CN109912655A - Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其抗肿瘤应用。式(I)化合物对ALK靶蛋白具有降解和抑制作用，其主要由四部分组成，第一部分ALK‑TKIs是具有ALK酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分LIN是不同链接单元(Linker)；第三部分ULM是具有泛素化功能的VHL、CRBN或者其它蛋白酶的小分子配体(ULM,ubiquitin ligase binding moiety)；以及第四部分基团A为羰基或者缺省，其将ALK‑TKIs和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。本发明设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的功能，可用于相关的肿瘤治疗。

Description

ALK蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗癌症的式(I)化合物及其抗肿瘤应用，尤其对ALK、ROS1、EGFR以及FLT3等相关蛋白的抗肿瘤应用。
背景技术
肺癌是世界范围内癌症致死的首要原因。在我国，肺癌的发病率已超过各种恶性肿瘤的发病率，每年有近80万人死于肺癌。目前肺癌的五年存活率很低，仅有17％，而且这个存活率从上世纪七十年代至今未有多大变化。这很大原因上归根于常规的治疗措施不能对肺癌进行有效的控制。常规放疗和化疗治疗在杀死癌症细胞的同时也杀死患者体内的正常细胞，降低免疫力，对于患者的正常生理功能造成损害。近年来的精准医疗计划对带有特定驱动基因突变的患者进行靶向治疗可大大减少常规放疗和化疗的毒副作用，提高肺癌患者生存率，改善患者生存质量。
对具有ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase，间变性淋巴瘤激酶)突变阳性的非小细胞肺癌患者使用靶向小分子抑制剂显著提高了患者的临床治疗效果和生存率。按照病理分型，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。后者约占肺癌总数的80％左右。在非小细胞肺癌患者中，含有EML4-ALK融合基因突变的病人数占总人数的3-7％，临床上常见于不吸烟的年轻肺癌患者(Soda et al.,2007)(Nishio et al.,2017)(Chan et al.,2017)。这个比例在亚洲人群和西方人群中没有显著差异(Nishio et al.,2017)。ALK是一种酪氨酸激酶，最早在间变性大细胞淋巴瘤中被发现，并在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤 (IMT)中有多种类型的ALK基因重排，是一个强力致癌驱动基因(Wellmann et al.,1997)。随后发现，ALK在肺癌中可以与棘皮动物微管结合蛋白4(Echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)形成不同形式的融合基因，导致ALK激酶活性的持续激活；这个融合基因可成为肺癌的一个驱动基因，会将正常细胞转化为癌细胞(Soda et al.,2007)(Choi et al.,2008)(Cha et al.,2016)。该类细胞强烈依赖ALK激酶活性，抑制ALK活性会显著抑制这些肿瘤细胞的生长。此外，ALK还可以与除EML4之外的其它基因如 KIF5B等形成融合蛋白，这些融合基因均可驱动肺癌的形成(Takeuchi et al.,2009)。辉瑞公司针对ALK活性开发了激酶抑制剂crizotinib(克唑替尼)，该药于2011年被FDA通过可用于治疗含有ALK融合基因突变阳性的非小细胞肺癌患者。2016年该药还被认证通过可对 ROS1(c-ros oncogene 1receptor tyrosine kinase,c-ros，原癌基因1酪氨酸激酶)阳性的已经发生转移的肺癌患者进行治疗。对含有ALK融合基因的病人采用靶向药物克唑替尼治疗对患者治疗效果有着极为显著的改善，病人的无进展生存期为10个月左右(Nishio etal., 2017)。无论患者是否经过前期药物治疗，与化疗相比使用克唑替尼治疗可显著延长患者的无进展生存期，这个优势在没有经过前期治疗的亚洲患者中更为明显。比如，在非亚裔患者中使用该药而非化疗可将患者的中位无进展生存期从化疗的7.2个月可提升至9.6个月；而在亚裔患者中使用该药可将中位无进展生存期从化疗的7个月可提升至13.6个月(Nishio et al.,2017)。同时，使用该药与化疗药物相比可将患者的客观缓解率从20％提高到 65％(Nishio et al.,2017)。对ALK突变阳性患者利用特异的酪氨酸激酶抑制剂进行靶向治疗在肺癌治疗的历史上创立了一个新的里程碑，成为除表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗之外另一个成功地案例。同时，这也说明在ALK突变阳性的肺癌患者中抑制ALK蛋白活性会对临床治疗带来巨大利益。
ALK融合基因不仅在非小细胞肺癌中发挥着重要的作用，ALK融合突变也常在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中高发，并以NPM-ALK融合形式存在居多。经过临床诊断手段的提高，ALK被发现可以与数十种其它基因形成融合突变。ALK基因融合产生的融合蛋白高度激活了ALK的激酶活性,其在发挥作用的过程对ALK抑制剂也非常敏感。此外，ALK基因扩增和基因突变在脑胶质瘤中也有报道。这些ALK突变的细胞对ALK抑制剂敏感，也潜在地受益于ALK抑制剂的研究。
虽然第一代ALK抑制剂克唑替尼对具有ALK融合的肺癌患者有效率很高，但是患者通常在用药后1年左右出现耐药。耐药的部分原因是由于患者中出现了ALK基因的扩增或继发性耐药突变，包括L1196M,L1198F,L1152R,L1151TIN,C1156Y,F1174C,G1202R， D1203N,S1206Y等位点(Bordi et al.,2017；Dagogo-Jack and Shaw,2016；Drizou et al.,2017)。其中L1196M发生的频率比较高，也被称为守门员突变。由于克唑替尼入脑能力比较弱，一些患者的肿瘤出现了脑转移并产生了耐药。此外，还有部分耐药机制是肿瘤中发生了驱动基因的转换，产生了包括EGFR突变或激活(30-35％)，c-KIT扩增(10％) 或KRAS及其它基因突变(5％)等在内的旁路激活机制(Bordi et al.,2017)。
对耐药机制的研究推动了第二代ALK抑制剂的产生，包括诺华公司研制的色瑞替尼 (Ceritinib，LDK378)、罗氏公司的艾乐替尼(Alectinib，代号CH5424802)和武田制药ariad公司生产布加替尼(Brigatinib，AP26113)。这些新药可以克服多个克唑替尼的耐药突变，包括常见的守门员突变L1196M；而且这些药物也有很好的入脑能力，可以有效控制脑部的新发病灶，被称为第二代抑制剂。在这些药物中，色瑞替尼于2014年4月被FDA 批准用于并在克唑替尼治疗后病情继续进展或不耐受的肺癌患者。克唑替尼治疗耐药后，用色瑞替尼治疗患者比化疗延长无进展生存期长达4个月(Shaw et al.,2017)。艾乐替尼对 ALK的抑制效果比克唑替尼强10倍，于2014年7月9日在日本被批准，2015年12月被美国FDA批准。艾乐替尼被显示在克唑替尼耐药后使用有显著优势(Asao et al.,2017)。一线采用克唑替尼，肿瘤对克唑替尼抵抗后再采用艾乐替尼进行治疗可延长患者的整个无进展生存期至35个月左右(Asao et al.,2017)。这表明使用ALK抑制剂靶向治疗，优化治疗策略有可能将不可控制的恶性癌症变成可控制的慢性病。Brigatinib(布加替尼，AP26113)于 2017年4月28日获FDA批准上市，是一种处于观察期的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。与其它两个二代药物相比，布加替尼除了对已知的一些耐药突变包括G1269A,C1156Y, I1171S/T,V1180L可进行有效的抑制，还可以克服G1202R突变引起的对克唑替尼,色瑞替尼和艾乐替尼产生的抗性(Zhang et al.,2016)。该药可以同时靶向ALK和EGFR，对患者有效率为55％，控制率为86％，目前被批准用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK突变阳性的非小细胞肺癌患者。
从对近年来对EGFR突变阳性和ALK突变阳性的肺癌进行靶向治疗的研究中发现，抑制剂类药物虽然有效，但不可避免地会引发患者对药物的继发耐药性。最近新推出的ALK第三代药物Lorlatinib(PF-06463922)可以很好的对抗ALK已知的继发性耐药突变，但是肿瘤对激酶抑制性药物产生的继发耐药性问题仍不容忽视。具有ALK基因重排的肺癌患者在中国肺癌患者中占有很高比例，而且中国肺癌患者还在逐年上升。对靶向药物耐药性的产生已经严重影响了患者的生存及社会发展的需求。克服肺癌治疗中肿瘤对靶向药物小分子化合物的耐药性也成为刻不容缓的问题。所以，开发新的治疗措施和研制新一类的药物对肺癌患者很有必要。由于传统ALK-TKIs只能抑制ALK蛋白活性，不能清除ALK蛋白，用药后ALK蛋白的继发突变导致了耐药性的发生。
ALK融合基因不仅在非小细胞肺癌中发挥着重要的作用，ALK融合突变也常在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中高发,并在结直肠癌(Lin et al.,2009；Lipson et al.,2012),炎性肌纤维母细胞肿瘤(Lawrence et al.,2000)，卵巢癌(Ren et al.,2012)中均有报道。此外，ALK 基因还以扩增和基因激活突变的形式在脑胶质瘤中被发现(Chen et al.,2008；George et al., 2008；Janoueix-Lerosey et al.,2008；Mosse et al.,2008)。临床中发现，ALK可以与数十种其它基因形成融合突变，并在间变性大细胞淋巴瘤中以NPM-ALK融合形式存在居多。ALK 基因融合产生的融合蛋白高度激活了ALK的激酶活性，其在发挥作用的过程对ALK抑制剂非常敏感。
设计具有靶向特定蛋白的降解剂是药物开发的新模式，我们利用蛋白降解靶向药物 (Proteolysis Targeting Drug,PROTAD)技术平台并用于抗肿瘤药物的开发。PROTAD通过特殊设计的双特异性蛋白调节剂，可对靶蛋白进行“降解”标记，通过激活细胞内部的蛋白降解途径对靶蛋白进行定向降解。和传统药物设计相比，PROTAD技术平台开发的靶向蛋白调节剂小分子能诱导靶蛋白的降解，而与传统的小分子抑制剂在机理上有本质不同。因此，我们希望利用蛋白降解技术平台开发可以降解与肺癌相关的致病蛋白以及融合蛋白，从而可以***病人并延长肿瘤病人的生存期。
发明概述
本发明提供一种式(I)化合物：
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所有取代基如发明详述中所定义。
本发明还提供一种医药组合物，其包含所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
本发明还提供一种所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂：
本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症，尤其是肺癌。
本发明还提供一种所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
所述癌症包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病、卵巢癌。
本发明还提供一种治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。
附图说明
图1显示基于布加替尼衍生物A开发的本发明的化合物研究(间变性大细胞淋巴瘤SR细胞系)；
图2显示基于布加替尼衍生物A开发的本发明的化合物研究(肺腺癌H3122细胞系)；
图3显示基于布加替尼衍生物B开发的本发明的化合物研究(间变性大细胞淋巴瘤SR细胞系)；
图4显示基于布加替尼衍生物B开发的本发明的化合物在肺腺癌H3122细胞中对ALK蛋白降解及磷酸化的研究；
图5显示基于布加替尼衍生物B开发的本发明的化合物在肺腺癌H2228细胞中对ALK蛋白调节及信号通路的研究；
图6显示基于布加替尼衍生物C设计开发的本发明的化合物研究(间变性大细胞淋巴瘤SR 细胞系)；
图7显示基于布加替尼衍生物C设计开发的本发明的化合物研究(肺腺癌H3122细胞系)；
图8显示基于布加替尼衍生物C设计开发的本发明的化合物研究在间变性大细胞淋巴瘤SR 和肺腺癌H2228细胞系中信号通路研究；
图9显示基于艾乐替尼衍生物A开发的本发明的化合物在间变性大细胞淋巴瘤SR细胞系研究；
图10显示基于艾乐替尼衍生物A开发的本发明的化合物在肺腺癌H3122细胞系研究；
图11显示基于色瑞替尼系列本发明的化合物在肺腺癌H3122细胞中对ALK蛋白的研究；
图12显示基于克唑替尼系列本发明的化合物在肺腺癌H3122细胞中对ALK蛋白及下游信号通路的研究；
图13显示本发明化合物降低了ALK蛋白的稳定性；
图14显示布加替尼在SR细胞系中对ALK蛋白的时间依赖性和浓度依赖性实验；
图15显示本发明化合物对ALK蛋白降解的时间依赖度实验(SR细胞系)；
图16显示本发明化合物是通过蛋白酶体发挥作用(SR细胞系)；
图17显示本发明化合物对肺腺癌H2228细胞克隆形成的影响；
图18显示本发明化合物对肺腺癌PC9细胞的克隆形成能力的影响；
图19显示本发明化合物对肺腺癌PC9Brc1细胞的克隆形成能力的影响；
图20显示本发明化合物对人结肠腺癌SW48增殖能力的影响。
具体实施方式
本发明的化合物能在细胞环境中非常有效地降解与肺癌相关的ALK酪氨酸激酶。这些化合物基于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术，其中化合物的一端与具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子结合，而另一端与靶向酪氨酸激酶结合。当本发明的化合物与酪氨酸激酶和VHL或CRBN蛋白酶小分子结合时，形成复合物，使得VHL或CRBN蛋白酶小分子与酪氨酸激酶紧密接近，从而导致该酪氨酸激酶的泛素化及其随后的蛋白酶体降解。
因此，本发明的一方面提供一种式(I)化合物：
其中ALK-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；
其中ALK-TKIs是ALK酪氨酸激酶抑制剂或者其具有相同功能的类似物；
LIN是连接基团，其表示直链或支链的亚烷基链、亚螺环基、1,4-哌嗪亚基或者1,3-二炔亚基，其中所述直链或支链的亚烷基链的亚烷基链可选地被一或多个-O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；
ULM是具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子配体；以及
基团A为-CO-或者不存在；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”或“Cx-y亚烷基”(x及 y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本发明的C1-C30亚烷基优选为C1-C29亚烷基，C1-C28亚烷基，C1-C27亚烷基，C1-C26亚烷基，C1-C25亚烷基，C1-C24亚烷基，C1-C23亚烷基，C1-C22亚烷基，C1-C21亚烷基，C1-C20亚烷基，C1-C19亚烷基，C1-C18亚烷基，C1-C17亚烷基，C1-C16亚烷基，C1-C15亚烷基，C1-C14亚烷基，C1-C13亚烷基，C1-C12亚烷基，C1-C11亚烷基，C1-C10亚烷基，C1-C9亚烷基，C1-C8亚烷基，C1-C7亚烷基，C1-C6亚烷基，C1-C5亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基，或C1-C2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本发明中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代1-3次的亚芳基，其中取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的芳香烃基团，例如苯基或萘基或芴基。在本发明中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代1-3次的芳基，其中取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“C1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚、螺环基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃二价基团。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、亚螺环基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的二价芳香环基团。该种亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚***基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并***基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a] 吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b] 噻唑亚基。根据明确的定义，所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代1-3次的亚杂芳基，其中取代基优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的芳香环。该种杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4H-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。根据明确的定义，杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的杂芳基是指经取代基取代1-3次的杂芳基，其中取代基优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指4-至6-元饱和的单环二价环烃基，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述亚杂环基的实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚***基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚呱啶基和亚二氧杂环己基。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。经取代的亚杂环基是指经取代基取代1-3次的亚杂环基，其中取代基可优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂环基”是指4-至6-元饱和的单环一价环烃基，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、***基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呱啶基和二氧杂环己基。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。经取代的杂环基是指经取代基取代1-3次的杂环基，其中取代基可优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚螺环基”是指分子中两个碳环共用一个碳原子的脂环烃基的自由化合价碳原子上去除两个氢原子衍生得到的二价基团。代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷亚基(例如)、螺[4.5]癸烷亚基、螺[5.5]十一烷亚基、 4-甲基螺[2.4]庚烷亚基等。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2 至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至 10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链烃基。优选炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1,3-二炔基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2 至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、1-丁烯亚基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至 10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链烃基。优选烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且优选为F、Cl或Br。
在本发明中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”或“Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本发明的C1-10烷基优选为C1-9烷基，较优选为C1-8烷基，还较优选为C2-8烷基，更优选为C1-7烷基，甚至更优选为C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基。表示性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本发明的术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其表示性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
在本发明中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基优选是一或多个选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本发明的一实施方式中，所述ALK-TKIs表示由以下结构通式所表示的化合物部分：
其中，R表示烷基或H。在本发明的一子实施方式中，所述R表示直链或支链C1-10烷基。在本发明的一子实施方式中，所述C1-10烷基优选为C1-9烷基，较优选为C1-8烷基，还较优选为 C2-8烷基，更优选为C1-7烷基，甚至更优选为C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基。表示性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、和特戊基。
在本发明的一实施方式中，所述ULM表示以下式(II)结构：
其中X表示-CH2-或-CO-，Y表示-CH2-、-NH-或-O-，以及Z表示羰基或Z不存在。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CO-，Y表示-NH-，以及Z不存在。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CO-，Y表示-NH-，以及Z表示羰基。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CH2-，Y表示-NH-，以及Z不存在。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CH2-，Y表示-NH-，以及Z表示羰基。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CO-，Y表示-O-，以及Z不存在。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CH2-，Y表示-O-，以及Z不存在。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CO-，Y表示-O-，以及Z表示羰基。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CH2-，Y表示-O-，以及Z表示羰基。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CH2-，Y表示-CH2-，以及Z不存在。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CH2-，Y表示-CH2-，以及Z表示羰基。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CO-，Y表示-CH2-，以及Z不存在。
在本发明的一子实施方式中，在所述式(II)结构中，X表示-CO-，Y表示-CH2-，以及Z表示羰基。
在本发明的一实施方式中，所述ULM表示以下式(III)结构：
其中Z表示羰基或不存在。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：直链或支链的C1-C20亚烷基链、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、-(CR1R2)n1-(O(CR1R2)n2)m1-O-(CR1R2)n3-、-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-(CH2)n3-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、-(CR1R2)n1-(O(CR1R2)n2)m1-O-(CR1R2)n3-CONH-(CR1R2)n4-(O(CR1R2)n5)m2-O-(CR1R2)n6-、-(CH2)n1-CONH-(O(CR1R2)n2)m1-、由一或多个-NHCO-、-NHCONH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链、或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(CH2)n1- (O(CH2)n2)m1-；
R1、R2分别独立地表示直链或支链的C1-C10烷基或环烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：
-(CH2)2O(CH2)2OCH2-；-CH2O(CH2)2OCH2-；-(CH2)3O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)3O(CH2)3-；-(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；或
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：
-CH2-；-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-(CH2)6-；-(CH2)7-；-(CH2)8-；-(CH2)9-；- (CH2)10-；-(CH2)11-；-(CH2)12-；-(CH2)13-；-(CH2)14-；-(CH2)15-；-(CH2)16-；-(CH2)17-；-(CH2)18-；- (CH2)19-；或-(CH2)20-。
在本发明的一实施方式中，所述直链或支链的亚烷基链被一或多个取代基取代一或多次，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-C20亚烷基链。在本发明的一子实施方式中，所述取代基可以是例如1-20个，或者1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，1-2或1个。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示-(CH2)3CH(OH)CH(OH)(CH2)4-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：
-(CH2)n1-***基-(CH2)n2-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-***基-(CH2)n4- (O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、-(CH2)n1-***基-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-O-(CH2)n4-或-(CH2)n1- (O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-***基-(CH2)n4-；以及
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：
-(CH2)2CONH(CH2)2-；-(CH2)3CONH(CH2)3-；-(CH2)3CONH(CH2)4-；-(CH2)6CONH(CH2)7-；或-(CH2)8CONH(CH2)8-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-NHCO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)3NHCO(CH2)3-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-NHCONH-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)4NHCONH(CH2)4-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-S-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示:-(CH2)5S(CH2)5-或-(CH2)6S(CH2)5-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-SO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：-(CH2)5SO(CH2)5-或-(CH2)6SO(CH2)5-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-SO2-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：-(CH2)5SO2(CH2)5-或-(CH2)6SO2(CH2)5-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)4CH＝CH(CH2)3-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-C≡C-(CH2)n2-或-(CH2)n1-C≡C-C≡C- (CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示：-(CH2)2C≡C(CH2)2-或-(CH2)5C≡C(CH2)4-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示由一或多个-NHCO-、-NHCONH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、亚炔基、亚烯基、亚螺环基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示-(CH2)n1-哌嗪亚基-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示-CH2-哌嗪亚基-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)3-或-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 的整数。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示-CH2-亚苯基-CH2-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2- 、-CH2-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-亚苯基-CH2-、-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-亚苯基- (CH2)3-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、或-(CH2)3-亚苯基-CH2-。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示1,4-哌嗪亚基、亚螺环基或1,3-二炔亚基，其中，当LIN是1,4-哌嗪亚基时，所述式(I)化合物的基团A是羰基。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示其中当LIN是 1,4-哌嗪亚基时，所述式(I)化合物的基团A是羰基。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示亚螺环基，所述亚螺环基可以是螺[3.3]庚烷亚基(例如)、螺[4.5]癸烷亚基、螺[5.5]十一烷亚基或4-甲基螺[2.4]庚烷亚基。
在本发明的一实施方式中，所述LIN表示:
以及基团A为CO。
特别优选的是本发明表1和表2中的以下式I化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：
表1本发明化合物结构式及其名称
表2本发明化合物结构式及其名称
应认识到本发明的式(I)化合物可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本发明还涉及具有立体构型的基本上纯异构体形式的化合物，如约大于 90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以采用不对称合成(例如用手性中间体)或通过手性拆分来制备。
本发明的另一方面还提供一种医药组合物，其包含作为活性成分的如本发明所述的式 (I)化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
本发明所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
在本发明的另一方面，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
在本发明的另一方面，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
所述癌症包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病、卵巢癌。
在本发明的一实施方式中，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗肺癌。
在一实施方式中，所述肺癌选自：间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。
在本发明的另一方面，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
所述癌症包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病、卵巢癌。
在一实施方式中，所述肺癌选自：间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。
本发明的另一方面还提供治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。
在本发明所述的治疗或预防癌症的方法中，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、***给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
所述癌症包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病、卵巢癌。
在一实施方式中，所述肺癌选自：间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。
定义
在本文中，本发明的式(I)化合物亦称为PROTAD小分子、ALK蛋白降解剂 PROTAD小分子、降解剂或ALK蛋白调节剂，它们之间可互换使用。
在本文中，式(Ia)表示的化合物部分是克唑替尼(Crizotinib)的哌啶去除氮上的一个氢衍生得到的一价化合物部分。式(Ib)表示的化合物部分是色瑞替尼(Ceritinib)的哌啶去除氮上的一个氢衍生得到的一价化合物部分。
在本文中，式(Ic)、(Id)、(Ie)表示的化合物部分均是阿来替尼(又名艾乐替尼；Alectinib)的类似物。
在本文中，式(If)、(Ig)、(Ih)表示的化合物部分均是布加替尼的类似物。
在本文中，式(Ii)表示的化合物部分均是TAE684(NVP-TAE684)哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的化合物部分。
在本文中，式(Ij)表示的化合物部分是ASP3026哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的化合物部分。
在本文中，式(Ik)表示的化合物部分是GSK1838705A中二甲氨基去甲基或者二甲基衍生得到的化合物。
在本文中，式(Il)表示的化合物部分是AZD3463伯胺去除氮上的氢衍生得到的化合物部分。
在本文中，式(Im)表示的化合物部分是Entrectinib(RXDX-101)哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的化合物部分。
在本文中，式(In)表示的化合物部分是Ensartinib(X-396)哌嗪去除氮上的氢衍生得到的化合物部分。
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团连接至分子的其他部分的点。例如，下文所绘示的基团
所述式(Ia)的化合物部分是通过哌啶的N原子连接至式(I)化合物的其他部分。
在本文中，所述ULM表示的以下式(II)结构
其中X表示-CH2-或-CO-，Y表示-CH2-、-NH-或-O-，以及Z表示羰基或Z不存在。其是沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、或泊马度胺(Pomalidomide)的衍生物。
在本文中，所述ULM表示的以下式(III)结构
其中Z表示羰基或不存在。其是VHL-1的衍生物。
在本文中，术语“LIN”和“linker”可交换使用，均表示式I化合物中的连接基团。
在本文中，术语“中间体LM”是指下文方案中用于与诸如布加替尼衍生物、艾乐替尼衍生物、色瑞替尼或克唑替尼之类的所述ALK-TKIs合成本发明目标化合物的中间体化合物。
在本发明中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且优选为F、Cl或Br。
在本发明中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”或“Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本发明的C1-10烷基优选为C1-9烷基，较优选为C1-8烷基，还较优选为C2-8烷基，更优选为C1-7烷基，甚至更优选为C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基。表示性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本发明的术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其表示性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
在本发明中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基优选是一或多个选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”或“Cx-y亚烷基”(x及 y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本发明的C1-C30亚烷基优选为C1-C29亚烷基，C1-C28亚烷基，C1-C27亚烷基，C1-C26亚烷基，C1-C25亚烷基，C1-C24亚烷基，C1-C23亚烷基，C1-C22亚烷基，C1-C21亚烷基，C1-C20亚烷基，C1-C19亚烷基，C1-C18亚烷基，C1-C17亚烷基，C1-C16亚烷基，C1-C15亚烷基，C1-C14亚烷基，C1-C13亚烷基，C1-C12亚烷基，C1-C11亚烷基，C1-C10亚烷基，C1-C9亚烷基，C1-C8亚烷基，C1-C7亚烷基，C1-C6亚烷基，C1-C5亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基，或C1-C2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的芳香烃基团，例如苯基或萘基或芴基。在本发明中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代1-3次的芳基，其中取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本发明中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代1-3次的亚芳基，其中取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“C1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚、螺环基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃二价基团。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、亚螺环基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的芳香环。该种杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4H-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。根据明确的定义，杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的杂芳基是指经取代基取代1-3次的杂芳基，其中取代基优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的二价芳香环基团。该种亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚***基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并***基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a] 吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b] 噻唑亚基。根据明确的定义，所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代1-3次的亚杂芳基，其中取代基优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂环基”是指4-至6-元饱和的单环一价环烃基，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、***基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呱啶基和二氧杂环己基。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。经取代的杂环基是指经取代基取代1-3次的杂环基，其中取代基可优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指4-至6-元饱和的单环二价环烃基，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述亚杂环基的实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚***基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚呱啶基和亚二氧杂环己基。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。经取代的亚杂环基是指经取代基取代1-3次的亚杂环基，其中取代基可优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚螺环基”是指分子中两个碳环共用一个碳原子的脂环烃基的自由化合价碳原子上去除两个氢原子衍生得到的二价基团。代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷亚基(例如)、螺[4.5]癸烷亚基、螺[5.5]十一烷亚基、 4-甲基螺[2.4]庚烷亚基等。
在本发明中，单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至 10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链烃基。优选炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1,3-二炔基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2 至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至 10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链烃基。优选烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2 至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、1-丁烯亚基。
本发明所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本发明范围内。
在本发明的所有实施方式中，所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本发明中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本发明中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本发明化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄，性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗患者的癌症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
本发明的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
本发明研制开发的化合物属于一种靶向特定蛋白的降解剂，其由三部分组成：靶蛋白锚定元件、蛋白质降解体系(如E3连接酶)招募元件和连接子(linker)。本发明选取靶向ALK蛋白的抑制剂作为锚定元件，通过连接子(linker)将E3连接酶配体和ALK蛋白抑制剂结合，开发了靶向ALK蛋白的降解剂。通过ALK-TKIs对靶蛋白的特异识别，抑制 ALK的酪氨酸激酶活性，同时E3连接酶特异性使ALK蛋白泛素化从而达到降解清除，最终可把目标蛋白从肿瘤细胞中清除。由于ALK突变阳性的肺癌细胞高度依赖ALK蛋白的存在及其活性，将ALK蛋白彻底降解去除并抑制残留ALK的活性不仅可以抑制肿瘤的发生和进展，还可以潜在地克服对靶向药物耐药性的产生。除此之外，本发明设计开发的降解剂还可以靶向抑制其它酪氨酸激酶受体包括ROS1，c-MET，胰岛素受体(Insulin Receptor)，IGFIR和有肺癌驱动突变的EGFR等，开发的化合物潜在地为具有这些靶点阳性的癌症提供可替代的治疗措施。该研究将精准医疗的背景下为肺癌患者提供了一种新的治疗策略。
实施例
在下列说明中，为了提供对本发明的彻底了解而提出许多具体细节。本发明可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本发明造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本发明将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本发明限制于这些实施例。
整个说明书及实例中使用下列缩写：
Boc 叔丁氧基羰基
Con. 浓度
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EDCI 碳化二亚胺
ESI 电喷雾离子化
equiv 当量
EtOH 乙醇
HOAT 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
HPLC 高效液相层析
HRMS 高分辨率质谱
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LRMS 低分辨率质谱
LC 液相层析
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
MW 微波
NMM N-甲基***啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
1H NMR 核磁共振氢谱
rt 室温
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层层析
TMS 三甲基硅烷基
Xantphos；或X-Phos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
在本发明中，1H NMR谱采用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定，用含0.1％TMS的CD3OD做溶剂，其中1H NMR谱以CD3OD(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％TMS的 CDCl3做溶剂，其中1H NMR谱以CDCl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％TMS的 DMSO-d6做溶剂，其中1H NMR谱以DMSO-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；LRMS谱在AB Triple 4600型质谱仪上测定，HPLC制备在SHIMADZU LC-20AP型仪器上测定，HPLC纯度在SHIMADZU LC-30AP或Waters1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用TLC或LC-MS跟踪。
溶剂及试剂处理如下：
反应所用溶剂DCM、DMF、无水EtOH、无水MeOH均购自国药集团；
HPLC制备所用的是制备级CH3CN及去离子水；
除非另有说明，艾乐替尼，艾乐替尼衍生物A，克唑替尼，色瑞替尼，布加替尼，TAE684(NVP-TAE684)，ASP3026，GSK1838705A，AZD3463，Entrectinib(RXDX- 101)，Ensartinib(X-396))以及各种不同长度碳链链接单元linker(本发明式I化合物的连接基团)均直接购买得到。
其它试剂和药品未经特别说明均从厂家买来直接使用。
通用合成方法
布加替尼衍生物A、B、C(ALK抑制剂)的通用制备方法
其中基团X和Y如方案1中所示。
艾乐替尼衍生物B、C(ALK抑制剂)的通用制备方法：
其中基团X和Y如方案2中所示。
此外，方案2中的艾乐替尼衍生物A(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)亦可直接购买得到。
中间体LM(泊马度胺PEG linker)的通用制备方法：
其中n为1-5的整数，如方案3中所示。
中间体LM(泊马度胺烷基碳链linker)的通用制备方法：
其中n为0-5的整数，如方案4中所示。
中间体LM(VHL-1 PEG linker)的通用制备方法：
其中n为0-10的整数，如方案5中所示。
中间体LM(VHL-1烷基碳链linker)的通用制备方法：
其中n为0-7的整数，如方案6中所示。
中间体LM(来那度胺羰基烷基碳链linker)的通用制备方法：
其中n为1-5的整数，如方案7中所示。
中间体LM(来那度胺烷基碳链linker)的通用制备方法：
其中n为1-20的整数，如方案8中所示。
特殊中间体LM(SIAIS151103)的通用制备方法：
特殊中间体LM(SIAIS164119)的通用制备方法：
特殊中间体LM(SIAIS164050)的通用制备方法：
特殊中间体LM(SIAIS164128)的通用制备方法：
特殊中间体LM(SIAIS219048)的通用制备方法：
其中n为7的整数，如方案13中所示。
特殊中间体LM的通用制备方法：
本发明化合物通用的合成方法：
中间体制备实施例
中间体制备实施例1：布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)的制备
根据方案1制备布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)。
制备叔丁基4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS1197111)：
敞口条件下，5-氟-2-硝基苯甲醚(7g,40.9mmol)溶于60mL的DMF溶液中，依次加入K2CO3(8.4g,60.8mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(9.1g,48.9mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，采用石油醚:乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂打浆，砂芯过滤得到黄色目标固体SIAIS1197111 11.1g,收率为80％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝9.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.5 Hz,1H),6.52(s,1H),3.90(s,3H),3.46(s,8H),1.42(s,9H).HRMS(ESI)C16H24N3O5 +[M+H]+, 计算值338.1710；实测值,338.1610.
制备叔丁基4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS1197129)：
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入SIAIS1197111(10g,29.6mmol)，90mLEtOH，30mL H2O，NH4Cl(6.3g,118.6mmol)，Fe粉(8.3g,148.2mmol)，随后抽换氩气 80℃回流反应2h。TLC检测反应结束后，硅胶过滤，浓缩旋去乙醇，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到灰蓝色固体SIAIS1197129 7.7g,收率为85％。1H NMR(500MHz, MeOD)δ6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.0Hz,1H),3.86(s,3H), 3.57(s,4H),2.99(s,4H),1.50(s,9H).HRMS(ESI)C16H26N3O3 +[M+H]+,计算值308.1969；实测值,308.1882.
制备(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦.(SIAIS1197135)：
室温下，在标准微波反应管中，依次加入AP26113中间体(2g,6.3mmol)，SIAIS1197129(2.4g,7.8mmol)，Pd(OAc)2(176mg,0.78mmol)，Xantphos(810mg,1.4 mmol)，碳酸铯(6.4g,19.6mmol)，30mL DMF，随后抽换氩气，110℃微波反应1.5h。 TLC检测反应结束后，硅胶过滤，水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，反相 C18柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得红棕色固体900mg直接用于下一步。
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入红棕色固体(900mg)，6mL DCM，20mLCF3COOH，随后室温反应2h。LC-MS检测反应结束后，旋去大部分CF3COOH，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液PH值至碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，反相C18 柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得红棕色固体SIAIS1197135 701mg，两步总收率为23％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz, 1H),7.61(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.5,1H),6.67(d,J＝2.5 Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.24-3.17(m,4H),3.17-3.11(m,4H), 1.83(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)C23H29ClN6O2P+[M+H]+,计算值487.1773；实测值, 487.1773.
中间体制备实施例2：布加替尼衍生物B的制备
采用与中间体制备实施例1的布加替尼衍生物A相似的方法，根据方案1制备得到布加替尼衍生物B，其中间体合成数据以及结构表征数据如下：
叔丁基(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(SIAIS151054).(黄色固体, 1.81g,88％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.41(dd,J＝9.4,2.5Hz, 1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(s,1H),3.94(s,3H),3.86–3.82(m,2H),3.71(s,1H),3.09– 3.00(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.89–1.75(m,2H),1.45(s,9H).
叔丁基(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(SIAIS151062).(灰紫色固体, 411.6mg,90％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H), 6.48(d,J＝2.5Hz,1H),6.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.73(s,3H),3.33–3.26(m, 3H),2.56–2.50(m,2H),1.77(d,J＝11.4Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),1.39(s,9H).
(2-((2-((4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS151101).(黄色固体,330mg,两步总收率33％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(s, 1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,7.7,1.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.10(t, J＝7.1Hz,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.65–3.61 (m,2H),2.78–2.67(m,3H),1.82–1.79(m,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.42–1.34(m,2H). HRMS(ESI)C24H31ClN6O2P[M+H]+:计算值501.1913,实测值501.1900.
中间体制备实施例3：布加替尼衍生物C(SIAIS164005)的制备
采用与中间体制备实施例1的布加替尼衍生物A相似的方法，根据方案1制备得到布加替尼衍生物C(SIAIS164005)。其中间体合成数据以及结构表征数据如下：
叔丁基4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS151059).(黄色固体, 1.02g,83％).1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.55(dt,J＝13.4,6.7Hz, 1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),4.10(s,1H),4.07(s,1H),3.94(d,J＝6.6Hz,3H),3.43(s,4H), 3.02–2.93(m,2H),2.60–2.55(m,5H),2.02–1.95(m,2H),1.57(qd,J＝12.4,4.0Hz,2H), 1.46(s,9H).HRMS(ESI)C21H33N4O5[M+H]+:计算值421.2445,实测值421.2442.
叔丁基4-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS164003).(灰白色固体,745mg,79％).1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.59(t,J＝56.8Hz,3H),3.78(s,3H),3.46(s, 6H),2.62(d,J＝4.3Hz,6H),2.42(s,1H),1.98(s,2H),1.69(d,J＝9.7Hz,2H),1.46(s,9H). HRMS(ESI)C21H35N4O3[M+H]+:计算值391.2704,实测值391.3048.
(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS164005).(黄色固体,350mg,两步总收率37％).1H NMR(500MHz,MeOD) δ8.33(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.69–7.64(m,1H),7.60(ddd,J＝14.0,7.7,1.4 Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd, J＝8.8,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.73–3.63(m,2H),3.11–3.02(m,4H),2.79–2.66(m,6H), 2.48-2.43(m,1H),1.99(d,J＝12.5Hz,2H),1.84(d,J＝13.5Hz,6H),1.72–1.63(m,2H). HRMS(ESI)C28H38ClN7O2P[M+H]+:计算值570.2508,实测值570.2498.
中间体制备实施例4：艾乐替尼衍生物B(SIAIS184193)的制备
根据方案2制备艾乐替尼衍生物B(8-(4-氨基哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS184193))。
室温下，在25mL蛋形瓶中，依次加入9-乙基-8-碘-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H- 苯并[B]咔唑-3-甲腈(440mg,1mmol)，4-叔丁氧羰基氨基哌啶(377.2mg,1.4mmol)，Pd2(dba)3(45.8mg,0.05mmol)，Sphos(82.1mg,0.2mmol)，10mL 1,4-二氧六环，随后抽换氩气，加入NaHMDS(4mL,4mmol,1.0M in THF)，60℃油浴反应5h。TLC检测反应结束后，旋干，正相柱分离，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1:3，旋干得红棕色固体。
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入上一步红棕色固体(350mg)，6mL DCM，2mL CF3COOH，随后室温反应1h。LC-MS检测反应结束后，旋去大部分CF3COOH，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液PH值至碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，反相 C18柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得黄固体SIAIS184193 310mg，两步总收率为60％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝4.2Hz,2H),8.05 (d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.38(s,1H),3.22(d,J＝12.2Hz, 3H),2.86(t,J＝11.4Hz,2H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),2.06(d,J＝10.0Hz,2H),1.81–1.73(m, 8H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd for C26H29N4O[M+H]+:413.2336,found 413.2339.
中间体制备实施例5：艾乐替尼衍生物C(SIAIS184192)的制备
采用与中间体制备实施例4的艾乐替尼衍生物B相似的方法，根据方案2制备得到艾乐替尼衍生物C，其结构表征数据如下：
9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS184192).(黄色固体,280mg,48％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),8.32 (d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H), 3.94(s,8H),3.61(s,1H),3.49–3.29(m,4H),2.70(q,J＝7.8Hz,2H),1.76(s,6H),1.61(s,4H), 1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd for C30H36N5O[M+H]+:482.2914,found 482.2911.
中间体制备实施例6：3-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸(SIAIS151001)的制备
根据方案3，在步骤1中，将2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(5mmol, 1equiv)，相应的原料胺3-(2-氨基乙氧基)丙酸叔丁酯(6mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(25mmol,5equiv)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(8mL),室温下搅拌 10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析 (洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体。在步骤2中，将该化合物加入50 mL单口瓶中，加入88％的20mL甲酸,室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物(SIAIS151001)。目标产物是黄色固体，1.0g,收率48％。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),11.09(s,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz, 1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.59(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.65(t,J＝ 6.3Hz,2H),3.59(t,J＝5.5Hz,2H),3.46(q,J＝5.5Hz,2H),2.91–2.83(m,1H),2.61–2.52 (m,2H),2.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.05–2.00(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:C18H20N3O7 +[M+ H]+,计算值390.1301；实测值,390.1261.
中间体制备实施例7：3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基) 氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151004)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS151004，不同之处在于采用的原料胺是3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.95g,收率51％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.62–3.58(m, 4H),3.56–3.54(m,2H),3.52–3.49(m,2H),3.46(dd,J＝11.1,5.5Hz,2H),2.92–2.84(m, 1H),2.66–2.51(m,2H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.06–1.98(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:C20H24N3O8 +[M+H]+,计算值434.1558；实测值,434.1445.
中间体制备实施例8：3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基) 氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151005)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS151005，不同之处在于采用的原料胺是3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.95g,收率 61％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.15(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.61(t,J＝5.8Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H), 3.63–3.48(m,14H),2.92–2.83(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.18(t,J＝8.1Hz,2H),2.07– 1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C22H28N3O9 +[M+H]+,计算值478.1820；实测值,478.1159.
中间体制备实施例9：1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(SIAIS151006)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS151006，不同之处在于采用的原料胺是1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.87g,收率53％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H), 7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.48(m, 18H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.07–1.98(m,1H). HRMS(ESI)m/z:C24H32N3O10 +[M+H]+,计算值522.2082；实测值,522.2178.
中间体制备实施例10：1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸(SIAIS151007)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS151007，不同之处在于采用的原料胺是1-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.8g,收率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H), 7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.54(m, 8H),3.54–3.48(m,12H),3.30(dd,J＝7.0Hz,4H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H), 2.06–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C26H36N3O11 +[M+H]+,计算值566.2344；实测值,566.2679.
中间体制备实施例11：(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸 (SIAIS151025)的制备
根据方案4，在步骤1中，将2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(7mmol, 1equiv)，相应的原料胺氨基乙酸叔丁酯(8.4mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(35 mmol,5equiv)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(8mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2 h。将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗 (2x30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体。在步骤2中，将该化合物加入50mL 单口瓶中，加入88％的20mL甲酸,室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物(SIAIS151025)。目标产物是黄色固体,1.2g,收率48％。1H NMR(500MHz, DMSO)δ11.10(s,1H),7.59(dd,J＝15.9,8.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.6 Hz,1H),6.86(t,J＝5.7Hz,1H),5.06(dt,J＝15.1,7.6Hz,1H),4.08(d,J＝5.7Hz,2H),2.92– 2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.07–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C18H20N3O6 +[M+ H]+,计算值332.0877；实测值,332.0720.
中间体制备实施例12：3-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙酸(SIAIS151026)的制备
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS151026，不同之处在于采用的原料胺是3-氨基丙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.93g,收率39％。1H NMR(500MHz, DMSO)δ11.09(s,1H),7.59(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0 Hz,1H),6.67(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.65–2.53(m,4H),2.08–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C16H16N3O6 + [M+H]+,计算值346.1034；实测值,346.0868.
中间体制备实施例13：4-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(SIAIS151019)的制备
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS151019，不同之处在于采用的原料胺是4-氨基丁酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.8g,收率61％。1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.14(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H), 7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.32(dd,J＝ 13.7,6.7Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.05–2.00 (m,1H),1.82–1.75(m,2H).HRMS(ESI)m/z:C17H18N3O6 +[M+H]+,计算值360.1190；实测值,360.1223.
中间体制备实施例14：5-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(SIAIS151020)的制备
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS151020，不同之处在于采用的原料胺是5-氨基戊酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.9g,收率50％。1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.05(s,1H),11.11(s,1H),7.57(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H), 7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.56(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.32–3.28(m, 2H),2.94–2.82(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.27–2.25(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.62– 1.53(m,4H).HRMS(ESI)m/z:C18H20N3O6 +[M+H]+,计算值374.1347；实测值,374.1384.
中间体制备实施例15：6-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(SIAIS151027)的制备
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS151027，不同之处在于采用的原料胺是6-氨基己酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,1.26g,收率61％。1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.00(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H), 7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.30–3.27(m,2H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.60–1.50(m,4H),1.38–1.31(m,2H).HRMS(ESI)m/z:C19H22N3O6 +[M+H]+,计算值388.1503；实测值,388.1119.
中间体制备实施例16：7-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(SIAIS151086)的制备
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS151086，不同之处在于采用的原料胺是7-氨基庚酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,1.3g,收率64％。1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.04(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H), 7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.28(dd,J＝ 13.4,6.7Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.05–2.00 (m,1H),1.60–1.53(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.37–1.28(m,4H).HRMS(ESI)m/z: C20H24N3O6 +[M+H]+,计算值402.1660；实测值,402.1643.
中间体制备实施例17：2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酸 (SIAIS151010)的制备
根据方案5，将相应的原料二酸，即2,2'-(乙烷-1,2-二基二(氧基))二乙酸(5.0mmol,2.5 equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(10.0mmol,5equiv),VHL-1(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS151010)。目标产物是白色固体,0.2g,收率23％。1H NMR(500MHz, DMSO)δ8.98(s,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.48(d,J＝9.5Hz,1H),7.40(s,4H),4.57(d,J ＝9.6Hz,1H),4.47–4.37(m,2H),4.35(s,1H),4.29–4.22(m,1H),4.07(d,J＝12.5Hz,1H), 3.97(s,2H),3.69–3.59(m,8H),2.44(s,3H),2.07–2.03(m,1H),1.93–1.87(m,1H),0.94(s, 9H).HRMS(ESI)m/z:C28H39N4O8S+[M+H]+,计算值591.2483；实测值,591.2365.
中间体制备实施例18：3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)丙酸 (SIAIS151002)的制备
参照中间体制备实施例17的方法，制备得到SIAIS151002，不同之处在于采用的原料二酸是3,3'-(乙烷-1,2-二基二(氧基))二丙酸。目标产物是白色固体,0.53g,收率44％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.3 Hz,1H),7.41(dd,J＝18.5,8.2Hz,4H),4.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.46–4.40(m,2H),4.36(s,1H),4.23(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),3.69–3.56(m,7H),3.49–3.46(m,4H),2.58–2.53(m,1H),2.47–2.42(m,2H),2.45(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.95–1.88(m,1H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C30H43N4O8S+[M+H]+,计算值619.2796；实测值, 619.2973.
中间体制备实施例19：(S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代基-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十七烷酸(SIAIS151003) 的制备
参照中间体制备实施例17的方法，制备得到SIAIS151003，不同之处在于采用的原料二酸是3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二丙酸。目标产物是白色固体,0.63g,收率 59％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.4Hz, 1H),7.41(dd,J＝18.5,8.2Hz,4H),4.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.47-4.41(m,2H),4.36(s,1H), 4.23(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),3.70–3.57(m,8H),3.51–3.47(m,7H),2.58–2.52(m,1H), 2.47–2.42(m,2H),2.45(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.88(m,1H), 0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C32H47N4O9S+[M+H]+,计算值663.3058；实测值,663.3008.
中间体制备实施例20：(S)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-16-氧代基-4,7,10,13-四氧杂-17-氮杂二十烷酸 (SIAIS151008)的制备
参照中间体制备实施例17的方法，制备得到SIAIS151008，不同之处在于采用的原料二酸是4,7,10,13-四氧杂十六烷二酸。目标产物是白色固体,0.53g,收率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(dd,J＝18.8,8.3Hz,4H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.45–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.8, 5.5Hz,1H),3.69–3.54(m,10H),3.48(d,J＝2.7Hz,9H),2.56–2.52(m,1H),2.45–2.41(m, 2H),2.45(s,3H),2.38–2.32(m,1H),2.06–2.00(m,1H),1.94–1.88(m,1H),0.93(s,9H). HRMS(ESI)m/z:C34H51N4O10S+[M+H]+,计算值707.3320；实测值,707.2945.
中间体制备实施例21：(S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代基-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酸 (SIAIS151009)的制备
参照中间体制备实施例17的方法，制备得到SIAIS151009，不同之处在于采用的原料二酸是4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酸。目标产物是白色固体,0.82g,收率85％。1HNMR (500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(dd,J ＝18.6,7.9Hz,4H),4.55(d,J＝9.3Hz,1H),4.47–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.7, 5.2Hz,1H),3.68–3.56(m,11H),3.51-3.49(s,9H),2.56–2.53(m,1H),2.45–2.41(m,5H), 2.44(s,3H),2.36(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.86(m,1H),0.93(s, 9H).HRMS(ESI)m/z:C36H55N4O11S+[M+H]+,计算值751.3583；实测值,751.3199.
中间体制备实施例22：4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-4-氧代基丁酸(SIAIS074011)的制备
根据方案6，将相应的二酸，即琥珀酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM (10.0mmol,5equiv),VHL-1(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4 mmol,1.2equiv)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL 的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水 +0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS074011)。目标产物是白色固体,0.82g,收率65％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),8.85(s,J＝ 11.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.37–7.29(m,4H),6.09(br,1H),4.67–4.54(m,3H),4.49(s,1H), 4.29(dd,J＝15.0,5.0Hz,1H),4.05(d,J＝11.3Hz,1H),3.73–3.63(m,1H),2.73–2.58(m, 1H),2.57–2.41(m,3H),2.50(s,3H),2.31–2.14(m,2H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z: C26H35N4O6S+[M+H]+,计算值531.2272；实测值,531.2275.
中间体制备实施例23：5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-5-氧代基戊酸(SIAIS074012)的制备
参照中间体制备实施例22的方法，制备得到SIAIS074012，不同之处在于采用的原料二酸是戊二酸。目标产物是白色固体,0.85g,收率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08 (s,1H),8.65(br,1H),8.10(s,1H),7.38–7.29(m,4H),4.72–4.64(m,3H),4.52(s,1H),4.25(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.09(d,J＝10.5Hz,1H),3.73(d,J＝10.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.39 –2.13(m,6H),1.92–1.74(m,2H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C27H37N4O6S+[M+H]+,计算值545.2428；实测值,545.2428.
中间体制备实施例24：6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-6-氧代基己酸(SIAIS074013)的制备
参照中间体制备实施例22的方法，制备得到SIAIS074013，不同之处在于采用的原料二酸是己二酸。目标产物是白色固体,0.79g,收率55％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99 (s,1H),7.66(s,1H),7.39–7.33(m,4H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H).7.14(br,1H),4.67–4.61(m,3H),4.52(s,1H).4.28(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.09(d,J＝11.4Hz,1H),3.74–3.63(m,1H), 2.52(s,3H),2.31–2.17(m,6H),1.65–1.53(m,4H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C28H40N4O6S+[M+H]+,计算值559.2585；实测值,559.3632.
中间体制备实施例25：7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-7-氧代基庚酸(SIAIS074014)的制备
参照中间体制备实施例22的方法，制备得到SIAIS074014，不同之处在于采用的原料二酸是庚二酸。目标产物是白色固体,0.8g,收率57％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.42–7.38(m,1H),7.41–7.33(m,4H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(br,1H),4.79–4.46(m,3H),4.55(s,1H),4.28(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),4.12(d,J＝11.3Hz,1H),3.72–3.63(m,1H),2.51(s,3H),2.38–2.33(m,1H),2.28–2.21(m,4H),2.18–2.12(m,1H),1.62–1.52(m,3H),1.33–1.23(m,3H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C29H41N4O6S+[M+H]+,计算值 573.2741；实测值,573.3804.
中间体制备实施例26：8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-8-氧代基辛酸(SIAIS074015)的制备
参照中间体制备实施例22的方法，制备得到SIAIS074015，不同之处在于采用的原料二酸是辛二酸。目标产物是白色固体,0.95g,收率68％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82 (s,1H),7.43(t,J＝6.0Hz,1H),7.34(s,4H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.69–4.65(m,1H),4.63–4.51(m,2H),4.55–4.50(m,1H),4.38–4.27(m,1H),4.11(d,J＝16.7Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),2.51(s,3H),2.39–2.13(m,6H),1.58–1.54(m,4H),1.33–1.21(m,4H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C30H43N4O6S+[M+H]+,计算值587.2898；实测值,587.2917.
中间体制备实施例27：9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-9-氧代基壬酸(SIAIS074016)的制备
参照中间体制备实施例22的方法，制备得到SIAIS074016，不同之处在于采用的原料二酸是壬二酸。目标产物是白色固体,0.92g,收率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82 (s,1H),7.35(s,4H),7.02(t,J＝14.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.74–4.49(m,4H),4.30(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),4.13(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),2.51(s,3H),2.42– 2.36(m,1H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.24–2.12(m,3H),1.67–1.48(m,4H),1.35–1.22(m, 6H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C31H45N4O6S+[M+H]+,计算值601.3054；实测值,601.3150.
中间体制备实施例28：10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-10-氧代基癸酸(SIAIS074019)的制备
参照中间体制备实施例22的方法，制备得到SIAIS074019，不同之处在于采用的原料二酸是癸二酸。目标产物是白色固体,0.96g,收率66％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79 (s,1H),7.39–7.36(m,1H),7.35(s,4H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.80(s,1H),4.68–4.52(m,4H),4.29(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),4.12(d,J＝11.2Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),2.51(s,3H), 2.41–2.33(m,1H),2.32–2.23(m,2H),2.23–2.11(m,3H),1.65–1.48(m,4H),1.32–1.21 (m,8H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C32H47N4O6S+[M+H]+：计算值615.3211；实测值,615.4391.
中间体制备实施例29：11-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-11-氧代基十一烷酸(SIAIS074020)的制备
参照中间体制备实施例22的方法，制备得到SIAIS074020，不同之处在于采用的原料二酸是十一烷二酸。目标产物是白色固体,1g,收率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),7.39–7.32(m,4H),7.30(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(br,1H),4.69– 4.59(m,3H),4.53(s,1H),4.29(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),4.14(d,J＝11.3Hz,1H),3.68–3.64(m,1H),2.51(s,3H),2.44–2.40(m,1H),2.29(t,J＝7.1Hz,2H),2.26–2.12(m,3H),1.68–1.48(m,4H),1.30–1.20(m,10H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C33H49N4O6S+[M+H]+,计算值629.3367；实测值,629.4540.
中间体制备实施例30：3-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3- 氧代基丙酸(SIAIS171004)的制备
根据方案7，将相应的原料二酸，即丙二酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入 NMM(10.0mmol,5equiv),来那度胺(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和 EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水 +0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS171004)。目标产物是白色固体,0.32g,收率24％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.03(s,1H), 7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.62–7.43(m,2H),5.15(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),4.36(dd,J＝35.5, 17.5Hz,2H),3.42(s,2H),2.95–2.87(m,1H),2.63–2.59(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.07– 2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C16H16N3O6 +[M+H]+,计算值346.1034；实测值,346.1015.
中间体制备实施例31：4-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-4- 氧代基丁酸(SIAIS164084)的制备
参照中间体制备实施例30的方法，制备得到SIAIS164084，不同之处在于采用的原料二酸是琥珀酸。目标产物是白色固体,0.11g,收率44％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.16(s,1H),11.02(s,1H),9.86(s,1H),7.81(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.57–7.40(m,2H), 5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.65–2.58(m,3H),2.55–2.53(m,2H),2.37–2.29(m,1H),2.06–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z: C17H18N3O6 +[M+H]+,计算值360.1190；实测值,360.1198.
中间体制备实施例32：5-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-5- 氧代基戊酸(SIAIS171005)的制备
参照中间体制备实施例30的方法，制备得到SIAIS171005，不同之处在于采用的原料二酸是戊二酸。目标产物是白色固体,0.52g,收率35％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.01(s,1H),9.80(s,1H),7.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1 Hz,1H),4.36(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.77–2.75(m,2H),2.66–2.57 (m,1H),2.42–2.39(m,1H),2.35(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.30–2.27(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.85–1.79(m,2H).HRMS(ESI)m/z:C18H20N3O6 +[M+H]+,计算值374.1347；实测值,374.1526.
中间体制备实施例33：6-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-6- 氧代基己酸(SIAIS164101)的制备
参照中间体制备实施例30的方法，制备得到SIAIS164101，不同之处在于采用的原料二酸是己二酸。目标产物是白色固体,0.4g,收率27％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70 (d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.53–4.43(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.55–2.48(m,1H),2.46(t, J＝7.2Hz,2H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),1.79–1.66(m,4H).HRMS(ESI) m/z:C19H22N3O6 +[M+H]+,计算值388.1503；实测值,388.1714.
中间体制备实施例34：7-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-7- 氧代基庚酸(SIAIS164102)的制备
参照中间体制备实施例30的方法，制备得到SIAIS164102，不同之处在于采用的原料二酸是庚二酸。目标产物是白色固体,0.45g,收率28％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70 (d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.49(t,J＝10.1Hz,2H),2.94–2.87(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.54–2.48(m,1H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.70–1.63(m,2H),1.48-1.42(m,2H).HRMS(ESI)m/z:C20H24N3O6 +[M+H]+,计算值402.1660；实测值,402.1890.
中间体制备实施例35：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸 (SIAIS1204057)的制备
根据方案8，将来那度胺(2mmol,1equiv)、NMP(8mL)、相应的原料溴代叔丁酯，即2-溴乙酸叔丁酯(2.4mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(6mmol,3equiv)一起加入单口瓶中,110℃反应12h。将反应液降至室温后经C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水 +0.1％TFA)＝10％–100％，将得到的化合物加入单口瓶中，再加入DCM(6mL)和TFA(2 mL),室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物(SIAIS1204057). 目标产物是黄色固体,1.0g,收率48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.28(t,J ＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.0Hz,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.39-2.26(m,1H),2.08-1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H16N3O5 +[M+H]+,318.1084；实测值,318.1098.
中间体制备实施例36：4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸 (SIAIS1204085)的制备
参照中间体制备实施例35的方法，制备得到SIAIS1204085，不同之处在于采用的原料溴代叔丁酯是4-溴丁酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,215mg,收率62％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.14(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.86(m,1H),2.66-2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.85-1.75(m,2H).HRMS(ESI) m/z:计算值C17H20N3O5 +[M+H]+,346.1379；实测值,346.1414.
中间体制备实施例37：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸 (SIAIS1210133)的制备
参照中间体制备实施例35的方法，制备得到SIAIS1210133，不同之处在于采用的原料二酸是5-溴戊酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,215mg,收率60％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(t,J＝10.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.23(d,J＝17.2Hz,1H),4.13(d,J＝17.1Hz, 1H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.38–2.21(m,3H), 2.06–1.98(m,1H),1.67–1.55(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H22N3O5 +[M+H]+,360.1554；实测值,360.1551.
中间体制备实施例38：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸 (SIAIS1204061)的制备
参照中间体制备实施例35的方法，制备得到SIAIS1204061，不同之处在于采用的原料二酸是6-溴己酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,268mg,收率72％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.0Hz,1H),4.14(d,J＝17.0Hz,1H),4.05(s, 1H),3.12(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.87(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.35–2.25(m,1H),2.22 (t,J＝7.0Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),1.63-1.50(m,4H),1.43-1.37(m,2H).HRMS(ESI) m/z:计算值C19H24N3O5 +[M+H]+,374.1710；实测值,374.1720.
中间体制备实施例39：7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸 (SIAIS1204063)的制备
参照中间体制备实施例35的方法，制备得到SIAIS1204063，不同之处在于采用的原料二酸是6-溴庚酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,252mg,收率65％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),3.11(t, J＝7.0Hz,2H),2.98–2.84(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.20(t,J＝7.3Hz, 2H),2.07–1.99(m,1H),1.63-1.46(m,4H),1.42–1.27(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值 C20H26N3O5 +[M+H]+,388.1867；实测值,388.1878.
中间体制备实施例40：制备4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉- 1,3-二酮(SIAIS151103)：
根据方案9，将2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2g,7.2mmol,1 equiv)，叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(1.3g,8.1mmol,1.1equiv)和N,N-二异丙基乙胺 (4.7g,36.4mmol,5equiv)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(10mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体；随后将该化合物加入50mL单口瓶中，加入20mL甲酸,室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物SIAIS151103,黄色固体,1.1g,48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.36(s,2H),7.64– 7.58(m,1H),7.18(t,J＝6.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),6.84(t,J＝6.2Hz,1H),5.06(dd, J＝12.7,5.4Hz,1H),3.56(dd,J＝12.2,6.0Hz,2H),2.96(t,J＝6.1Hz,2H),2.93–2.85(m,1H),2.61–2.51(m,2H),2.06–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C15H17N4O4 +[M+H]+,计算值317.1244；实测值,317.1236.
中间体制备实施例41：制备4-((2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉- 4-基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代基丁酸(SIAIS164119)：
根据方案10，将化合物丁二酸(295.2,2.5mmol,2.5equiv)加入100mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(5mL)和无水二氯甲烷(50mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(1.01 g,10.0mmol,10equiv),SIAIS151103(316.3mg,1mmol,1equiv)，HOAT(163.3mg,1.2 mmol,1.2equiv)和EDCI(230mg,1.2mmol,1.2equiv)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用 C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物SIAIS164119，黄色固体,170mg,41％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.55–7.50(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(t,J＝6.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.4,5.5Hz, 1H),3.47-3.39(m,4H),2.89-2.82(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(t, J＝7.0Hz,2H),2.16–2.05(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C19H21N4O7 +[M+H]+,计算值417.1405；实测值,417.0916.
中间体制备实施例42：制备(2S,4R)-1-((S)-2-(4-叠氮基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4- 羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164050)：
根据方案11，室温下，在反应瓶中，依次加入VHL-1(934mg,2mmol,1equiv)，4-叠氮丁酸(258.2mg,2mmol,1equiv),HOAt(54.4mg,0.4mmol,0.2equiv),EDCI(766.8mg,4 mmol,2equiv),5mL DMF，20mL DCM，NMM(2.02g,20mmol,10equiv)，室温反应过夜。LC-MS检测反应结束后，旋去DCM，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL), 合并有机相，水洗(2x30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化得到化合物SIAIS164050，淡黄色液体，734mg,68％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),7.48–7.41(m,4H),4.62 (s,1H),4.58-4.50(m,3H),4.38–4.33(m,1H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.9 Hz,1H),3.33(t,J＝5.0Hz,2H),2.48(d,J＝5.3Hz,3H),2.41–2.32(m,2H),2.22(dd,J＝13.1, 7.6Hz,1H),2.11-2.06(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z: C26H36N7O4S+[M+H]+,计算值542.2544；实测值,542.2256.
中间体制备实施例43：制备4-(1-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-4-氧代基丁基)-1H-1,2,3-***基-4-基)丁酸(SIAIS164128)：
根据方案12，室温下，在反应瓶中，依次加入5-乙炔酸(22.4mg,0.2mmol,1equiv)，SIAIS164050(108.3mg,0.2mmol,1equiv),CuSO4(31.9mg,0.2mmol,1equiv),抗坏血酸钠(39.6mg,0.2mmol,1equiv),1mL DMF，1mL tBuOH，1mL H2O，室温反应2 h。LC-MS检测反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA) ＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物SIAIS164128，白色固体，100mg, 76％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.19(d,J＝3.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.51–7.42(m,4H), 4.60(s,1H),4.59-4.54(m,2H),4.51(s,1H),4.43(t,J＝6.8Hz,2H),4.36(d,J＝15.3Hz,1H), 3.93(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(d,J＝ 3.8Hz,3H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),2.32-2.28(m,2H),2.25–2.15(m,3H),2.11-2.06(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C32H44N7O6S+[M+H]+,计算值654.3068；实测值,654.2990.
中间体制备实施例44：制备11-(((S)-1-((2S,4S)-4羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-11-氧代十一烷酸 (SIAIS219048)：
根据方案13，将十一烷二酸(62.7mg,0.25mmol,2.5equiv)加入100mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(4mL)和无水二氯甲烷(10mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(58.7 mg,0.5mmol,5equiv),trans-VHL-1(43mg,0.1mmol,1equiv)，HOAT(23.7mg,0.15mmol,1.5equiv)和EDCI(33.4mg,0.15mmol,1.5equiv)，加完冰水浴下搅拌2h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS219048).目标产物是白色固体,48mg,收率76％。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.78(s,1H),7.38–7.31(m,4H),7.31-7.28(m,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(br, 1H),4.67–4.56(m,3H),4.51(s,1H),4.26(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),4.13(d,J＝11.3Hz,1H), 3.64–3.62(m,1H),2.50(s,3H),2.43–2.40(m,1H),2.27(t,J＝7.1Hz,2H),2.25–2.11(m, 3H),1.67–1.46(m,4H),1.30–1.21(m,10H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C33H49N4O6S+ [M+H]+,计算值629.3367；实测值,629.3377.
中间体制备实施例45：制备3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基) 丙酸(SIAIS172147)
制备4-溴-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS172136)：
根据方案14，将底物4-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(500mg,2.20mmol)，3-氨基哌啶-2,6- 二酮(400mg,2.42mmol)和无水醋酸钠(220mg,2.64mmol)一起加入到100mL的蛋形瓶中，随后加入冰乙酸(10mL)。随后将反应液缓慢升至140℃，并搅拌12h。反应结束后，将反应液降至室温，有大量白色固体析出；随后抽滤，将滤饼，水(10mL)和甲醇 (2mL)一起加入到蛋形瓶中，充分搅拌0.5h，随后抽滤，滤饼用水洗涤。减压干燥得化合物(SIAIS172136),产物为白色固体,700mg,收率94％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.14(s,1H),8.14(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H), 5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.93–2.85(m,1H),2.65–2.50(m,2H),2.08–2.04(m,1H). HRMS(ESI)m/z:计算值C13H10BrN2O4 +[M+H]+,336.9818；实测值,336.9810.
制备(E)-3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)丙烯酸叔丁酯 (SIAIS172145)：
根据方案14，将配体三叔丁基膦四氟硼酸(110mg,0.38mmol),N-甲基二环己基胺(250 mg,1.28mmol)，Pd2(dba)3(163mg,0.64mmol)和无水二氧六环(6mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，室温下搅拌30min。随后加入化合物(SIAIS172136)(300mg,0.89mmol)和丙烯酸叔丁酯(228mg,1.98mmol)。加毕后，将反应液在氮气保护下缓慢升至55℃，并搅拌12 h。反应结束后，减压蒸去反应溶剂，硅胶拌样，粗品经柱层析(洗脱剂：40％EA/PE) 纯化得化合物(SIAIS172145),产物为淡黄色固体,270mg,收率79％。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.65 (d,J＝16.0Hz,1H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),5.00(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),2.94–2.72(m, 3H),2.20–2.13(m,1H),1.54(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H21N2O6 +[M+H]+, 385.1394；实测值,385.1389.
制备3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)丙酸(SIAIS172147)：
根据方案14，将反应物SIAIS172145(250mg,0.65mmol)加入100mL的蛋形瓶中，随后分别加入二氧六环(20mL)和10％湿Pd/C，反应体系用H2(25psi)置换三次，将反应液室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，二氧六环洗涤，滤液在减压下浓缩得淡黄色油状物，粗品未进行进一步纯化，直接用于下步反应；将上述所得的粗品,TFA(1mL)和无水二氯甲烷(5mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，随后室温下搅拌2h。反应完全后，减压除去反应溶剂，将所得的粗品进行C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝ 10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS172147)，产物为白色固体,180 mg,两步收率84％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.22(s,1H),11.12(s,1H),7.86–7.79(m, 2H),7.77–7.70(m,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.01(t,J＝7.4Hz,2H),2.93–2.85(m, 1H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H),2.62–2.50(m,2H),2.08–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值 C16H15N2O6 +[M+H]+,331.0925；实测值,331.0919.
本发明化合物制备实施例
实施例1：4-((2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1197065)的制备
根据方案15，室温下，在反应瓶中，依次加入相应的ALK抑制剂，即布加替尼衍生物A(0.02mmol,1equiv)，中间体LM(SIAIS151001)(0.02mmol,1equiv),HOAt(0.04mmol,2equiv),EDCI(0.04mmol,2equiv),1mL DMF，5mL DCM，NMM(0.2mmol,10equiv)，室温反应过夜。LC-MS检测反应结束后，旋去DCM，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水 +0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到最终目标化合物(SIAIS1197065).(黄色固体,16.2mg,60％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.65(dd,J＝ 13.8,7.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.26(s, 1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),6.65(s,1H),6.46(d,J＝7.9Hz,1H), 4.97(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.84(t,J＝5.8Hz,4H),3.80(s,3H),3.72(t,J＝5.0Hz,4H), 3.48(t,J＝5.0Hz,2H),3.20(s,4H),2.80–2.68(m,3H),2.66–2.58(m,2H),2.04-1.96(m, 1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)C41H46ClN9O8P+[M+H]+,计算值858.2890；实测值, 858.3506.
实施例2：4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉- 1,3-二酮(SIAIS1197067)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS1197067).(黄色固体,16.7mg,62％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),7.55(s, 1H),7.50(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),7.28(d,J＝6.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.02(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(t,J＝6.1Hz,2H),3.74(d,J＝4.2Hz,4H),3.68(t,J＝5.3Hz,2H),3.66–3.59(m,4H),3.43(t,J＝5.2Hz,2H),3.28–3.18(m,4H),2.86-2.76(m,1H),2.75–2.61(m,4H),2.11–2.03(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)C43H50ClN9O9P+ [M+H]+,计算值902.3152；实测值,902.3791.
实施例3：4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基) 异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197069)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151005)制备得到目标化合物(SIAIS1197069).(黄色固体,13.7mg,51％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),8.03(s,1H),7.66(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),7.55(s, 1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.70(s,1H),6.56(s,1H),5.02(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.80– 3.71(m,6H),3.68–3.57(m,10H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),3.28(s,2H),3.23(s,2H),2.87- 2.78(m,1H),2.75–2.62(m,4H),2.12-2.04(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI) C45H54ClN9O10P+[M+H]+,计算值946.3961；实测值,946.1771.
实施例4：4-((15-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-15-氧代基-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉- 1,3-二酮(SIAIS1197071)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151006)制备得到目标化合物(SIAIS1197071).(黄色固体,4.8mg,18％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.03(s,1H),7.66(dd,J＝15.0,7.4Hz,1H),7.58-7.49(m, 2H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.07–7.00(m,2H),6.72(s,1H),6.56(s, 1H),5.02(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.80–3.73(m,6H),3.64–3.55(m,14H), 3.46(t,J＝5.5Hz,2H),3.24(s,4H),2.87–2.78(m,1H),2.74-2.67(m,4H),2.10-2.04(m, 1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)C47H58ClN9O11P+[M+H]+,计算值990.3676；实测值,990.4374.
实施例5：4-((18-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197073)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151007)制备得到目标化合物(SIAIS1197073).(黄色固体,4.5mg,17％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.66(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),7.59–7.48(m, 2H),7.38(t,J＝7.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.73 (s,1H),6.57(s,1H),5.02(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.80-3.72(m,6H),3.71– 3.54(m,18H),3.46(t,J＝5.5Hz,2H),3.24(s,4H),2.86-2.77(m,1H),2.76-2.62(m,4H), 2.11-2.04(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)C49H62ClN9O12P+[M+H]+,计算值 1034.3939；实测值,1034.3055.
实施例6：4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1197055)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS1197055).(黄色固体,18.8mg,69％)1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.64(dd,J＝8.4,7.2Hz, 1H),7.59-7.54(m,1H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d, J＝7.1Hz,1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),6.55(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.71(s,4H),3.28(s,2H),3.20(s,4H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)C38H40ClN9O7P+[M+H]+,计算值800.2471；实测值,800.2478.
实施例7：4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1197057)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151026)制备得到目标化合物(SIAIS1197057).(黄色固体,13.5mg,50％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J ＝7.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),4.99(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.83(s,3H), 3.78-3.68(m,6H),3.18(s,4H),2.84–2.74(m,3H),2.71-2.59(m,2H),2.02–1.94(m,1H), 1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)C39H42ClN9O7P+[M+H]+,计算值814.2628；实测值, 814.3219.
实施例8：4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1197059)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS1197059).(黄色固体,14.4mg,53％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5, 7.1Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J ＝7.1Hz,1H),6.69(s,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),5.03(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.84(s,3H), 3.78–3.65(m,4H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.18(s,4H),2.89–2.77(m,1H),2.75–2.63(m, 2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.11-2.04(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H). HRMS(ESI)C40H44ClN9O7P+[M+H]+,计算值828.2784；实测值,828.2783.
实施例9：4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1197061)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151020)制备得到目标化合物(SIAIS1197061).(黄色固体,12.6mg,45％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),8.04(s,1H),7.64(dd,J＝14.1,7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,2H),7.41-7.30(m,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.69(s,1H),6.53(s,1H),5.00(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.78–3.66(m,4H),3.39(t,J＝5.6Hz, 2H),3.19(s,4H),2.85–2.74(m,1H),2.73–2.60(m,2H),2.53(t,J＝6.6Hz,2H),2.07-2.00 (m,1H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H),1.81–1.71(m,4H).HRMS(ESI)C41H46ClN9O7P+[M+H]+, 计算值842.2941；实测值,842.2951.
实施例10：4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1197063)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS1197063).(黄色固体,15.6mg,58％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝13.5,7.0Hz,1H),7.53(dd,J ＝8.6,7.1Hz,2H),7.36(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝6.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),5.01(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.78-3.68(m,4H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.22(s,4H),2.86–2.74(m,1H),2.74 –2.62(m,2H),2.49(t,J＝7.4Hz,2H),2.10–2.03(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.76- 1.66(m,4H),1.54-1.46(m,2H).HRMS(ESI)C42H48ClN9O7P+[M+H]+,计算值856.3097；实测值,856.3109.
实施例11：4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1197077)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151086)制备得到目标化合物(SIAIS1197077).(黄色固体,17.6mg,65％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),7.53(dd,J ＝8.6,7.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.79–3.67(m,4H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.24(d,J＝14.7Hz,4H),2.87-2.77(m,1H),2.75–2.64(m,2H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.12–2.04(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.74-1.62(m,4H),1.54–1.40(m,4H).HRMS(ESI)C43H50ClN9O7P+[M+H]+,计算值870.3254；实测值,870.3009.
实施例12：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197087)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151010)制备得到目标化合物(SIAIS1197087).(白色固体,15.7mg,58％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.37(s,1H),8.04(s,1H),7.65(dd,J＝14.1,7.4Hz, 1H),7.54(s,1H),7.44–7.32(m,5H),6.69(s,1H),6.55(s,1H),4.71(d,J＝9.4Hz,1H),4.60–4.44(m,2H),4.50(s,1H),4.41-4.31(m,3H),4.07(d,J＝10.4Hz,2H),3.87(d,J＝9.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.80–3.64(m,9H),3.25(s,4H),2.44(s,3H),2.27–2.17(m,1H),2.13–2.04 (m,1H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C51H65ClN10O9PS+[M+H]+,计算值1059.4077；实测值,1059.4091.
实施例13：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197079)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151002)制备得到目标化合物(SIAIS1197079).(白色固体,14.9mg,55％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.66(dd,J＝14.0,7.7Hz, 1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.42-7.33(m,3H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.60–4.52(m,2H),4.49(s,1H),4.34(d,J＝15.5Hz, 1H),3.88(d,J＝10.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.81–3.66(m,9H),3.62–3.58(m,4H),3.31(s, 2H),3.21(s,2H),2.77–2.66(m,2H),2.46(s,3H),2.51–2.43(m,1H),2.43–2.36(m,1H), 2.25-2.18(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI) C53H69ClN10O9PS+[M+H]+,计算值1087.4390；实测值,1087.3478.
实施例14：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197081)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151003)制备得到目标化合物(SIAIS1197081).(白色固体,17.1mg,63％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.91(s,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝14.1,7.8Hz, 1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.44–7.35(m,3H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d, J＝2.1Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.59–4.51(m,2H),4.49(s,1H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),3.88(d,J＝11.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.82–3.73(m,7H),3.72–3.65(m,2H),3.63–3.54(m,8H),3.44(t,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,2H),3.24(s,2H),2.71(t,J＝6.2Hz, 2H),2.60–2.50(m,1H),2.47(s,3H),2.49–2.40(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.11–2.05(m, 1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C55H73ClN10O10PS+[M+H]+,计算值 1131.4652；实测值,1131.4651.
实施例15：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4- 羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197083)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151008)制备得到目标化合物(SIAIS1197083).(白色固体,16.7mg,62％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝13.5,8.1Hz, 1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.42-7.35(m,3H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.59–4.50(m,2H),4.49(s,1H),4.35(d,J＝15.5Hz, 1H),3.87(d,J＝12.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.82–3.72(m,7H),3.73-3.65(m,2H),3.64–3.53 (m,12H),3.31(s,2H),3.24(s,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.59–2.51(m,1H),2.46(s,3H), 2.49–2.40(m,1H),2.25–2.16(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.03(s, 9H).HRMS(ESI)C57H77ClN10O11PS+[M+H]+,计算值1175.4915；实测值,1175.4981.
实施例16：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197085)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151009)制备得到目标化合物(SIAIS1197085).(白色固体,16.5mg,61％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.67(dd,J＝14.0,6.9Hz, 1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.44–7.34(m,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),6.59(d,J＝8.1Hz,1H),4.64(s,1H),4.59-4.51(m,2H),4.49(s,1H),4.35(d,J＝15.6Hz, 1H),3.88(d,J＝11.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.82-3.4(m,7H),3.74–3.67(m,2H),3.65–3.54 (m,16H),3.31(s,2H),3.25(s,2H),2.72(t,J＝6.1Hz,2H),2.60–2.51(m,1H),2.47(s,3H), 2.50–2.40(m,1H),2.25–2.17(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.03(s, 9H).HRMS(ESI)C59H81ClN10O12PS+[M+H]+,计算值1219.5177；实测值,1219.5229.
实施例17：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)- 3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197145)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074011)制备得到目标化合物(SIAIS1197145).(白色固体,10.1mg,37％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ9.98(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.80-7.45(m,8H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),4.66–4.35(m,5H),4.05(s,4H),3.96(s,3H),3.89(d,J＝10.7Hz, 1H),3.80(d,J＝8.1Hz,1H),3.70(s,2H),3.61(s,2H),2.91–2.63(m,4H),2.61(s,3H),2.23(s, 1H),2.07(s,1H),1.87(d,J＝13.4Hz,6H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)C49H61ClN10O7PS+ [M+H]+,计算值999.3866；实测值,999.1918.
实施例18：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)- 3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197147)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074012)制备得到目标化合物(SIAIS1197147).(白色固体,9.4mg,35％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ10.00(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.79-7.63(m,3H),7.61- 7.46(m,6H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.65-4.47(m,4H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.07(s, 4H),3.97(s,3H),3.93(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.74(s,2H),3.66(s,2H),2.60(s,3H),2.53(t,J＝7.4Hz,2H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H),2.28–2.20(m,1H),2.11–2.02(m,1H),2.01–1.92(m,2H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)C50H63ClN10O7PS+[M+H]+,计算值1013.4023；实测值,1013.2012.
实施例19：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)- 3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197149)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074013)制备得到目标化合物(SIAIS1197149).(白色固体,11.4mg,42％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ10.02(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.13(m 1H),7.80–7.63(m, 3H),7.60–7.49(m,6H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.64–4.46(m,4H),4.40(dd,J＝15.7,3.7Hz,1H),4.10(s,4H),3.97(s,3H),3.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.76(s, 2H),3.68(s,2H),2.61(s,3H),2.59–2.48(m,2H),2.38–2.32(m,2H),2.27-2.21(m,1H),2.10 -2.03(m,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H),1.77–1.64(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI) C51H65ClN10O7PS+[M+H]+,计算值1027.4179；实测值,1027.2037.
实施例20：(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)- 3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197151)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074014)制备得到目标化合物(SIAIS1197151).(白色固体,12.7mg,47％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ10.03(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),7.78-7.65(m, 3H),7.61–7.48(m,6H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),4.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.59–4.53(m,2H), 4.50(s,1H),4.40(dd,J＝15.8,6.4Hz,1H),4.11(s,4H),3.98(s,3H),3.90(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.7Hz,1H),3.77-3.60(m,4H),2.61(s,3H),2.52(t,J＝7.5Hz,2H),2.36– 2.19(m,3H),2.12-2.04(m,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H),1.72–1.57(m,4H),1.47–1.29(m, 2H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C52H67ClN10O7PS+[M+H]+,计算值1041.4336；实测值,1041.2125.
实施例21：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)- 3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197153)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074015)制备得到目标化合物(SIAIS1197153).(白色固体,6.8mg,25％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.99(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),7.74(dd,J＝13.0,7.6 Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,2H),7.60–7.46(m,5H),7.40(s,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),4.63 (d,J＝6.1Hz,1H),4.60--4.52(m,2H),4.50(s,1H),4.40(dd,J＝15.8,7.7Hz,1H),4.05(s, 4H),3.96(s,3H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),3.68(s,2H),3.62(s, 2H),2.61(s,3H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.40–2.17(m,3H),2.11-2.03(m,1H),1.87(d,J＝ 13.5Hz,6H),1.70–1.55(m,4H),1.45-1.30(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI) C53H69ClN10O7PS+[M+H]+,计算值1055.4492；实测值,1055.2208.
实施例22：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)- 3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197155)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074016)制备得到目标化合物(SIAIS1197155).(白色固体,8.3mg,31％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.96(s,1H),8.19(d,J＝14.1Hz,2H),7.73(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),7.67 –7.45(m,6H),7.31(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),4.64(s,1H),4.60-4.52(m,2H),4.50(s, 1H),4.41(d,J＝15.8Hz,1H),4.00(s,4H),3.95(s,3H),3.91(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝ 11.0,3.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.57(s,2H),2.60(s,3H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H),2.37–2.18(m, 3H),2.11-2.03(m,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H),1.70–1.55(m,4H),1.45-1.30(m,6H), 1.02(s,9H).HRMS(ESI)C54H71ClN10O7PS+[M+H]+,计算值1069.4649；实测值,1069.2386.
实施例23：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197157)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074019)制备得到目标化合物(SIAIS1197157).(白色固体,10.6mg,39％)1HNMR(500MHz,MeOD)δ9.56(d,J＝4.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.62 -7.30(m,6H),6.86(s,1H),6.71(s,1H),4.64(d,J＝3.5Hz,1H),4.60-4.47(m,3H),4.39(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H),4.00–3.69(m,9H),3.36(s,4H),2.55(d,J＝3.8Hz,3H),2.51–2.40(m,2H),2.38-2.18(m,3H),2.12–2.02(m,1H),1.89(dd,J＝13.6,3.5Hz,6H),1.62(s,4H),1.35(s,8H),1.03(t,J＝5.8Hz,9H).HRMS(ESI)C55H73ClN10O7PS+[M+H]+,计算值1083.4805；实测值,1083.2486.
实施例24：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰胺 (SIAIS151113)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151001)制备得到目标化合物(SIAIS151113).(黄色固体,10.4mg,60％).1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.29(dd,J＝8.1,3.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.74–7.67(m,2H),7.63–7.59 (m,1H),7.55(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.41–7.31(m,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝ 6.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝12.5,5.5Hz, 1H),4.10–3.85(m,2H),3.92(s,3H),3.79(t,J＝5.9Hz,2H),3.71(t,J＝5.1Hz,2H),3.68– 3.64(m,2H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),2.93–2.61(m,4H),2.48(t,J＝5.9Hz,2H),2.10–2.01 (m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.83–1.75(m,2H).HRMS(ESI)C42H48ClN9O8P+[M+H]+: 872.3047,实测值872.2645.
实施例25：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺(SIAIS151114)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS151114).(黄色固体,9.8mg,53％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.29(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.72–7.67(m,2H),7.62–7.59 (m,1H),7.52(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝ 6.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.00–3.94 (m,1H),3.90(s,3H),3.76(t,J＝6.1Hz,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.70–3.62(m,8H),3.48 (t,J＝5.3Hz,2H),2.87–2.80(m,1H),2.75–2.67(m,2H),2.46(t,J＝6.0Hz,2H),2.13–2.07 (m,3H),1.88(s,3H),1.86(s,3H),1.84–1.77(m,2H).HRMS(ESI)C44H52ClN9O9P+[M+H]+: 计算值916.3309,实测值916.2857.
实施例26：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺(SIAIS151115)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151005)制备得到目标化合物(SIAIS151115).(黄色固体,16.8mg,87％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.30(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.73–7.66(m,2H),7.61(t,J＝ 7.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.02 (d,J＝7.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.81(d,J＝6.9Hz,1H),5.04(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.02– 3.96(m,1H),3.90(s,3H),3.75–3.67(m,7H),3.65(s,3H),3.64–3.63(m,3H),3.61–3.59(m, 2H),3.48(t,J＝5.2Hz,2H),3.38–3.35(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.76–2.67(m,2H),2.45 (t,J＝6.0Hz,2H),2.16–2.07(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.84–1.78(m,2H).HRMS (ESI)C46H56ClN9O10P+[M+H]+:计算值960.3571,实测值960.3920.
实施例27：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺(SIAIS151116)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151007)制备得到目标化合物(SIAIS151116).(黄色固体,13.5mg,67％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.30(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.75–7.66(m,2H),7.60(t,J＝ 7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.38(dd,J＝7.0,6.0Hz,1H),7.05–6.99(m,3H), 6.82(d,J＝8.2Hz,1H),5.03(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.03–3.96(m,1H),3.90(s,3H),3.75– 3.68(m,6H),3.65–3.59(m,12H),3.45(t,J＝5.3Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),2.88–2.81(m, 1H),2.77–2.62(m,2H),2.45(t,J＝6.0Hz,2H),2.16-2.12(m,2H),2.11–2.06(m,1H),1.88 (s,3H),1.85(s,3H),1.85-1.78(m,2H).HRMS(ESI)C48H60ClN9O11P+[M+H]+:计算值 1004.3833,实测值1004.4184.
实施例28：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺(SIAIS151117)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151007)制备得到目标化合物(SIAIS151117).(黄色固体,15.8mg,75％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.24(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.69 (ddd,J＝13.9,7.7,1.4Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.52(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.42–7.38 (m,1H),7.16–7.11(m,1H),7.03(dd,J＝15.1,7.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),5.03(dd, J＝12.8,5.5Hz,1H),4.06–4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.75–3.71(m,4H),3.69(t,J＝5.3Hz, 2H),3.64–3.60(m,16H),3.53–3.48(m,2H),3.45(t,J＝5.3Hz,2H),2.88–2.80(m,1H), 2.75–2.64(m,2H),2.46(t,J＝6.0Hz,2H),2.20–2.17(m,2H),2.11–2.06(m,1H),1.95–1.89(m,2H),1.88(s,3H),1.85(s,3H).HRMS(ESI)C50H64ClN9O12P+[M+H]+:计算值 1049.5400,实测值1049.4482.
实施例29：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺 (SIAIS151120)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS151120).(黄色固体,11.1mg,68％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.31(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.62–7.57 (m,2H),7.40–7.36(m,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H), 6.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.07–4.01(m,3H),3.90(s,3H),3.74– 3.69(m,2H),3.38–3.31(m,2H),2.88–2.83(m,1H),2.78–2.76(m,1H),2.75–2.71(m,1H), 2.15–2.08(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.85–1.78(m,2H).HRMS(ESI)C39H42ClN9O7P+[M+H]+:计算值814.2628,实测值814.3211.
实施例30：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺 (SIAIS151121)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151026)制备得到目标化合物(SIAIS151121).(黄色固体,14mg,85％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.29(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.69 (ddd,J＝13.9,7.8,1.4Hz,1H),7.62–7.57(m,2H),7.41–7.36(m,1H),7.14(d,J＝8.5Hz, 1H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.03(dd,J ＝12.4,5.5Hz,1H),4.02–3.96(m,1H),3.92(s,3H),3.71–3.67(m,4H),3.40–3.34(m,2H), 2.86–2.79(m,1H),2.75–2.65(m,2H),2.56(dd,J＝6.9,5.3Hz,2H),2.12–2.05(m,3H), 1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.81–1.72(m,2H).HRMS(ESI)C40H44ClN9O7P+[M+H]+:计算值 828.2784,实测值828.3370.
实施例31：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺 (SIAIS151118)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS151118).(黄色固体,13.2mg,78％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.30(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.75–7.73(m,1H),7.69(ddd, J＝13.9,7.7,1.4Hz,1H),7.62–7.58(m,1H),7.56(dd,J＝9.0,7.5Hz,1H),7.41–7.36(m, 1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H), 5.06(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.96–3.89(m,1H),3.91(s,3H),3.71–3.68(m,2H),3.41(t,J ＝6.7Hz,2H),3.37–3.33(m,2H),2.89–2.81(m,1H),2.77–2.69(m,2H),2.34(t,J＝7.0Hz, 2H),2.14–2.05(m,3H),2.03–1.97(m,2H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.81–1.72(m,2H). HRMS(ESI)C41H46ClN9O7P+[M+H]+:计算值842.2941,实测值842.3294.
实施例32：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺 (SIAIS151119)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151020)制备得到目标化合物(SIAIS151119).(黄色固体,12mg,70％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.30(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.71–7.66(m,2H),7.61(t,J＝ 7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.05(dd,J＝9.8,7.8Hz,2H), 7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.00– 3.94(m,1H),3.92(s,3H),3.75–3.70(m,2H),3.39–3.33(m,4H),2.88–2.80(m,1H),2.76– 2.66(m,2H),2.28(t,J＝7.1Hz,2H),2.15–2.08(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.83–1.68 (m,6H).HRMS(ESI)C42H48ClN9O7P+[M+H]+:计算值856.3097,实测值856.3403.
实施例33：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺 (SIAIS151122)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS151122).(黄色固体,4.5mg,30％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.32(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(ddd,J＝14.0,7.8,1.4Hz, 2H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),7.05(dd,J＝ 10.9,7.7Hz,2H),6.96(s,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.04(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.97– 3.93(m,1H),3.91(s,3H),3.72-3.68(m,2H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.30-3.23(m,2H),2.85 –2.76(m,1H),2.75–2.65(m,2H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.11–2.05(m,3H),1.88(s,3H), 1.85(s,3H),1.79–1.73(m,2H),1.73–1.67(m,4H),1.51–1.43(m,2H).HRMS(ESI) C43H50ClN9O7P+[M+H]+:计算值870.3254,实测值870.3881.
实施例34：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺 (SIAIS151123)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151086)制备得到目标化合物(SIAIS151123).(黄色固体,12.3mg,70％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.30(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.75–7.66(m,2H),7.61(t,J＝ 7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,2H),7.00(s, 1H)6.82(d,J＝7.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.01–3.93(m,1H),3.92(s,3H), 3.72–3.70(m,2H),3.37–3.32(m,4H),2.89–2.79(m,1H),2.76–2.69(m,2H),2.22(t,J＝ 7.4Hz,2H),2.14–2.05(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.84–1.76(m,2H),1.72–1.64(m, 4H),1.50–1.40(m,4H).HRMS(ESI)C44H52ClN9O7P+[M+H]+:计算值884.3410,实测值884.3420.
实施例35：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(SIAIS219151)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS1204057)制备得到目标化合物(SIAIS219151).(黄色固体,7.2mg,45％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.19(s,2H),7.72(dd,J＝13.7,7.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.44 (s,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.72(d,J＝ 8.1Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝16.8Hz,1H),4.39(d,J＝16.9Hz,1H), 4.15(s,1H),3.95(s,3H),3.73–3.68(m,2H),3.63–3.50(m,4H),2.97-2.90(m,1H),2.85– 2.77(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.22-2.15(m,3H),2.00(s,2H),1.86(d,J＝13.5Hz,6H). HRMS(ESI)calcd for C39H44ClN9O7P+[M+H]+:800.2835,found 800.2831.
实施例36：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺(SIAIS219128)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS1204085)制备得到目标化合物(SIAIS219128).(黄色固体,10mg,40％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.79–7.71(m,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.44(d,J＝17.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.0Hz,1H), 3.98(s,4H),3.82–3.62(m,4H),3.41-3.37(m,2H),3.01–2.89(m,1H),2.83(d,J＝16.7Hz, 1H),2.58–2.48(m,1H),2.41(t,J＝6.7Hz,2H),2.28–2.13(m,2H),2.07-1.96(m,4H),1.87 (d,J＝13.5Hz,6H),1.77(d,J＝14.2Hz,1H).HRMS(ESI)calcd for C41H48ClN9O6P+[M+H]+: 828.3148,found 828.3141.
实施例37：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺(SIAIS219152)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体LM(SIAIS1210133)制备得到目标化合物(SIAIS219152).(黄色固体,8.0mg,47％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),8.13(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.41(m,3H),7.37–7.25(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.14-7.08(m,1H),5.17(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.53–4.38(m,2H),4.08(s,1H),3.99(s,3H),3.73(s,4H),3.35-3.32(m,2H), 2.93-2.90(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.59–2.46(m,1H),2.32(s,2H),2.23-2.07(m,5H),1.87 (d,J＝13.6Hz,6H),1.81–1.71(m,4H).HRMS(ESI)calcd for C42H50ClN9O6P+[M+H]+: 842.3305,found 842.3301.
实施例38：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺(SIAIS219153)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS1204061)制备得到目标化合物(SIAIS219153).(黄色固体,8.2mg,48％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.31-7.25(m 1H),7.21-7.17(m,1H),7.15–7.03(m,1H),5.17(dd,J＝13.3, 5.1Hz,1H),4.48-4.38(m,2H),4.06(s,1H),3.99(s,3H),3.72(s,4H),3.33-3.31(m,2H),2.93- 2.90(m,1H),2.82-2.81(m,1H),2.58–2.47(m,1H),2.27(t,J＝6.7Hz,2H),2.24-2.16(m,2H), 2.05-2.04(m,3H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H),1.76–1.68(m,4H),1.52-1.45(m,2H).HRMS (ESI)calcd for C43H52ClN9O6P+[M+H]+:856.3461,found 856.3449.
实施例39：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺 (SIAIS219154)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS1204063)制备得到目标化合物(SIAIS219154).(黄色固体,7.9mg,45％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.79–7.70(m,2H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.1Hz,1H),7.39(dd,J＝16.2,8.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.3 Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.42(d,J＝17.0Hz,1H),4.37 (d,J＝17.0Hz,1H),4.06(t,J＝10.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.69-3.62(m,4H),3.30–3.26(m, 2H),2.99–2.89(m,1H),2.85–2.76(m,1H),2.58–2.46(m,1H),2.26-2.15(m,5H),2.04-2.00 (m,2H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H),1.74–1.65(m,4H),1.51-1.46(m,2H),1.44-1.40(m,2H). HRMS(ESI)calcd for C44H54ClN9O6P+[M+H]+:870.3618,found870.3611.
实施例40：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151128)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151010)制备得到目标化合物(SIAIS151128).(白色固体,14.7mg,68％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),8.30(dd,J＝8.0,4.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.61–7.57(m,1H),7.43–7.38(m,5H),7.00(s,1H),6.82(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.72(s, 1H),4.59–4.56(m,1H),4.53–4.46(m,2H),4.38(d,J＝15.7Hz,1H),4.13–4.02(m,5H),3.91–3.90(m,1H),3.90(s,3H),3.85–3.65(m,8H),3.37–3.34(m,1H),2.46(s,3H),2.28–2.23(m,1H),2.15–2.07(m,3H),1.99–1.91(m,2H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)C52H67ClN10O9PS+[M+H]+:计算值1073.4234,实测值1073.4229.
实施例41：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151124)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151002)制备得到目标化合物(SIAIS151124).(白色固体,6.1mg,28％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),8.30(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.73–7.66(m,2H),7.63–7.59(m,1H),7.47–7.45(m,2H),7.43–7.38(m,3H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.66(s,1H),4.60–4.54(m,1H),4.51–4.47(m,2H),4.39–4.34(m,1H),4.03–3.96(m,1H),3.91–3.87(m,1H),3.92(s,3H),3.80(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.75–3.70(m,6H),3.64–3.60(m,4H),3.40–3.34(m,2H),2.61–2.53(m,1H),2.49–2.44(m, 3H),2.47(s,3H),2.25–2.20(m,1H),2.16–2.05(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.84–1.78(m,2H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)C54H71ClN10O9PS+[M+H]+:计算值1101.4547,实测值1101.4558.
实施例42：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)- 4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151125)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151003)制备得到目标化合物(SIAIS151125).(白色固体,13.2mg,58％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),8.29(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.73–7.67(m,2H),7.62–7.58(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.43–7.37(m,3H),7.04(s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),4.65(s,1H),4.59–4.50(m,2H),4.50–4.47(m,1H),4.38–4.33(m,1H),4.03–3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.89-3.86(m,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.76–3.70(m,6H),3.64–3.58(m,9H),3.44–3.35(m,2H),2.60–2.54(m,1H),2.50–2.44(m,3H),2.47(s,3H),2.24–2.20(m,1H),2.17–2.13(m,2H),2.10–2.05(m,1H),1.88(s,3H),1.86–1.80(m,2H),1.85(s,3H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)C56H75ClN10O10PS+[M+H]+:计算值1145.4809,实测值1145.4807.
实施例43：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)-4,7,10,13-四氧杂十六烷二酰胺(SIAIS151126)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151008)制备得到目标化合物(SIAIS151126).(白色固体,13.0mg,55％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.99(s,1H),8.25(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz, 1H),7.70(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.48–7.46(m,2H),7.44–7.41(m, 3H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.59–4.51(m,2H), 4.50–4.47(m,1H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),4.08–4.01(m,1H),3.93(s,3H),3.90–3.87(m, 1H),3.79(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.76–3.71(m,6H),3.62–3.60(m,12H),3.50(t,J＝11.1 Hz,2H),2.58–2.53(m,1H),2.49–2.45(m,3H),2.48(s,3H),2.24–2.16(m,3H),2.11–2.05 (m,1H),1.94–1.90(m,2H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C58H79ClN10O11PS+[M+H]+:计算值1189.5071,实测值1189.5091.
实施例44：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺(SIAIS151127)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151009)制备得到目标化合物(SIAIS151127).(白色固体,19.5mg,79％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),8.23(dd,J＝8.0,4.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz, 1H),7.71(ddd,J＝13.9,7.8,1.4Hz,1H),7.64–7.59(m,1H),7.50–7.46(m,2H),7.44–7.40 (m,3H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.58–4.51(m, 2H),4.51–4.48(m,1H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),3.94(s,3H),3.90– 3.87(m,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.76–3.69(m,6H),3.62–3.60(m,16H),3.54(t, J＝12.0Hz,2H),2.59–2.54(m,1H),2.50–2.45(m,3H),2.49(s,3H),2.24–2.18(m,3H), 2.11–2.05(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.03(s,9H).HRMS(ESI) C60H83ClN10O12PS+[M+H]+:计算值1233.5333,实测值1233.5335.
实施例45：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)琥珀酰胺(SIAIS164143)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074011)制备得到目标化合物(SIAIS164143).(白色固体,12.8mg,63％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.95(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.78–7.73(m,2H),7.68(t,J＝7.5 Hz,1H),7.60–7.50(m,6H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),4.62–4.47(m,4H),4.41(d,J＝15.6Hz, 1H),4.19–4.11(m,1H),4.00(s,3H),3.91–3.89(m,1H),3.81–3.78(m,5H),2.67–2.53(m, 4H),2.59(s,3H),2.31–2.15(m,5H),2.11–2.04(m,1H),1.88(s,3H),1.86(s,3H),1.04(s, 9H).HRMS(ESI)C50H63ClN10O7PS+[M+H]+:计算值1013.4023,实测值1013.3452.
实施例46：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)戊二酰胺(SIAIS164144)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074012)制备得到目标化合物(SIAIS164144).(白色固体,12.2mg,59％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.96(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.78–7.73(m,2H),7.68(t,J＝7.8 Hz,1H),7.61–7.56(m,3H),7.55–7.49(m,3H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),4.64(s,1H),4.69– 4.51(m,3H),4.45–4.40(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.00(s,3H),3.93(d,J＝11.2Hz,1H), 3.86–3.73(m,5H),2.60(s,3H),2.38–2.17(m,9H),2.11–2.05(m,1H),1.96–1.91(m,2H), 1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)C51H65ClN10O7PS+[M+H]+:计算值1027.4179,实测值1027.3585.
实施例47：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)己二酰二胺(SIAIS164145)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074013)制备得到目标化合物(SIAIS164145).(白色固体,13.1mg,63％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ10.01(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.78–7.74(m,2H),7.69(t,J＝ 7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.59–7.57(m,2H),7.55–7.50(m,3H),7.32(d,J＝6.9Hz,1H),4.64 (s,1H),4.61–4.47(m,3H),4.43–4.39(m,1H),4.21–4.13(m,1H),4.00(s,3H),3.92(d,J＝ 11.1Hz,1H),3.85–3.71(m,5H),2.61(s,3H),2.36–2.17(m,9H),2.10–2.04(m,1H),1.88(s, 3H),1.86(s,3H),1.70–1.62(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)C52H67ClN10O7PS+[M+H]+:计算值1041.4336,实测值1041.3764.
实施例48：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)庚二酰胺(SIAIS164146)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074014)制备得到目标化合物(SIAIS164146).(白色固体,12.3mg,58％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.97(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.77–7.73(m,2H),7.68(t,J＝7.8 Hz,1H),7.61–7.50(m,6H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),4.64(s,1H),4.61–4.48(m,3H),4.44– 4.38(m,1H),4.18–4.12(m,1H),4.00(s,3H),3.91(d,J＝11.1Hz,1H),3.85–3.70(m,5H), 2.60(s,3H),2.36–2.15(m,9H),2.10–2.05(m,1H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.69–1.61(m, 4H),1.42–1.33(m,2H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)C53H69ClN10O7PS+[M+H]+:计算值1055.4492,实测值1055.3854.
实施例49：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)辛二酰胺(SIAIS164147)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074015)制备得到目标化合物(SIAIS164147).(白色固体,14.8mg,69％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.91(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.77–7.73(m,2H),7.69(t,J＝7.8 Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.58–7.51(m,5H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),4.64(s,1H), 4.60–4.49(m,3H),4.43–4.38(m,1H),4.20–4.13(m,1H),4.00(s,3H),3.92(d,J＝11.1Hz, 1H),3.86–3.75(m,5H),2.60(s,3H),2.33–2.18(m,9H),2.11–2.05(m,1H),1.88(s,3H), 1.85(s,3H),1.68–1.59(m,4H),1.41–1.34(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)C54H71ClN10O7PS+[M+H]+:计算值1069.4649,实测值1069.4001.
实施例50：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)壬烷二酰胺(SIAIS164148)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074016)制备得到目标化合物(SIAIS164148).(白色固体,12.8mg,59％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ10.01(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.78–7.73(m,2H),7.69(t,J＝ 7.9Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.60–7.57(m,2H),7.55–7.49(m,3H),7.31(d,J＝8.8 Hz,1H),4.64(s,1H),4.60–4.49(m,3H),4.44–4.38(m,1H),4.21–4.13(m,1H),4.00(s,3H), 3.91(d,J＝11.1Hz,1H),3.85–2.73(m,5H),2.61(s,3H),2.33–2.18(m,9H),2.10–2.04(m, 1H),1.88(s,3H),1.86(s,3H),1.66–1.59(m,4H),1.36(s,6H),1.04(s,9H).HRMS(ESI) C55H73ClN10O7PS+[M+H]+:计算值1083.4805,实测值1083.4133.
实施例51：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)癸二酰胺(SIAIS164149)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体LM(SIAIS074019)制备得到目标化合物(SIAIS164149).(白色固体,10.2mg,46％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ10.02(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.79–7.73(m,2H),7.69(t,J＝ 7.9Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.54–7.50(m,3H),7.32(d,J＝ 8.6Hz,1H),4.64(s,1H),4.60–4.49(m,3H),4.44–4.38(m,1H),4.20–4.14(m,1H),4.00(s, 3H),3.91(d,J＝11.2Hz,1H),3.81(dd,J＝10.9,3.9Hz,5H),2.61(s,3H),2.33–2.18(m,9H), 2.10–2.05(m,1H),1.88(s,3H),1.86(s,3H),1.67–1.57(m,4H),1.35(s,9H),1.04(s,9H). HRMS(ESI)C56H75ClN10O7PS+[M+H]+:计算值1097.4962,实测值1097.4296.
实施例52：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N11-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十一烷二酰胺(SIAIS1210117)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074020)制备得到目标化合物(SIAIS1210117).(白色固体,10.6mg,48％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J＝14.0,6.7 Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,3H),7.11(s,1H), 6.91(d,J＝7.8Hz,1H),4.66(s,1H),4.62–4.55(m,2H),4.58-4.50(m,2H),4.41–4.36(m, 1H),3.95(s,3H),3.92(d,J＝11.1Hz,1H),3.82(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.75(d,J＝12.6Hz, 2H),3.47-3.40(m,2H),2.49(s,3H),2.26-2.21(m,4H),2.17(d,J＝12.5Hz,2H),1.90-1.85 (m,8H),1.68-1.57(m,6H),1.39-1.33(m,10H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)C57H77ClN10O7PS+ [M+H]+:计算值1111.5118,实测值1111.5109.
比较实施例53：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N11-((S)-1-((2S,4S)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十一烷二酰胺(SIAIS219050)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS219048)制备得到目标化合物(SIAIS219050).(白色固体,8.2mg,37％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.34(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.82–7.71(m,2H),7.67(t,J＝7.8 Hz,1H),7.50–7.45(m,6H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),4.56–4.50(m,3H),4.45–4.36(m,2H), 4.14-4.10(m,1H),4.04(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.75-3.68(m,6H),2.53(s,3H), 2.50–2.40(m,1H),2.34–2.20(m,8H),2.13-2.08(m,2H),2.01–1.94(m,1H),1.87(d,J＝ 13.5Hz,6H),1.62(d,J＝7.3Hz,5H),1.33(s,12H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)calcd for C57H77ClN10O7PS[M+H]+:1111.5118,found 1111.5111.
实施例54：N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-N4-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)琥珀酰胺(SIAIS164157)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS164119)制备得到目标化合物(SIAIS164157)(黄色固体,11.0mg,61％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.80–7.70(m,2H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.14–7.10(m,2H),7.04(d, J＝7.1Hz,1H),5.08–5.03(m,1H),4.08–4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.77–3.61(m,4H),3.49 –3.41(m,4H),2.89–2.82(m,1H),2.78–2.68(m,2H),2.53–2.49(m,1H),2.51(s,3H),2.23 –2.17(m,2H),2.12–2.00(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H).HRMS(ESI)C43H49ClN10O8P+[M+H]+:计算值899.3155,实测值899.0580.
实施例55：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(SIAIS219170)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS172147)制备得到目标化合物(SIAIS219170).(白色固体,6.4mg,39％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.24–8.12(m,2H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.78-7.71(m,4H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝6.7Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.10-7.04(m,1H),5.12(dd,J＝12.5,5.4Hz, 1H),4.04(s,1H),3.97(d,J＝4.3Hz,3H),3.68-3.61(m,4H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.91– 2.82(m,1H),2.78–2.66(m,2H),2.63(s,2H),2.16–2.06(m,3H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H), 1.89-1.85(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C40H43ClN8O7P+[M+H]+:813.2675,found 813.2670.
实施例56：4-((2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164007)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151001)制备得到目标化合物(SIAIS164007).(黄色固体,17.5mg,71％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.06(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.61–7.54(m,2H),7.39(t, J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.68 (d,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.84- 3.75(m,6H),3.53-3.51(m,4H),3.43–3.32(m,2H),3.30–2.95(m,5H),2.90-2.83(m,2H), 2.81–2.54(m,5H),2.21–2.01(m,3H),1.89(d,J＝13.6Hz,6H),1.83–1.63(m,2H).HRMS (ESI)C46H55ClN10O8P[M+H]+:计算值941.3625,实测值941.2930.
实施例57：4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3- 基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164008)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS164008).(黄色固体,18.4mg,71％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.06(s,1H),7.68(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H),7.60-7.54(m, 2H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.0 Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),5.07(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.89 (s,1H),3.87(s,1H),3.84(s,3H),3.78(t,J＝5.8Hz,2H),3.73(t,J＝5.1Hz,2H),3.69-3.68(m, 2H),3.67–3.63(m,2H),3.51(t,J＝5.1Hz,3H),3.38-3.31(m,8H),2.91–2.63(m,7H),2.18 (d,J＝10.2Hz,2H),2.15–2.05(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.86–1.73(m,2H).HRMS (ESI)C48H59ClN10O9P[M+H]+:计算值985.3887,实测值985.3166.
实施例58：4-((2-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3- 甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164009)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151005)制备得到目标化合物(SIAIS164009).(黄色固体,20mg,74％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.07(d,J＝14.7Hz,1H),7.67(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H),7.61 –7.51(m,2H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(t,J＝6.2Hz,1H),7.05(d, J＝7.0Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(d,J＝9.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H), 3.91(d,J＝12.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.80–3.70(m,5H),3.70–3.63(m,7H),3.63–3.57(m, 3H),3.51-3.49(m,3H),3.46–3.35(m,2H),3.32-3.31(m,3H),2.92–2.77(m,4H),2.77–2.62 (m,3H),2.22(d,J＝12.1Hz,2H),2.12-2.08(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.86–1.79(m, 2H).HRMS(ESI)C50H63ClN10O10P[M+H]+:计算值1029.4149,实测值1029.3401.
实施例59：4-((15-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代基-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶- 3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164016)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151006)制备得到目标化合物(SIAIS164016).(黄色固体,13mg,46％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.06(s,1H),7.68(dd,J＝13.3,8.4Hz,1H),7.60-7..51(m, 2H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0 Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),5.04(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.93 (d,J＝12.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.75(t,J＝5.8Hz,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.69–3.55 (m,15H),3.54–3.36(m,5H),2.86-2.80(m,4H),2.77–2.63(m,3H),2.25(d,J＝11.3Hz,2H), 2.15–2.04(m,1H),1.90-1.86(m,8H).HRMS(ESI)C52H67ClN10O11P[M+H]+:计算值 1073.4411,实测值1073.4778.
实施例60：4-((18-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164017)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151007)制备得到目标化合物(SIAIS164017).(黄色固体,18.2mg,62％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.67(dd,J＝14.2,6.5Hz,1H),7.60-7.52(m, 2H),7.37(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.0 Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.95 (d,J＝12.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝12.5,6.6Hz,2H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.68– 3.56(m,18H),3.56–3.37(m,5H),3.32-3.31(m,4H),2.93–2.78(m,4H),2.78–2.60(m,3H), 2.25(d,J＝10.6Hz,2H),2.11-2.07(m,1H),1.90-1.87(m,8H).HRMS(ESI)C54H71ClN10O12P [M+H]+:计算值1117.4674,实测值1117.4682.
实施例61：4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164018)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS164018).(黄色固体,18.1mg,78％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.07(d,J＝17.8Hz,1H),7.68(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),7.61 –7.53(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),7.00(d, J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H), 4.26(s,2H),3.97(d,J＝12.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.71–3.32(m,9H),2.98–2.81(m,3H), 2.79–2.68(m,2H),2.27(d,J＝11.4Hz,2H),2.17–2.08(m,1H),2.00–1.91(m,2H),1.88(d, J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)C43H49ClN10O7P[M+H]+:计算值883.3206,实测值883.3327.
实施例62：4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164019)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151026)制备得到目标化合物(SIAIS164019).(黄色固体,14.2mg,60％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.06(s,1H),7.68(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),7.63–7.53(m, 2H),7.38(t,J＝6.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.0 Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),5.05(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.93 (s,2H),3.86(s,3H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(t,J＝12.2Hz,2H),3.32-3.31(m,6H),2.86- 2.79(m,5H),2.77–2.64(m,3H),2.17(d,J＝12.1Hz,2H),2.14–2.06(m,1H),1.90-1.83(m, 8H).HRMS(ESI)C44H51ClN10O7P[M+H]+:计算值897.3363,实测值897.3679.
实施例63：4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164020)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS164020).(黄色固体,14.2mg,59％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝13.4,8.5Hz,1H),7.60-7.57(m, 2H),7.39(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.9 Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.94 (d,J＝12.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.59–3.37(m,5H),3.33-3.31(m,6H),2.89–2.80(m,3H), 2.79–2.68(m,2H),2.58(s,2H),2.19(s,2H),2.13-2.11(m,1H),2.08–1.97(m,2H),1.97– 1.80(m,8H).HRMS(ESI)C45H53ClN10O7P[M+H]+:计算值911.3519,实测值911.3859.
实施例64：4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164021)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151020)制备得到目标化合物(SIAIS164021).(黄色固体,20.6mg,85％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.69(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),7.61-7.56(m, 2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.78 (s,1H),6.63(s,1H),5.07(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.86(s,3H),3.66(m,3H), 3.52–3.37(m,5H),2.97–2.80(m,4H),2.80–2.66(m,2H),2.54(s,2H),2.36(t,J＝8.1Hz, 1H),2.27(s,2H),2.17–2.08(m,1H),2.04(dt,J＝14.8,7.5Hz,1H),1.94(s,2H),1.89(d,J＝ 13.6Hz,6H),1.75(s,4H).HRMS(ESI)C46H55ClN10O7P[M+H]+:计算值925.3676,实测值 925.4004.
实施例65：4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164022)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS164022).(黄色固体,15.5mg,63％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.07(d,J＝17.1Hz,1H),7.68(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.38(t,J＝7.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,7.9Hz,2H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),5.06(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.95(d,J ＝11.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.77–3.39(m,4H),3.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.35–3.31(m,5H), 2.91–2.80(m,3H),2.80–2.64(m,2H),2.49(t,J＝7.3Hz,2H),2.24(d,J＝12.1Hz,2H),2.19 –2.04(m,1H),1.90-1.87(m,8H),1.78–1.65(m,4H),1.57–1.43(m,2H).HRMS(ESI) C47H57ClN10O7P[M+H]+:计算值939.3832,实测值939.4168.
实施例66：4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164023)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151086)制备得到目标化合物(SIAIS164023).(黄色固体,14.1mg,56％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝12.8,7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6, 7.1Hz,2H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,2H),6.74(d,J ＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),5.06(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.96(d,J＝12.7Hz,2H), 3.87(s,3H),3.71-3.46(m,4H),3.40–3.31(m,7H),2.93–2.80(m,3H),2.80–2.65(m,2H), 2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(d,J＝11.5Hz,2H),2.15–2.06(m,1H),1.90-1.87(m,8H),1.71- 1.62(m,4H),1.58–1.39(m,4H).HRMS(ESI)C48H59ClN10O7P[M+H]+:计算值953.3989,实测值953.4144.
实施例67：3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS219073)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS1204057)制备得到目标化合物(SIAIS219073).(黄色固体,5.8mg,38％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.33(s,1H),8.11(s,1H),7.74–7.68(m,1H),7.60(s,1H),7.45-7.36(m, 3H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.0Hz,1H), 5.19–5.15(m,1H),4.44(d,J＝16.8Hz,1H),4.37(d,J＝16.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.96(d,J ＝12.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.64-3.61(m,4H),3.39-3.36(m,2H),3.28–3.05(m,6H),2.97– 2.87(m,1H),2.81(d,J＝2.5Hz,1H),2.54-2.50(m,1H),2.37(d,J＝11.1Hz,2H),2.24–2.07 (m,3H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)calcd for C43H51ClN10O6P+[M+H]+:869.3414, found 869.3410.
实施例68：3-(4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS219155)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS1204085)制备得到目标化合物(SIAIS219155).(黄色固体,7.0mg,45％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.70(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.43 (t,J＝7.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(s,1H), 6.74(s,1H),5.17(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.34(d,J＝17.4Hz,1H), 3.97–3.87(m,4H),3.77–3.47(m,2H),3.46–3.31(m,8H),3.17-3.05(m,4H),2.97–2.89(m, 1H),2.85–2.78(m,1H),2.58-2.49(m,3H),2.32–2.17(m,3H),2.09–1.92(m,4H),1.88(d,J ＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)calcd for C45H55ClN10O6P+[M+H]+:897.3727,found 897.3722.
实施例69：3-(4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS219156)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS1210133)制备得到目标化合物(SIAIS219156).(黄色固体,7.5mg,47％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.71(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),7.61(t,J＝7.0 Hz,1H),7.47(dt,J＝12.9,7.1Hz,3H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(s, 1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.50(d,J＝17.1Hz,1H),4.43(d, J＝17.1Hz,1H),3.95(s,1H),3.91(s,3H),3.77–3.47(m,4H),3.38(d,J＝3.4Hz,2H),3.30- 3.22(m,8H),2.97–2.88(m,1H),2.84–2.78(m,1H),2.56-2.49(m,3H),2.36(s,2H),2.26– 2.18(m,1H),2.12-2.10(m,2H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.77(s,4H).HRMS(ESI)calcd for C46H57ClN10O6P+[M+H]+:911.3883,found 911.3878.
实施例70：3-(4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS219157)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS1204061)制备得到目标化合物(SIAIS219157).(黄色固体,8.1mg,53％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.71(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.6 Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝6.5Hz,3H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H), 6.87(d,J＝8.6Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54(d,J＝17.1Hz,1H),4.47(d,J＝ 17.1Hz,1H),3.95(s,1H),3.91(s,3H),3.67-3.57(m,4H),3.38(t,J＝7.1Hz,2H),3.30-3.17(m, 8H),2.99–2.88(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.59–2.44(m,3H),2.39(d,J＝10.6Hz,2H), 2.27–2.08(m,3H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.78-1.74(m,2H),1.73–1.65(m,2H),1.56– 1.47(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C47H59ClN10O6P+[M+H]+:925.4040,found925.4031.
实施例71：3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219124)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS1204063)制备得到目标化合物(SIAIS219124).(黄色固体,11.2mg,48％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.70(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.45 –7.37(m,2H),7.33(s,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.64 (d,J＝8.4Hz,1H),5.17(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.38(d,J＝17.0Hz,1H),4.31(d,J＝16.9 Hz,1H),3.98(d,J＝12.6Hz,2H),3.89(d,J＝14.3Hz,3H),3.57(s,2H),3.47(s,2H),3.19(s, 6H),2.95-2.89(m,4H),2.82(d,J＝15.7Hz,2H),2.54–2.41(m,3H),2.34–2.18(m,4H),1.97 –1.86(m,6H),1.71-1.64(m,4H),1.48(s,4H).HRMS(ESI)calcd forC48H61ClN10O6P+ [M+H]+:939.4196,found 939.4188.
实施例72：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164041)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151010)制备得到目标化合物(SIAIS164041).(白色固体,18.2mg,61％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.91(s,1H),8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.46–7.37(m,5H),7.30(s,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz, 1H),4.72(s,1H),4.60–4.49(m,3H),4.48–4.23(m,5H),4.14–4.00(m,3H),3.95(d,J＝12.2 Hz,2H),3.91–3.83(m,5H),3.82-3.74(m,7H),3.48-3.44(m,2H),2.85(t,J＝12.2Hz,2H), 2.46(s,3H),2.29-2.23(m,3H),2.14–2.05(m,1H),1.90-1.87(m,9H),1.04(s,9H).HRMS (ESI)C56H74ClN11O9PS[M+H]+:计算值1142.4812,实测值1142.4776.
实施例73：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164032)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151002)制备得到目标化合物(SIAIS164032).(白色固体,15.4mg,50％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.62 –7.51(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.36(m,3H),7.29(d,J＝9.4Hz,1H),6.74(d,J ＝2.5Hz,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),4.66(s,1H),4.60-4.50(m,3H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H), 3.97(d,J＝13.1Hz,2H),3.89(d,J＝11.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.84–3.80(m,1H),3.80– 3.67(m,5H),3.66–3.51(m,6H),3.51–3.36(m,2H),3.30(s,5H),2.91-2.85(m,2H),2.78–2.61(m,2H),2.61–2.42(m,5H),2.28-2.21(m,3H),2.11-2.04(m,1H),1.93-1.87(m,7H),1.03 (s,9H).HRMS(ESI)C58H78ClN11O9PS[M+H]+:计算值1170.5125,实测值1170.5152.
实施例74：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164033)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151003)制备得到目标化合物(SIAIS164033).(白色固体,24.9mg,78％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.98(s,1H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.62 –7.52(m,1H),7.51–7.46(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(s,1H), 6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),4.65(s,1H),4.60–4.47(m,3H),4.37(d,J＝ 15.6Hz,1H),3.98(d,J＝12.7Hz,2H),3.89(d,J＝11.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.83–3.69(m, 6H),3.66–3.57(m,9H),3.52–3.41(m,2H),3.32-3.31(m,5H),2.92-2.86(m,2H),2.65-2.63 (m,2H),2.62–2.53(m,1H),2.53–2.43(m,4H),2.33–2.18(m,3H),2.10-2.05(m,1H),1.94- 1.87(m,8H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C60H82ClN11O10PS[M+H]+:计算值1214.5387,实测值 1214.5405.
实施例75：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164034)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151008)制备得到目标化合物(SIAIS164034).(白色固体,23.8mg,72％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.94(d,J＝3.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝13.5,8.4 Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H), 7.29(s,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),4.65(s,1H),4.59-4.50(m,3H), 4.36(d,J＝15.5Hz,1H),3.98(d,J＝12.7Hz,2H),3.92–3.83(m,4H),3.82-3.70(m,6H),3.65 –3.56(m,14H),3.47-3.44(m,2H),3.32(s,6H),2.87(t,J＝12.5Hz,2H),2.67–2.54(m,2H), 2.51–2.43(m,4H),2.32–2.18(m,3H),2.10-2.04(m,1H),1.93-1.87(m,7H),1.03(s,9H). HRMS(ESI)C62H86ClN11O11PS[M+H]+:计算值1258.5650,实测值1258.5713.
实施例76：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164035)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151009)制备得到目标化合物(SIAIS164035).(白色固体,18.7mg,55％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),8.52–8.25(m,1H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝14.8,7.1Hz, 1H),7.60-7.55(m,1H),7.51–7.46(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(s, 1H),6.74(s,1H),6.61(s,1H),4.65(s,1H),4.59–4.49(m,3H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),3.98 (d,J＝13.0Hz,2H),3.92–3.83(m,4H),3.82–3.67(m,7H),3.62-3.61(m,20H),3.49-3.44(m, 2H),3.34-3.31(m,2H),2.87(t,J＝12.5Hz,2H),2.68–2.53(m,2H),2.51–2.44(m,4H),2.28- 2.20(m,3H),2.10-2.04(m,1H),1.94-1.87(m,8H),1.04(s,9H).HRMS(ESI) C64H90ClN11O12PS[M+H]+:计算值1302.5912,实测值1302.5944.
实施例77：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164120)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074011)制备得到目标化合物(SIAIS164120).(白色固体,9.1mg,48％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.62(s,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),7.70(dd,J＝14.0,9.1Hz,1H),7.60 (s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),6.98(s,1H), 6.80(s,1H),4.61(s,1H),4.59-4.54(m,2H),4.50(s,1H),4.40(d,J＝15.8Hz,1H),4.34–4.22 (m,1H),3.97(d,J＝11.9Hz,2H),3.92–3.86(m,4H),3.81(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.67- 3.60(m,5H),3.17(s,4H),2.84–2.57(m,5H),2.56(s,3H),2.37(d,J＝10.3Hz,2H),2.28– 2.19(m,1H),2.19–2.05(m,3H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI) C54H70ClN11O7PS[M+H]+:计算值1082.4601,实测值1082.1363.
实施例78：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164121)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074012)制备得到目标化合物(SIAIS164121).(白色固体,6.3mg,33％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.72(s,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.72(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),7.67 –7.60(m,1H),7.59–7.35(m,6H),7.14(s,1H),6.91(s,1H),4.69–4.49(m,5H),4.41(d,J＝ 15.8Hz,1H),4.31–4.16(m,1H),3.95-3.92(m,6H),3.81(d,J＝7.8Hz,1H),3.69(s,4H),3.27 –3.02(m,5H),2.57(s,3H),2.44-2.37(m,6H),2.24-2.08(m,4H),1.93-1.87(m,8H),1.04(s, 9H).HRMS(ESI)C55H72ClN11O7PS[M+H]+:计算值1096.4758,实测值1096.1472.
实施例79：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164122)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS074013)制备得到目标化合物(SIAIS164122).(白色固体,8.6mg,44％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.76(s,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.72(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),7.63 (t,J＝8.0Hz,1H),7.59–7.43(m,6H),7.17(s,1H),6.95(s,1H),4.64(s,1H),4.61–4.49(m, 3H),4.41(d,J＝15.6Hz,1H),4.25(s,1H),3.99–3.88(m,6H),3.81(dd,J＝10.8,3.8Hz,1H), 3.69(s,4H),3.40-3.31(m,3H),3.17(s,3H),2.58(s,3H),2.50-2.43(m,4H),2.36-2.22(m,5H), 2.13–2.03(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.67(s,4H),1.05(s,9H).HRMS(ESI) C56H74ClN11O7PS[M+H]+:计算值1110.4914,实测值1110.1540.
实施例80：(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164123)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074014)制备得到目标化合物(SIAIS164123).(白色固体,8.4mg,43％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.64(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.71(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),7.61 (s,1H),7.55-7.44(m,6H),7.01(s,1H),6.81(s,1H),4.64(s,1H),4.60-4.50(m,3H),4.41(d,J＝ 15.7Hz,1H),3.96(d,J＝10.3Hz,2H),3.92-3.90(m,4H),3.81(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.69- 3.60(m,4H),3.31-3.17(m,7H),2.56(s,3H),2.47(t,J＝7.3Hz,2H),2.37(s,2H),2.35–2.27 (m,2H),2.27–2.20(m,1H),2.19–2.03(m,3H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.70–1.59(m,4H), 1.43-1.37(m,2H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C57H76ClN11O7PS[M+H]+:计算值1124.5071,实测值1124.1726.
实施例81：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164124)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074015)制备得到目标化合物(SIAIS164124).(白色固体,8.3mg,42％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.76(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.72(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),7.63 (s,1H),7.59–7.39(m,6H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),4.64(s,1H),4.62–4.46(m,3H),4.41(d, J＝15.7Hz,1H),4.26(s,1H),4.03–3.86(m,6H),3.81(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),3.69(s,4H), 3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.58(s,3H),2.53–2.38(m,4H),2.38–2.17(m,5H),2.13–2.02(m, 1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.64(d,J＝6.7Hz,4H),1.39(d,J＝3.5Hz,4H),1.03(s,9H). HRMS(ESI)C58H78ClN11O7PS[M+H]+:计算值1138.5227,实测值1138.1798.
实施例82：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164125)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074016)制备得到目标化合物(SIAIS164125).(白色固体,8.9mg,44％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.82–9.70(m,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.78–7.68(m,1H),7.64(s, 1H),7.56-7.47(m,6H),7.23(s,1H),6.98(s,1H),4.64(s,1H),4.61–4.47(m,3H),4.40(d,J＝ 15.7Hz,1H),4.25(s,1H),3.92(t,J＝8.1Hz,6H),3.81(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.70(s,4H), 3.39-3.32(m,3H),3.30-3.17(m,3H),2.58(s,3H),2.52–2.39(m,4H),2.39–2.17(m,5H), 2.13–2.03(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.62(s,4H),1.37(s,6H),1.03(s,9H).HRMS (ESI)C59H80ClN11O7PS[M+H]+:计算值1152.5384,实测值1152.1936.
实施例83：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164126)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074019)制备得到目标化合物(SIAIS164126).(白色固体,7.7mg,38％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.88–9.79(m,1H),8.19(s,2H),7.73(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),7.65(s, 1H),7.57-7.48(m,6H),7.33(s,1H),7.06(s,1H),4.64(s,1H),4.61–4.46(m,3H),4.44–4.37 (m,1H),4.27(s,1H),3.95-3.90(m,6H),3.85–3.48(m,8H),3.20-3.04(m,3H),2.60(s,3H), 2.53–2.43(m,4H),2.42–2.19(m,5H),2.10-2.05(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.62(d,J ＝7.0Hz,4H),1.36(s,8H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C60H82ClN11O7PS[M+H]+:计算值 1166.5540,实测值1166.2102.
实施例84：4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-4-氧代基丁酰胺(SIAIS164152)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS164119)制备得到目标化合物(SIAIS164152).(黄色固体,10.6mg,63％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.74(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),7.71–7.62(m, 2H),7.57(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.15(t,J＝6.9Hz,2H), 7.06(d,J＝7.1Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.72(s,1H),4.27(s,1H),3.97(s,3H), 3.93(d,J＝12.2Hz,2H),3.86–3.58(m,6H),3.48(s,5H),3.17(s,2H),2.93-2.85(m,1H),2.80 –2.65(m,3H),2.65–2.40(m,7H),2.16–2.07(m,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI) C47H56ClN11O8P[M+H]+:计算值968.3734,实测值968.1075.
实施例85：4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS219158)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS172147)制备得到目标化合物(SIAIS219158).(白色固体,6.8mg,44％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝12.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.86–7.81(m,2H),7.76(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.74–7.67(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.1Hz,2H),6.99(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.94(d,J＝12.8Hz,2H),3.90(s, 3H),3.61-3.55(m,4H),3.19-3.14(m,8H),2.91-2.77(m,4H),2.76-2.73(m,2H),2.35(d,J＝ 11.4Hz,2H),2.18–2.06(m,3H),1.91–1.87(m,6H).HRMS(ESI)calcd forC44H50ClN9O7P+ [M+H]+:882.3254,found 882.3242.
实施例86：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)-1H-1,2,3-***基-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164153) 的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS164128)制备得到目标化合物(SIAIS164153).(白色固体,9.2mg,44％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.90(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,2H),7.74(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.69 –7.58(m,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.54–7.46(m,3H),7.38(s,1H),7.10(s,1H),4.64– 4.48(m,6H),4.44-4.41(m,1H),4.26(s,1H),3.96-3.92(m,6H),3.88–3.53(m,8H),3.17(s, 2H),2.92(s,2H),2.61-2.59(m,5H),2.52(s,2H),2.48–2.13(m,8H),2.12–2.01(m,3H),1.87 (d,J＝13.6Hz,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C60H79ClN14O7PS[M+H]+:计算值1205.5398, 实测值1205.1640.
实施例87：8-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基) 丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈 (SIAIS164011)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151001)制备得到目标化合物(SIAIS164011).(黄色固体,16.6mg,47％)1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),11.09(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H), 8.00(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.36(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.61(t,J＝5.7Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.73(t,J＝ 6.5Hz,2H),3.63(t,J＝5.2Hz,6H),3.48(dd,J＝10.9,5.4Hz,2H),2.98–2.90(m,4H),2.89- 2.81(m,1H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.56-2.49(m,2H),2.00-1.97(m, 1H),1.73(s,6H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C43H44N7O7[M+H]+:计算值770.3297, 实测值770.2435.
实施例88：8-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164012)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS164012).(黄色固体,28mg,75％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.51-8.43(m,2H),8.27(s,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.13(s,1H),7.03-7.02(m,1H),6.84(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),6.43 (s,1H),4.96(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),3.88-3.83(m,4H),3.71-3.65(m,8H),3.37(s,2H),3.03 –2.93(m,4H),2.90-2.88(m,1H),2.77-2.71(m,6H),2.13(s,1H),1.70(dd,J＝7.3,2.1Hz,6H), 1.34(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C45H48N7O8[M+H]+:计算值814.3559,实测值814.2643.
实施例89：8-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基) 乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164013)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151005)制备得到目标化合物(SIAIS164013).(黄色固体,28.8mg,73％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),9.09(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.75(s, 1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝7.1Hz, 1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.03–4.87(m,1H),3.83(t,J＝6.2Hz,4H),3.70– 3.57(m,12H),3.35(s,2H),3.02–2.84(m,5H),2.83–2.65(m,6H),2.12(s,1H),1.88-1.65(m, 6H),1.37–1.26(m,3H).HRMS(ESI)C47H52N7O9[M+H]+:计算值858.3821,实测值858.2862.
实施例90：8-(4-(1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12- 四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3-甲腈(SIAIS164014)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151006)制备得到目标化合物(SIAIS164014).(黄色固体,16.8mg,40％)1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H), 7.75(s,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(s,1H),4.94(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),3.82(t,J＝6.3Hz,4H),3.73–3.57(m,16H),3.38(t,J＝5.1Hz,2H),3.02–2.94(m,4H),2.91-2.88(m,1H),2.83–2.67(m,6H),2.18–2.08(m,1H),1.73(d,J＝5.0Hz,6H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C49H56N7O10[M+H]+:计算值902.4083,实测值902.4401.
实施例91：8-(4-(1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)- 3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164015)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151007)制备得到目标化合物(SIAIS164015).(黄色固体,17.8mg,41％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.64(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(d,J ＝4.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.09–7.02 (m,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.46(s,1H),4.94(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.83(d,J＝3.2 Hz,4H),3.74–3.60(m,20H),3.41(d,J＝4.8Hz,2H),2.98(s,4H),2.91-2.88(m,1H),2.81- 2.69(m,6H),2.15-2.13(m,1H),1.74–1.71(m,6H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI) C51H60N7O11[M+H]+:计算值946.4345,实测值946.4364.
实施例92：8-(4-(1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)- 3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164028)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS164028).(黄色固体,17.2mg,53％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.11(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(s, 1H),7.65-7.60(m,2H),7.42(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.09(d,J＝7.1Hz, 1H),5.08(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.28(d,J＝4.4Hz,2H),3.74(s,2H),3.70(s,2H),3.05(s, 2H),3.01(s,2H),3.05-2.87(m,1H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),2.63(s,1H),2.59-2.54(m,1H), 2.07-2.04(m,1H),1.75(s,6H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C40H38N7O6[M+H]+:计算值712.2878,实测值712.2993.
实施例93：8-(4-(3-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164029)制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151026)制备得到目标化合物(SIAIS164029).(黄色固体,16.8mg,50％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),11.10(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s, 1H),7.61(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.82 (t,J＝6.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.63(s,2H),3.61–3.56(m,2H), 2.96-2.94(m,4H),2.92–2.83(m,1H),2.78–2.71(m,4H),2.65–2.52(m,2H),2.03-2.01(m, 1H),1.74(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C41H40N7O6[M+H]+:计算值726.3035, 实测值726.3166.
实施例94：8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164024)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS164024).(黄色固体,23.6mg,69％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(s,1H),7.77(s, 1H),7.58(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝7.0 Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.34(s,1H),4.93(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.66 (s,2H),3.43(s,2H),2.99(d,J＝4.5Hz,4H),2.92-2.89(m,1H),2.83–2.73(m,4H),2.53(t,J＝ 6.9Hz,2H),2.18–2.11(m,1H),2.10–2.03(m,2H),1.76(s,6H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H). HRMS(ESI)C42H42N7O6[M+H]+:计算值740.3191,实测值740.3471.
实施例95：8-(4-(5-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164025)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151020)制备得到目标化合物(SIAIS164025).(黄色固体,21mg,61％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝ 0.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J ＝6.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.25(s,1H),4.90(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.86(s,2H), 3.69(s,2H),3.32(t,J＝6.5Hz,2H),3.07–2.95(m,4H),2.89(d,J＝13.2Hz,1H),2.83–2.71 (m,4H),2.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.16-2.12(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.78-1.75(m,8H),1.35 (t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C43H44N7O6[M+H]+:计算值754.3348,实测值754.3630.
实施例96：8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164026)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS164026).(黄色固体,20.4mg,58％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s, 1H),7.58(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝6.9 Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.23(s,1H),4.92(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.69 (s,2H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),3.04–2.97(m,4H),2.912-2.89(m,1H),2.82–2.73(m,4H), 2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.18–2.11(m,1H),1.78–1.71(m,10H),1.53-1.52(m,2H),1.36(t,J ＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C44H46N7O6[M+H]+:计算值768.3504,实测值768.3785.
实施例97：8-(4-(7-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164030)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151086)制备得到目标化合物(SIAIS164030).(黄色固体,19.4mg,54％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,2H),7.76(d,J＝0.5Hz, 1H),7.55(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.06(t,J＝5.1 Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.21(s,1H),4.93(dd,J＝12.2,5.5Hz,1H),3.88(s,2H),3.72 (s,2H),3.25(t,J＝7.0Hz,2H),3.02(dd,J＝9.9,4.8Hz,4H),2.91-2.88(m,1H),2.85–2.70(m, 4H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.19–2.10(m,1H),1.77–1.70(m,8H),1.69–1.63(m,2H),1.53 –1.39(m,4H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C45H48N7O6[M+H]+:计算值782.3661,实测值782.3818.
实施例98：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基- N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164040)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151010)制备得到目标化合物(SIAIS164040).(白色固体,29.7mg,66％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.94(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.78(s, 1H),7.56(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41–7.31(m,5H),7.16(s,1H),4.72(t,J＝8.1Hz,1H), 4.61–4.51(m,3H),4.36(dd,J＝15.2,5.4Hz,1H),4.28(s,2H),4.14(d,J＝11.7Hz,1H),4.11- 4.00(m,2H),3.85–3.58(m,9H),3.46–3.39(m,2H),3.00(s,4H),2.88(s,3H),2.76(q,J＝7.6 Hz,2H),2.55(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.45(t,J＝8.2Hz,2H),2.09–2.00(m,3H),1.73(d,J ＝3.4Hz,6H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),0.97(s,9H).HRMS(ESI)C53H63N8O8S[M+H]+:计算值 971.4484,实测值971.4483.
实施例99：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基- N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164036)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151002)制备得到目标化合物(SIAIS164036).(白色固体,16.1mg,35％)1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),9.08(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H), 7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.55(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(s,1H),4.74(t,J＝8.2Hz,1H),4.66(dd,J＝15.5,6.8Hz,1H),4.58(s,1H),4.54 (d,J＝8.4Hz,1H),4.34(dd,J＝15.4,5.2Hz,1H),4.18(d,J＝11.4Hz,1H),3.85–3.72(m, 5H),3.71–3.58(m,8H),2.96–2.95(m,4H),2.77–2.72(m,2H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.58 (s,3H),2.56–2.49(m,2H),2.47–2.37(m,1H),2.29–2.21(m,1H),1.71(d,J＝3.1Hz,6H), 1.32(t,J＝7.5Hz,3H),0.97(s,9H).HRMS(ESI)C55H67N8O8S[M+H]+:计算值999.4797,实测值999.4847.
实施例100：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基- N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164037)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151003)制备得到目标化合物(SIAIS164037).(白色固体,34.6mg,72％)1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.62(s,1H),9.10(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H), 7.78(s,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.46(d,J＝6.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H), 7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,1H),4.73(t,J＝8.3Hz,1H),4.63(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),4.57-4.54(m,2H),4.34(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),4.17(d,J＝11.4Hz,1H),3.81-3.75(m,5H), 3.72–3.59(m,12H),2.99-2.96(m,4H),2.80–2.67(m,4H),2.56(s,3H),2.56-2.54(m,2H), 2.44–2.34(m,1H),2.29-2.24(m,1H),1.72(d,J＝2.7Hz,6H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),0.99(s, 9H).HRMS(ESI)C57H71N8O9S[M+H]+:计算值1043.5059,实测值1043.5097.
实施例101：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164038)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151008)制备得到目标化合物(SIAIS164038).(白色固体,32.5mg,65％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),9.08(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.77(s, 1H),7.53(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.39-7.37(m,3H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(s,1H),4.73 (t,J＝8.0Hz,1H),4.65–4.56(m,2H),4.54(d,J＝8.3Hz,1H),4.35(dd,J＝15.3,5.2Hz,1H), 4.14(d,J＝11.4Hz,1H),3.82-3.81(m,4H),3.70-3.67(m,5H),3.63-3.61(m,12H),3.00-2.96 (m,4H),2.78-2.71(m,4H),2.54(s,3H),2.52(s,2H),2.41-2.39(m,1H),2.28-2.27(m,1H),1.73 (s,6H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(s,9H).HRMS(ESI)C59H75N8O10S[M+H]+:计算值 1087.5321,实测值1087.5342.
实施例102：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164039)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS151009)制备得到目标化合物(SIAIS164039).(白色固体,40.1mg,77％)1HNMR (500MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),9.03(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.78(s, 1H),7.54(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.37(q,J＝8.2Hz,5H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s, 1H),4.74(t,J＝7.8Hz,1H),4.63-4.59(m,2H),4.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(dd,J＝15.2,5.1 Hz,1H),4.14(d,J＝11.2Hz,1H),3.83(s,4H),3.75–3.68(m,4H),3.65-3.61(m,16H),3.01(s, 2H),2.97(s,2H),2.79-2.76(m,2H),2.75-2.71(m,3H),2.54(s,3H),2.53-2.52(m,2H),2.44- 2.43(m,1H),2.26-2.25(m,1H),1.75(d,J＝4.9Hz,6H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(s,9H). HRMS(ESI)C61H79N8O11S[M+H]+:计算值1131.5584,实测值1131.5582.
实施例103：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164093)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074011)制备得到目标化合物(SIAIS164093).(白色固体,21.2mg,67％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.41(q,J＝8.2Hz, 5H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14.3,6.9Hz,2H),4.36(s,1H),4.22(dd,J＝16.0,5.5 Hz,1H),3.64(s,7H),2.99(s,2H),2.93(s,2H),2.76(q,J＝7.4Hz,2H),2.65–2.54(m,3H), 2.45-2.42(m,4H),2.09–1.99(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.74(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H), 0.94(s,9H).HRMS(ESI)C51H59N8O6S[M+H]+:计算值911.4273,实测值911.4539.
实施例104：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164094)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074012)制备得到目标化合物(SIAIS164094).(白色固体,16.7mg,52％)1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),8.97(s,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.2 Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.35(m,5H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(dd,J＝16.5,8.2Hz,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.9, 5.4Hz,1H),3.73–3.59(m,7H),2.98(s,2H),2.92(s,2H),2.75(q,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,3H), 2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.33–2.19(m,2H),2.06-2.02(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.75-1.72(m, 8H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)C52H61N8O6S[M+H]+:计算值925.4429, 实测值925.4685.
实施例105：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164095)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074013)制备得到目标化合物(SIAIS164095).(白色固体,19.6mg,60％)1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),8.98(s,1H),8.56(t,J＝5.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.1 Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.36(m,5H),4.56(d,J＝9.5Hz,1H),4.49–4.39(m,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),3.68–3.64(m,8H),2.98(s,2H),2.92(s,2H),2.75(q,J＝7.4Hz,2H),2.44(s,3H),2.37(s, 2H),2.34–2.28(m,1H),2.20–2.12(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.94–1.87(m,1H),1.75(s, 6H),1.53(d,J＝6.8Hz,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)C53H63N8O6S[M+H]+:计算值939.4586,实测值939.4864.
实施例106：(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164096)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074014)制备得到目标化合物(SIAIS164096).(白色固体,21.6mg,66％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.98(s,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.44–7.36(m,5H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.45-4.41(m,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.9,5.5Hz, 1H),3.69–3.62(m,7H),2.97(s,2H),2.93(s,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.37– 2.32(m,2H),2.31–2.24(m,1H),2.18–2.11(m,1H),2.06–2.00(m,1H),1.94–1.87(m,1H), 1.75(s,6H),1.55-1.49(m,4H),1.32–1.25(m,5H),0.93(d,J＝11.4Hz,9H).HRMS(ESI) C54H65N8O6S[M+H]+:计算值953.4742,实测值953.4991.
实施例107：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164097)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074015)制备得到目标化合物(SIAIS164097).(白色固体,22.6mg,68％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),8.99(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.36(m, 5H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.45-4.41(m,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝16.0,5.3Hz,1H), 3.65-3.63(m,7H),2.97(s,2H),2.93(s,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.38–2.33 (m,2H),2.30-2.24(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.75(s, 6H),1.52-1.47(m,4H),1.30-1.27(m,7H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)C55H67N8O6S[M+H]+:计算值967.4899,实测值967.5164.
实施例108：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164098)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074016)制备得到目标化合物(SIAIS164098).(白色固体,21.8mg,64％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.99(s,1H),8.55(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.44–7.36(m,5H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.45-4.41(m,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝16.0,5.6Hz, 1H),3.66-3.63(m,7H),2.97(s,2H),2.92(s,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.35(t, J＝7.5Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),2.16–2.08(m,1H),2.05–2.00(m,1H),1.92-1.87(m, 1H),1.75(s,6H),1.52-1.46(m,4H),1.30-1.27(m,9H),0.92(s,9H).HRMS(ESI)C56H69N8O6S [M+H]+:计算值981.5055,实测值981.5349.
实施例109：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164099)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS074019)制备得到目标化合物(SIAIS164099).(白色固体,20.1mg,59％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.99(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.42-7.37 (m,5H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.45-4.41(m,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.9,5.4Hz,1H), 3.69–3.63(m,7H),2.97(s,2H),2.92(s,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.35(t,J＝ 7.4Hz,2H),2.30–2.22(m,1H),2.11(dt,J＝14.4,6.5Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.93-1.87 (m,1H),1.75(s,6H),1.53-1.46(m,4H),1.30-1.27(m,11H),0.92(s,9H).HRMS(ESI) C57H71N8O6S[M+H]+:计算值995.5212,实测值995.5518.
实施例110：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-4-氧代基丁酰胺(SIAIS164154)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS164119)制备得到目标化合物(SIAIS164154).(黄色固体,9mg,49％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),11.09(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(t,J＝5.3Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.60(dd,J＝12.1,5.6Hz,2H),7.39(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz, 1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(s,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63(s,4H),3.29– 3.21(m,2H),2.98(s,2H),2.92(s,2H),2.88-2.85(m,1H),2.75(q,J＝7.4Hz,2H),2.66–2.51 (m,6H),2.35(t,J＝7.0Hz,2H),2.05–1.98(m,1H),1.75(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H). HRMS(ESI)C44H45N8O7[M+H]+:计算值797.3406,实测值797.1339.
实施例111：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)-1H-1,2,3-***基-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164155)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS164128)制备得到目标化合物(SIAIS164155).(白色固体,9mg,38％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),9.01(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.46–7.34(m,6H),4.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.46–4.39(m,2H),4.35(s,1H),4.30(t,J＝7.1Hz,2H), 4.21(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),2.97(s,2H),2.93(s,2H),2.75(q,J＝7.4Hz,2H),2.69-2.64(m, 3H),2.49–2.34(m,7H),2.29-2.23(m,1H),2.21–2.13(m,1H),2.11–1.94(m,4H),1.94– 1.79(m,4H),1.75(s,7H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)C57H68N11O6S [M+H]+:计算值1034.5069,实测值1034.2256.
实施例112：N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基) 丙酰胺(SIAIS219023)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS219023).(黄色固体,9.8mg,49％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.60–7.51(m,3H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),5.06(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.14(d,J＝17.1Hz,1H),3.96(t,J＝11.3Hz,1H),3.80-3.73(m,2H),3.69–3.61(m,6H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H),3.20(d,J＝27.6Hz,4H),2.89–2.69(m,6H),2.48(t,J＝6.1Hz,2H),2.10(d,J＝4.6Hz,2H),1.88–1.75(m,8H),1.37-1.29(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C46H50N7O8[M+H]+:828.3715,found 828.3762.
实施例113：N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶- 4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五-15- 酰胺(SIAIS219024)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151006)制备得到目标化合物(SIAIS219024).(黄色固体,11.2mg,51％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(s,2H),7.58(dd,J＝8.2,1.4Hz, 1H),7.50(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.02(dd,J＝14.9,7.8Hz,2H),5.06(dd,J＝12.6,5.5Hz, 1H),4.10(t,J＝10.9Hz,1H),3.76(t,J＝6.1Hz,2H),3.69–3.54(m,14H),3.47–3.41(m,2H), 3.17(s,4H),2.94–2.83(m,3H),2.77–2.67(m,2H),2.49(t,J＝6.0Hz,2H),2.24(d,J＝11.8 Hz,2H),2.14–2.00(m,3H),1.83(s,4H),1.42(t,J＝7.5Hz,3H),1.35–1.24(m,2H).HRMS (ESI)calcd for C50H58N7O10[M+H]+:916.4240,found 916.4319.
实施例114：N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶- 4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(SIAIS219001)制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS219001).(黄色固体,7.4mg,42％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.11(s,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(s, 1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.37(s,1H),7.08(d,J＝6.7Hz,1H),6.97-6.93 (m,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.97(s,4H),3.82(s,2H),2.86- 2.84(m,3H),2.70(d,J＝7.4Hz,4H),1.90(s,2H),1.75(s,6H),1.66(s,2H),1.27(t,J＝7.4Hz, 3H).HRMS(ESI)calcd for C41H40N7O6[M+H]+:726.3035,found726.3045.
实施例115：N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶- 4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺(SIAIS219010)制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS219010).(黄色固体,7.2mg,40％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),11.10(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),8.00(s, 1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.36(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d, J＝7.0Hz,1H),6.64(t,J＝6.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.77(s,1H),3.15(d,J ＝12.3Hz,2H),2.88-2.83(m,3H),2.69(q,J＝7.4Hz,2H),2.63-2.58(m,2H),2.19(t,J＝7.2 Hz,2H),2.05–2.00(m,1H),1.89(d,J＝10.3Hz,2H),1.85–1.79(m,2H),1.75(s,6H),1.62– 1.53(m,2H),1.28-1.24(m,5H).HRMS(ESI)calcd for C43H44N7O6[M+H]+:754.3348,found 754.3170.
实施例116：N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺 (SIAIS219011)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS219011).(黄色固体,8.8mg,47％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),11.13(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(s,1H),8.02(s, 1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.65–7.59(m,2H),7.37(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d, J＝7.0Hz,1H),6.65(t,J＝6.1Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.78(s,1H),3.17(d,J ＝12.3Hz,2H),2.88-2.85(m,3H),2.70(q,J＝7.4Hz,2H),2.61-2.59(m,2H),2.21(t,J＝7.2 Hz,2H),2.06–2.01(m,4H),1.90(d,J＝10.3Hz,2H),1.86–1.79(m,2H),1.77(s,6H),1.62– 1.54(m,2H),1.29-1.27(m,6H).HRMS(ESI)calcd for C45H48N7O6[M+H]+:782.3661,found 782.3465.
实施例117：N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶 -4-基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3- 二甲基-1-氧代丁-2-基)己二酰二胺(SIAIS219020)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074013)制备得到目标化合物(SIAIS219020).(白色固体,9.9mg,43％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.81(s,1H),8.43–8.39(m,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.88(s,1H), 7.58-7.49(m,5H),4.64(s,1H),4.60–4.49(m,3H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.08(s,1H),3.92 (d,J＝11.1Hz,1H),3.81(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.61(d,J＝9.8Hz,2H),3.54(s,2H),2.94- 2.86(m,2H),2.58(s,3H),2.39–2.19(m,8H),2.08-2.05(m,2H),1.85(s,6H),1.67-1.66(m, 4H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)calcd forC54H65N8O6S[M+H]+: 953.4742,found 953.4074.
实施例118：N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶 -4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)- 3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺(SIAIS219021)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体 LM(SIAIS074019)制备得到目标化合物(SIAIS219021).(白色固体,11.2mg,46％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.60(s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.88(s,1H),7.65(s, 1H),7.57–7.47(m,5H),4.64(s,1H),4.59–4.52(m,2H),4.50(s,1H),4.39(d,J＝15.7Hz, 1H),3.98(s,1H),3.91(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.45-3.44(m,2H), 3.29–3.22(m,2H),2.86(q,J＝7.4Hz,2H),2.55(d,J＝2.9Hz,3H),2.29-2.21(m,5H),2.14– 2.06(m,3H),1.89(d,J＝10.8Hz,2H),1.83(s,6H),1.63(d,J＝6.4Hz,4H),1.39–1.34(m, 12H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)calcd for C58H73N8O6S[M+H]+:1009.5368,found 1009.4649.
实施例119：8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-3-甲腈(SIAIS219018)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS219018).(黄色固体,8.8mg,47％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),11.10(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz, 1H),8.01(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.35(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz, 1H),6.61(s,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝11.5Hz,1H),4.11(d,J＝15.1Hz, 1H),3.67–3.46(m,14H),3.33–3.24(m,6H),3.12–3.05(m,1H),2.92–2.78(m,3H),2.73- 2.68(m,2H),2.66–2.53(m,3H),2.25–2.16(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.96–1.85(m,2H), 1.76(d,J＝2.0Hz,6H),1.30-1.26(m,3H).HRMS(ESI)calcd for C50H57N8O8[M+H]+: 897.4294,found 897.3670.
实施例120：8-(4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12- 四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-3-甲腈(SIAIS219019)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151006)制备得到目标化合物(SIAIS219019).(黄色固体,10.1mg,49％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),11.09(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz, 1H),8.00(s,1H),7.61–7.56(m,2H),7.36(s,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz, 1H),6.60(s,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.51(d,J＝13.5Hz,1H),4.12(d,J＝13.9Hz, 1H),3.66–3.60(m,4H),3.60–3.46(m,20H),3.30(s,4H),3.12(t,J＝12.9Hz,2H),2.91– 2.78(m,3H),2.73-2.68(m,3H),2.26–2.19(m,2H),2.3-2.002(m,1H),1.95–1.87(m,2H), 1.76(s,6H),1.30-1.26(m,3H).HRMS(ESI)calcd for C54H65N8O10[M+H]+:985.4818,found 985.4897.
实施例121：8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪- 1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS184194) 的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS184194).(黄色固体,6.2mg,37％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),11.11(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s, 1H),7.65–7.59(m,2H),7.37(s,1H),7.12(dd,J＝14.8,7.8Hz,2H),7.04(s,1H),5.08(dd,J＝ 12.5,5.4Hz,1H),4.58–4.52(m,1H),4.28–4.21(m,1H),3.61(s,2H),3.48(d,J＝5.2Hz,3H), 3.44–3.40(m,8H),2.83(s,3H),2.72(d,J＝7.5Hz,2H),2.28–2.18(m,2H),2.08–2.01(m, 1H),1.95–1.88(m,2H),1.76(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd for C45H47N8O6[M+H]+:795.3613,found 795.3622.
实施例122：8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈 (SIAIS219003)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS219003).(黄色固体,6.6mg,38％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),11.09(s,1H),8.32(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.60(d, J＝8.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.66(s,1H),5.06 (dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.26–3.18(m,6H),2.78–2.68(m,10H),2.40(s,4H),2.07–1.99 (m,2H),1.89–1.78(m,6H),1.75(s,6H),1.61(t,J＝10.4Hz,2H),1.27(t,J＝11.8Hz,5H). HRMS(ESI)calcd for C47H51N8O6[M+H]+:823.3926,found 823.5145.
实施例123：8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基) 哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈 (SIAIS219004)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS219004).(黄色固体,7.1mg,40％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),11.08(s,1H),8.30(s,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.58(d, J＝8.4Hz,2H),7.31(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.58(s,1H),5.07 (dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.24–3.13(m,6H),2.75–2.65(m,10H),2.36(s,4H),2.05–1.97 (m,2H),1.86–1.77(m,6H),1.73(s,6H),1.60(t,J＝10.4Hz,2H),1.25-1.20(m,9H).HRMS (ESI)calcd for C49H55N8O6[M+H]+:851.4239,found 851.5517.
实施例124：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS219015)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074013)制备得到目标化合物(SIAIS219015).(黄色固体,10.2mg,48％)1HNMR (500MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),10.63(s,1H),8.98(s,1H),8.57(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz, 1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.62–7.59(m,1H),7.42(d,J＝8.1Hz, 2H),7.40–7.34(m,3H),4.57–4.50(m,2H),4.47–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(d,J＝11.5 Hz,1H),4.09(d,J＝16.2Hz,1H),3.70–3.62(m,2H),3.54(d,J＝16.2Hz,3H),3.14(d,J＝ 9.2Hz,1H),3.02(d,J＝18.4Hz,2H),2.81(t,J＝10.6Hz,2H),2.74–2.68(m,2H),2.44(s, 3H),2.40–2.35(m,2H),2.32–2.25(m,1H),2.19(t,J＝14.0Hz,3H),2.04-1.99(m,2H),1.93- 1.88(m,3H),1.76(s,6H),1.55–1.46(m,4H),1.30-1.23(m,5H),0.94(s,9H).HRMS(ESI) calcd for C58H72N9O6S[M+H]+:1022.5321,found 1022.4607.
实施例125：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS219015)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体 LM(SIAIS074019)制备得到目标化合物(SIAIS219016).(黄色固体,9.8mg,43％)1HNMR (500MHz,MeOD)δ9.86(s,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.87(s,1H),7.57-7.54 (m,5H),7.43(s,1H),4.64(s,1H),4.59-4.53(m,3H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.27(s,1H), 3.91(d,J＝11.1Hz,1H),3.81(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.72(s,2H),3.43(d,J＝11.2Hz,3H), 3.15(d,J＝12.9Hz,2H),2.99(t,J＝11.4Hz,2H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.47(t, J＝7.4Hz,2H),2.39–2.20(m,6H),2.10-2.04(m,4H),1.80(s,6H),1.62(d,J＝6.2Hz,4H), 1.35(t,J＝7.4Hz,12H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)calcd forC62H80N9O6S[M+H]+:1078.5947, found 1078.5193.
实施例126：4-((2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉- 1,3-二酮(SIAIS151031)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151001)制备得到目标化合物(SIAIS151031).(黄色固体,20.8mg,62％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,7.0 Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),5.00–4.94(m,1H),4.70(d,J＝13.0 Hz,1H),4.58(s,1H),4.56–4.50(m,1H),4.16(d,J＝13.4Hz,1H),3.90–3.77(m,2H),3.73– 3.70(m,2H),3.52–3.49(m,2H),3.22–3.13(m,1H),3.00–2.93(m,1H),2.81–2.59(m,6H), 2.13(d,J＝1.0Hz,3H),2.03–1.95(m,1H),1.76(d,J＝13.1Hz,2H),1.67–1.54(m,2H),1.28 –1.25(m,12H).HRMS(ESI)C46H54ClN8O9S[M+H]+:计算值929.3418,实测值929.2502.
实施例127：4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基) 异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151023)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS151023).(黄色固体,32.8mg,94％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.51–7.47(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(dd,J＝ 8.5,4.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,2H),6.79(s,1H),5.01(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.69(d,J ＝13.1Hz,1H),4.59–4.54(m,1H),4.12(d,J＝13.0Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.71–3.60 (m,6H),3.45–3.41(m,2H),3.36–3.32(m,1H),3.21–3.13(m,1H),2.99–2.93(m,1H),2.84 –2.64(m,5H),2.63–2.55(m,1H),2.13(s,3H),2.07–2.03(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.67 –1.52(m,2H),1.31–1.28(m,6H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS(ESI)C48H58ClN8O10S [M+H]+:计算值973.3680,实测值973.3685.
实施例128：4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151028)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151005)制备得到目标化合物(SIAIS151028).(黄色固体,32.4mg,89％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.70–7.64(m,1H),7.50(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.2 Hz,2H),6.80(s,1H),5.02(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.70(d,J＝13.0Hz,1H),4.61–4.54(m, 1H),4.14(d,J＝11.9Hz,1H),3.82–3.71(m,2H),3.67–3.59(m,10H),3.43(t,J＝5.4Hz, 2H),3.35–3.31(m,1H),3.22–3.16(m,1H),3.01–2.95(m,1H),2.83(s,1H),2.81–2.67(m, 4H),2.63–2.56(m,1H),2.15(s,3H),2.10–2.04(m,1H),1.80–1.75(m,2H),1.70–1.52(m, 2H),1.29(t,J＝6.0Hz,6H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS(ESI)C50H62ClN8O11S[M+H]+:计算值1017.3942,实测值1017.3457.
实施例129：4-((18-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基 -2-甲基苯基)哌啶-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶- 3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151029)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151007)制备得到目标化合物(SIAIS151029).(黄色固体,31.6mg,80％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.93–7.90(m,1H),7.76(s,1H),7.68–7.64(m,1H),7.51(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.03(dd,J＝12.8,7.8Hz,2H),6.80(s,1H),5.02(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.70(d,J＝13.4Hz,1H),4.61–4.55(m,2H),4.15(d,J＝14.0Hz,1H),3.79–3.74(m,2H),3.68(t,J＝5.3Hz,2H),3.62–3.55(m,16H),3.46–3.43(m,2H),3.24–3.18(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.83–2.61(m,6H),2.15(s,3H),2.10–2.04(m,1H),1.82–1.76(m,2H),1.69–1.53(m,2H),1.30(t,J＝6.1Hz,6H),1.26(s,3H),1.24(s,3H).HRMS(ESI)C54H70ClN8O13S[M+H]+:计算值1105.4466,实测值1105.3969.
实施例130：4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基- 2-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151037)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS151037).(黄色固体,20.1mg,64％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.46(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.53(s,1H),7.40–7.33(m,1H),7.20–7.15(m,2H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60–4.54(m,2H),4.35–4.13(m,2H),4.05(d,J＝13.0Hz,1H),3.48–3.40(m,1H),3.24–3.14(m,1H),3.01–2.85(m,2H),2.77(t,J＝12.1Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.17(s,3H),2.08–2.00(m,1H),1.74–1.71(m,3H),1.59–1.48(m,1H),1.20–1.15(m,12H).HRMS(ESI) C43H48ClN8O8S[M+H]+:计算值871.2999,实测值871.0255.
实施例131：4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基- 2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151034)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151026)制备得到目标化合物(SIAIS151034)(黄色固体,27.1mg,85％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.45(s,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.52(s,1H),7.40–7.30(m,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.87–6.77(m,2H),5.04(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H), 4.65–4.52(m,2H),3.98(d,J＝12.6Hz,1H),3.57(dd,J＝12.4,6.1Hz,2H),3.46–3.41(m, 1H),3.11(t,J＝11.8Hz,1H),2.96–2.83(m,2H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.68–2.52(m,3H), 2.14(s,3H),2.05–1.97(m,1H),1.71–1.67(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.52-1.43(m,1H), 1.21–1.13(m,12H).HRMS(ESI)C44H50ClN8O8S[M+H]+:计算值885.3155,实测值885.2667.
实施例132：4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基- 2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151035)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS151035).(黄色固体,21.5mg,67％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.70–7.64(m,1H),7.56(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.05–5.01(m,1H),4.71(d,J＝11.6Hz,1H),4.59–4.52(m,1H),4.09(d,J＝12.5Hz,1H),3.47–3.41(m,2H),3.36–3.33(m,1H),3.24–3.16(m,1H),3.01–2.95(m,1H),2.86–2.78(m,1H),2.77–2.66(m,3H),2.64–2.49(m,2H),2.15(s,3H),2.10–1.96(m,3H),1.79(d,J＝13.1Hz,2H),1.63–1.49(m,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS(ESI)C45H52ClN8O8S[M+H]+:计算值899.3312,实测值899.0450.
实施例133：4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基- 2-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151036)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151020)制备得到目标化合物(SIAIS151036).(黄色固体,31.5mg,96％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.74–7.66(m,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.03–4.95(m,1H),4.69(d,J＝11.6Hz,1H),4.61–4.53(m,1H),4.08–4.04(m,1H),3.46–3.32(m,3H),3.24–3.16(m,1H),3.01–2.97(m,1H),2.82–2.61(m,4H),2.57–2.44(m,2H),2.15(s,3H),2.05–1.99(m,1H),1.82–1.72(m,6H),1.65–1.51(m,2H),1.31–1.27(m,6H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS(ESI)C46H54ClN8O8S [M+H]+:计算值913.3468,实测值913.0576.
实施例134：4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基- 2-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151043)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS151043).(黄色固体,26.3mg,79％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),6.95(dd,J＝13.9,7.8Hz,2H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),4.95–4.90(m,1H),4.63–4.59(m,1H),4.52–4.47(m,1H),4.00(d,J＝13.1Hz,1H),3.27(t,J＝6.9Hz,3H),3.14–3.08(m,1H),2.95–2.89(m,1H),2.75–2.54(m,4H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),2.09(s,3H),2.01–1.93(m,1H),1.74–1.66(m,2H),1.66–1.58(m,4H),1.55–1.38(m,4H),1.17–1.15(m,12H).HRMS(ESI)C47H56ClN8O8S [M+H]+:计算值927.3625,实测值927.0642.
实施例135：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151042)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151010)制备得到目标化合物(SIAIS151042).(白色固体,36.8mg,91％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.75–7.69(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.47–7.34(m,5H),6.86(d,J＝6.2Hz,1H),4.72–4.53(m,4H),4.51–4.31(m,5H),4.13–4.01(m,3H),3.88–3.86(m,1H),3.83–3.69(m, 5H),3.39–3.34(m,1H),3.24–3.16(m,1H),3.07–2.97(m,1H),2.79–2.71(m,1H),2.47– 2.45(m,3H),2.26–2.14(m,1H),2.18(s,3H),2.12–2.04(m,1H),1.82–1.77(m,2H),1.73– 1.53(m,2H),1.27–1.24(m,12H),1.05(d,J＝4.5Hz,9H).HRMS(ESI)C56H73ClN9O10S2 [M+H]+:计算值1130.4605,实测值1130.0737.
实施例136：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151038)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151002)制备得到目标化合物(SIAIS151038).(白色固体,39.4mg,95％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.48–7.35(m,5H),6.87(s,1H),4.72–4.69(m,1H),4.67–4.64(m,1H),4.64–4.47(m,4H),4.35(d,J＝15.3Hz,1H),4.16(d,J＝12.2Hz,1H),3.88(d,J＝11.1Hz,1H),3.82–3.67(m,5H),3.66–3.60(m,4H),3.40-3.35(m,1H),3.25–3.19(m,1H),3.03(t,J＝10.9Hz,1H),2.77–2.65(m,3H),2.58-2.52(m,1H),2.50–2.43(m,4H),2.24–2.18(m,1H),2.20(s,3H),2.11–2.05(m,1H),1.86–1.75(m,2H),1.71–1.52(m,2H),1.28–1.24(m,12H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C58H77ClN9O10S2[M+H]+: 计算值1158.4918,实测值1158.4604.
实施例137：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151039)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151003)制备得到目标化合物(SIAIS151039).(白色固体,40.2mg,93％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.48–7.36(m,5H),6.88(s,1H),4.74–3.70(m,1H),4.66–4.47(m,5H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),4.16(d,J＝12.6Hz,1H),3.88(d,J＝11.1Hz,1H),3.81–3.76(m,3H),3.74–3.67(m,2H),3.63–3.58(m,8H),3.40–3.35(m,1H),3.23(t,J＝12.9Hz,1H),3.06–3.00(m,1H),2.78–2.64(m,3H),2.59–2.53(m,1H),2.50–2.42(m,4H),2.25–2.17(m,1H),2.20(s,3H),2.11–2.05(m,1H),1.80(t,J＝15.3Hz,2H),1.73–1.53(m,2H),1.28–1.24(m,12H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C60H81ClN9O11S2[M+H]+: 计算值1202.5180,实测值1203.4829.
实施例138：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151040)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151008)制备得到目标化合物(SIAIS151040).(白色固体,34.3mg,77％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.48–7.41(m,4H),7.36(s,1H),6.89(s,1H), 4.72(d,J＝13.5Hz,1H),4.65–4.47(m,5H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),4.17(d,J＝13.7Hz, 1H),3.88(d,J＝11.1Hz,1H),3.81–3.76(m,3H),3.74–3.67(m,2H),3.63–3.56(m,14H), 3.41–3.35(m,1H),3.23(t,J＝12.3Hz,1H),3.07–3.01(m,1H),2.80–2.64(m,3H),2.59– 2.53(m,1H),2.49–2.45(m,4H),2.25–2.18(m,1H),2.20(s,3H),2.11–2.05(m,1H),1.80(t, J＝15.2Hz,2H),1.74–1.55(m,2H),1.28–1.24(m,12H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C62H85ClN9O12S2[M+H]+:计算值1246.5442,实测值1246.5029.
实施例139：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS151041)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS151009)制备得到目标化合物(SIAIS151041).(白色固体,40mg,86％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.43(ddd,J＝19.0,15.8,9.5Hz,5H),6.89(s, 1H),4.72(d,J＝13.5Hz,1H),4.66–4.48(m,5H),4.37–4.33(m,1H),4.17(d,J＝13.5Hz, 1H),3.88(d,J＝11.1Hz,1H),3.84–3.76(m,3H),3.75–3.67(m,2H),3.63–3.58(m,16H), 3.40-3.35(m,1H),3.23(t,J＝12.0Hz,1H),3.07-3.01(m,1H),2.78–2.65(m,3H),2.61– 2.52(m,1H),2.50–2.42(m,1H),2.47(s,3H),2.24–2.18(m,4H),2.10-2.05(m,1H),1.81(t, J＝15.2Hz,2H),1.74–1.52(m,2H),1.28–1.24(m,12H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)C64H89ClN9O13S2[M+H]+:计算值1290.5704,实测值1290.5117.
实施例140：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074017)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS074011)制备得到目标化合物(SIAIS074017).(白色固体,72mg,75％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝1.7Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.69–7.64(m,1H),7.48–7.44(m,2H),7.42–7.40(m,2H),7.38–7.35(m,1H),6.80(d,J＝7.1Hz,1H),4.68(d,J＝11.6Hz,1H),4.63(d,J＝7.4Hz,1H),4.61–4.53(m,3H),4.53–4.44(m,2H),4.36(dd,J＝15.4,4.3Hz,1H),4.12(d,J＝13.5Hz,1H),3.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.24–3.19(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.80–2.68(m,3H),2.67–2.53(m,2H),2.47(d,J＝3.0Hz,3H),2.25–2.18(m,1H),2.16(s,3H),2.11–2.05(m,1H),1.83–1.76(m,2H),1.71–1.63(m,1H),1.59–1.51(m,1H),1.32–1.29(m,6H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)C54H69ClN9O8S2 + [M+H]+:计算值1070.4394；实测值,1070.4352.
实施例141：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074018)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS074012)制备得到目标化合物(SIAIS074018).(白色固体,25.2mg,65％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.63–10.18(m,1H),9.28–8.52(m,3H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.09–7.86(m,1H),7.59–7.43(m,1H),7.35(t,J＝15.5Hz,6H),7.13(s,1H),6.73(d,J＝14.8Hz,1H),6.27(s,1H),4.76(s,1H),4.52(d,J＝24.2Hz,3H),4.34(d,J＝13.3Hz,1H),4.06(d,J＝ 72.7Hz,2H),3.75–3.45(m,1H),3.28–3.08(m,2H),2.88(d,J＝43.8Hz,2H),2.67(s,3H), 2.60–2.25(m,7H),2.19(s,4H),2.10–1.72(m,4H),1.57(s,2H),1.32(dd,J＝42.6,36.2Hz, 13H),1.11–0.82(m,9H).HRMS(ESI)C55H71ClN9O8S2 +[M+H]+:计算值1084.4550；实测值, 1084.4549.
实施例142：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074021)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS074013)制备得到目标化合物(SIAIS074021).(白色固体,27.3mg,69％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),10.23–10.07(m,1H),8.83(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(dd,J＝15.4,6.9Hz, 1H),7.38–7.28(m,4H),6.73(d,J＝3.8Hz,1H),6.42(dd,J＝25.8,8.5Hz,1H),5.35(t,J＝4.8 Hz,1H),4.88–4.70(m,2H),4.59(dd,J＝15.0,6.7Hz,1H),4.51(dd,J＝11.9,5.4Hz,2H), 4.34(dd,J＝14.9,5.1Hz,1H),4.13(d,J＝11.8Hz,1H),4.00(d,J＝12.3Hz,1H),3.80–3.42 (m,6H),3.26–3.09(m,2H),2.92(t,J＝12.0Hz,1H),2.65(s,1H),2.57(ddd,J＝16.5,8.1,4.0 Hz,1H),2.53(s,2H),2.39(s,1H),2.34–2.21(m,2H),2.21–2.12(m,3H),2.04–1.97(m,1H), 1.88–1.77(m,2H),1.75–1.47(m,5H),1.34–1.23(m,12H),1.01–0.75(m,7H).HRMS(ESI) C56H73ClN9O8S2 +[M+H]+:计算值1098.4707；实测值,1098.6188.
实施例143：(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074022)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体LM(SIAIS074014)制备得到目标化合物(SIAIS074022).(白色固体,29.5mg,74％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),9.63(s,1H),8.76(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.45(t,J＝7.3Hz,1H),7.40–7.32(m,4H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.72(d,J＝9.6Hz,1H),6.19(d,J＝6.8Hz,1H),4.77(dd,J＝19.4,11.3Hz,2H),4.64–4.46(m,4H),4.34(dd,J＝15.0,5.1Hz,2H),4.05(dd,J＝56.9,11.8Hz,3H),3.60(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.27–3.18(m,1H),3.14(dd,J＝19.6,13.0Hz,1H),2.91(t, J＝10.7Hz,1H),2.69–2.58(m,1H),2.57–2.49(m,3H),2.45–2.31(m,2H),2.31–2.11(m, 6H),1.80(dd,J＝33.7,17.8Hz,2H),1.74–1.48(m,6H),1.43–1.23(m,15H),1.01–0.82(m, 9H).HRMS(ESI)C57H75ClN9O8S2 +[M+H]+:计算值1112.4863,实测值,1112.6343.
实施例144：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074008)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS074015)制备得到目标化合物(SIAIS074008).(白色固体,30.1mg,75％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.92(s,1H),8.71(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝ 17.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(p,J＝ 8.3Hz,3H),7.29(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H),6.70(d,J＝4.5Hz,1H),6.18–6.05(m,1H),5.35 (dd,J＝12.6,7.8Hz,1H),4.77(dd,J＝20.6,12.4Hz,2H),4.62–4.48(m,3H),4.35(dt,J＝ 14.9,5.3Hz,1H),4.13(d,J＝11.3Hz,1H),3.98(d,J＝12.5Hz,1H),3.59(dd,J＝11.3,3.3Hz, 1H),3.23(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),3.14(dd,J＝19.2,12.6Hz,1H),3.07–2.67(m,5H),2.67– 2.59(m,1H),2.59–2.48(m,3H),2.41–2.30(m,2H),2.28–2.09(m,5H),2.04–1.97(m,1H), 1.87–1.75(m,2H),1.70–1.46(m,5H),1.39–1.22(m,14H),0.96–0.84(m,6H).HRMS(ESI) C58H77ClN9O8S2 +[M+H]+:计算值1126.5020,实测值,1126.6505.
实施例145：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074024)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS074016)制备得到目标化合物(SIAIS074024).(白色固体,31.2mg,76％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.90(t,J＝2.2Hz,1H),8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.38(m,6H),6.86(d,J＝1.7Hz,1H),4.70(d,J ＝12.8Hz,1H),4.66–4.47(m,5H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),4.11(d,J＝13.5Hz,1H),3.91(d, J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),3.36(td,J＝13.3,6.4Hz,2H),3.23(t,J＝13.1 Hz,1H),3.03(t,J＝11.9Hz,1H),2.72(t,J＝13.2Hz,1H),2.51–2.39(m,5H),2.35–2.16(m, 7H),2.12–1.99(m,2H),1.84(d,J＝12.9Hz,1H),1.78(d,J＝12.8Hz,1H),1.69–1.49(m, 7H),1.32–1.21(m,14H),1.02(s,9H).HRMS(ESI)C59H79ClN9O8S2 +[M+H]+:计算值 1140.5176,实测值,1140.5167.
实施例146：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074025)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS074019)制备得到目标化合物(SIAIS074025).(白色固体,31.5mg,76％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.40(m,6H),6.85(s,1H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.66–4.44(m,6H),4.38–4.33(m,1H),4.11(d,J＝13.6Hz,1H),3.90(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),3.23(t,J＝12.3Hz,1H),3.03(t,J＝11.9Hz,1H),2.72(t,J＝12.3Hz,1H),2.50–2.41(m,5H),2.34–2.20(m,4H),2.19(s,3H),2.14–1.97(m,2H),1.81(dd,J＝28.9,13.0Hz,3H),1.67–1.50(m,7H),1.28(dd,J＝6.0,2.0Hz,8H),1.25(d, J＝6.8Hz,6H),1.02(d,J＝13.8Hz,9H).HRMS(ESI)C60H61ClN9O8S2 +[M+H]+:计算值1154.5333,实测值,1154.2914.
实施例147：(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-11-氧代基十一烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074026)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用色瑞替尼和中间体 LM(SIAIS074020)制备得到目标化合物(SIAIS074026).(白色固体,32.0mg,76％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.51–7.37(m,5H),6.84(s,1H),4.71(d,J＝13.0Hz, 1H),4.67–4.46(m,5H),4.35(dd,J＝15.3,7.4Hz,1H),4.11(d,J＝13.3Hz,1H),3.90(d,J＝ 11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),3.23(t,J＝12.2Hz,1H),3.02 (t,J＝12.0Hz,1H),2.72(t,J＝12.2Hz,1H),2.50–2.40(m,5H),2.34–2.15(m,6H),2.12– 2.00(m,2H),1.83(t,J＝11.2Hz,1H),1.78(d,J＝13.2Hz,1H),1.67–1.51(m,6H),1.36(s, 3H),1.29(dd,J＝6.0,2.0Hz,8H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H),1.02(d,J＝13.3Hz,9H).HRMS (ESI)C61H63ClN9O8S2 +[M+H]+:计算值1168.5489,实测值,1168.3009.
实施例148：4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151049)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151001)制备得到目标化合物(SIAIS151049).(黄色固体,21.4mg,59％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.84(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),7.55–7.49(m,3H),7.48–7.43(m,1H),7.35–7.26(m,1H),7.12–7.05(m,1H),7.05–6.99(m,1H),6.90(dd,J＝12.7,6.8Hz,1H),6.36–6.28(m,1H),5.02–4.97(m,1H),4.65(d,J＝13.5Hz,1H),4.44–4.38(m,1H),4.20(d,J＝13.3Hz,1H),3.91–3.77(m,2H),3.75–3.68(m,2H),3.51–3.45(m,2H),3.29–3.21(m,1H),2.86–2.77(m,3H),2.74–2.60(m,3H),2.12(d,J＝11.7Hz,2H),2.08–2.01(m,1H),1.99–1.84(m,5H).HRMS(ESI)C39H40Cl2FN8O7 +[M+H]+:计算值821.2376；实测值, 821.2334.
实施例149：4-((2-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉 -1,3-二酮(SIAIS151050)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151004)制备得到目标化合物(SIAIS151050).(黄色固体,31.8mg,83％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.88(d,J＝5.5Hz,1H),7.61–7.56(m,1H),7.55–7.49(m,2H),7.48– 7.41(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.08(d,J＝1.7Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),6.32–6.27(m, 1H),5.06–4.99(m,1H),4.64(d,J＝13.2Hz,1H),4.44–4.36(m,1H),4.15(d,J＝13.7Hz, 1H),3.85–3.71(m,2H),3.70–3.61(m,6H),3.40–3.34(m,2H),3.25(t,J＝13.0Hz,1H), 2.90–2.66(m,5H),2.60–2.52(m,1H),2.14–2.05(m,3H),2.01–1.83(m,5H).HRMS(ESI)C41H44Cl2FN8O8 +[M+H]+:计算值865.2638；实测值,865.2602.
实施例150：4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H- 吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基) 异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151051)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151005)制备得到目标化合物(SIAIS151051).(黄色固体,36.7mg,91％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.52–7.46(m,2H),7.31–7.27(t,J＝8.6Hz,1H),7.12–7.08(m,1H),7.01–6.92(m,2H),6.33–6.27(m,1H),5.07–5.01(m,1H),4.63(d,J＝11.1Hz,1H),4.45–4.39(m,1H),4.16(d,J＝13.5Hz,1H),3.80–3.70(m,2H),3.66–3.59(m,10H),3.45–3.34(m,2H),3.29–3.24(m,1H),2.87–2.64(m,5H),2.61–2.52(m,1H),2.19–2.06(m,3H),2.03–1.83(m,5H).HRMS(ESI)C43H48Cl2FN8O9 +[M+H]+:计算值909.2900；实测值,909.3068.
实施例151：4-((15-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)-15-氧代基-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151060)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151006)制备得到目标化合物(SIAIS151060).(黄色固体,27.7mg,65％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.92(s,1H),7.59(d,J＝17.3Hz,2H),7.52–7.42(m,2H),7.29(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.02–6.98(m,2H),6.33–6.29(m,1H),5.03(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.62(d,J＝13.2Hz,1H),4.48–4.38(m,1H),4.16(d,J＝13.4Hz,1H),3.77–3.73(m,2H),3.69–3.66(m,2H),3.63–3.59(m,12H),3.45–3.38(m,2H),3.29–3.25(m,1H),2.89–2.80(m,2H),2.78–2.68(m,3H),2.64–2.59(m,1H),2.17–2.07(m,3H),2.03–1.86(m,5H).HRMS(ESI)C45H52Cl2FN8O10 +[M+H]+:计算值953.3162；实测值,953.4072.
实施例152：4-((18-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151061)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151007)制备得到目标化合物(SIAIS151061).(黄色固体,27.0mg,61％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.93(s,1H),7.60(d,J＝14.4Hz,2H),7.53–7.47(m,2H),7.29(t,J＝8.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.02–6.99(m,2H),6.34–6.28(m,1H),5.03(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.63(d,J＝12.9Hz,1H),4.48–4.38(m,1H),4.15(d,J＝13.9Hz,1H),3.77–3.73(m,2H),3.72–3.66(m,2H),3.63(s,3H),3.62–3.55(m,13H),3.44–3.41(m,2H),3.29–3.25(m,1H),2.87–2.59(m,6H),2.20–2.06(m,3H),2.01–1.84(m,5H).HRMS(ESI)C47H56Cl2FN8O11 + [M+H]+:计算值997.3424；实测值,997.4381.
实施例153：4-((2-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151083)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151025)制备得到目标化合物(SIAIS151083).(黄色固体,18.4mg,54％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.95(s,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝1.4Hz,1H),7.56–7.45(m,2H), 7.28(t,J＝8.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H), 6.34(q,J＝6.6Hz,1H),5.06(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.64(d,J＝13.5Hz,1H),4.55–4.46 (m,1H),4.29–4.16(m,2H),4.08(d,J＝13.3Hz,1H),3.35–3.31(m,1H),2.95(t,J＝12.6Hz,1H),2.88–2.80(m,1H),2.78–2.64(m,2H),2.24–2.04(m,4H),1.94(d,J＝6.6Hz,4H). HRMS(ESI)C36H34Cl2FN8O6[M+H]+:计算值763.1957；实测值763.1696.
实施例154：4-((3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151084)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151026)制备得到目标化合物(SIAIS151084).(黄色固体,22mg,64％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.85(s,1H),7.65–7.54(m,3H),7.51(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.6Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),7.05–7.01(m,1H),6.35(q,J＝6.0Hz,1H),5.06–4.97(m,1H),4.65(d,J＝11.5Hz,1H),4.45–4.39(m,1H),4.12–4.06(m,1H),3.75–3.63(m,2H),3.26–3.22(m,1H),2.89–2.78(m,3H),2.74–2.61(m,3H),2.10–2.00(m,3H),1.95(d,J＝6.6Hz,3H),1.82–1.70(m,2H).HRMS(ESI)C37H36Cl2FN8O6[M+H]+:计算值777.2113；实测值777.1842.
实施例155：4-((4-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151081)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151019)制备得到目标化合物(SIAIS151081).(黄色固体,26.3mg,75％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.31–7.25(m,1H),7.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.02–6.94(m,1H),6.34(q,J＝6.6Hz,1H),5.07–4.99(m,1H),4.64(d,J＝13.5Hz,1H),4.48–4.38(m,1H),4.08(d,J＝13.5Hz,1H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),3.25(t,J＝13.0Hz,1H),2.87–2.80(m,2H), 2.75–2.65(m,2H),2.62–2.57(d,J＝7.1Hz,1H),2.56–2.50(m,1H),2.16–2.04(m,3H), 2.03–1.96(m,2H),1.95(d,J＝6.6Hz,3H),1.87–1.77(m,2H).HRMS(ESI)C38H38Cl2FN8O6 [M+H]+:计算值791.2270；实测值791.1991.
实施例156：4-((5-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151082)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151020)制备得到目标化合物(SIAIS151082).(黄色固体,25.0mg,70％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.64–7.62(m,2H),7.59(m,1H),7.55–7.49(m,2H),7.28(t, J＝8.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.37–6.32(m,1H),5.06–4.95(m,1H),4.63(d,J＝14.0Hz,1H),4.48–4.42(m,1H),4.08(d,J＝13.3Hz,1H),3.41–3.35(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.88–2.76(m,2H),2.75–2.62(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.17–2.03(m,3H),1.95(d,J＝6.6Hz,3H),1.91–1.78(m,2H),1.77–1.68(m,4H).HRMS(ESI)C39H40Cl2FN8O6[M+H]+:计算值805.2426；实测值805.2123.
实施例157：4-((6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS151085)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用克唑替尼和中间体 LM(SIAIS151027)制备得到目标化合物(SIAIS151085).(黄色固体,19.5mg,54％)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.53–7.49(m,2H), 7.28(t,J＝8.6Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.36–6.31(m,1H),5.04–5.00(m,1H),4.64(d,J＝13.5Hz,1H),4.48–4.42(m,1H),4.10(d,J＝13.7Hz,1H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.30–3.23(m,1H),2.87–2.78(m,2H),2.75–2.65(m,2H),2.53–2.43(m,2H),2.21–2.05(m,3H),1.95(d,J＝6.7Hz,3H),1.93–1.79(m,2H),1.74–1.66(m,4H),1.54–1.47(m,2H).HRMS(ESI)C40H42Cl2FN8O6[M+H]+:计算值819.2583；实测值819.2583.
实施例158：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基) 哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺 (SIAIS220030)的制备
步骤1：根据方案16制备叔丁基(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯 (SIAIS220025)：
将化合物(SIAIS151054)(1g,2.85mmol)和无水四氢呋喃(15mL)一起加入到100mL的三口瓶中。随后氮气置换三次，冰水浴下，分批加入NaH(60％in oil,342mg,8.55mmol),加毕，保持冰水浴下继续搅拌1h。随后向反应体系中缓慢滴加碘甲烷(2g,14.25mmol)，滴毕，室温下搅拌5h。反应完全后，冰水浴下缓慢向反应液中缓慢滴加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品 (SIAIS220025),粗品未进行纯化，直接用于下一步反应。得黄色油状物,1000mg,收率 96％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.42(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H), 6.31(d,J＝2.4Hz,1H),4.38–4.20(m,1H),3.98(d,J＝13.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.01(t,J＝ 12.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.80–1.72(m,4H),1.47(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值 C18H28N3O5 +[M+H]+,366.2023；实测值,366.2019.
步骤2：根据方案16制备叔丁基(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯 (SIAIS220028)：
将底物(SIAIS220025)(900mg,2.46mmol),乙醇(15mL)和水(5mL)一起加入100mL的蛋形瓶中，随后加入氯化铵(520mg,9.84mmol)和铁粉(700mg,12.30mmol)。加毕，缓慢升温至回流状态，并继续搅拌2h；反应完全后，将反应液减压浓缩，随后向体系中加入水，二氯甲烷萃取，合并的有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩的粗品(SIAIS220028),未进行进一步纯化，直接用于下步反应。类白色固体,700mg,收率 85％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(dd, J＝8.3,2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.56–3.50(m,3H),2.77(s,3H),2.70(t,J＝11.5Hz,2H), 1.91–1.83(m,2H),1.75–1.70(m,2H),1.47(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H30N3O3 + [M+H]+,336.2282；实测值,336.2286.
步骤2：根据方案16制备叔丁基(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯(SIAIS220029A)：
室温下，在100mL的蛋形瓶中，依次加入AP26113中间体(405mg,1.28mmol)，SIAIS220028(410mg,1.22mmol)，Pd(OAc)2(29mg,0.13mmol)，Xantphos(64mg,0.13 mmol)，碳酸铯(1.260g,3.84mmol)和无水DMF(10mL)，随后氩气置换三次。将反应液缓慢升温至110℃并搅拌7h。反应完全后，抽滤，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，硅胶拌样，粗品经柱层析(洗脱剂：3％MeOH/DCM)纯化得目标化合物SIAIS220029。棕色固体，300mg，收率38％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.80(s,1H),8.62(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H), 7.31–7.27(m,1H),7.12(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),6.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.50(dd,J＝8.8, 2.3Hz,1H),4.30–4.10(m,1H),3.88(d,J＝8.4Hz,3H),3.65(d,J＝12.2Hz,2H),2.78(s,3H), 2.84–2.72(m,2H),1.93–1.86(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.79–1.73(m,2H),1.48(s, 9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H41ClN6O4P+[M+H]+,615.2610；实测值,615.2606.
步骤3：根据方案16制备化合物SIAIS220029B：
室温下，在50mL的蛋形瓶中，依次加入SIAIS220029A(250mg,0.40mmol)，DCM(6mL)和三氟乙酸(2mL)，随后室温反应1h。LC-MS检测反应结束后，减压蒸去反应溶剂及三氟乙酸，随后加入10mL的10％MeOH/DCM溶液，随后用饱和NaHCO3溶液调至pH ＝8～9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干的粗品化合物SIAIS220029B。未进行进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：根据方案16制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-di氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺(SIAIS220030)：
室温下，在25mL的反应瓶中，依次加入SIASI220029B(15mg,0.029mmol,1equiv)，SIAIS151019(10.4mg,0.029mmol,1equiv),HATU(22.1mg,0.058mmol,2equiv),DIPEA(18.7mg,0.145mmol,5equiv)和无水DMF(2mL)，加毕，室温反应过夜。LC-MS检测反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.5％HCl)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物SIAIS220030，黄色固体，10.2mg,收率76％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.34(s,1H),8.06(s,1H),7.69–7.60(m,2H),7.56(dt,J＝8.4,6.5 Hz,2H),7.31(dd,J＝15.9,8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(dd,J＝7.0,4.4Hz,1H), 6.84–6.48(m,2H),5.05(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.95(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.87(s,3H), 3.87–3.61(m,3H),3.46–3.40(m,2H),2.94(s,2H),2.85–2.81(m,2H),2.76–2.70(m,2H), 2.64–2.58(m,2H),2.53(t,J＝6.9Hz,1H),2.17–2.05(m,1H),2.03–1.95(m,4H),1.87(d,J ＝2.5Hz,3H),1.84(d,J＝2.5Hz,3H),1.76–1.70(m,2H).HRMS(ESI)m/z:C42H48ClN9O7P+ [M+H]+,计算值856.3097；实测值,856.3095.
实施例159：4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS220026)的制备
步骤1：根据方案17制备(2-((2-((4-(4-((4-氨基丁基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS220022)：
室温下，在50mL的蛋形瓶中，依次加入SIAIS151101(100mg,0.20mmol)，叔丁基(4-溴丁基)氨基甲酸酯(76mg,0.30mmol)，DIPEA(129mg,1.00mmol)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)，随后在氮气保护下，将反应液缓慢升温至90℃并搅拌2h。LC-MS检测反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.5％HCl)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得目标化合物SIAIS220022，棕色固体，30mg,收率22％。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ8.32(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J ＝14.0,6.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝6.9Hz,1H),6.67(d,J＝2.5Hz,1H), 6.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.75–3.72(m,2H),3.22–3.11(m,1H),3.05(dd,J ＝17.3,10.1Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.78(t,J＝11.5Hz,2H),2.20(d,J＝11.3Hz,2H), 1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.82–1.71(m,6H).HRMS(ESI)m/z:C28H40ClN7O2P+[M+H]+,计算值572.2664；实测值,572.2660.
步骤2：根据方案17制备4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS220026)：
室温下，在25mL的蛋形瓶中，依次加入SIAIS220022(25mg,0.04mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(11mg,0.04mmol)，DIPEA(26mg,0.20mmol)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)，随后在氮气保护下，将反应液缓慢升温至110℃并搅拌1h。LC- MS检测反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.5％HCl)＝10％– 100％，减压蒸去乙腈，冻干后得目标化合物SIAIS220026黄色固体，2.3mg,收率17％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.35–8.33(m,1H),8.06(s,1H),7.88–8.86(m,1H),7.74(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.66–7.63(m,2H),7.57–7.45(m,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝2.3 Hz,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),5.14–5.12(m,1H),3.86(s,3H),3.75–3.72(m,3H),3.19– 2.99(m,3H),2.90–2.85(m,1H),2.79–2.73(m,2H),2.53–2.45(m,2H),2.30–2.13(m,6H), 1.87–1.76(m,10H).HRMS(ESI)m/z:C41H48ClN9O6P+[M+H]+,计算值828.3148；实测值, 828.3143.
实施例160：4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS220027)的制备
布加替尼衍生物D(SIAIS220023)的制备：
采用与中间体制备实施例1的布加替尼衍生物A相似的合成方法，根据方案1制备得到布加替尼衍生物D(SIAIS220023)。
(2-((2-((4-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基) 氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS220023)为黄色固体,30mg,收率27％.1HNMR(500MHz, MeOD)δ8.33(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.60(m, 1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝6.9Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.7, 2.4Hz,1H),3.88–3.80(m,2H),3.65(s,3H),3.65–3.61(m,1H),3.36–3.30(m,8H),3.12– 3.08(m,2H),2.81(t,J＝11.7Hz,2H),2.77–2.72(m,2H),2.28(d,J＝12.4Hz,2H),1.95– 1.89(m,2H),1.85(s,3H),1.83(s,3H).HRMS(ESI)C30H43ClN8O2P+[M+H]+:计算值613.2930, 实测值613.2925.
目标化合物SIAIS220027的制备：
参照实施例159方法的步骤2，在本领域可理解的适当条件下，制备得到4-((2-(4-(1-(4- ((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基) 乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS220027)，不同之处在于采用布加替尼衍生物D(SIAIS220023)替代原料化合物(SIAIS220022)。目标化合物为黄色固体, 3.1mg,收率23％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.33(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),8.04(s,1H), 7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝6.7Hz,1H), 7.08(d,J＝7.6Hz,2H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.34(t,J＝4.8 Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),4.60–4.56(m,4H),3.86(s,3H),3.79(d,J＝12.0Hz, 2H),3.64(s,1H),2.88–2.86(m,1H),2.77–2.75(m,2H),2.21–2.17(m,4H),2.16–2.10(m, 1H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.63–1.57(m,2H),1.40–1.36(m,2H).HRMS(ESI) C43H51ClN10O6P+[M+H]+:计算值869.3414,实测值869.3414.
比较实施例161：4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉 -1,3-二酮(SIAIS1210003)的制备
步骤1：根据方案18制备4-氟-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (SIAIS1213161)：
室温下，在50mL的蛋形瓶中，依次加入2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3- 二酮(2g,7.24mmol)，碳酸钾(2g,14.48mmol)，DMF(8mL)，随后在氮气保护下加入碘甲烷(2g,14.48mmol)，将反应液缓慢升温至60℃并搅拌4h。LC-MS检测反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.5％HCl)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得目标化合物SIAIS1213161，灰白色固体，736mg,收率35％。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ7.97-7.93(m,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.74(t,J＝8.9Hz,1H),5.22(dd,J ＝13.1,5.4Hz,1H),3.02(s,3H),2.99-2.92(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.58–2.52(m,1H), 2.11-2.05(m,1H).HRMS(ESI)m/z:C14H12FN2O4 +[M+H]+,计算值291.0776；实测值, 291.0771.
步骤2：根据方案18制备(2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基) 氨基乙酸(SIAIS1213171)：
室温下，在50mL的蛋形瓶中，依次加入SIAIS1213161(500mg,1.72mmol)，氨基乙酸叔丁酯(339mg,2.59mmol)，DIPEA(668mg,5.17mmol)和N-甲基吡咯烷酮(5mL)，随后在氮气保护下，将反应液缓慢升温至110℃并搅拌3h。LC-MS检测反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.5％HCl)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得粗产物。随后将该化合物加入25mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷溶解,再加入2 mL三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物 SIAIS1213171，黄色固体,421mg,收率71％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.58(dd,J＝8.5, 7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H), 4.13(s,2H),3.15(s,3H),2.88(d,J＝4.0Hz,2H),2.73–2.65(m,1H),2.14–2.06(m,1H). HRMS(ESI)m/z:C16H16N3O6 +[M+H]+，计算值346.1034；实测值，346.1030.
步骤3：根据方案18制备4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基) 异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1210003)：
室温下，在反应瓶中，依次加入布加替尼衍生物C SIAIS164005(15mg,0.026mmol,1 equiv)，SIAIS1213171(9mg,0.026mmol,1equiv),HOAt(7.1mg,0.052mmol,2equiv),EDCI(10mg,0.052mmol,2equiv),2mL DMF，NMM(15.2mg,0.15mmol,5equiv)，室温反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝ 10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到最终化合物SIAIS1210003,黄色固体,8.8mg,收率 43％。1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.41(s,1H),8.09(d,J＝17.8Hz,1H),7.69(dd,J＝14.1, 7.7Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(d,J＝ 7.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),5.11(dd, J＝12.5,5.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.99(d,J＝12.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.71–3.34(m,9H), 3.16(s,3H),2.99–2.82(m,3H),2.79–2.70(m,2H),2.29(d,J＝11.4Hz,2H),2.19–2.08(m, 1H),2.03–1.94(m,2H),1.89(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:C44H51ClN10O7P+[M+H] +,计算值897.3363；实测值,897.2919.
生物活性检测实验
材料：
Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Thermo Fisher)
Cell TITER BLUE检测试剂盒(Promega)
Cell TITER GLO检测试剂盒(Promega)
CCK8(WST)试剂(日本同仁化学研究所)
RPMI1640(GIBICO公司)
胎牛血清(GIBICO公司)
Penicillin-Streptomycin(青霉素和链霉素)(GIBICO公司)
SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Fisher)
SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Thermo Fisher)
Cycloheximide(Sigma)
抗体：
实验所使用的大部分抗体购自Cell Signaling Technology,其中包括p-ALK(#6962S), ALK(#3633S),AKT(#4060S),pAKT(473)(#4691S),pERK(222/224)(#4370),ERK(9107S), Tubulin和GAPDH的抗体来自Abcam公司。
细胞培养
所使用的ALK基因重排阳性细胞株包括：H2228(EML4-ALK V3，非小细胞肺癌)，H3122(EML4-ALK V1，非小细胞肺癌)和SR细胞(NPM-ALK，人间变性大细胞淋巴瘤细胞)。EGFR突变细胞株采用PC9(EGFR外显子19缺失突变，非小细胞肺癌)，PC9Brc1(EGFR外显子19缺失突变+T790M，非小细胞肺癌)和SW48(EGFR突变，结直肠癌)。上述细胞中，H2228，SR细胞和HCC827购买自ATCC。人脑星形胶质母细胞瘤U118MG细胞和急性髓细胞性白血病细胞MOLM13细胞购买自ATCC。非小细胞肺癌细胞系H3122来自NCI(Bethesda,MD，参见文献Fujishita et al.,2003)。PC9和PC9Brc1 由耶鲁Katerina Politi教授馈赠。使用的肿瘤细胞系日常培养在含5％CO2的37℃培养箱中。培养基为添加有10％FCS和Penicillin-Streptomycin(青霉素和链霉素)的RPMI1640。所使用细胞经过STR细胞鉴定为正确细胞并通过常规检查为支原体阴性。
蛋白质免疫印迹(Western Blot)
肿瘤细胞以1.5×105个细胞/每孔接种在含有1毫升的12孔板里。第二天，以不同浓度的药物处理细胞。16小时后去除上清，用PBS洗涤细胞。将细胞置于冰上，加入含有Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA蛋白裂解液处理细胞。裂解液经过4℃10000RPM离心10分钟后，收集上清。等量蛋白加入4XSDS上样液95℃5分钟变性处理后冻至-20C或者直接进行蛋白电泳。电泳凝胶采用金斯瑞,规格为4-20％梯度的蛋白预制胶。电泳槽及相关元件购自伯公乐司(Bio-rad)，电泳条件为等压120v 2小时。转膜使用PVDF膜，并将转膜***置于冰上采用等流400毫安一个小时进行。转膜后，用TBST+5％奶粉封闭半小时。免疫印迹的具体步骤参考Cell Signaling Technology的抗体说明书。
DC50(蛋白降解至50％所对应的药物浓度)计算：根据药物处理后对应Westernblotting条带的灰度值,拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半的药物浓度范围。
化合物半抑制浓度(IC50)测定
本发明化合物IC50采用Promega公司的Cell Titer Blue、Cell Titer GLO或WST试剂来进行测定。具体步骤如下：细胞以2000个细胞/每孔的数量接种在含有100微升含血清的 RPMI培养基中。第二天，将原药及本发明化合物进行系列稀释后加至细胞中。本发明化合物处理72小时后，按照说明书将上述细胞活性检测试剂加入培养液中进行细胞活性测定。阴性对照为DMSO，阳性对照为原药，采用与本发明化合物相同的处理方式处理细胞。本发明化合物对细胞的生长抑制通过Prism Graphpad软件进行绘制并从中统计本发明化合物IC50。结果如以下表3-12中所示。
克隆形成能力
将细胞消化成细胞悬液后，进行细胞计数。以每孔250个细胞的密度接种于12孔板的每个孔中。按照100、250、500納摩尔/升的浓度给药，2-3周后固定细胞，并用结晶紫对细胞进行染色。
实验结果
本研究基于不同ALK抑制剂开发研制了本发明化合物。通过选取基于克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、艾乐替尼(Alecitinib)、布加替尼 (Brigatinib)、TAE684(NVP-TAE684)、ASP3026、GSK1838705A、AZD3463、 Entrectinib(RXDX-101)、和Ensartinib(X-396)等在内的ALK抑制剂设计开发的本发明化合物进行靶蛋白表达水平的研究，发现采用不同抑制剂设计开发的本发明化合物对于ALK蛋白均有不同程度的调节效果。本发明的化合物不仅能够促进ALK蛋白的降解，也能抑制 ALK激酶的活性，还可抑制ALK突变阳性细胞的增殖，可以发展成为肿瘤病人的治疗药物。具体实验数据如下所示。
一.基于布加替尼的本发明化合物研究
我们成功开发了基于布加替尼的本发明化合物。该类化合物不仅能够促进ALK蛋白的降解，还可抑制ALK激酶的活性，并对一些ALK突变阳性细胞的增殖起到抑制效果。
1.1基于布加替尼的本发明化合物对于抑制ALK突变阳性细胞增殖研究
我们对设计并合成的本发明化合物在SR细胞里进行了剂量依赖性实验。该细胞含有 NPM-ALK融合基因突变，并对ALK的抑制剂高度敏感。化合物以不同浓度(10uM起始， 3倍稀释因子，10个浓度)对细胞进行处理72小时后，细胞利用CCK8试剂进行检测。实验重复3次以上，具体结果见表3所示。
我们设计开发的基于布加替尼所开发的本发明化合物可以很好的抑制间变性大细胞淋巴瘤细胞的增殖(表3)。布加替尼对SR细胞的半数杀伤剂量为2.8nM,我们所开发的本发明化合物保持了具有与原药布加替尼相当的抑制效果；一些本发明化合物显著低于原药的半数杀伤剂量，例如化合物(SIAIS1197055)对细胞的增殖抑制为1nM左右。
此外，我们还对非小细胞肺癌细胞株H2228进行了浓度依赖性的研究，设计开发的本发明化合物在H2228中也相应地表现出了细胞增殖抑制效果(表3)。
表3基于布加替尼系列的本发明化合物在淋巴瘤细胞系和肺腺癌细胞中的IC50(半数抑制浓度)
1.2基于布加替尼的本发明化合物对于靶蛋白ALK表达水平的研究
我们基于布加替尼设计合成的本发明化合物对ALK总蛋白在间变性大细胞淋巴瘤细胞系SR、非小细胞肺癌细胞系H3122和H2228中分别进行了研究。SR细胞具有NPM-ALK融合基因突变，H3122和H2228分别具有EML4-ALK的融合基因突变。蛋白降解结果如图1-6 和表6所示。我们首先在SR细胞中用不同浓度(0，10,50，100，500nM)的布加替尼处理细胞16小时。细胞裂解液通过蛋白质免疫印迹的方法来检测布加替尼对ALK蛋白含量的影响(图1和表6)。结果显示布加替尼本身不降解ALK蛋白。
设计合成的布加替尼衍生物A系列的本发明化合物对ALK蛋白的降解效果如图1－2和表6所示。这些化合物随着浓度的提高可以观察到ALK蛋白降解，在h3122细胞中的结果显示，ALK蛋白的磷酸化(pALK)也可以显著地被抑制(图2)。
设计开发的布加替尼衍生物B系列的本发明化合物对ALK靶蛋白也有显著的降解效果，结果如图3-4和表6所示。该系列化合物不仅能够降解ALK蛋白，而且还可以抑制ALK蛋白的磷酸化(如图4-5所示)。此外我们还在H2228细胞中研究了该系列发明化合物对ALK靶蛋白的降解及相关信号通路的影响(图5)。结果显示本发明化合物不仅可以降解ALK蛋白，还可以显著抑制ALK蛋白的磷酸化，并抑制对下游信号通路 PI3K/AKT的磷酸化激活。
基于布加替尼C系列开发的本发明化合物对ALK靶蛋白的降解研究如(图6和表6)所示。在SR细胞中，原药布加替尼和布加替尼衍生物C(SIAIS164005)在高达500nM的浓度时对ALK蛋白不产生降解作用。但在低于20nM的作用浓度下，该系列本发明化合物对ALK 靶蛋白具有显著的降解作用，而选取的本发明化合物如SIAIS164018从小于1nM即可对 ALK蛋白有降解效果。同样，在H3122细胞中，该系列化合物同样也显示出好的降解效果 (图7和表6)。选取的部分本发明化合物在10nM的浓度以下即展示出显著的降解效果，选取的部分本发明化合物如SIAIS164009，SIAIS164021，SIAIS164153低于1nM即对ALK 蛋白显示出了降解效果。进一步说明我们设计开发的本发明化合物对ALK靶蛋白具有很好的降解作用。此外，我们设计开发的化合物显著抑制了ALK蛋白的磷酸化(图7)。
我们选取化合物SIAIS164008和SIAIS164018对ALK介导的信号通路在SR细胞和H2228细胞中进行了研究(图8)。这两个化合物本身对ALK蛋白有很好的降解效果。 SR细胞对基于布加替尼开发的本发明化合物非常敏感。在SR细胞中，化合物 SIAIS164008和SIAIS164018在0.1nM的浓度均可以抑制ALK蛋白的磷酸化；同时， ALK下游的PI3K/AKT,MEK/ERK和STAT3介导的信号通路均被显著抑制。相对SR细胞来说，H2228细胞对布加替尼的敏感性弱一些。化合物SIAIS164018和SIAIS164008抑制了ALK蛋白的磷酸化以及PI3K/AKT信号通路的激活。化合物SIAIS164018具有比 SIAIS164008更好的降解效果，同时在ALK的磷酸化抑制以及PI3K/AKT的信号通路的抑制上也具有更为强烈的作用。
综上所述，我们成功开发了基于布加替尼的本发明化合物，该小分子可以改变癌症细胞中ALK蛋白的含量，影响ALK调节的下游信号通路，并最终影响癌症细胞的增殖，进而可用于肿瘤病人的治疗当中。
二基于艾乐替尼设计开发的本发明化合物研究
艾乐替尼是由罗氏公司开发研制ALK抑制剂，在2017年11月7日被FDA批准用于治疗 ALK阳性的转移性非小细胞肺癌。通过对该化合物进行改造设计合成了3类不同的衍生物 A、B、C，并利用其衍生物合成了针对ALK的本发明化合物。该类小分子在SR细胞中的半数抑制浓度如表4所示，艾乐替尼本身的半数抑制浓度为10.6nM左右，艾乐替尼衍生物A的半数抑制浓度优于艾乐替尼，艾乐替尼衍生物B和C的IC50比艾乐替尼略高。通过链接E3泛素化连接酶配体之后合成的大多数本发明化合物对SR细胞的半数抑制浓度有所变化，其在SR细胞中均表现出了肿瘤细胞的抑制活性。
表4艾乐替尼系列的本发明化合物在淋巴瘤细胞系中IC50(半数抑制浓度)
细胞系 测试化合物名称 试剂 IC<sub>50</sub>(nΜ)
SR 艾乐替尼(alectinib) WST 10.6
SR 艾乐替尼衍生物A WST 2.4
SR SIAIS164012 WST 48.9
SR SIAIS164014 WST 81.0
SR SIAIS164028 WST 19.7
SR SIAIS164024 WST 35.8
SR SIAIS164026 WST 147.9
SR SIAIS164036 WST 131.9
SR SIAIS164094 WST 124.0
SR SIAIS164095 WST 71.3
SR SIAIS164096 WST 79.5
SR SIAIS164155 WST 103.7
SR SIAIS164029 WST 27.3
SR SIAIS164037 WST 152.8
SR 艾乐替尼衍生物B(SIAIS184193) WST 14.7
SR SIAIS219023 WST 29.3
SR SIAIS219024 WST 73.1
SR SIAIS219001 WST 21.3
SR SIAIS219010 WST 31.1
SR SIAIS219011 WST 49.9
SR SIAIS219020 WST 30.3
SR SIAIS219021 WST 115
SR 艾乐替尼衍生物C(SIAIS184192) WST 19.1
SR SIAIS219018 WST 13.3
SR SIAIS219019 WST 38.3
SR SIAIS184194 WST 24.2
SR SIAIS219003 WST 21.8
SR SIAIS219004 WST 36.8
SR SIAIS219015 WST 110.3
SR SIAIS219016 WST 80.8
在SR细胞和非小细胞肺癌细胞株H3122中该类本发明化合物对ALK蛋白含量的研究以及下游信号通路的研究如图9和图10所示。在SR细胞中，从1-500nM的浓度艾乐替尼对ALK蛋白无明显降解，选取设计开发的艾乐替尼衍生物A系列的本发明化合物对 ALK蛋白水平观察到了降解效果(图9和表6)。在H3122细胞(图10和表6)中，由其开发的本发明化合物可以不同程度的降低ALK蛋白的水平。
ALK蛋白的磷酸化水平是反应ALK酪氨酸激酶活性水平的一个重要指标。研究比较了本发明化合物对ALK蛋白的磷酸化水平的影响。H3122细胞用不同浓度的艾乐替尼及本发明化合物处理细胞24小时后，收集蛋白样品用Western blot检测ALK蛋白总量和磷酸化。本发明化合物可以显著抑制ALK激酶的磷酸化。比如，用不同浓度的艾乐替尼处理ALK突变阳性的细胞H3122后，ALK总蛋白没有显著的降低，但ALK蛋白的磷酸化的水平与对照 DMSO相比有显著地下降(见图10)。相比而言，基于艾乐替尼设计的本发明化合物不仅对ALK蛋白展现了不同程度的蛋白降解功能(见图10和表6)；同时该化合物对ALK的磷酸化展示了不同程度的抑制作用。这些结果不仅说明基于艾乐替尼设计开发的本发明化合物不仅会降低和阻断ALK酪氨酸激酶抑制剂对ALK活性的抑制效果，而且充分展示了本发明化合物与原药相比在促进ALK蛋白降解和ALK激酶活性抑制上的优越性。
相应地，ALK引起的下游信号通路的激活情况也发生了改变(图10)。艾乐替尼本身对AKT磷酸化的影响不明显，在50-100nM浓度下对ERK磷酸化略有增加。开发的本发明化合物如SIAIS164024，SIAIS164026等不仅可以从1nM的浓度开始可以降低ALK 蛋白的水平，还可以降低磷酸化AKT以及ERK的水平。
总之，以艾乐替尼开发的本发明化合物可以改变ALK的蛋白水平，影响ALK的磷酸化并影响ALK调节的信号通路。
三.基于色瑞替尼和克唑替尼开发的化合物研究
数据结果表明基于色瑞替尼设计的本发明化合物不仅能够促进ALK蛋白的降解，抑制ALK激酶的活性，还可抑制ALK突变阳性细胞的增殖。基于克唑替尼设计的本发明化合物也能促进ALK蛋白的降解。
3.1本发明化合物可以有效降低细胞内ALK的蛋白水平
将H3122细胞以每孔3x106个细胞的数量进行接种。第二天以不同浓度的药物对细胞进行处理，对照选用DMSO。24小时后收集蛋白样品对ALK蛋白总量进行检测。结果表明，色瑞替尼本身对ALK蛋白没有降解功能，在500nM的浓度对ALK蛋白的影响不明显，ALK蛋白的水平没有明显变少(图11)。然而使用本发明化合物后，ALK蛋白总量发生了显著降低，这种降低依赖于本发明化合物的浓度剂量(图11和表6)。如本发明开发的化合物如SIAIS074024等在低于50nM左右的浓度即可对ALK蛋白水平起到降低的效果。
同样，基于克唑替尼设计的本发明化合物如SIAIS151082也能够在有效浓度下 (<50nM)促进ALK蛋白的降解(图12和表6)。
3.2基于色瑞替尼设计开发的本发明化合物对于抑制ALK突变阳性肿瘤细胞生长研究
使用H3122细胞对本发明化合物进行了肿瘤细胞抑制筛选。将H3122细胞以每孔2000个细胞的浓度进行接种。加药处理72小时后使用Cell Titer Glo对细胞活力进行测试。细胞生长曲线用Graphpad绘制。结果显示设计的本发明化合物不同程度上可以抑制ALK阳性肿瘤细胞的生长(表5)。选取的本发明化合物(如SIAIS074008， SIAIS074032)对肿瘤细胞生长抑制的效果达到了与原药色瑞替尼极为接近的水平，而有些化合物比如SIAIS074017达到了与原药本身相当的半数抑制浓度。
表5色瑞替尼系列的本发明化合物IC50(半数抑制浓度)
CTB:Cell Titer Blue；
CTG:Cell Titer Glo。
综上所述，使用了SR和H3122细胞株对本发明化合物进行了筛选。结果显示本发明化合物可以促进蛋白的降解(见表6)，降低ALK蛋白在肺癌细胞株的含量，抑制ALK 蛋白的激酶活性，并最终能够抑制ALK突变阳性肿瘤细胞的生长。
表6本发明化合物在SR和H3122细胞系中的DC50(半数降解浓度)数据
nt:not tested(未测试)
四.本发明化合物对ALK耐药突变的影响
ALK突变阳性患者在使用ALK抑制剂一段时间后常常会发生耐药突变，其中包括在ALK蛋白本身上出现守门员突变L1196M和C1156Y等。我们使用BA/F3细胞株过表达野生型或具有L1196M和C1156Y突变的ALK蛋白，并使用本发明化合物对这些过表达细胞株进行生长抑制活性的测试，结果见表7。结果显示本发明化合物不仅可以抑制过表达野生型EML4-ALK细胞的增殖，而且对具有耐药突变L1196M和C1156Y的细胞也具有显著的抑制效果。
表7：布加替尼系列的本发明化合物在耐药突变中的IC50
五本发明化合物作用机制研究
5.1本发明化合物降低了ALK蛋白的稳定性
本发明化合物是基于E3泛素连接酶促进靶标蛋白的降解来发挥作用的，其中利用了 ALK抑制剂对靶标蛋白的特异结合以及E3泛素连接酶特异性地将靶蛋白泛素化从而完成了对ALK蛋白的降解清除。为了确定本发明化合物降低ALK蛋白总量的机制，实验检测了本发明化合物处理后ALK蛋白的半衰期(half-life)。由于蛋白的总体水平由蛋白的翻译强弱和蛋白的降解共同决定。用Cyclohexmide来阻断蛋白的翻译，通过检测阻断蛋白翻译后不同时间ALK蛋白的量可计算出ALK蛋白的稳定性是否受到影响。
实验采用0.5μM色瑞替尼及本发明化合物处理H3122细胞24小时，收集样品前不同时间用1μg/mL cycloheximide进行处理阻断蛋白翻译。总蛋白的差异将反映蛋白的稳定性和降解情况。结果参见图11。结果显示ALK酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼本身不降解ALK 蛋白。色瑞替尼处理后，ALK蛋白总量在翻译停止后12小时内没有显著的变化，说明 ALK蛋白本身在肺癌细胞中是比较稳定的蛋白。发现本发明化合物SIAIS074017处理可以降低ALK蛋白水平(见图13)，使用SIAIS074017处理细胞后，ALK蛋白水平在翻译停止后7小时内发生了显著的减少。这说明该化合物的处理促进了ALK蛋白的降解，也说明本发明化合物可以在ALK突变阳性的非小细胞肺癌细胞系中发挥功能。
5.2本发明化合物的降解作用通过蛋白酶体来发挥作用
为了研究本发明化合物对ALK蛋白在时间依赖和剂量依赖性的效应，我们首先研究了布加替尼对ALK蛋白的影响(图14)。在使用布加替尼按照从30nM到300μM的浓度下处理SR细胞4-24小时，布加替尼对ALK蛋白水平不影响。
我们还设计了SIAIS1210117的对照化合物SIAIS219050以及SIAIS164018的对照化合物SIAIS1210003。具体为在招募E3配体的位置发生了改变，使其不能结合E3配体从而不导致蛋白降解。同样，我们对筛选的化合物SIAIS1210117在SR细胞中进行时间依赖度的研究，发现100nM的浓度下4个小时即可诱导靶蛋白ALK的显著降解(图15)。在同样浓度处理下,SIAIS219050在4-24小时不降解靶蛋白(图15)。这说明我们合成的化合物降解蛋白质需要E3泛素化连接酶。
为了进一步证明所开发的本发明化合物是通过蛋白降解途径发挥作用的，我们还通过蛋白酶体抑制剂MG132和MLN4924处理细胞来阻断蛋白的降解(图16所示)，本发明化合物SIAIS1210117和化合物SIAIS164018诱导的蛋白降解被恢复。这进一步说明我们合成的本发明化合物是通过蛋白降解途径发挥作用的。
六.本发明化合物对肿瘤细胞克隆形成的影响
为了研究长期药物处理对肿瘤克隆形成的影响，H2228细胞按照200个细胞每孔的浓度接种在12孔板里。第二天开始给细胞加不同浓度的药物进行处理。我们选取化合物SIAIS1210117和SIAIS164018为代表，并以其E3连接酶部位发生改变的异构体为对照。结果显示阴性对照体不能抑制肿瘤细胞的克隆形成，而化合物SIAIS1210117和 SIAIS164018均可显著抑制肿瘤细胞的克隆形成。结果如图17所示。
七本发明化合物对EGFR突变细胞的影响
7.1本发明化合物抑制EGFR突变细胞的增值
布加替尼本身对突变的EGFR也具有抑制活性。我们首先对非小细胞肺癌中两个常见的EGFR突变利用开发的本发明化合物进行了测试。非小细胞肺癌细胞株PC9(DEL) 和PC9Brc1(DEL+T790M)分别含有EGFR DEL突变和DEL以及T790M的双重突变。合成的本发明化合物对EGFR突变的非小细胞肺癌细胞的增殖也具有杀伤抑制功能(如下表 8－9所示)。
表8：本发明化合物对肺腺癌PC9细胞中的半数抑制浓度
表8：本发明化合物在肺腺癌Pc9Brc1细胞中的半数抑制浓度
7.2本发明化合物抑制EGFR突变细胞的克隆形成
此外，相比于布加替尼，本发明化合物还可以显著抑制EGFR突变非小细胞肺癌细胞的克隆形成能力。结果如图18和19所示。
7.3本发明化合物对人结肠腺癌SW48(EGFR突变)细胞的效果
人结肠腺癌SW48细胞具有EGFR G719S突变。我们用合成的本发明化合物进行剂量依赖性的研究，我们发现本发明化合物(SIAIS1210117)具有比布加替尼更好的抑制效果(如下表10和图20所示)。
表10本发明化合物在人结肠腺癌SW48中的半数抑制浓度
八.本发明化合物对ROS1突变细胞的效果
人脑星形胶质母细胞瘤U118MG细胞具有FIG-ROS1fusion基因融合突变。使用部分本发明化合物对该细胞进行72小时处理的剂量依赖性实验，获得本发明化合物的IC50如下表所示。虽然不同的本发明化合物对ROS1基因融合突变阳性的细胞的杀伤潜力各异，但是个别化合物对细胞增殖达到了比原药布加替尼(6.8μM)显著好的抑制效果(如SIAIS1210117，0.92μM)。
表11本发明化合物在人脑星形胶质母细胞瘤U118中的半数抑制浓度
九.本发明化合物对FLT3突变细胞的效果
我们使用开发的本发明化合物对FLT3突变细胞也进行了测试。MOLM13细胞是FLT3-ITD(+)急性髓细胞性白血病细胞。结果显示，开发的本发明化合物该细胞的增殖也具有抑制作用，选取本发明化合物如SIAIS164018(79nM)和SIAIS151118均达到了比母体化合物布加替尼(152nM)显著好的效果。
表12本发明化合物在急性髓细胞性白血病细胞MOLM13中的半数抑制浓度
十.本发明化合物的药物动力学(PK)实验
本发明以SD大鼠为药代动力学研究模型，分别单次静脉(IV)、腹腔注射(IP)和口服(PO)给予本发明化合物SIAIS164008，SIAIS164018，SIAIS164023和 SIAIS151118，给药后，在不同时间点取血浆样品用LC-MS/MS的检测方法测定原药浓度，并以每个时间点的血药浓度计算相关的药代动力学参数。
结果显示，分别单次静脉给予SD大鼠2mg/kg的受试化合物(SIAIS164008，SIAIS164018，SIAIS164023和SIAIS151118)后，静脉注射后均很快在血液中分布，给药后0.083-2小时内达到峰浓度，血浆消除半衰期均值分别为0.85、4.65、7.71和4.73小时，清除率均值分别为414.27、22.63、88.16和6.35mL/min/kg；腹腔注射同等剂量的受试物后， Tmax均值分别为0.42、2.67、2.00和1.67小时，半衰期均值分别为1.54、3.65、1.62和3.27小时，生物利用度均值分别为92.96％、157.49％、122.13％和224.67％；而口服给药10mg/kg 后，Tmax均值分别为2.75、2.00、3.33和3.33小时，半衰期均值分别为3.98、7.09、2.13和 4.66小时，生物利用度均值分别为14.89％、18.38％、34.43％和35.99％。综上所述，本发明化合物可以改变靶蛋白的蛋白水平。开发的本发明化合物可以促进蛋白的降解，降低ALK 蛋白在肺癌细胞株的含量，抑制ALK蛋白的激酶活性，并最终能够抑制ALK突变阳性肿瘤细胞的增殖和克隆形成。设计开发的本发明化合物还对EGFR突变阳性，FLT3突变以及 ROS1融合突变阳性的肿瘤细胞有效，甚至达到比原药更好的抑制活性。药物动力学实验显示本发明化合物在动物体内具有良好的代谢指标，口服利用度好，可以用于肿瘤病人的治疗。
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Claims (44)

1.一种式(I)化合物：
其中ALK-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；
其中ALK-TKIs是ALK酪氨酸激酶抑制剂或者其具有相同功能的类似物；
LIN是连接基团，其表示直链或支链的亚烷基链、亚螺环基、1,4-哌嗪亚基或者1,3-二炔亚基，其中所述直链或支链的亚烷基链的亚烷基链可选地被一或多个-O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；
ULM是具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子配体；以及
基团A为-CO-或者不存在；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ALK-TKIs表示由以下通式所表示的化合物部分：
其中，R表示烷基或H。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述R表示直链或支链C1-10烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ULM表示以下式(II)结构：
其中X表示-CH2-或-CO-，Y表示-CH2-、-NH-或-O-，以及Z表示羰基或Z不存在。
5.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ULM表示以下式(III)结构：
Z表示羰基或不存在。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：直链或支链的C1-C20亚烷基链，-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-，-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-，-(CR1R2)n1-(O(CR1R2)n2)m1-O-(CR1R2)n3-，-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-，-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-(CH2)n3-，-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-，-(CR1R2)n1-(O(CR1R2)n2)m1-O-(CR1R2)n3-CONH-(CR1R2)n4-(O(CR1R2)n5)m2-O-(CR1R2)n6-，-(CH2)n1-CONH-(O(CR1R2)n2)m1-，由一或多个-NHCO-、-NHCONH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链，或者其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-；
R1、R2分别独立地表示直链或支链的C1-C10烷基或环烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
7.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)2O(CH2)2OCH2-；-CH2O(CH2)2OCH2-；-(CH2)3O(CH2)2-；-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)3O(CH2)3-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；或-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-。
8.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-CH2-；-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-(CH2)6-；-(CH2)7-；-(CH2)8-；-(CH2)9-；-(CH2)10-；-(CH2)11-；-(CH2)12-；-(CH2)13-；-(CH2)14-；-(CH2)15-；-(CH2)16-；-(CH2)17-；-(CH2)18-；-(CH2)19-；或-(CH2)20-。
9.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。
10.如权利要求9所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-C20亚烷基链。
11.如权利要求9所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-(CH2)3CH(OH)CH(OH)(CH2)4-。
12.如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)n1-***亚基-(CH2)n2-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-***亚基-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、-(CH2)n1-***亚基-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-O-(CH2)n4-或-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-***亚基-(CH2)n4-；以及
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
13.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
14.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-(CH2)2CONH(CH2)2-；-(CH2)3CONH(CH2)3-；-(CH2)3CONH(CH2)4-；-(CH2)6CONH(CH2)7-；或-(CH2)8CONH(CH2)8-。
15.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-NHCO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
16.如权利要求15所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)3NHCO(CH2)3-。
17.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-NHCONH-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
18.如权利要求17所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)4NHCONH(CH2)4-。
19.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-S-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
20.如权利要求19所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示:
-(CH2)5S(CH2)5-或-(CH2)6S(CH2)5-。
21.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-SO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
22.如权利要求21所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-(CH2)5SO(CH2)5-或-(CH2)6SO(CH2)5-。
23.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-SO2-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
24.如权利要求23所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-(CH2)5SO2(CH2)5-或-(CH2)6SO2(CH2)5-。
25.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
26.如权利要求25所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)4CH＝CH(CH2)3-。
27.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-C≡C-(CH2)n2-或-(CH2)n1-C≡C-C≡C-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
28.如权利要求27所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-(CH2)2C≡C(CH2)2-或-(CH2)5C≡C(CH2)4-。
29.如权利要求6所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是由一或多个-NHCO-、-NHCONH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、亚炔基、亚烯基、亚螺环基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链。
30.如权利要求29所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-(CH2)n1-哌嗪亚基-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
31.如权利要求30所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-CH2-哌嗪亚基-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)3-或-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-。
32.如权利要求29所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
33.如权利要求32所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-CH2-亚苯基-CH2-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-亚苯基-CH2-、-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-亚苯基-(CH2)3-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、或-(CH2)3-亚苯基-CH2-。
34.如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示1,4-哌嗪亚基、亚螺环基或1,3-二炔亚基。
35.如权利要求34所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
36.如权利要求35所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
以及
基团A为CO。
37.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其选自：
4-((2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((15-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-15-氧代基-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((18-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((18-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((18-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(19-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)-7-氧代基庚酰胺；
7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-7-氧代基庚酰胺；
3-(4-(8-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)庚基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)庚酰胺；
10-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)-10-氧代基癸酰胺；
4-((8-(4-(6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己基)-1H-1,2,3-***基-1-基)辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)硫基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)亚磺酰基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)磺酰基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((12-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-12-氧代基十二-5-炔-1-基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)戊二酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
4-((2-(2-(2-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五-15-酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰胺；
4-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)庚二酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)-4,7,10,13-四氧杂十六烷二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)琥珀酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)戊二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)己二酰二胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)庚二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)辛二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)壬烷二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)癸二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N4-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)琥珀酰胺；
4-((2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((15-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代基-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((18-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁氧基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-4-氧代基丁酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)-1H-1,2,3-***基-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
8-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺；
8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
8-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-((1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)氨基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)壬烷二酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-4-氧代基丁酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)-1H-1,2,3-***基-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代基丁基)-1H-1,2,3-***基-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基丁基)-1H-1,2,3-***基-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-((2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(3-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((18-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羰基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-7-氧代基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-9-氧代基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-11-氧代基十一烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)乙基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(3-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)丙基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((15-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-15-氧代基-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((18-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-18-氧代基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代基辛基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(9-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代基壬基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(9-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代基壬基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代基辛基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-8-氧代基辛酰胺；
4-((8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)辛基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((12-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-12-氧代基十二烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((16-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-16-氧代基十六烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)-8-氧代基辛酰胺；
4-((5-(4-(6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)-1H-1,2,3-***基-1-基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-((6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)硫基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-((6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)亚磺酰基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-((6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代基己基)磺酰基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
1-(5-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)-3-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)脲；
4-(((E)-10-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-10-氧代基癸-4-烯-1-基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((10-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二羟基-10-氧代基癸基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代基庚-3-炔-1-基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代基辛基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((8-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)辛基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-10-氧代基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(5-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊酰氨基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-16-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(叔丁基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-19-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(叔丁基)-4,19-二氧代基-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-22-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(叔丁基)-4,22-二氧代基-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-((8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代基辛基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(13-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-13-氧代基十三酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-((12-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-12-氧代基十二烷基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((12-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-12-氧代基十二烷基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
N-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-12-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-12-氧代基十二酰胺；
2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代基乙基)-N13-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)-N1-甲基十三烷二酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-17-甲基-4,16,19-三氧代基-7,10,13-三氧杂-3,17-二氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(8-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)-N-甲基甘氨酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(8-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)-N-甲基甘氨酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
N1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-N8-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代基乙基)-N8-甲基辛二酰胺；
2-((2-((1-(1-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-13-甲基-12-氧代基-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十五烷-15-酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)-N1-甲基己二酰二胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-17-(叔丁基)-2-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3,15-二氧代基-6,9,12-三氧杂-2,16-二氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-12-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基十二酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-12-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基十二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N12-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-N1-甲基十二烷二酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(13-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-13-氧代基十三酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(13-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)十三酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代基-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(12-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)十二酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(3-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(13-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-13-氧代基十三烷基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-((S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代基-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十七烷基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(13-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基)-13-氧代基癸酰基十三烷酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-((S)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-5-氧代基-7,11,14-三氧杂-4-氮杂十七烷-17酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(10-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)癸酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(10-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)癸酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(10-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)癸基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(11-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)十一烷酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；和
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺。
38.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其选自：
3-(4-((2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((15-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((18-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五-15-酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺；
4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N11-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十一烷二酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((8-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)辛基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(11-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)十一烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((11-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-11-氧代十一烷基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((11-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)十一烷基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(4-((2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((15-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((18-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(3-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(3-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(4-((2-(4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)苯乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
8-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五-15-酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-((1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-((1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4,7,10,13-四氧杂十六烷二酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)琥珀酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)戊二酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)己二酰二胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)庚二酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)辛二酰胺；
N1-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺；
8-(4-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-((2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((18-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(3-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(3-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((15-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((18-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((6-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(4-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(1-(5-异丙氧基-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(7-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(8-(4-(1-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(9-(4-(1-(5-异丙氧基-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(10-(4-(1-(5-异丙氧基-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪基-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-酰胺；
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-酰胺；
2-((2-((1-(N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-((2-((1-(N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)-N-甲基氨基乙酰基)-5-甲氧基吲哚-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-12-甲基-4,11,14-三氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-14-甲基-4,13,16-三氧代-7,10-二氧杂-3,14-二氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基-4,7,10,13-四氧杂十六烷二酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基琥珀酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基戊二酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基己二酰二胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基庚二酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基辛二酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基壬烷二酰胺；
N1-(2-(6-((4-((3-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-氧代乙基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基癸二酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基戊酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基己酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基庚酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-12-(叔丁基)-2-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3,10-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十三烷-13-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基琥珀酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基辛二酰胺；
N1-(1-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基癸二酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-((S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十七烷酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-((S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；和
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-4-(10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺。
39.一种医药组合物，其包含如权利要求1至38中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
40.如权利要求39所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
41.一种如权利要求1至38中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以预防及/或治疗癌症的药物。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群：肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病、和卵巢癌。
43.如权利要求42所述的用途，其中所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌，非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。
44.如权利要求42所述的用途，其中所述肺癌是肺腺癌。
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