.09, 114.73, 114.56, 99.99, 96.7
6, 80.69, 70.24, 70.22, 70.14, 70.12, 70.06, 69.20, 67.34, 67.19, 64.10, 49.70,
45.21, 41.15, 39.11, 33.28, 32.97, 32.27, 32.04, 31.60, 21.73．
実施例８ 化合物８の調製
Figure 2022549871000413
５－ブロモ－１－ペンタノール（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）
のアセトニトリル溶液にアクリル酸ｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．０
ｅｑｕｉｖ）及びＴｒｉｔｏｎ Ｂ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉ
ｖ、 ４０％水溶液）を加えて、室温で４８ｈ撹拌し、ＫＭｎＯ４発色により完全に反応
したかを確認し、ロータリーエバポレータにて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝５０：１）により精製し、油状液
体として目的生成物１７８ｍｇを得て、収率は７７％であった。
Figure 2022549871000414
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０
．０５４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に６－１（１６２ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えて、その後、反応系を８０℃に加熱して、一晩反
応させ、加熱を停止し、反応系が室温に降温した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、
飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して
、溶媒を回転蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（
石油エーテル）：Ｖ（アセトン）＝３：１）により精製し、最終生成物６－２ １６４．
７ｍｇを得て、収率は６１％であった。LC-MS: m/z=489。
Figure 2022549871000415
６－２（１６４．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメ
タンに溶解し、０℃で２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ
－ＭＳにより完全に反応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン
及びトリフルオロ酢酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除
去し、粗生成物６－３（１４５ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:
m/z=433。
Figure 2022549871000416
６－３（２１．６ｍｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を
加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）
及び化合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室
温に昇温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回
抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ
過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物１０．
５ｍｇを得て、収率は２７％であった。LC-MS: m/z=863。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (s, 1H),
7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (
s, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J
= 5.7 Hz, 2H), 4.38 - 3.96 (m, 4H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.1 H
z, 3H), 3.34 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.48 (m, 7H), 2.43 - 2.07 (m, 6H), 2.07 - 1.
95 (m, 3H), 1.62 (s, 6H)．
実施例９ 化合物Ｃ９の調製
Figure 2022549871000417
６－ブロモ－１－ヘキサノール（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）
のアセトニトリル溶液にアクリル酸ｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．０
ｅｑｕｉｖ）及びＴｒｉｔｏｎ Ｂ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉ
ｖ、 ４０％水溶液）を加えて、室温で４８ｈ撹拌し、ＫＭｎＯ４発色により完全に反応
したかを確認し、ロータリーエバポレータにて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝５０：１）により精製し、油状液
体として目的生成物７－１ １７４．４ｍｇを得て、収率は７２％であった。
Figure 2022549871000418
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０
．０５４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に７－１（１６９ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えて、その後、反応系を８０℃に加熱して、一晩反
応させ、加熱を停止し、反応系が室温に降温した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、
飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して
、溶媒を回転蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（
石油エーテル）：Ｖ（アセトン）＝３：１）により精製し、最終生成物７－２ １６３ｍ
ｇを得て、収率は５９％であった。LC-MS: m/z=503。
Figure 2022549871000419
７－２（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタン
に溶解し、０℃で２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－Ｍ
Ｓにより完全に反応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及び
トリフルオロ酢酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去し
、粗生成物７－３（１４４．５ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:
m/z=447。
Figure 2022549871000420
７－３（２２．３ｍｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を
加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）
及び化合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室
温に昇温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回
抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ
過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物２６ｍ
ｇを得て、収率は６５％であった。LC-MS: m/z=877。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7
.46 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz
, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.98 - 4.84 (m, 1H)
, 4.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H)
, 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 27.3, 12.0 Hz, 2H), 2.
98 - 2.52 (m, 7H), 2.11 (dd, J = 20.1, 10.2 Hz, 3H), 1.93 - 1.65 (m, 3H), 1.61 (
s, 6H), 1.54 - 1.29 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.64, 171.94, 169.76,
168.68, 167.16, 165.69, 156.59, 150.37, 141.22, 136.72, 136.44, 135.89, 135.64,
135.41, 133.79, 131.67, 130.90, 128.78, 127.46, 123.41, 118.90, 117.38, 117.08,
115.65, 115.06, 94.87, 81.41, 71.09, 70.02, 69.25, 67.14, 66.23, 65.40, 49.12,
45.63, 41.50, 40.56, 35.32, 33.70, 32.81, 32.12, 31.47, 29.47, 28.78, 25.76, 25.
59, 22.66．
実施例１０ 化合物Ｃ１０の調製
Figure 2022549871000421
７－ブロモ－１－ヘプタノール（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）
のアセトニトリル溶液にアクリル酸ｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．０
ｅｑｕｉｖ）及びＴｒｉｔｏｎ Ｂ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉ
ｖ、 ４０％水溶液）を加えて、室温で４８ｈ撹拌し、ＫＭｎＯ４発色により完全に反応
したかを確認し、ロータリーエバポレータにて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝５０：１）により精製し、油状液
体として目的生成物８－１ ２５８．６ｍｇを得て、収率は８０％であった。
Figure 2022549871000422
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０
．０５４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に８－１（１７７ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を加えて、その後、反応系を８０℃に加熱して、一晩反
応させ、加熱を停止し、反応系が室温に降温した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、
飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して
、溶媒を回転蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（
石油エーテル）：Ｖ（アセトン）＝３：１）により精製し、最終生成物８－２ １７９ｍ
ｇを得て、収率は６３％であった。LC-MS: m/z=517。
Figure 2022549871000423
８－２（１７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタン
に溶解し、０℃で２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－Ｍ
Ｓ により監視により完全に反応した後、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及
びトリフルオロ酢酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去
し、粗生成物８－３（１５８．３ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-M
S: m/z=461。
Figure 2022549871000424
８－３（２３ｍｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し
、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を加え
て、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）及び
化合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温に
昇温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽出
し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し
、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ
（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物２８ｍｇ
を得て、収率は７０％であった。LC-MS: m/z=891。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H),
7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.05
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.97 - 4.87 (m, 2H), 4.66 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 3H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m,
3H), 3.54 - 3.35 (m, 4H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.91 - 2.45 (m, 9H), 2.32 - 1.95
(m, 4H), 1.90 - 1.63 (m, 5H), 1.61 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.76,
171.96, 169.74, 168.64, 167.15, 165.69, 156.61, 150.36, 141.31, 136.77, 136.44,
135.80, 135.29, 133.79, 131.70, 130.91, 128.79, 127.46, 123.43, 118.85, 117.27,
117.05, 115.64, 115.11, 94.89, 81.39, 71.20, 70.08, 69.36, 67.11, 66.15, 65.41,
49.10, 45.64, 41.48, 40.58, 35.27, 33.73, 32.78, 32.14, 31.46, 29.53, 29.37, 29
.04, 28.78, 26.03, 25.78, 22.64．
実施例１１ 化合物Ｃ１１の調製
Figure 2022549871000425
８－ブロモ－１－オクタノール（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）
のアセトニトリル溶液にアクリル酸ｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．０
ｅｑｕｉｖ）及びＴｒｉｔｏｎ Ｂ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉ
ｖ、 ４０％水溶液）を加えて、室温で４８ｈ撹拌し、ＫＭｎＯ４発色により完全に反応
したかを確認し、ロータリーエバポレータにて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝５０：１）により精製し、油状液
体として目的生成物９－１ １９８．４ｍｇを得て、収率は７５％であった。
Figure 2022549871000426
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０
．０５４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に９－１（１８４ｍｇ、０．５５
ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を加えて、その後、反応系を８０℃に加熱して、一晩反応
させ、加熱を停止し、反応系が室温に降温した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽
和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、
溶媒を回転蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石
油エーテル）：Ｖ（アセトン）＝３：１）により精製し、最終生成物９－２ １６０．５
ｍｇを得て、収率は５５％であった。LC-MS: m/z=531。
Figure 2022549871000427
９－２（１６０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメ
タンに溶解し、０℃で２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ
－ＭＳにより完全に反応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン
及びトリフルオロ酢酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除
去し、粗生成物９－３（１４３ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:
m/z=475。
Figure 2022549871000428
９－３（２３．７ｍｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を
加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）
及び化合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室
温に昇温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回
抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ
過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物２１．
６ｍｇを得て、収率は５３％であった。LC-MS: m/z=905。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 -
7.59 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (dd,
J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02
(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
, 3.21 (dd, J = 23.6, 11.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.40 (m, 8H), 2.33 - 2.00 (m, 4H), 2.
00 - 1.68 (m, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.60 - 1.40 (m, 5H), 1.33 (s, 4H). 13C NMR (101
MHz, CDCl3) δ 172.50, 171.98, 171.93, 169.67, 167.16, 165.70, 156.67, 150.28,
141.12, 136.74, 136.60, 136.41, 136.08, 135.97, 135.58, 133.82, 131.66, 130.89,
128.76, 127.43, 123.43, 118.92, 117.62, 117.12, 117.10, 115.64, 115.07, 94.86, 8
1.42, 71.30, 70.01, 69.39, 67.10, 65.34, 49.12, 45.60, 41.46, 40.61, 33.76, 32.8
0, 32.09, 31.46, 29.60, 29.23, 29.12, 28.83, 26.02, 25.68, 22.66．
実施例１２ 化合物Ｃ１２の調製
Figure 2022549871000429
９－ブロモ－１－ノナノール（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）の
アセトニトリル溶液にアクリル酸ｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．０
ｅｑｕｉｖ）及びＴｒｉｔｏｎ Ｂ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ
、 ４０％水溶液）を加えて、室温で４８ｈ撹拌し、ＫＭｎＯ４発色により完全に反応し
たかを確認し、ロータリーエバポレータにて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝５０：１）により精製し、油状液体
として目的生成物１０～１ ２７４ｍｇを得て、収率は７３％であった。
Figure 2022549871000430
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０
．０５４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に１０～１（１９２ｍｇ、０．５
５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を加えて、その後、反応系を８０℃に加熱して、一晩
反応させ、加熱を停止し、反応系が室温に降温した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し
、飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し
て、溶媒を回転蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ
（石油エーテル）：Ｖ（アセトン）＝３：１）により精製し、最終生成物１０－２ １７
６．７ｍｇを得て、収率は５９％であった。LC-MS: m/z=545。
Figure 2022549871000431
１０－２（１７６．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロ
メタンに溶解し、０℃で２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、Ｌ
Ｃ－ＭＳにより完全に反応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタ
ン及びトリフルオロ酢酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を
除去し、粗生成物１０－３（１５８．５ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた
。LC-MS:m/z=489。
Figure 2022549871000432
１０－３（２４．２ｍｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに
溶解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）
を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ
）及び化合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、
室温に昇温し、一晩撹拌し、反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３
回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引
ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物１０
－４ ２７．７ｍｇを得て、収率６７％であった。LC-MS: m/z=919。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (s, 1H),
7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H
), 5.72 (s, 2H), 5.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 2H), 4.66 (d, J = 12.
7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.73 (m,
3H), 3.45 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 3H), 3.34 - 3.07 (m, 2H), 2.76 (m, 11H), 2.27 -
1.96 (m, 5H), 1.91 - 1.66 (m, 5H), 1.62 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 17
2.69, 171.92, 169.72, 168.68, 167.15, 165.69, 156.66, 150.46, 141.31, 136.77, 13
6.43, 135.83, 135.31, 133.78, 131.67, 130.86, 128.77, 127.40, 123.44, 118.93, 11
8.89, 117.21, 117.06, 115.62, 115.16, 94.95, 81.36, 71.30, 71.19, 70.07, 69.43,
69.39, 67.07, 66.11, 65.38, 65.35, 49.10, 45.59, 41.45, 40.53, 36.54, 35.21, 33.
73, 32.75, 32.08, 31.46, 29.61, 29.49, 29.36, 29.29, 29.24, 29.12, 28.84, 26.07,
26.00, 25.73, 25.71, 22.63．
実施例１３ 化合物Ｃ１３の調製
Figure 2022549871000433
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（６．１ｍｇ、
０．０３ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（６１．３ｍｇ、０．４
ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に２－（４－ブロモブトキシ
）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１３．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉ
ｖ）を加えた。その後、反応系を８０℃に加熱して、一晩反応させた。加熱を終了し、反
応系が室温に降温した後、適量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水を用いて５回抽
出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、回転蒸留により溶媒を
除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（
酢酸エチル）＝１：２）により精製し、最終生成物１１３．６ｍｇを得て、収率は６６％
であった。LC-MS: m/z=431.2。
Figure 2022549871000434
１１～１（１１３．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量し、４Ｍの塩酸ジ
オキサン溶液を加えて、室温で完全に反応するまで撹拌した。余分な溶媒を回転蒸発によ
り除去し、最終生成物８４ ｍｇを得て、収率は９３％であった。LC-MS:m/z=347.1。
Figure 2022549871000435
１１～２（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ＰＣＣ（１０３．５ｍ
ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタンに溶解し、室温で
６ｈ撹拌した。反応系に適量のシリカゲルを加えて、回転蒸留により溶媒を除去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）に
より精製し、最終生成物８１ｍｇを得て、収率は９８％であった。LC-MS: m/z=345.1。
Figure 2022549871000436
１１～３（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ｏｘｏｎｅ（１４０．
１ｍｇ、０．２４ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、室温で一晩撹
拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水和飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留により除去し、最終生成物
７０．９ｍｇを得て、収率は８２％であった。LC-MS: m/z=361.1。
Figure 2022549871000437
１１～４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し
、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１０５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）
を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（７１．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４．０ ｅｑｕｉｖ
）及びΒ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．
０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加
えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥
させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物４４．４ｍｇを得て、収
率は６５％であった。LC-MS: m/z=488.2。
Figure 2022549871000438
１１－５（４４．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を適量のジクロロメタンに溶解し、０℃で
２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより完全に反
応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸
を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去した。粗生成物（３
８．８ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:m/z=432.1。
Figure 2022549871000439
１１～６（１０．８ｍｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し
、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を加
えて、５分間後、ＤＩＥＡ（８．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）及
び化合物１（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温
に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回
抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ
過し、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成物７．
９ｍｇを得て、収率は４０％であった。LC-MS: m/z=862.3。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7
.54 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz
, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.02 - 4.93 (m, 1H)
, 4.76 - 4.57 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m,
1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.64 (m, 6H), 2.29 - 2.11
(m, 4H), 1.79 - 1.72 (m, 5H), 1.66 (s, 6H)．
実施例１４ 化合物Ｃ１４の調製
Figure 2022549871000440
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（６．１ｍｇ、
０．０３ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（６１．３ｍｇ、０．４
ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に５－ブロモ－１－ペンタノ
ール（８０．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えた。その後、反応
系を８０℃に加熱して、一晩反応させた。加熱を終了し、反応系が室温に降温した後、適
量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナト
リウムを加えて乾燥させ、ろ過して、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）によ
り精製した。最終生成物１１０．７ｍｇを得て、収率は６４％であった。LC-MS: m/z=361
.1。
Figure 2022549871000441
１２－１（１１０．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ＰＣＣ（１３３
．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタンに溶解し、
室温で６ｈ撹拌した。反応系に適量のシリカゲルを加えて、回転蒸留により溶媒を除去し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：
２）により精製し、最終生成物１０８．９ｍｇを得て、収率は９８％であった。LC-MS: m
/z=359.1。
Figure 2022549871000442
１２－２（１０８．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ｏｘｏｎｅ（１７
５．１ｍｇ、０．３ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、室温で一晩
撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水和飽和食塩水で３回抽出し、有機相に
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留により除去し、最終生成
物８８．７ｍｇを得て、収率は７９％であった。LC-MS: m/z=375.1。
Figure 2022549871000443
１２－３（５２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１０５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉ
ｖ）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（７１．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４．０ ｅｑｕ
ｉｖ）及びΒ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、
１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチル
を加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物４７ｍｇを得て、収率
は６７％であった。LC-MS: m/z=502.2。
Figure 2022549871000444
１２－４（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を適量のジクロロメタンに溶解し、０℃で２倍
の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより完全に反応し
たことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸を除
去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去し、粗生成物（４０．１
ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:m/z=446.2。
Figure 2022549871000445
１２－５（１１．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに
溶解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ
）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（８．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉ
ｖ）及び化合物１（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて
、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水
で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで
吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）により精製し、最終生成
物９．４ｍｇを得て、収率は４３％であった。LC-MS:m/z=876.2。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (s, 1H),
7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H
), 5.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 3
3.0, 13.7 Hz, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 26.4, 13.7 Hz, 2H), 3.83 -
3.68 (m, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.65 (m, 6H), 2.
51 - 2.30 (m, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 5H), 1.65 (s, 6H)．
実施例１５ 化合物Ｃ１５の調製
Figure 2022549871000446
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（６．１ｍｇ、
０．０３ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（６１．３ｍｇ、０．４
ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に６－ブロモ－１－ヘキサノ
ール（８６．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えた。その後、反応
系を８０℃に加熱して、一晩反応させた。加熱を終了し、反応系が室温に降温した後、適
量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナト
リウムを加えて乾燥させ、ろ過して、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）によ
り精製し、最終生成物１２０．４ｍｇを得て、収率は６７％であった。LC-MS: m/z=375.2
。
Figure 2022549871000447
１３－１（１２０．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ＰＣＣ（１３８
ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタンに溶解し、室温
で６ｈ撹拌した。反応系に適量のシリカゲルを加えて、回転蒸留により溶媒を除去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）
により精製し、最終生成物１１８ｍｇを得て、収率は９９％であった。LC-MS: m/z=373.1
。
Figure 2022549871000448
１３－２（１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ｏｘｏｎｅ（１８６
．８ｍｇ、０．３２ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、室温で一晩
撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水和飽和食塩水で３回抽出し、有機相に
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留により除去し、得最終生
成物１００．７ｍｇを得て、収率は８１％であった。LC-MS: m/z=389.1。
Figure 2022549871000449
１３－３（５４．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１０５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉ
ｖ）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（７１．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４．０ ｅｑｕ
ｉｖ）及びΒ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、
１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチル
を加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物４２．６ｍｇを得て、
収率は５９％であった。LC-MS: m/z=516.3。
Figure 2022549871000450
１３－４（４２．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を適量のジクロロメタンに溶解し、０℃で
２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより完全に反
応したことを監視し、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸
を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去した。粗生成物（３
６．８ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:m/z=460.2。
Figure 2022549871000451
１３－５（１１．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに
溶解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ
）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（８．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉ
ｖ）及び化合物１（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて
、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水
で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで
吸引ろ過し、ロータリーエバポレータにより余分な溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）に
より精製し、最終生成物１０．４ｍｇを得て、収率は５１％であった。LC-MS:m/z=890.3
。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H),
7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H
), 5.32 (s, 1H), 5.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.02 - 4
.91 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 27.7, 14.5
Hz, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2
.63 (m, 6H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 2.09 (m, 4H), 1.91 - 1.71 (m, 9H), 1.65
(s, 6H)．
実施例１６ 化合物Ｃ１６の調製
Figure 2022549871000452
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化カリウム（６．１ｍｇ、
０．０３ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（６１．３ｍｇ、０．４
ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に７－ブロモ－１－ヘプタノ
ール（９３．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えた。その後、反応
系を８０℃に加熱して、一晩反応させた。加熱を終了し、反応系が室温に降温した後、適
量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水を用いて５回抽出し、有機相に無水硫酸ナト
リウムを加えて乾燥させ、ろ過して、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）によ
り精製し、最終生成物１１３．７ｍｇを得て、収率は６１％であった。LC-MS: m/z=389.1
。
Figure 2022549871000453
１４－１（１１３．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ＰＣＣ（１２５
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のジクロロメタンに溶解し、室温
で６ｈ撹拌した。反応系に適量のシリカゲルを加えて、回転蒸留により溶媒を除去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（石油エーテル）：Ｖ（酢酸エチル）＝１：２）
により精製し、最終生成物１１０．９ｍｇを得て、収率は９９％であった。LC-MS: m/z=3
87.2。
Figure 2022549871000454
１４－２（１１０．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ｏｘｏｎｅ（１
８０．６ｍｇ、０．２９ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、室温で
一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水和飽和食塩水で３回抽出し、有機
相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留により除去し、最終
生成物９９．２ｍｇを得て、収率は８５％であった。LC-MS: m/z=403.2。
Figure 2022549871000455
１４－３（５４．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１０５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉ
ｖ）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（７１．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４．０ ｅｑｕ
ｉｖ）及びΒ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、
１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチル
を加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物４７．５ｍｇを得て
、収率は６４％であった。LC-MS: m/z=530.3。
Figure 2022549871000456
１４－４（４７．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を適量のジクロロメタンに溶解し、０℃で
２倍の体積のトリフルオロ酢酸を加えて、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣ－ＭＳ により監視に
より完全に反応した後、ロータリーエバポレータにてジクロロメタン及びトリフルオロ酢
酸を除去し、真空ポンプにより２ｈ乾燥させて残留の溶媒及び酸を除去した。粗生成物（
４２．６ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS:m/z=474.2。
Figure 2022549871000457
１４－５（１１．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに
溶解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ
）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（８．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉ
ｖ）及び化合物１（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて
、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水
で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで
吸引ろ過し、ロータリーエバポレータにより余分な溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）に
より精製し、最終生成物８．１ｍｇを得て、収率は３９％であった。LC-MS:m/z=904.3。
NMR: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s,
1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 2H)
, 5.20 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.42 (dd,
J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m,
2H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.87 - 2.62 (m, 6H), 2.60 - 2.52
(m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 5H), 1.56 (s, 6H)．
実施例１７ 化合物Ｃ１７の調製
Figure 2022549871000458
１－ｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジン酢酸（５０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、
１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１６６．２ｍ
ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（８４．３
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）及び化合物１（１００ｍｇ、０．２２ｍ
ｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢
酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウム
を加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去した
。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物１１７．２
ｍｇを得て、収率は８１％であった。LC-MS: m/z=660.3。
Figure 2022549871000459
１５－１（１１７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量し、４Ｍの塩酸ジ
オキサン溶液を加えて、室温で完全に反応するまで撹拌した。余分な溶媒を回転蒸発によ
り除去し、黄色固体である塩酸塩形態の最終生成物１０３．１ｍｇを得て、収率は９６％
であった。LC-MS:m/z=560.3。
Figure 2022549871000460
１２－３（９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）
を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（８．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ
）及び１５－２（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、
室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で
３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸
引ろ過し、ロータリーエバポレータにより余分な溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）によ
り精製し、最終生成物７．４ｍｇを得て、収率は３５％であった。LC-MS:m/z=916.4。
NMR: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (s, 1H),
7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H)
, 5.09 (dd, J = 12.9, 5.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H
), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 5H), 2.9
2 - 2.65 (m, 6H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.07 (m,
5H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 3H), 1.56 (s, 6H)．
実施例１８ 化合物Ｃ１８の調製
Figure 2022549871000461
１３－３（１１．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（２２．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉ
ｖ）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ
ｕｉｖ）及び１５－２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加え
て、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩
水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネル
で吸引ろ過し、ロータリーエバポレータにより余分な溶媒を除去した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）
により精製し、最終生成物１４．２ｍｇを得て、収率は５１％であった。LC-MS:m/z= 930
.3。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.68 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 -
7.59 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05
(s, 1H), 6.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.00
- 4.92 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz,
1H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.66
(m, 5H), 2.54 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.04 (m, 6H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.
76 - 1.64 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ
173.24, 172.30, 172.19, 170.14, 169.08, 167.15, 165.92, 156.56, 150.34, 141.09,
136.88, 136.67, 136.48, 136.00, 135.72, 133.80, 131.66, 130.88, 128.79, 127.43,
123.43, 119.38, 117.61, 117.41, 115.89, 115.00, 94.86, 81.42, 69.99, 69.30, 65.
40, 49.25, 45.14, 41.55, 40.55, 36.54, 35.05, 33.04, 32.76, 32.14, 31.58, 31.49,
28.23, 25.62, 25.09, 22.71．
実施例１９ 化合物Ｃ１９の調製
Figure 2022549871000462
１４－３（１２．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（２２．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉ
ｖ）を加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ
ｕｉｖ）及び１５－２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加え
て、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩
水で３回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネル
で吸引ろ過し、ロータリーエバポレータにより余分な溶媒を除去した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：２０）
により精製し、最終生成物１５．１ｍｇを得て、収率は５３％であった。LC-MS:m/z=944.
4。
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (d, J = 86.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69
- 7.55 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.0
2 (s, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.99 - 4.92 (m, 1H),
4.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.62
(dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 5H), 2.87 - 2.
70 (m, 4H), 2.61 - 2.42 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 5H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.73
- 1.61 (m, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.53 - 1.51 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 1
73.45, 172.27, 172.16, 170.26, 169.32, 167.16, 165.82, 156.59, 150.31, 141.09, 1
36.85, 136.66, 136.47, 136.04, 135.72, 133.82, 131.65, 130.85, 128.78, 127.44, 1
23.44, 119.03, 117.62, 117.18, 115.70, 114.97, 94.92, 81.39, 69.95, 69.25, 65.35
, 49.21, 45.07, 41.59, 40.44, 35.94, 34.94, 32.98, 32.61, 32.07, 31.59, 31.49, 2
8.34, 28.20, 25.25, 25.01, 22.77．
実施例２０ 化合物Ｃ２０の調製
Figure 2022549871000463
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソ－１，３－ジオン
（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）及び重炭酸ナトリウム（１８４
ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦに溶解し、反応系に３－（２－
ヨードエトキシ）プロプ－１－イン（１８４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉ
ｖ）を１滴ずつ加えた。反応系を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。完全に反応した後、適
量の酢酸エチルを加えて希釈し、水と飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合液（Ｖ（水）：Ｖ
（飽和重炭酸ナトリウム溶液）＝１：５）、飽和食塩水を用いて順次抽出した。有機相に
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引ろ過し、回転蒸留に
より溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ（アセトン）：Ｖ（石油エ
ーテル）＝１：２）により精製し、最終生成物１５６．１ｍｇを得て、収率は７０％であ
った。LC-MS:m/z=357.2。
Figure 2022549871000464
硫酸銅（１４．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑｕｉｖ）を水６ｍＬに溶解した
。１６－１（１５６．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）及び２－アジド－１
、１－ジエトキシエタン（７０ｍｇ 、０．４４ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）をそれぞれ
ｔ－ブタノール６ｍＬに溶解し、硫酸銅溶液に順次加えた。アスコルビン酸ナトリウム（
３５．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．４ ｅｑｕｉｖ）を水６ｍＬに溶解し、反応系に
加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。により監視により完全に反応した後、飽和食塩水
を加えて反応液を希釈し、クロロホルムで２回抽出した。有機相を併せて、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、飽和食塩水を用いて順次抽出した。有機相に無水硫酸ナトリウム乾燥を加
えて、ロータリーエバポレータにて余分な溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物１０２．１ｍｇを得て、収率は４５％
であった。LC-MS:m/z=516.2。
Figure 2022549871000465
１６－２（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸ジオキサン溶液に加えて、少量の
水を滴下した。反応系を６０℃に昇温し、ＴＬＣにより完全に反応したまで監視し、回転
蒸発により余分な溶媒を除去した。適量の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水を用い
て２回抽出し、最終生成物２５．１ｍｇを得て、収率は３０％であった。LC-MS:m/z=442.
2。
Figure 2022549871000466
１６－３（２５ ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、ｏｘｏｎｅ（３７ｍ
ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶解し、室温で一晩撹拌
した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水と飽和食塩水で順次３回抽出し、有機相に
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、溶媒を回転蒸留により除去し、最終生成
物２３ｍｇを得て、収率は８３％であった。LC-MS: m/z=458.1。
Figure 2022549871000467
１６－４（２２．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を適量のＤＭＦに溶
解し、０℃で撹拌し、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑｕｉｖ）を
加えて、５分間後、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）
及び化合物１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を順次加えて、室
温に昇温し、一晩撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で３
回抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、サンドコアファンネルで吸引
ろ過し、回転蒸留により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｖ（メタノール）：Ｖ（ジクロロメタン）＝１：１０）により精製し、最終生成物１６
．０ｍｇを得て、収率は４０％であった。LC-MS: m/z=888.3。
NMR: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1
H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m,
3H), 7.29 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.34 (p, J = 16.
3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.84 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 4.57 (d
, J = 13.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 3.47 - 3.22 (m, 4H), 3.06 - 2.72 (m, 5H
), 2.35 - 2.00 (m, 4H), 1.96 - 1.66 (m, 3H), 1.60 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, MeO
D) δ 171.84, 171.64, 168.66, 166.66, 165.35, 163.22, 155.72, 149.85, 144.35, 14
0.81, 136.11, 135.86, 135.65, 135.26, 133.01, 131.03, 130.12, 128.13, 126.74, 12
4.69, 123.01, 118.87, 116.71, 116.50, 115.50, 114.49, 94.15, 80.41, 69.45, 68.50
, 67.50, 64.30, 64.02, 50.29, 44.44, 41.62, 39.57, 39.46, 31.64, 31.18, 30.72, 3
0.50, 22.02．
実施例２１ 生物学的実験
Ｓ１：Ｊｕｒｋａｔ細胞を蘇生し、壁に接着して１２ｈ培養し、化合物を加え、化合物濃
度を固定（処理時間は０、３、６、１２、２４、及び７２ｈ）又は処理時間を固定（化合
物濃度は０、１、１０、１００、１０００ｎＭ）した。
Ｓ２：培養液を捨て、４℃で予冷したＰＢＳを３ｍｌ加えて細胞を洗浄した後、洗浄液を
捨て、細胞量に応じて適量のＰＭＳＦ（１００×）を含む溶解液を加え、均一に混合して
氷上に置いて３０ｍｉｎ溶解し、４℃、１２０００ ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し（予め
遠心分離機を起動して予冷）、遠心分離後の上清を新しい遠心分離管に移して、定量に準
備した。
Ｓ３：Ｐｉｅｒｃｅ(TM)ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（２３２２５）の
ＢＣＡ定量試薬を取って、２００ｕｌ／ｗｅｌｌで、更に既知の異なる濃度のＢＳＡを２
０ｕｌ加えてタンパク質定量検量線と被測定サンプルタンパク質を調製して、気泡の発生
を避け、３７℃で遮光下３０ｍｉｎインキュベートした後、５６２ｎｍ条件下のＯＤ値を
測定し、タンパク質サンプルに適量のＳＤＳ－ＰＡＧＥ ｌｏａｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ
を加えて、沸騰水浴で５分間加熱して、十分にタンパク質を変性し、－２０℃で保存して
使用に備えた。
Ｓ４：ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを調製し、濃縮ゲルの電圧は９０Ｖ、分離ゲルの電圧は１２
０Ｖとし、４℃の条件下で１００Ｖの電圧で１ｈトランスファーし、トランスファー完了
直後、タンパク質膜をあらかじめ用意した５％ＢＳＡ溶液中に置き、揺動床上でゆっくり
揺動し、室温で１ｈブロックした。
Ｓ５：ＨＰＫ１ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（４４７２Ｓ ＣＳＴ）、ＧＬＫ（Ｄ１Ｌ４Ｇ）Ｒ
ａｂｂｉｔ ｍＡｂ（９２４２７Ｓ ＣＳＴ）、ＳＬＰ－７６（Ｄ１Ｒ１Ａ）Ｒａｂｂｉ
ｔ ｍＡｂ（７０８９６Ｓ ＣＳＴ）、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）
（Ｄ７Ｓ１Ｋ）ＸＰ(R)Ｒａｂｂｉｔ ｍＡｂ（９２７１１Ｔ ＣＳＴ）、β－ａｃｔｉ
ｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＢＥ００２１ ｅａｓｙｂ
ｉｏ）の取扱書を参考に、適当な割合で希釈し、４℃でゆっくり振って一晩インキュベー
トし、ＰＢＳＴで３回、１０ｍｉｎ／回洗浄した。
Ｓ６：一次抗体に基づいてＧｏａｔ Ａｎｔｉ－Ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ（Ｈ＆Ｌ）－ＨＲ
Ｐ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ（ＢＥ０１０１ ｅａｓｙｂｉｏ）又はＧｏａｔ Ａｎｔｉ－
Ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ（Ｈ＆Ｌ）－ＨＲＰ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ（ＢＥ０１０２ ｅａｓ
ｙｂｉｏ）を選択し、二次抗体の取扱書を参照して、適当な割合で二次抗体を希釈し、室
温でゆっくり振って１ｈインキュベートし、ＰＢＳＴで３回、１０ｍｉｎ／回洗浄した。
Ｓ７：ＥＣＬ発光液を加え、現像器で結果を観察し、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトを用いてＷｅ
ｓｔｅｒｎ結果を定量し、化合物を加えない対照群と比較して分解率（ＨＰＫ１とＧＬＫ
）又は阻害率（Ｓ）を算出した。
表１ 処理時間を１２ｈに固定し、化合物処理濃度ＨＰＫ１を変えた分解率
Figure 2022549871000468

表２ １００ ｎＭ化合物処理濃度、異なる時間の条件下でのＨＰＫ１の分解率
Figure 2022549871000469

表３ 化合物処理濃度を１００ｎＭに固定し、異なる時点でのＨＰＫ１最大分解率及び
ＳＬＰ－７６リン酸化の最大阻害率
Figure 2022549871000470


表４ １００ｎＭ化合物で６ｈ処理したときのＨＰＫ１、ＧＬＫ分解率及びＳＬＰ－７
６リン酸化阻害率
Figure 2022549871000471
なお、以上の各実施例は、本発明の技術案を説明するためにのみ使用されるものであり、
それを限定するものではなく、前述の各実施例を参照して本発明を詳細に説明したが、当
業者は、前述の各実施例に記載された技術案を修正したり、一部若しくは全部の技術的特
徴を均等に置き換えたりすることができこれらの修正又は置き換えは、対応する技術案の
本質を本発明の各実施例の技術案の範囲から逸脱させていないことを理解すべきである。

Claims (26)

  1. 一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッ
    グ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
    Figure 2022549871000472
    （Ｉ）
    （式中、ＭＡＰ４Ｋｓファミリー阻害剤は、ＨＰＫ１阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ２阻害剤、ＭＡ
    Ｐ４Ｋ３阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ５阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ６阻害剤から選
    択され、
    ｑは１～５の間の整数から選択され、
    Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドはＥ３ユビキチンリガーゼ複合体におけるＣｅｒｅ
    ｂｌｏｎタンパク質の小分子リガンドであり、
    ＬはＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドとＭＡＰ４Ｋｓファミリー阻害剤との間の連結
    基であり、
    好ましくは、前記Ｌは－Ａ１－Ａ２…－Ａｔ－であり、
    Ａ１、Ａ２…Ａｔは、独立して、
    ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、ＯＳ（
    Ｏ）２Ｏ、ＮＲＬ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３
    、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ３、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｓ
    （＝Ｏ）２ＮＲＬ４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１Ｒ
    Ｌ２、Ｐ（＝Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲＬ４、Ｎ
    ＲＬ３Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲＬ４、Ｃ３～１１環式炭化水
    素基、Ｃ３～１１複素環式炭化水素基、サクシニミジル、
    Figure 2022549871000473
    、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、
    Figure 2022549871000474
    、
    Figure 2022549871000475
    から選択されるか、或いは存在しておらず、ここで、前記環式炭化水素基、複素環式炭化
    水素基におけるいずれの水素原子は１～６個のＲＬ１又はＲＬ２によって置換されてもよ
    く、
    Ａ１、Ａ２…ＡｔがＣＲＬ１ＲＬ２又はＳｉＲＬ１ＲＬ２である場合、ＲＬ１、ＲＬ２は
    、独立して他のＡと連結して環式炭化水素基又は複素環式炭化水素基を形成してもよく、
    好ましくは、前記環式炭化水素基又は複素環式炭化水素基は１～１１個のＲＬ５基によっ
    て置換されてもよく、
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、ＲＬ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキ
    ル、Ｏ（Ｃ１～８アルキル）、Ｓ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ
    （Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ３～１１環式炭化水素基、Ｃ３～１１複素環式炭化水素基、
    Ｏ（Ｃ１～８環式炭化水素基）、Ｓ（Ｃ１～８環式炭化水素基）、ＮＨ（Ｃ１～８環式炭
    化水素基）、Ｎ（Ｃ１～８環式炭化水素基）（Ｃ１～８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ
    、ＳＯ２（Ｃ１～８アルキル）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）（Ｃ１～８アルキル
    ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）２、Ｃ１～８アルキニル、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～８
    アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキ
    ル）＝Ｃ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１～８アルキル）３、Ｓｉ
    （ＯＨ）（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～８アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、
    ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＳＯ
    ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（
    Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）Ｃ
    （＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ア
    ルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ア
    ルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アル
    キル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ
    １～８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２又はＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択
    され、
    Ｘ３はＯ、Ｓ、－ＮＲ－、－ＣＨＲ－から選択され、
    ＲはＨ或いは１個又は２個の－ＯＨによって置換されたＣ１～３アルキルから選択され、
    ｉは１～６の間の整数から選択され、
    Ｙは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－から選択されるか、或いは存在しておらず、
    ｔは１～１００の間の整数から選択され、好ましくは、ｔは１～５０の整数から選択され
    る。）
  2. 前記ＭＡＰ４Ｋｓファミリー阻害剤はＨＰＫ１阻害剤から選択されることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロド
    ラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  3. 前記連結基Ｌは、
    Figure 2022549871000476
    である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体
    異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
    （式中、ｓは１～６の間の整数から選択され、
    ＣＯＮは
    Figure 2022549871000477
    、
    Figure 2022549871000478
    、
    Figure 2022549871000479
    、
    Figure 2022549871000480
    、
    Figure 2022549871000481
    、
    Figure 2022549871000482
    、
    Figure 2022549871000483
    、
    Figure 2022549871000484
    、
    Figure 2022549871000485
    、
    Figure 2022549871000486
    、
    Figure 2022549871000487
    、
    Figure 2022549871000488
    、
    Figure 2022549871000489
    から選択されるか、或いは存在しておらず、
    Ｗ１及びＷ２は、独立して、
    Figure 2022549871000490
    、
    Figure 2022549871000491
    、
    Figure 2022549871000492
    、
    Figure 2022549871000493
    、
    Figure 2022549871000494
    、
    Figure 2022549871000495
    、
    Figure 2022549871000496
    から選択され、
    ｎは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは１～４の間の整数であり、
    ｍは０～１０の間の整数から選択され、好ましくは２～７の間の整数であり、
    Ｘ１はＯ、Ｓ、－ＮＲ－から選択され、
    Ｘ２はＯ、Ｓ、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－ＯＳ
    （Ｏ）２Ｏ－から選択される。）
  4. 前記連結基Ｌは以下の基から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそ
    の薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素
    化化合物。
    Figure 2022549871000497
    、
    Figure 2022549871000498
    、
    Figure 2022549871000499
    、
    Figure 2022549871000500
    、
    Figure 2022549871000501
    、
    Figure 2022549871000502
    、
    Figure 2022549871000503
    、
    Figure 2022549871000504
    、
    Figure 2022549871000505
    、
    Figure 2022549871000506
    、
    Figure 2022549871000507
    、
    Figure 2022549871000508
    、
    Figure 2022549871000509
    、
    Figure 2022549871000510
    、
    Figure 2022549871000511
    、
    Figure 2022549871000512
    、
    Figure 2022549871000513
    、
    Figure 2022549871000514
    、
    Figure 2022549871000515
    、
    Figure 2022549871000516
    、
    Figure 2022549871000517
    、
    Figure 2022549871000518
    、
    Figure 2022549871000519
    、
    Figure 2022549871000520
    、
    Figure 2022549871000521
    、
    Figure 2022549871000522
    、
    Figure 2022549871000523
    、
    Figure 2022549871000524
    、
    Figure 2022549871000525
    、
    Figure 2022549871000526
    、
    Figure 2022549871000527
    、
    Figure 2022549871000528
    、
    Figure 2022549871000529
    、
    Figure 2022549871000530
    、
    Figure 2022549871000531
    、
    Figure 2022549871000532
    、
    Figure 2022549871000533
    （式中、ＡｒはＮ含有６員芳香族基から選択され、
    ｇは０又は１から選択され、
    ｋは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは１～４の間の整数であり、
    ｐは１～１０の間の整数から選択され、好ましくは１～２の間の整数である。）
  5. 前記Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドは、アミド系化合物、フタルイミド系化合物、
    サリドマイド又はその誘導体、レナリドマイド又はその誘導体、ポマリドマイド又はその
    誘導体から選択され、具体的には、前記Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの一般式は
    以下のとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可
    能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
    Figure 2022549871000534
    （II）、
    Figure 2022549871000535
    （III）
    Figure 2022549871000536
    （IV）、
    Figure 2022549871000537
    （Ｖ）
    （式中、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４は、独立して、Ｃ又はＮから選択され、
    ＴはＯ又はＳから選択され、
    Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、
    Figure 2022549871000538
    、
    Figure 2022549871000539
    、
    Figure 2022549871000540
    、
    Figure 2022549871000541
    から選択され、Ｒ’、Ｒ’’は、独立して、Ｃ０～１０アルキル、環式炭化水素基、複素
    環式炭化水素基から選択され、
    Ｇ、Ｚは、独立して、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化
    水素基、Ｏ含有複素環式炭化水素基、Ｎ含有複素環式炭化水素基、Ｓ含有複素環式炭化水
    素基から選択され、
    ｑは１～３の間の整数から選択され、例えば１、２、３である。）
  6. Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４はＣから選択され、或いは、Ｃ１がＣである場合、Ｃ２、Ｃ３、
    Ｃ４のうちの少なくとも１つはＮであり、或いは、Ｃ２がＣである場合、Ｃ１、Ｃ３、Ｃ
    ４のうちの少なくとも１つはＮであり、或いは、Ｃ３がＣである場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４
    のうちの少なくとも１つはＮであり、或いは、Ｃ４がＣである場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３の
    うちの少なくとも１つはＮである、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物又はその薬
    学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化
    合物。
  7. Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４はＣから選択され、
    ＴはＯから選択され、
    Ｖは－ＣＨ２－、
    Figure 2022549871000542
    、
    Figure 2022549871000543
    、－ＮＨ－から選択され、
    Ｇ、Ｚは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３から選択される、ことを特徴とする
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロド
    ラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  8. 前記Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの構造式は以下のとおりである、ことを特徴と
    する請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プ
    ロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
    Figure 2022549871000544
    又は
    Figure 2022549871000545
  9. 前記Ｌ連結基の構造は以下のとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又
    はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重
    水素化化合物。
    Figure 2022549871000546
    、
    Figure 2022549871000547
    、
    Figure 2022549871000548
    、
    Figure 2022549871000549
    、
    Figure 2022549871000550
    、
    Figure 2022549871000551
    、
    Figure 2022549871000552
    、
    Figure 2022549871000553
    、
    Figure 2022549871000554
    、
    Figure 2022549871000555
    、
    Figure 2022549871000556
    、
    Figure 2022549871000557
    、
    Figure 2022549871000558
    、
    Figure 2022549871000559
    、
    Figure 2022549871000560
    、
    Figure 2022549871000561
    、
    Figure 2022549871000562
    、
    Figure 2022549871000563
    、
    Figure 2022549871000564
    、
    Figure 2022549871000565
    、
    Figure 2022549871000566
    、
    Figure 2022549871000567
    、
    Figure 2022549871000568
    、
    Figure 2022549871000569
    、
    Figure 2022549871000570
    、
    Figure 2022549871000571
    、
    Figure 2022549871000572
    、
    Figure 2022549871000573
    、
    Figure 2022549871000574
    、
    Figure 2022549871000575
    、
    Figure 2022549871000576
    、
    Figure 2022549871000577
    、
    Figure 2022549871000578
    、
    Figure 2022549871000579
    、
    Figure 2022549871000580
    、
    Figure 2022549871000581
    、
    Figure 2022549871000582
    、
    Figure 2022549871000583
    、
    Figure 2022549871000584
    、
    Figure 2022549871000585
    、
    Figure 2022549871000586
    、
    Figure 2022549871000587
    、
    Figure 2022549871000588
    、
    Figure 2022549871000589
    、
    Figure 2022549871000590
    、
    Figure 2022549871000591
    、
    Figure 2022549871000592
    、
    Figure 2022549871000593
    、
    Figure 2022549871000594
    、
    Figure 2022549871000595
    、
    Figure 2022549871000596
    、
    Figure 2022549871000597
    、
    Figure 2022549871000598
    、
    Figure 2022549871000599
    、
    Figure 2022549871000600
    、
    Figure 2022549871000601
    、
    Figure 2022549871000602
    、
    Figure 2022549871000603
    、
    Figure 2022549871000604
    、
    Figure 2022549871000605
    、
    Figure 2022549871000606
    、
    Figure 2022549871000607
    、
    Figure 2022549871000608
    、
    Figure 2022549871000609
    、
    Figure 2022549871000610
    、
    Figure 2022549871000611
    、
    Figure 2022549871000612
    、
    Figure 2022549871000613
    、
    Figure 2022549871000614
    、
    Figure 2022549871000615
    、
    Figure 2022549871000616
    、
    Figure 2022549871000617
    、
    Figure 2022549871000618
    、
    Figure 2022549871000619
    、
    Figure 2022549871000620
    、
    Figure 2022549871000621
    、
    Figure 2022549871000622
    、
    Figure 2022549871000623
    、
    Figure 2022549871000624
    、
    Figure 2022549871000625
  10. 前記Ｌは以下のとおりである、ことを特徴とする請求項９に記載の化合物又はその薬学的
    に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物
    。
    Figure 2022549871000626
    、
    Figure 2022549871000627
    、
    Figure 2022549871000628
    、
    Figure 2022549871000629
    、
    Figure 2022549871000630
    、
    Figure 2022549871000631
    、
    Figure 2022549871000632
    、
    Figure 2022549871000633
    、
    Figure 2022549871000634
    、
    Figure 2022549871000635
    、
    Figure 2022549871000636
    、
    Figure 2022549871000637
    、
    Figure 2022549871000638
    、
    Figure 2022549871000639
    、
    Figure 2022549871000640
    、
    Figure 2022549871000641
    、
    Figure 2022549871000642
    、
    Figure 2022549871000643
    、
    Figure 2022549871000644
    、
    Figure 2022549871000645
    、
    Figure 2022549871000646
    、
    Figure 2022549871000647
    、
    Figure 2022549871000648
    、
    Figure 2022549871000649
    、
    Figure 2022549871000650
    、
    Figure 2022549871000651
    、
    Figure 2022549871000652
    、
    Figure 2022549871000653
  11. 前記ＨＰＫ１阻害剤の一般式は以下のとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の
    化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物
    、及び重水素化化合物。
    Figure 2022549871000654
    、
    Figure 2022549871000655
    、
    Figure 2022549871000656
    、
    Figure 2022549871000657
    、
    Figure 2022549871000658
    、
    Figure 2022549871000659
    、
    Figure 2022549871000660
    、
    Figure 2022549871000661
    、
    Figure 2022549871000662
    、
    Figure 2022549871000663
    、
    Figure 2022549871000664
    、
    Figure 2022549871000665
    、
    Figure 2022549871000666
    、
    Figure 2022549871000667
    、
    Figure 2022549871000668
    、
    Figure 2022549871000669
    、
    Figure 2022549871000670
    （上記ＨＰＫ１の一般式において、Ｃｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドとの連結部位は
    ３個、２個、１個あり、３個、２個又は１個のＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドを任
    意に連結してもよく、残りの連結部位は－Ｒ’’’で置き換えられ、好ましくは、ＨＰＫ
    １阻害剤において、1位、2位及び3位は全てＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結
    部位であるか、或いは、1位及び2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位で
    あり、3位にＲ’’’が連結されるか、或いは、2位及び3位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク
    質リガンドの連結部位であり、1位にＲ’’’が連結されるか、或いは、1位及び3位はＣ
    ｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、2位にＲ’’’が連結されるか、
    或いは、1位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、2位及び3位にＲ
    ’’’が連結されるか、或いは、2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位
    であり、1位及び3位にＲ’’’が連結されるか、或いは、3位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパ
    ク質リガンドの連結部位であり、1位及び2位にＲ’’’が連結されるか、或いは、1位及
    び2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であるか、或いは、1位はＣｅｒ
    ｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、2位にＲ’’’が連結されるか、或い
    は、2位はＣｅｒｅｂｌｏｎタンパク質リガンドの連結部位であり、1位にＲ’’’が連結
    され、
    ここで、Ｒ’’’は－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、
    Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｃ
    Ｆ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択さ
    れ、
    ＡはＣ又はＮから選択され、ＢはＣ又はＮから選択され、
    前記ＱはＯ又はＳから選択され、ｘ及びｚは、独立して、０～６の間の整数から選択され
    、ｙは０又は１から選択され、
    前記Ｒ０は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキ
    ル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル又はＣ３～１０環式炭化水素基か
    ら選択され、
    前記Ｒ１は、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、Ｃ１～１０直鎖／
    分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０
    アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ（Ｃ０～１
    ０アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ複素環式芳香族基、
    －Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基から選択され、ここでＣ原子又はヘテロ
    原子上のＨはＣ１～３直鎖アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
    ）、－ＣＦ３によって置換されてもよく、
    前記Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～
    １０環式炭化水素基、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３、
    －ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択され、
    ＢがＮである場合、Ｒ３は存在しておらず、ＢがＣである場合、前記Ｒ３は、－Ｈ、ハロ
    ゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アル
    キル）（Ｃ０～１０アルキル）又はＣ３～１０環式炭化水素基から選択され、
    前記Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ３～１０環式炭化水
    素基、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）
    （Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ複素環式炭化水素基又は－Ｎ複素環式炭化水素基から選択
    され、
    前記Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基又は
    Figure 2022549871000671
    から選択され、
    前記Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～
    １０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、
    －Ｃ≡Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０環式炭化水素基、芳香族５員環基又は芳香
    族６員環基から選択されるか、或いはＲ１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素原子
    とＣ３～８環式炭化水素基又は－Ｏ、－Ｓを含有するＣ３～８複素環式炭化水素基、Ｃ９
    縮合環式炭化水素基、Ｃ３～７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケト
    ンを形成し、ここでＣ原子上のＨはアルキル又はハロゲンによって置換されてもよく、
    Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アル
    キル、Ｏ含有ヘテロアルキル又はＮ含有ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（
    Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、－Ｏ複素環式炭
    化水素基又は－Ｎ複素環式炭化水素基から選択され、ここでＣ原子上のＨは－ＳＯ２、－
    ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）
    ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
    ）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキ
    ル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０ア
    ルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直
    鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１
    ０アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロ
    アルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基によ
    って置換されてもよく、
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択さ
    れ、
    Ａ´は、Ｃ又はＮから選択され、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５は、独立して、Ｃ又は
    Ｎから選択され、
    Ｑ´はＯ又はＳから選択され、ｘ´及びｚ´は、独立して、０～６の間の整数から選択さ
    れ、ｙ´は０又は１から選択され、
    前記Ｒ０´は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アル
    キル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル又はＣ３～１０環式炭化水素基
    から選択され、
    前記Ｒ１´は、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、Ｃ１～１０直鎖
    ／分岐アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１
    ０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ（Ｃ０～
    １０アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ複素環式芳香族基
    、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基から選択され、ここでＣ原子又はヘテ
    ロ原子上のＨはＣ１～３直鎖アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキ
    ル）、－ＣＦ３によって置換されてもよく、
    前記Ｒ２´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３
    ～１０環式炭化水素基、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３
    、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択され、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５がＮである場合、これらに対応するＲ３´、Ｒ４´、Ｒ
    ５´は存在しておらず、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５がＣである場合、前記Ｒ３´、
    Ｒ４´、Ｒ５´は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１
    ～１０直鎖／分岐アルキル、Ｏ含有ヘテロアルキル又はＮ含有ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｃ
    ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ
    １０´、－Ｏ複素環式炭化水素基、－Ｎ複素環式炭化水素基から選択されるか、或いはＲ
    ５´及びＲ４´、Ｒ４´及びＲ３´はこれらの間の炭素原子とＣ３～８環式炭化水素基又
    は－Ｏ－、－Ｓ－を含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－
    Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基、フェニルを形成し、ここでＣ原子上のＨ
    は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０
    ～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ
    ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（
    Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル
    ）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ
    ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
    ）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０環式炭化水素基、－Ｏヘテロシクロアルキル、
    －Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素
    環式芳香族基によって置換されてもよく、
    Ｒ８´及びＲ９´は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選
    択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９は、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＯＮ
    （Ｃ０～１０アルキル）－、－ ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）－、Ｃ３～１０環式炭化水
    素基、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、フェニル、－Ｎ複素環式
    芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基から選択され、Ｒ３７は連結するＮ原子及びＮに隣接す
    るＣ原子と５～８員環状ラクタムを形成し、
    Ｒ１３～Ｒ３４は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１
    ～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３
    ～１０環式炭化水素基、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｓヘ
    テロシクロアルキル、フェニル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ
    複素環式芳香族基から選択される。）
  12. ｘ及びｚは、独立して、０～２の間の整数から選択され、例えば０、１又は２であり、
    前記ＨＰＫ１阻害剤構造式は以下のとおりである、ことを特徴とする請求項１１に記載の
    化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物
    、及び重水素化化合物。
    Figure 2022549871000672
    、
    Figure 2022549871000673
    、
    Figure 2022549871000674
    、
    Figure 2022549871000675
    、
    Figure 2022549871000676
    、
    Figure 2022549871000677
  13. 前記Ｒ０は、独立して、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又は－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（
    Ｃ０～１０アルキル）から選択され、
    前記Ｒ１は、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ０
    ～３アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル
    又はＣ３～５直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ原子又はヘテロ原子上のＨは－
    ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＣＦ３によって置換されてもよく、
    前記Ｒ２は、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０
    ～１０アルキル又は－ＯＣＦ３から選択され、
    前記Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル
    から選択され、
    前記Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ３～１０シクロアル
    キル又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０から選択され、
    前記Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～
    １０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、
    Ｃ３～１０シクロアルキル又は芳香族６員環基から選択されるか、或いはＲ１１、Ｒ１２
    はＲ１１とＲ１２との間の炭素原子とＣ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７縮合環状アルキ
    ル、Ｃ３～７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケトンを形成し、ここ
    でＣ原子上のＨはアルキル又は－Ｆによって置換されてもよく、
    前記Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＯＣ０～５アルキル、Ｃ１～
    ５直鎖／分岐アルキル、Ｏ含有Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又はＮ含有Ｃ１～５直鎖／分
    岐アルキルから選択され、ここでＣ原子上のＨは－Ｆによって置換されてもよく、
    前記Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択される、
    ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体
    、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  14. Ｒ０は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＮＨ２から選択され、
    前記Ｒ１は、
    Figure 2022549871000678
    、
    Figure 2022549871000679
    、
    Figure 2022549871000680
    、
    Figure 2022549871000681
    、
    Figure 2022549871000682
    、
    Figure 2022549871000683
    、
    Figure 2022549871000684
    、
    Figure 2022549871000685
    、
    Figure 2022549871000686
    、
    Figure 2022549871000687
    又は
    Figure 2022549871000688
    から選択され、
    前記Ｒ２は、－ＮＨ２又は－ＮＯ２から選択され、
    前記Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－ＯＣＨ３から選択され、
    前記Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、
    Figure 2022549871000689
    又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０から選択され、
    前記Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３
    、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、
    Figure 2022549871000690
    、
    Figure 2022549871000691
    、
    Figure 2022549871000692
    、
    Figure 2022549871000693
    、
    Figure 2022549871000694
    、
    Figure 2022549871000695
    、
    Figure 2022549871000696
    から選択されるるか、或いはＲ１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素原子と
    Figure 2022549871000697
    、
    Figure 2022549871000698
    、
    Figure 2022549871000699
    、
    Figure 2022549871000700
    、
    Figure 2022549871000701
    、
    Figure 2022549871000702
    、
    Figure 2022549871000703
    、
    Figure 2022549871000704
    、
    Figure 2022549871000705
    、
    Figure 2022549871000706
    、
    Figure 2022549871000707
    、
    Figure 2022549871000708
    、
    Figure 2022549871000709
    、
    Figure 2022549871000710
    、
    Figure 2022549871000711
    、
    Figure 2022549871000712
    、
    Figure 2022549871000713
    、
    Figure 2022549871000714
    を形成し、
    前記Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～３アルキル、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキル、Ｎ
    含有Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ原子上のＨは－Ｆによって置換
    されてもよく、好ましくは、前記Ｒ５は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ
    ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３から選択され、
    前記Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される、ことを特徴とする請
    求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロド
    ラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  15. 前記Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５はＣであるか、或いは、前記Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ
    ４又はＢ５のうちの少なくとも１つはＮであり、
    好ましくは、前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５のうちの少なくとも１
    つはＮであり、或いは
    前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ１はＮであり、或いは
    前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ３はＮであり、或いは
    前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ４はＮであり、或いは
    前記Ｂ２はＣであり、前記Ｂ５はＮであり、或いは、
    前記Ｂ２はＣであり、Ｂ３及びＢ４は又はＢ３及びＢ５はＮであり、
    ｘ´及びｚ´は、独立して、０～２の間の整数から選択され、例えば０、１又は２であり
    、
    前記ＨＰＫ１阻害剤構造式は、以下のとおりである：
    Figure 2022549871000715
    、
    Figure 2022549871000716
    、
    Figure 2022549871000717
    、
    Figure 2022549871000718
    、
    Figure 2022549871000719
    、
    Figure 2022549871000720
    前記Ｒ０´は、独立して、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又は－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）
    （Ｃ０～１０アルキル）から選択され、
    前記Ｒ１´は、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ
    ０～３アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキ
    ル又はＣ３～５直鎖／分岐アルキルから選択され、ここでＣ原子又はヘテロ原子上のＨは
    －ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＣＦ３によって置換されてもよく、
    前記Ｒ２´は、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ
    ０～１０アルキル又は－ＯＣＦ３から選択され、
    前記Ｒ３´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキ
    ル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）又はＣ３～１０シクロアルキル
    から選択され、
    前記Ｒ４´は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ３～１０シクロア
    ルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０´、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキ
    ル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキル
    から選択され、
    Ｒ５´は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直
    鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シ
    クロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０´、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロア
    ルキル、Ｏ含有Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又はＮ含有Ｃ１～５直鎖／分岐アルキルから
    選択され、ここでＣ原子上のＨは－Ｆによって置換されてもよく、
    前記Ｒ１０´は、Ｈ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル又は
    Figure 2022549871000721
    から選択され、
    前記Ｒ１１´、Ｒ１２´は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ
    １～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
    ）、－Ｃ≡Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、芳香族５員環基又は
    芳香族６員環基から選択されるか、或いはＲ１１、Ｒ１２はＲ１１とＲ１２との間の炭素
    原子とＣ３～８シクロアルキル又は－Ｏ、－Ｓを含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル
    、Ｃ４～９縮合環状アルキル、Ｃ５～１０スピロ環状アルキル、Ｃ４～９架橋環状アルキ
    ル、Ｃ３～７環状ラクタム、Ｃ３～７環状ラクトン、Ｃ３～７環状ケトンを形成し、ここ
    でＣ原子上のＨは、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
    ）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０
    アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アル
    キル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０
    ～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ
    Ｆ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０
    ～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシ
    クロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族
    基又は－Ｓ複素環式芳香族基によって置換されてもよく、ここで前記アルキル部分は、－
    ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０
    アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１
    ０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～
    １０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ
    ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－
    Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ複素
    環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素環式芳香族基のうちの１つ又は複数に
    よって置換されてもよく、
    前記Ｒ８´及びＲ９´は、独立して、－Ｈ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択され
    る、ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異
    性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  16. Ｒ０´は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＮＨ２から選択され、
    前記Ｒ１´は、
    Figure 2022549871000722
    、
    Figure 2022549871000723
    、
    Figure 2022549871000724
    、
    Figure 2022549871000725
    、
    Figure 2022549871000726
    、
    Figure 2022549871000727
    、
    Figure 2022549871000728
    、
    Figure 2022549871000729
    、
    Figure 2022549871000730
    、
    Figure 2022549871000731
    又は
    Figure 2022549871000732
    から選択され、
    前記Ｒ２´は－ＮＨ２又は－ＮＯ２から選択され、
    前記Ｒ３´は－Ｈ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル
    から選択され、
    前記Ｒ４´は－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、
    Figure 2022549871000733
    又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０´から選択され、
    前記Ｒ５´は－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３から
    選択され、
    前記Ｒ１１´、Ｒ１２´は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ
    Ｈ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、
    Figure 2022549871000734
    、
    Figure 2022549871000735
    、
    Figure 2022549871000736
    、
    Figure 2022549871000737
    、
    Figure 2022549871000738
    、
    Figure 2022549871000739
    、
    Figure 2022549871000740
    から選択されるか、或いはＲ１１´、Ｒ１２´はＲ１１´とＲ１２´との間の炭素原子と
    Figure 2022549871000741
    、
    Figure 2022549871000742
    、
    Figure 2022549871000743
    、
    Figure 2022549871000744
    、
    Figure 2022549871000745
    、
    Figure 2022549871000746
    、
    Figure 2022549871000747
    、
    Figure 2022549871000748
    、
    Figure 2022549871000749
    、
    Figure 2022549871000750
    、
    Figure 2022549871000751
    、
    Figure 2022549871000752
    、
    Figure 2022549871000753
    、
    Figure 2022549871000754
    、
    Figure 2022549871000755
    、
    Figure 2022549871000756
    、
    Figure 2022549871000757
    、
    Figure 2022549871000758
    を形成し、
    前記Ｒ８´及びＲ９´は、独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される、ことを特徴とす
    る請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プ
    ロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  17. 前記Ｒ１３～Ｒ３４は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４直鎖／分岐アルキ
    ル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～５シクロアルキルから
    選択され、好ましくは、前記Ｒ１３～Ｒ３４は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ
    、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、
    Figure 2022549871000759
    、
    Figure 2022549871000760
    、
    Figure 2022549871000761
    から選択される、ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能
    な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  18. 前記ＨＰＫ１阻害剤は下記構造から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合
    物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及
    び重水素化化合物。
    Figure 2022549871000762
    、
    Figure 2022549871000763
    、
    Figure 2022549871000764
    、
    Figure 2022549871000765
    、
    Figure 2022549871000766
    、
    Figure 2022549871000767
    、
    Figure 2022549871000768
    、
    Figure 2022549871000769
    、
    Figure 2022549871000770
    、
    Figure 2022549871000771
    、
    Figure 2022549871000772
    、
    Figure 2022549871000773
    、
    Figure 2022549871000774
    、
    Figure 2022549871000775
    、
    Figure 2022549871000776
    、
    Figure 2022549871000777
    、
    Figure 2022549871000778
    、
    Figure 2022549871000779
    、
    Figure 2022549871000780
    、
    Figure 2022549871000781
    、
    Figure 2022549871000782
    、
    Figure 2022549871000783
    、
    Figure 2022549871000784
    、
    Figure 2022549871000785
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 2022549871000835
    。
  19. 前記化合物は下記構造式から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は
    その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水
    素化化合物。
    Figure 2022549871000836
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 2022549871000855
    。
  20. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステ
    ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物を含み、薬学的に許容できる補助材料
    をさらに含む医薬組成物。
  21. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステ
    ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、セリン／スレオニンキナーゼファ
    ミリーを阻害する医薬品の製造における使用、好ましくは、造血幹細胞キナーゼ１を阻害
    する医薬品の製造における使用。
  22. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステ
    ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、造血幹細胞キナーゼ１に関連する
    疾患を治療する医薬品の製造における使用であって、前記造血幹細胞キナーゼ１に関連す
    る疾患は、炎症、免疫疾患、癌から選択され、
    前記免疫疾患は、エリテマトーデス、血管球性腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患
    、及び自己免疫糖尿病から選択され、
    前記癌は、リンパ腫、芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑膜細胞肉腫
    、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、膵島細胞癌、中皮腫、神経鞘腫
    、聴神経腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、扁平上皮癌、上皮扁
    平上皮癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、肺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細
    胞癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、グリア細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝臓癌
    、乳癌、転移性乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺
    癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メッケル細胞癌、食道癌、胆道癌、頭
    頸部癌、及び血液悪性腫瘍から選択される、使用。
  23. 前記一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラ
    ッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物は単独で使用されるか、或いは他の種類の医薬製剤
    及び／又は治療方法と併用され、
    前記他の種類の医薬製剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＴＧＦ
    －β及びそれらの受容体、ＬＡＧ３拮抗剤又はＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９
    、ＳＴＩＮＧアゴニストから選択され、
    前記他の種類の治療方法は、放射線療法、免疫療法から選択される、ことを特徴とする請
    求項２１に記載の使用。
  24. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステ
    ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の、癌、免疫疾患、炎症の予防及び／
    又は治療における使用。
  25. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステ
    ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物と、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ
    －４、ＴＩＭ－３、ＴＧＦ－β及びそれらの受容体、ＬＡＧ３拮抗剤又はＴＬＲ４、ＴＬ
    Ｒ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＳＴＩＮＧアゴニストとの併用の癌免疫療法における使用。
  26. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステ
    ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物と、ＣＡＲ－Ｔ免疫療法との併用の癌
    免疫療法における使用。
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