CN108366992A - 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法 - Google Patents

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M·图雷
E·柯
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Abstract

本发明包括用于预防或治疗对其有需要的对象中的酪氨酸激酶过表达和/或不受控激活相关的和/或引起的疾病的新型化合物和方法。在某些实施方式中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接体和泛素连接酶结合体。本发明方法包括向所述对象给予药学有效量的至少一种本发明化合物。

Description

蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法
相关申请的交叉引用
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2015年11月2日提交的美国临时申请号62/249,501的优先权，该申请其全部内容特此通过引用被引入。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA197589和AI084140的政府支持下完成。政府在本发明中拥有一定权利。
发明背景
当前的抑制剂系药物范例不仅限制药物靶向那些具有易处理活性位点的蛋白质，而且需要高度用药以实现足以有治疗效力的IC90浓度。为规避这些问题，可选的治疗策略己被用于特异性敲低(knock down)靶标蛋白质。虽然诸如RNAi，和CRISPR/Cas9的遗传技术可显著降低蛋白质水平，但这些方法相关的药代动力学性质(即，代谢稳定性和组织分布)目前还限制着其作为临床用剂的开发。
病理融合蛋白BCR-ABL是驱动不受控的细胞增殖，导致慢性骨髓性白血病(CML)的组成型活性酪氨酸激酶。随着靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)出现，CML已成为慢性但可控制的疾病。例如，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)——针对BCR-ABL开发的第一种TKI——竞争性地结合在c-ABL的ATP-结合位点，并抑制c-ABL和致癌融合蛋白BCR-ABL。第二代TKI(如达沙替尼(dasatinib)和波舒替尼(bosutinib))随后被开发以治疗具有获得性伊马替尼抗性的CML患者。尽管BCR-ABL TKI显著成功，所有CML患者必须终生保持治疗，因为TKI不是治愈性的——鉴于持续性的白血病干细胞(LSC)。
因此，本领域对于敲低细胞中的c-ABL和/或BCR-ABL的新型组合物和方法存在未满足的需求。这种方法可用于治疗和/或预防哺乳动物的CML。本发明解决了这种需求。
发明概述
本发明提供式(I)化合物。本发明进一步提供包括至少一种式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明进一步提供治疗或预防与c-Abl和/或BCR-ABL的过表达和/或不受控激活相关的疾病或障碍的方法。本发明进一步提供预防或治疗对其有需要的对象的酪氨酸激酶依赖性癌症的方法。
在某些实施方式中，式(I)化合物是TKI-L-(ULM)k(I)，其中：TKI是酪氨酸激酶抑制剂，L是连接体，各ULM独立地是泛素连接酶结合体，并且k是1至4范围内的整数，其中TKI共价连接至L，并且其中各ULM共价连接至L；或其盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物。
在某些实施方式中，TKI能够结合c-ABL和/或BCR-ABL。在其它实施方式中，在化合物同时结合酪氨酸激酶和泛素连接酶后，酪氨酸激酶通过泛素连接酶被泛素化。在再其它实施方式中，至少一个ULM结合E3泛素连接酶。在再其它实施方式中，E3泛素连接酶包括VonHippel Lindau(VHL)E3泛素连接酶或Cereblon(CRBN)E3连接酶。
在某些实施方式中，TKI结合和抑制c-ABL。在其它实施方式中，TKI结合并抑制BCR-ABL。在再其它实施方式中，TKI结合并抑制c-ABL和BCR-ABL。在再其它实施方式中，TKI是选自下列的至少一种：达沙替尼、伊马替尼、塞卡替尼(Saracatinib)、普纳替尼(Ponatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、达鲁舍替(Danusertib)、AT9283、Degrasyn、巴氟替尼(Bafetinib)、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、波舒替尼、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、鲁索利替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、索拉非尼(SOrafenib)、舒尼替尼、阿西替尼(Axitinib)、尼达尼布(Nintedanib)、瑞格非尼(Regorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、克里唑替尼(Crizotinib)、赛立替尼(Ceritinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、DWF、阿法替尼(Afatinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、B43、KU004、Foretinib、KRCA-0008、PF-06439015、PF-06463922、卡奈替尼(Canertinib)、GSA-10、GW2974、GW583340、WZ4002、CP-380736、D2667、Mubritinib、PD153035、PD168393、培利替尼(Pelitinib)、PF-06459988、PF-06672131、PF-6422899、PKI-166、雷韦霉素A(Reveromycin A)、酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphosfin)1、酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂51、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 528、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 658、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 835、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1478、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 13022、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 14620、B178、GSK1838705A、PD-161570、PD 173074、SU-5402、Roslin 2、苦鬼臼毒素、PQ401、I-OMe-酪氨酸磷酸化抑制剂AG 538、GNF 5837、GW441756、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879、DMPQ、JNJ-10198409、PLX647、曲匹地尔、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 370、来他替尼(Lestaurtinib)、DMH4、格尔德霉素(Geldanamycin)、金雀异黄素、GW2580、除莠霉素A(Herbimycin A)、薰草菌素C(Lavendustin C)、米哚妥林(Midostaurin)、NVP-BHG712、PD158780、PD-166866、PF-06273340、PP2、RPI、SU 11274、SU5614、Symadex、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 34、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 974、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1007、UNC2881、和厚朴酚、SU1498、SKLB1002、CP-547632、JK-P3、KRN633、SC-1、ST638、SU 5416、硫赭曲菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂SU 1498、S8567、rociletinib、达克替尼(Dacomitinib)、Tivantinib、来那替尼(Neratinib)、马赛替尼(Masitinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、埃克替尼(Icotinib)、XL-184、OSI-930、AB1010、奎扎替尼(Quizartinib)、AZD9291、Tandutinib、HM61713、Brigantinib、威罗菲尼(Vemurafenib)(PLX-4032)、司马沙尼(Semaxanib)、AZD2171、克莱拉尼(Crenolanib)、虎刺醛、Fostamatinib、莫特塞尼(Motesanib)、雷多替尼(Radotinib)、OSI-027、Linsitinib、BIX02189、PF-431396、PND-1186、PF-03814735、PF-431396、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(deforolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、BEZ235、INK128、Omipalisib、AZD8055、MHY1485、PI-103、KU-0063794、ETP-46464、GDC-0349、XL388、WYE-354、WYE-132、GSK1059615、WAY-600、PF-04691502、WYE-687、PP121、BGT226、AZD2014、PP242、CH5132799、P529、GDC-0980、GDC-0994、XMD8-92、Ulixertinib、FR180204、SCH772984、曲美替尼(Trametinib)、PD184352、PD98059、司美替尼(Selumetinib)、PD325901、U0126、Pimasertinib、TAK-733、AZD8330、Binimetinib、PD318088、SL-327、Refametinib、GDC-0623、Cobimetinib、BI-847325、Adaphostin、GNF 2、PPY A、AIM-100、ASP 3026、LFM A13、PF 06465469、(-)-土曲霉酸、AG-490、BIBU 1361、BIBX 1382、BMS 599626、CGP 52411、GW 583340、HDS 029、HKI 357、JNJ 28871063、WHI-P 154、PF 431396、PF 573228、FIIN 1、PD 166285、SUN 11602、SR140333、TCS 359、BMS 536924、NVP ADW 742、PQ 401、BMS 509744、CP 690550、NSC 33994、WHI-P 154、KB SRC 4、DDR1-IN-1、PF 04217903、PHA 665752、SU 16f、A 419259、AZM475271、PP 1、PP 2、1-萘基PP1、Src I1、ANA 12、PD 90780、Ki 8751、Ki 20227、ZM 306416、ZM323881、AEE 788、GTP 14564、PD 180970、R 1530、SU 6668、Toceranib、CEP-32496(1-(3-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异唑-3-基)脲)、AZ 628(4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-((3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)苯酰胺)、威罗菲尼(PLX-4032)、PLX-4720(N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)、SB 590885((E)-5-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)、GDC-0879((E)-5-(2-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)、式的化合物(其中R1是H或CH3，并且R2是)、式的化合物(其中R是)、和式的化合物(其中虚线相应于二价基团 )。在再其它实施方式中，TKI是伊马替尼、达沙替尼或波舒替尼。
在某些实施方式中，至少一个ULM包括式(IX)：在其它实施方式中，至少一个ULM包括式(X)：
在再其它实施方式中，k＝1。
在某些实施方式中，连接体L相应于式-(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-，其中：-(CH2)m1共价结合至TKI，和C(X3)-共价结合至ULM；其中各m1、m2、和m3独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；其中各X4、X5、和X6独立地是不存在的(键)、O、S、或N-R20，其中各R20独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、和任选取代的C3-C8环杂烷基(cycloheteroalky)。在其它实施方式中，m1为6；m2为1或2；m3为1或5；并且X4、X5、和X6是O。在再其它实施方式中，m1为6；m2为5；m3为5；X4和X6是O；并且X5是不存在的。在再其它实施方式中，m1为6；m2为5；m3为1；X4、X5、和X6是O。
在某些实施方式中，化合物选自：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2，2-二甲基-5-氧代-11，14，17-三氧杂4-氮杂二十三烷-23-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-2-2-6-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-2-2-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2，2-二甲基-5-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十八烷-28-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-5-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)丁酰基)-4-羟基N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-5-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-2-2-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-5-6-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-6-CRBN)：
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺(BOS-6-2-2-6-CRBN)：
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺(IMA-6-2-2-6-CRBN)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-CRBN)：
2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)乙酰胺(BOS-6-2-2-CRBN)：
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺(IMA-6-2-2-CRBN)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-1-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四烷-24-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
24-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺(BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-24-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺(IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-5-6-CRBN)：
6-((5-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺(BOS-6-5-6-CRBN)：
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺(IMA-6-5-6-CRBN)：
在某些实施方式中，药物组合物进一步包括治疗或预防癌症的至少一种另外的治疗性化合物。
在某些实施方式中，方法包括给予对象治疗有效量的至少一种本发明化合物。在其它实施方式中，疾病或障碍包括癌症。在再其它实施方式中，癌症包括慢性骨髓性白血病(CML)。在再其它实施方式中，化合物通过选自下列的至少一种途径被给予对象：鼻服、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、经皮、硬膜外、鞘内和静脉内途径。在再其它实施方式中，癌症与酪氨酸激酶过表达和/或不受控激活相关。在其它实施方式中，酪氨酸激酶是致癌的。在再其它实施方式中，对象是人。
附图简述
下文对本发明具体实施方式的详细描述在结合附图理解时将被更好地理解。出于示例本发明的目的，附图中显示了具体实施方式。然而，应理解，本发明不限于附图中显示的实施方式的确切布置和手段。
图1A-1C包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)开发的非限制性方法的示例。图1A包括示例通过接近诱导型泛素化(proximity-induced ubiquitination)发挥作用导致随后通过蛋白酶体降解的PROTAC的图像。图1B包括示例ABL ATP-结合袋中TKI波舒替尼(蓝色；PDB：3UE4)和达沙替尼(黄色；PDB：2GQG)的叠合的图像。连接体经由溶剂暴露位点(红圈)附接。图1C包括用于将对应的TKI连接至E3招募配体的连接体。
图2A-2B示例VHL系PROTAC的生物学效果。BOS-6-2-2-6-VHL(图2A)和DAS-6-2-2-6-VHL(图2B)与K562人慢性骨髓性白血病细胞被培育24hr。母体抑制剂的浓度为1μM。通过免疫印迹确定，通过始于1μM的DAS-VHL观察到c-ABL的降解；然而，在任何VHL系PROTAC中未观察到BCR-ABL的降解。
图3A-3B示例CRBN系PROTAC的生物学效果。BOS-6-2-2-6-CRBN(图3A)和DAS-6-2-2-6-CRBN(图3B)与K562细胞一起培育24hr。母体抑制剂的浓度为1μM。通过免疫印迹确定，在DAS-CRBN和BOS-CRBN系列中观察到BCR-ABL和c-ABL的降解。
图4包括示例DAS-6-2-2-6-CRBN下的细胞成活力的图。这种PROTAC对于BCR-ABL驱动型细胞系K562的有效性比对于非BCR-ABL驱动型细胞系高超过千倍，如在48hr处理后通过发光细胞成活力试验确定。所示误差条是S.E.M(n＝3)。数据被相对于DMSO处理的对照标准化。
图5包括如下发现的示意性示例：抑制剂弹头与招募的E3泛素连接酶的组合允许靶标被访问以降解。IMA系PROTAC没有引起c-ABL或BCR-ABL降解，尽管有了靶标接合。
图6A-6B示例带有连接体6-2-2-6的IMA系PROTAC。IMA-6-2-2-6-VHL(图6A)和IMA-6-2-2-6-CRBN(图6B)与K562人慢性骨髓性白血病细胞系一起培育24hr。母体抑制剂的浓度为1μM。通过免疫印迹确定，在任何IMA系PROTAC中未观察到c-ABL或BCR-ABL的降解。
图7A-7F示例带有连接体6-5-6的PROTAC。IMA-6-5-6-VHL(图7A)、BOS-6-5-6-VHL(图7B)和DAS-6-5-6-VHL(图7C)与K562人慢性骨髓性白血病细胞系一起培育24hr。IMA-6-5-6-CRBN(图7D)、BOS-6-5-6-CRBN(图7E)和DAS-6-5-6-CRBN(图7F)与K562人慢性骨髓性白血病细胞系一起培育24hr。母体抑制剂的浓度为1μM。通过免疫印迹确定，通过始于1μM的DAS-6-5-6-VHL可观察到c-ABL的降解。然而，在任何VHL系PROTAC中未观察到BCR-ABL的降解。
图8A-8F示例带有连接体6-2-2的PROTAC。IMA-6-2-2-VHL(图8A)、BOS-6-2-2-VHL(图8B)和DAS-6-2-2-VHL(图8C)与K562人慢性骨髓性白血病细胞系一起培育24hr。IMA-6-2-2-CRBN(图8D)、BOS-6-2-2-CRBN(图8E)和DAS-6-2-2-CRBN(图8F)与K562人慢性骨髓性白血病细胞系一起培育24hr。母体抑制剂的浓度为1μM。通过免疫印迹确定，通过始于1μM的DAS-6-2-2-VHL可观察到c-ABL的降解。然而，在任何VHL系PROTAC中未观察到BCR-ABL的降解。
图9A-9F示例带有连接体6-(2)5-2的PROTAC。IMA-6-(2)5-2-VHL(图9A)、BOS-6-(2)5-2-VHL(图9B)和DAS-6-(2)5-2-VHL(图9C)与K562人慢性骨髓性白血病细胞系一起培育24hr。IMA-6-(2)5-2-CRBN(图9D)、BOS-6-(2)5-2-CRBN(图9E)和DAS-6-(2)5-2-CRBN(图9F)与K562人慢性骨髓性白血病细胞系一起培育24hr。母体抑制剂的浓度为1μM。通过免疫印迹确定，通过始于1μM的DAS-6-(2)5-2-VHL可观察到c-ABL的降解。然而，在任何VHL系PROTAC中未观察到BCR-ABL的降解。
发明详述
本发明涉及对在细胞环境中有效降解某些癌症相关酪氨酸激酶的双功能小型化合物的出乎预料的发现。这些化合物基于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术，其中化合物一端招募泛素连接酶，而另一端接合靶标酪氨酸激酶。在某些实施方式中，泛素连接酶是E3泛素连接酶。在其它实施方式中，泛素连接酶是Von Hippel Lindau(VHL)E3泛素连接酶和/或Cereblon(CRBN)E3连接酶。在本发明的化合物结合酪氨酸激酶和泛素连接酶时发生三元复合物形成，因而使招募的连接酶与酪氨酸激酶靠近。这导致目标酪氨酸激酶泛素化以及其随后通过蛋白酶体降解。
在某些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗与酪氨酸激酶过表达和/或不受控激活相关的疾病。在其它实施方式中，本发明的化合物可用于治疗致癌酪氨酸激酶相关和/或引起的癌症。
在此证明，基于两种有效TKI(波舒替尼和达沙替尼)的双功能小型化合物被合成，并显示通过劫持CRBN或VHL E3泛素连接酶介导c-ABL和BCR-ABL的降解。此外，这些新型PROTAC显示针对BCR-ABL驱动型细胞系K562具有选择性。在某些实施方式中，改变抑制剂弹头和招募的E3连接酶会影响哪个蛋白质靶标易感于(容易发生，susceptible)PROTAC引起的降解(图5)。通过改变招募的E3连接酶，PROTAC的基体图谱可显著改变。在某些实施方式中，混杂抑制剂的选择性可更加狭窄——通过偶合至不同E3连接酶招募配体而产生更具选择性的降解剂。
本描述提供了这样的化合物：其包括配体，例如，小分子配体(即，具有低于约2,000、1,000、500、或200道尔顿的分子量)，该配体能够结合泛素连接酶，如，但不限于，VHL或cereblon。该化合物还包括能够结合靶标蛋白质的部分，使得靶标蛋白质处于泛素连接酶附近以引起蛋白质降解(和/或抑制)。在某些实施方式中，“小分子”除上述之外还意为该分子是非肽的，即其总体上不被认为是肽，例如包括少于4、3、或2个氨基酸。根据本描述，PTM、ULM和/或PROTAC分子可以是小分子。
定义
除非另外限定，本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域普通技术人员的普遍理解相同的含义。虽然可在本发明的实践和测试中使用与本文所述那些相似或等同的任何方法和材料，但仍对具体方法和材料进行了描述。
如本文所用，每一个下列术语都具有在本章节中其相关的含义。
冠词“一个”和“一种”在本文中用于指代一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)该冠词之语法对象。例如，“一种元素”意为一种元素或多于一种元素。
“约”——如本文在谈及可测量数值如数量、持续时间、和类似数值时所用——意为包括相对于指定值±20％或±10％，更优选±5％，还更优选±1％，和再更优选±0.1％的差异，因为这种差异适于实施本公开的方法。
术语“异常”在用于生物体、组织、细胞或其组分的语境时指代以至少一种可观察的或可检测的特征(例如，年龄、处理、日内时间(点钟，time of day)等)区别于显示“正常”(预期)对应特征的那些生物体、组织、细胞或其组分的那些生物体、组织、细胞或其组分。对于一个细胞或组织类型正常或预期的特征可能对于不同细胞或组织类型是异常的。
如果疾病或障碍的症状严重程度、患者经历这种症状的频率、或两者都减少，则疾病或障碍被“缓解”。
术语“癌症”指代对象中的一般以不受调控的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于，癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、和白血病或淋巴恶性病(lymphoidmalignancies)。这种癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌——包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、外阴癌、甲状腺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌、腹膜的癌症、肝细胞癌、胃(gastric或stomach)癌——包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌症(liver cancer)、膀胱癌、肝瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾(kidney或renal)癌、***癌、肝癌(hepatic carcinoma)、***癌、***癌、以及头颈癌。在再其它实施方式中，癌症是选自下列的至少一种：ALL、T谱系急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、T谱系成淋巴细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成年T细胞白血病、Pre-B ALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤骨髓增生性疾病、大B细胞淋巴瘤、和B细胞淋巴瘤。不希望被任何理论限制，在约10％的急性淋巴细胞性白血病患者中，患者携带细胞遗传学上难以与CML费城染色体区分的9；22易位。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”指代可用于本发明的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物促进化合物向患者或对象的给予。多种给予化合物的技术存在于本领域中，包括但不限于，静脉内、口服、气溶胶、胃肠外、眼部、肺部和局部给予。
“疾病”是动物的如下健康状态：其中动物不能保持稳态，并且其中如果疾病不被减轻则动物健康持续恶化。
相比之下，动物的“障碍”是如下健康状态：其中动物能够保持稳态，但其中动物的健康状态不如其在障碍不存在情况下的健康状态。如果不进行治疗，障碍不一定导致动物健康状态进一步下降。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”指代无毒但足以提供期望的生物学结果的用剂量。该结果可以是疾病的征兆、症状、或诱因的减少和/或缓解、或生物***的任何其它期望的变化。任何个体情况中的适当治疗量可由本领域普通技术人员利用常规实验确定。
如本文所用，术语“效力”指代试验内实现的最大效果(Emax)。
如本文所用，术语“L”或“连接体”指代连接体。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指代不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，该材料可被给予个体而不导致不期望的生物学效果或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，表述“药学上可接受的盐”指代由药学上可接受的无毒酸或碱制备的被给予化合物的盐——该酸或碱包括无机酸或碱、有机酸或碱、其溶剂化物、水合物、或笼合物。
适当的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，碳酸，硫酸(包括硫酸盐和硫酸氢盐)，和磷酸(包括磷酸一氢盐和磷酸二氢盐)。适当的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、丙二酸、糖精、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、扑酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，铵盐、金属盐——包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，如，例如，钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由诸如下列的碱性胺制成的有机盐：例如，N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。这些盐全部可由相应的化合物制备——通过使例如适当的酸或碱与该化合物反应。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意为在患者体内或向患者运载或运输本发明可用的化合物以使其可执行其目的功能所涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料。一般，这种构建物从身体的一个器官或部分被运载或运输至身体的其它器官或部分。各载体必须在可与相容的the制剂其它成分(包括本发明可用的化合物)和不损伤患者的意义上是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；；Ringer溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和用于药物制剂中的其它无毒相容性物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、以及吸收延迟剂、和可与本发明可用的化合物的活性相容的类似物，并且对于患者是生理上可接受的。补充活性化合物也可被掺入组合物。“药学上可接受的载体”可进一步包括本发明可用的化合物的药学上可接受的盐。在本发明的实践中应用的药物组合物中可包括的其它另外成分是本领域已知的，并且被描述于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro，Ed.，Mack Publishing Co.，1985，Easton，PA)中，其通过引用被并入本文。
术语“患者”、“对象”或“个体”在本文中可互换使用，指代适于本文所述方法的任何动物或其体外或原位细胞。在非限制性实施方式中，患者、对象或个体是人。
如本文所用，术语“效价”指代产生最大响应的一半所需的剂量(ED50)。
“治疗性”处理是以削减或消除病理征兆为目的给予呈现那些征兆的对象的处理。
如本文所用，术语“治疗”(“treatment”或“treating”)被定义为向患者施用或给予治疗剂——即本发明的化合物(单独或组合另一药物剂)，或向分离自患者的组织或细胞系(例如，用于诊断或离体应用)施用或给予治疗剂——该患者具有本文考虑到状况，具有本文考虑的状况的症状或具有产生本文考虑的状况的可能——目的是治疗、治愈、缓解、解除、改变、补救、减轻、改善或影响本文考虑的状况、本文考虑的状况的症状或产生本文考虑的状况的可能。这种治疗可基于从药物基因组学领域获得知识被具体地调整或修正。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”——自己或作为其它取代基的一部分——意为具有指定数量的碳原子(即，C1-6意为1至6个碳原子)并且包括直链、支链、或环状取代基的直链或支链烃。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、和环丙基甲基。最优选(C1-C6)烷基，具体地乙基、甲基、异丙基、异丁基、n-戊基、n-己基和环丙基甲基。
如本文所用，术语“取代烷基”意为被选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、和-NO2的1、2或3个取代基取代的如上定义的烷基，优选包含选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2、和-C(＝O)OH的，更优选选自卤素、烷氧基和-OH的1或2个取代基。取代烷基的实例包括但不限于，2，2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
如本文所用，术语“卤烷基”意为被选自F、Cl、Br、和I的1、2或3个取代基取代的如上定义的烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“杂烷基”——自己或组合另一术语——意为由所述数量的碳原子和选自O、N、和S的一种或两种杂原子组成的稳定直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化或取代。杂原子(一个或多个)可被布置在杂烷基的任何位置——包括杂烷基的其余部分与和其所附接的分段之间——以及被附接至杂烷基中的最远碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-NH-(CH2)m-OH(m＝1-6)、-N(CH3)-(CH2)m-OH(m＝1-6)、-NH-(CH2)m-OCH3(m＝1-6)、和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。上至两个杂原子可以是连续的，如，例如，-CH2-NH-OCH3、或-CH2-CH2-S-S-CH3
如本文所用，除非另有说明，术语“烷氧基”——单独或组合其它术语使用——意为如上定义具有指定数量的碳原子、经由氧原子连接至分子其余部分的烷基，如，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选(C1-C3)烷氧基，具体地乙氧基和甲氧基。
如本文所用，术语“环烷基”指代单环或多环非芳香族自由基，其中形成环的各原子(即，骨架原子)是碳原子。在某些实施方式中，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在其它实施方式中，环烷基与芳香族环稠合。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的示例性实例包括但不限于下列部分：
单环环烷基包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。双环环烷基包括但不限于，四氢萘基、茚满基、和四氢并环戊二烯。多环环烷基包括金刚烷(adamantine)和降莰烷。术语环烷基包括“不饱和的非芳香族碳环基”或“非芳香族不饱和的碳环基”，二者均指代本文限定的非芳香族碳环，其包含至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。
如本文所用，术语“芳香族”指代具有一个或多个多不饱和环并且具有芳香族特征——即，具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n是整数——的碳环或杂环。
如本文所用，除非另有说明，术语“芳基”——单独或组合其它术语使用——意为包含一个或多个环(一般1、2或3个环)的碳环芳香族***，其中这种环可以悬垂方式附接在一起，如联苯基，或可稠合，如萘。芳基的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的实例是苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，术语“芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1至3个碳的亚烷基链附接至芳基的官能团，例如，-CH2CH2-苯基。优选芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代芳基-(C1-C3)烷基”意为其中芳基被取代的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1至3个碳的亚烷基链附接至杂芳基的官能团，例如，-CH2CH2-吡啶基。优选杂芳基-(CH2)-。术语“取代杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中杂芳基被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代杂芳基-(CH2)-。
如本文所用，除非另有说明，术语“卤”或“卤素”——单独或作为另一取代基的一部分——意为氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环基”指代包含1至4个环杂原子的杂脂环族基团，各环杂原子选自O、S和N。在某些实施方式中，每个杂环烷基在其环***中具有4至10个原子，条件是所述基团的环不包含两个相邻O或S原子。在其它实施方式中，杂环烷基与芳香族环稠合。在某些实施方式中，氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另有说明，杂环***可附接在提供稳定的结构的任何杂原子或碳原子处。杂环在性质上可以是芳香族或非芳香族。在某些实施方式中，杂环是杂芳基。
3元杂环烷基的实例包括而不限于氮丙啶。4元杂环烷基的实例包括而不限于吖丁啶和β内酰胺。5元杂环烷基的实例包括而不限于吡咯烷、唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基的实例包括而不限于哌啶、吗啉和哌嗪。杂环烷基的其它非限制性实例是：
非芳香族杂环的实例包括单环基团，如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉(thiomorpholine)、吡喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、高哌嗪、高哌啶、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂环庚烯(dioxepin)、和六亚甲基氧。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族”指代具有芳香族特征的杂环。多环杂芳基可包括部分饱和的一个或多个环。实例包括下列部分：
杂芳基的实例还包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(具体地，2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻嗯基、呋喃基、吡咯基(具体地，2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基(具体地，3-和5-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，3，4-***基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
多环杂环和杂芳基的实例包括吲哚基(具体地，3-，4-，5-，6-和7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(具体地，1-和5-异喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(具体地，2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、1，4-苯并二烷基、香豆素，二氢香豆素，1，5-萘啶基、苯并呋喃基(具体地，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异唑基、苯并噻嗯基(具体地，3-、4-、5-、6-、和7-苯并噻嗯基)、苯并唑基、苯并噻唑基(具体地，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(具体地，2-苯并咪唑基)、苯并***基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基、和喹诺里西啶基。
如本文所用，术语“取代”意为原子或原子基团的氢被替换为附接至其它基团的取代基。术语“取代”进一步指代任何水平的取代，即单-、二-、三-、四-、或五-取代——在允许这种取代的情况下。取代基被独立地选择，并且取代可处于任何化学上可及的位置。在某些实施方式中，取代基数量在1和4之间变动。在其它实施方式中，取代基数量在1和3之间变动。在再其它实施方式中，取代基数量在1和2之间变动。
如本文所用，术语“任选地取代”意为所述基团可以是取代的或未取代的。在某些实施方式中，所述基团任选地被0个取代基取代，即，所述基团是未取代的。在其它实施方式中，所述基团任选地被一个或多个另外的基团取代的，该另外的基团分别和独立地选自在此描述的基团。
在某些实施方式中，取代基独立地选自氧、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基(包括直链、支链和/或不饱和烷基)、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基、S(＝O)2烷基、-C(＝O)NH[取代的或未取代烷基、或取代的或未取代的苯基]、-C(＝O)N[H或烷基]2、-OC(＝O)N[取代的或未取代烷基]2、-NHC(＝O)NH[取代的或未取代烷基、或取代的或未取代的苯基]、-NHC(＝O)烷基、-N[取代的或未取代烷基]C(＝O)[取代的或未取代烷基]、-NHC(＝O)[取代的或未取代烷基]、-C(OH)[取代的或未取代烷基]2、和-C(NH2)[取代的或未取代烷基]2。在其它实施方式中，作为实例，任选的取代基选自氧、氟、氯、溴、碘、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2CF3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NHCH3、-NHC(＝O)NHCH3、-C(＝O)CH3、和-C(＝O)OH。在再一实施方式中，取代基独立地选自C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基、氧和硝基。在再其它实施方式中，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、乙酰氨基、和硝基。如本文所用，取代基是烷基或烷氧基的情况下，碳链可以是支链、直链或环状的，其中优选直链。
范围：贯穿本公开，本发明多种方面可以范围形式展示。应理解，范围形式的描述仅为方便和简洁，而不应被解释为是对本发明方面的僵硬限制。因此，范围描述应被认为已经具体公开了该范围内所有可能的子范围以及个体数值。例如，范围的描述，如1至6，应被认为已经具体公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的个体数值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3、和6。这不论范围宽度而适用。
化合物
本发明的化合物可利用有机合成领域公知的技术来合成。合成所需的初始材料和中间体可从商业来源获得或按照本领域技术人员己知的方法合成。制备本发明某些化合物的一般程序被描述于美国专利申请号14/371,956，其全被内容通过引用被并入。
本发明提供式(I)化合物、或其盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物：TKI-L-(ULM)k(I)，其中TKI是酪氨酸激酶抑制剂；L是连接体；ULM是泛素连接酶结合体；和k是1至4范围内的整数；其中TKI共价连接至L，并且ULM共价连接至L。在某些实施方式中，TKI能够结合酪氨酸激酶c-ABL和/或BCR-ABL，其中，在酪氨酸激酶结合该化合物后，酪氨酸激酶通过泛素连接酶被泛素化。
在本文所述任何方面或实施方式中，PTM和/或ULM对于其对应靶向蛋白质的亲和力(IC50)小于约500μM、450μM、400μM、350μM、300μM、250μM、200μM、150μM、100μM、50μM、10μM、0.10μM、0.01μM，0.001μM、0.1nM、0.01nM、0.001nM或更小。基于本公开，IC50的确定可利用本领域技术人员公知的方法进行。
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
本发明中考虑的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)结合并抑制酪氨酸激酶或其亚单位。在某些实施方式中，本发明的TKI结合并抑制c-ABL。在其它实施方式中，本发明的TKI结合并抑制BCR-ABL。在再其它实施方式中，本发明的TKI结合并抑制c-ABL和BCR-ABL。
在某些实施方式中，本发明的TKI选自达沙替尼、伊马替尼、塞卡替尼、普纳替尼、尼罗替尼、达鲁舍替、AT9283、Degrasyn、巴氟替尼、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、波舒替尼、吉非替尼、厄洛替尼、和舒尼替尼。
在某些实施方式中，本发明的TKI选自鲁索利替尼、托法替尼、拉帕替尼、凡德他尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、克里唑替尼、赛立替尼、卡博替尼、DWF、阿法替尼、依鲁替尼、B43、KU004、Foretinib、KRCA-0008、PF-06439015、PF-06463922、卡奈替尼、GSA-10、GW2974、GW583340、WZ4002、CP-380736、D2667、Mubritinib、PD153035、PD168393、培利替尼、PF-06459988、PF-06672131、PF-6422899、PKI-166、雷韦霉素A、酪氨酸磷酸化抑制剂1、酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂51、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 528、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 658、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 835、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1478、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 13022、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 14620、B178、GSK1838705A、PD-161570、PD 173074、SU-5402、Roslin 2、苦鬼臼毒素、PQ401、I-OMe-酪氨酸磷酸化抑制剂AG 538、GNF 5837、GW441756、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879、DMPQ、JNJ-10198409、PLX647、曲匹地尔、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 370、来他替尼、DMH4、格尔德霉素、金雀异黄素、GW2580、除莠霉素A、薰草菌素C、米哚妥林、NVP-BHG712、PD158780、PD-166866、PF-06273340、PP2、RPI、SU11274、SU5614、Symadex、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 34、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 974、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1007、UNC2881、和厚朴酚、SU1498、SKLB1002、CP-547632、JK-P3、KRN633、SC-1、ST638、SU 5416、硫赭曲菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂SU 1498、S8567、rociletinib、达克替尼、Tivantinib、来那替尼、马赛替尼、瓦他拉尼、埃克替尼、XL-184、OSI-930、AB1010、奎扎替尼、AZD9291、Tandutinib、HM61713、Brigantinib、威罗菲尼(PLX-4032)、司马沙尼、AZD2171、克莱拉尼、虎刺醛、Fostamatinib、莫特塞尼、雷多替尼、OSI-027、Linsitinib、BIX02189、PF-431396、PND-1186、PF-03814735、PF-431396、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、BEZ235、INK128、Omipalisib、AZD8055、MHY1485、PI-103、KU-0063794、ETP-46464、GDC-0349、XL388、WYE-354、WYE-132、GSK1059615、WAY-600、PF-04691502、WYE-687、PP121、BGT226、AZD2014、PP242、CH5132799、P529、GDC-0980、GDC-0994、XMD8-92、Ulixertinib、FR180204、SCH772984、曲美替尼、PD184352、PD98059、司美替尼、PD325901、U0126、Pimasertinib、TAK-733、AZD8330、Binimetinib、PD318088、SL-327、Refametinib、GDC-0623、Cobimetinib、BI-847325、Adaphostin、GNF 2、PPY A、AIM-100、ASP3026、LFM A13、PF 06465469、(-)-土曲霉酸、AG-490、BIBU 1361、BIBX 1382、BMS 599626、CGP 52411、GW 583340、HDS 029、HKI 357、JNJ 28871063、WHI-P 154、PF 431396、PF573228、FIIN 1、PD 166285、SUN 11602、SR 140333、TCS 359、BMS 536924、NVPADW 742、PQ401、BMS 509744、CP 690550、NSC 33994、WHI-P 154、KB SRC 4、DDR1-IN-1、PF 04217903、PHA 665752、SU 16f、A 419259、AZM 475271、PP 1、PP 2、1-萘基PP1、Src I1、ANA 12、PD90780、Ki 8751、Ki 20227、ZM 306416、ZM 323881、AEE 788、GTP 14564、PD 180970、R1530、SU 6668、和Toceranib。
在某些实施方式中，本发明的TKI选自CEP-32496(1-(3-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异唑-3-基)脲)、AZ 628(4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-((3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)苯酰胺)、威罗菲尼(PLX-4032)、PLX-4720(N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)、SB 590885((E)-5-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)、和GDC-0879((E)-5-(2-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)。
在某些实施方式中，本发明的TKI是其中R1是H或CH3，并且R2是
在某些实施方式中，本发明的TKI是其中R是
在某些实施方式中，本发明的TKI是其中虚线相应于二价基团
波舒替尼也被称为4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，并且具有式：
连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，N-甲基用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
达沙替尼也被称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-羧酰胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，N-(2-羟基乙基)用L衍生化和/或替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
伊马替尼也被称为N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酰胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，N-甲基用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
塞卡替尼也被称为N-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)喹唑啉-4-胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，N-甲基用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
普纳替尼也被称为3-(2-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯酰胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，N-甲基用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
尼罗替尼也被称为4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯酰胺，并且具有式：其中可附接L的示例性位置示例如下：
达鲁舍替也被称为(R)-N-(5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酰胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，N-甲基用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
AT9283也被称为1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的吗啉基环。其中可附接L的示例性位置示例如下：
Degrasyn也被称为(S，E)-3-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-(1-苯基丁基)丙烯酰胺，并且具有式：其中可附接L的示例性位置示例如下：
巴氟替尼也被称为(S)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(4-(嘧啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯酰胺，并且具有式：L可例如连接至此TKI的吡咯烷环。在某些实施方式中，N-甲基中的至少一个用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
KW-2449也被称为(E)-(4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，哌啶基团的NH-基连接至L。其中可附接L的示例性位置示例如下：
NVP-BHG712也被称为4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯酰胺，并且具有式：其中可附接L的示例性位置示例如下：
DCC-2036也被称为1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，并且具有式：其中可附接L的示例性位置示例如下：
GZD824也被称为4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基]-苯酰胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的哌啶环。在某些实施方式中，N-甲基用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
GNF-2也被称为3-[6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]-苯酰胺，并且具有式：其中可附接L的示例性位置示例如下：
PD173955也被称为6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-((3-(甲基硫)苯基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，并且具有式：其中可附接L的示例性位置示例如下：
GNF-5也被称为N-(2-羟基乙基)-3-[6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯酰胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的末端酰胺。在某些实施方式中，N-2-羟基乙基用L衍生化和/或替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
吉非替尼也被称为N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的吗啉基环。其中可附接L的示例性位置示例如下：
厄洛替尼也被称为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的醚链。在某些实施方式中，O-甲基中的至少一个用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
舒尼替尼也被称为N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-二氢(-1，1-)亚吲哚-3-基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺，并且具有式：连接体L可例如连接至此TKI的胺基团。在某些实施方式中，n-乙基中的至少一个用L替代。其中可附接L的示例性位置示例如下：
威罗菲尼也被称为N-(3-(5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，并且具有式：
连接体可例如连接至在此示例的化合物：
连接体(L)
本发明的适当连接体共价结合至TKI，并且进一步共价结合至至少一个泛素连接酶结合。在某些实施方式中，泛素连接酶是E3泛素连接酶。在其它实施方式中，泛素连接酶是Von Hippel Lindau(VHL)E3泛素连接酶和/或Cereblon(CRBN)E3连接酶。
在某些实施方式中，本发明的连接体是键。
在某些实施方式中，本发明的连接体相应于式-(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-，其中TKI共价结合至-(CH2)m1，并且ULM共价结合至C(X6)-。可选地，-(CH2)m1共价结合至ULM，并且C(X6)-共价结合至TKI。各m1、m2、和m3独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；各X4、X5、和X6独立地是不存在的(键)、O、S、或N-R20，其中各R20独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、和任选取代的C3-C8环杂烷基。
在其它实施方式中，本发明的连接体相应于式-(CH2)m1-O-(CH2-CH2-O)m2-(CH2)m3-C(O)-，其中TKI共价结合至-(CH2)m1，并且ULM共价结合至C(O)-。可选地，-(CH2)m1共价结合至ULM，并且C(O)-共价结合至TKI。m1、m2、和m3各在本文他处限定。
在再其它实施方式中，本发明的连接体相应于式-(CHR21)m1-O-(CHR22-CHR23-O)m2-(CHR24)m3-C(O)-，其中TKI共价结合至-(CH2)m1，并且ULM共价结合至C(O)-。可选地，-(CH2)m1共价结合至ULM，并且C(O)-共价结合至TKI。m1、m2、和m3各在本文他处限定；各R21、R22、R23、和R24独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、和任选取代的C3-C8环杂烷基。
在再其它实施方式中，L是约1至约12个乙二醇单位、约1至约10个乙二醇单位、约2至约6个乙二醇单位、约2至约5个乙二醇单位、或约2至约4个乙二醇单位的尺寸范围内的聚乙二醇链。
在再其它实施方式中，连接体L相应于-(D-CON-D)m1-(II)，其中各D独立地是键(不存在)、或-(CH2)m1-Y-C(O)-Y-(CH2)m1-；其中m1在本文他处限定；Y是O、S或N-R4；CON是键(不存在)、任选取代的C3-C8环杂烷基、哌嗪基或选自下列化学结构的基团：
其中X2是O、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、或OS(O)2O；X3是O、S、CHR4、NR4；和R4是H或任选地被一个或两个羟基取代的C1-C3烷基。
本发明的连接体共价结合至TKI和ULM——适当的通过酰胺、酯、硫酯、酮基、氨基甲酸酯(尿烷)或醚。连接位置可以是TKI和ULM中的任何位置。本领域普通技术人员将知道适于最大化TKI与酪氨酸激酶之间以及ULM与泛素连接酶之间结合亲和力的连接位置。
泛素连接酶部分(ULM)
本发明化合物的泛素连接酶结合体(ULM)结合泛素连接酶。在某些实施方式中，泛素连接酶是E3泛素连接酶。
在某些实施方式中，ULM相应于式(III)：
其中
R1’是选自下列的基团：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-(CH2)nOH、任选取代的-(CH2)nSH、任选地取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、任选取代的(CH2)n-X7-(C1-C6)烷基、任选取代的-(CH2)nCOOH、任选取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选取代的-(CH2)nC(O)-NR1R2、任选取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、任选取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选取代的-(CH2O)nCOOH、任选取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选取代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选取代的-(CH2CH2O)nCOOH、任选取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选取代的-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任选取代的-SO2Rs，S(O)Rs、NO2、CN、和卤素；
R1和R2各独立地是H或C1-C6烷基，该烷基可任选地被一个或两个羟基或上至三个卤素基团取代；
Rs是C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环或-(CH2)mNR1R2；
X和X’各独立地是C＝O，C＝S、-S(O)、S(O)2；
X7是任选取代的环氧部分；
R2’是选自下列的基团：任选取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6烷基、任选取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N、任选取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选取代的-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6烷基、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选取代的-NR25-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选取代的-NR25-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选取代的-NR25-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选取代的-XR2’-C1-C6烷基；任选取代的-XR2’-芳基、任选取代的-XR2’-杂芳基、和任选取代的-XR2’-杂环；
R3’是选自下列的基团：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6烷基、任选取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6烷基、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选取代的-NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选取代的-NR1，-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(8O2)w-杂环、任选取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6烷基、任选取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-C1-C6烷基、任选取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基、任选取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基、任选取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环、任选取代的-(CH2)n-N(R1)(C＝O)m’-(V)n’-C1-C6烷基、任选取代的-(CH2)n-N(R1)(C＝O)m’-(V)n’-芳基、任选取代的-(CH2(n-N(R1)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基、任选取代的-(CH2)n-N(R1)(C＝O)m’-(V)n’-杂环、任选取代的-XR3’-C1-C6烷基；任选取代的-XR3’-芳基；任选取代的-XR3’-杂芳基；和任选取代的-XR3’-杂环基；
其中R1N和R2N各独立地是H、任选地被一个或两个羟基和上至三个卤素取代的C1-C6烷基或任选取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
V是O、S或NR1；
各R25独立地是H或C1-C3烷基；
XR2’和XR3’各独立地是任选取代的-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选取代的C1-C3烷基；
各m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
各m’独立地是0或1；
各n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
各n’独立地是0或1；
各u独立地是0或1；
各v独立地是0或1；
各w独立地是0或1；和
其中ULM基团的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被修饰以通过连接体L共价结合至TKI基团。
在其它实施方式中，ULM相应于式(IV)或(V)： 其中X、R1’、R2’和R3’各在本文他处限定。
在式(III)、(IV)和(V)的某些实施方式中，R1’是羟基或可被代谢成羟基或羧基的基团。示例性R1’基团包括-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任选取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、或任选取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)，其中n如上文限定。
在式(III)、(IV)和(V)的再其它实施方式中，R2’和R3’各独立地选自任选取代的-NR26-T-芳基、任选取代的-NR26-T-杂芳基或任选取代的-NR26-T-杂环，其中R26是H或CH3，并且T是选自-(CH2)n-、-(CH2O)n-、-(OCH2)n-、-(CH2CH2O)n-、和-(OCH2CH2)n-的基团，其中每一个亚甲基可任选地被一个或两个取代基取代，该取代基选自卤素，氨基酸、和C1-C3烷基；其中n如上文限定。
在式(III)、(IV)和(V)的再其它实施方式中，R2’或R3’是-NR26-T-Ar1，其中Ar1是苯基或萘基，该苯基或萘基任选地被选自下列的基团取代：TKI部分附接的连接体基团L、卤素、胺、单烷基胺或二烷基胺(优选地，二甲基胺)、OH、COOH、C1-C6烷基、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、任选取代的苯基、任选取代的萘基、和任选取代的杂芳基。适当的杂芳基包括任选取代的异唑、任选取代的唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻唑、任选取代的吡咯、任选取代的咪唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的氧杂咪唑(oximidazole)、任选取代的二唑、任选取代的***、任选取代的吡啶或氧杂吡啶、任选取代的呋喃、任选取代的苯并呋喃、任选取代的二氢苯并呋喃、任选取代的吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、任选取代的喹啉、和任选取代的选自下列化学结构的基团：
其中Sc是CHRsS、NRURE、或O；RHET是H、CN、NO2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的O(C1-C6烷基)或任选取代的乙炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基；RSS是H、CN、NO2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的O-(C1-C6烷基或任选取代的-C(O)(C1-C6烷基)；RURE是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)，其中烷基任选地被下列取代：一个或两个羟基、上至三个卤素、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环，优选例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃；RPRO是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，该杂环基选自唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻嗯、二氢噻嗯、四氢噻嗯、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、和氮杂吲嗪；RPRO1和RPRO2各独立地是H、任选取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；n如上文限定。
在式(III)、(IV)和(V)的再其它实施方式中，R2’或R3’是任选取代的-NR26-T-Ar2基团，其中Ar2基团选自喹啉、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、苯并呋喃、异唑、噻唑、异噻唑、噻吩、吡啶、咪唑、吡咯、二唑、***、四唑、氧杂咪唑、和选自下列化学结构的基团：
其中Sc、RHET、和RURE在本文他处限定；YC是N或C-RYC；RYC是H、OH、CN、NO2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的O(C1-C6烷基)、或任选取代的乙炔基-C≡C-Ra；Ra是H或C1-C6烷基。
在式(III)、(IV)和(V)的再其它实施方式中，R2’或R3’是任选取代的-NR26-T-HET1，其中HET1选自四氢呋喃、四氢噻嗯、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、烷和硫化环戊烷(thiane)。HET1任选地被选自下列化学结构的基团取代：
其中n、RPRO、RPRO1、RHET和RPRO2在本文他处限定。
在其它实施方式中，R2’或R3’是任选取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’、任选取代的-(CH2)n-N(R26)(C＝O)m’-(V)n’-RS3’、任选取代的-XR3’-C1-C10烷基、任选取代的-XR3’-Ar3、任选取代的-XR3’-HET、任选取代的-XR3’-Ar3-HET或任选取代的-XR3’-HET-Ar3，其中RS3’是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的Ar3或HET；R26在本文他处限定；V是O、S或NR1，；XR3’是-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-、或C3-C6环烷基——全部都是任选取代的；其中Xv是H、卤素或C1-C3烷基，该C1-C3烷基任选地被一个或两个羟基或上至三个卤素基团取代；Ar3是任选取代的苯基或萘基；并且HET是任选取代的唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻嗯、二氢噻嗯、四氢噻嗯、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉、或选自下列化学结构的基团：
其中n、v、n’、m’、Sc、RHET、RURE、YC、RPRO1和RPRO2在本文他处限定。
在式(III)、(IV)和(V)的再其它实施方式中，R2’或R3’是任选取代的-NR26-XR2’-C1-C10烷基、-NR26-XR2’-Ar3、任选取代的-NR26-XR2’-HET、任选取代的-NR26-XR2’-Ar3-HET、或任选取代的-NR26-XR2’-HET-Ar3、XR2’是任选取代的-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基；其中Xv是H、卤素或C1-C3烷基，该C1-C3烷基任选地被一个或两个羟基或上至三个卤素基团取代；其中HET、Ar3、和R26在本文他处限定。
在再其它实施方式中，R2’或R3’是-(CH2)n-Ar1、-(CH2CH2O)n-Ar1、-(CH2)n-HET或-(CH2CH2O)n-HET；其中n、Ar1、和HET在本文他处限定。
在再其它实施方式中，ULM相应于式(VI)：
其中R1’是OH或在患者或对象中被代谢成OH的基团；R2’是-NH-CH2-Ar4-HET1；R3’是-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1或-CHRCR3’-R3P2；其中RCR3’是C1-C4烷基，优选甲基、异丙基或叔丁基；R3P1是C1-C3烷基、任选取代的氧杂环丁烷、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、吗啉基或R3P2是基团，其中Ar4是苯基；HET1是任选取代的噻唑或异噻唑；和RHET是H或卤素。
在再其它实施方式中，ULM相应于式(VII)或(VIII)：
其中X5是Cl、F、C1-C3烷基或杂环；R27和R28各独立地是H、C1-C3烷基。
在再其它实施方式中，ULM是式(IX)的cereblon配体或式(X)的VHL配体：
在某些实施方式中，本发明的化合物是式(XI)的化合物：(XI)，其中n1为0或1；X5是H、F、Cl、C1-C3烷基或杂环。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XII)的化合物：
其中n1和X5在本文他处限定；R29是C1-C3烷基或-C(O)NR30R31，其中R30和R31各独立地是H、C1-C3烷基、苯基或杂环。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XIII)的化合物：(XIII)，其中n1和R29在本文他处限定。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XIV)的化合物：
其中n1在本文他处限定；各X6独立地是H、F、Cl、C1-C3烷基、杂环、-O-C(O)NR32R33或-C(O)NR32R33，其中各R32和R33独立地是H、C1-C3烷基、或苯基。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XV)的化合物：(XV)，其中n、R29、和X5在本文他处限定。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XVI)的化合物：(XVI)，其中n、R29、和X5在本文他处限定。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XVII)的化合物：
其中R7PC或R10PC任一者是-L-TKI基团，并且R7PC或R10PC另一者是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XVIII)的化合物：
其中R7PC是-L-TKI基团。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XIX)的化合物：其中R7PC、R11PC、R12PC、R13PC和R14PC独立地是-L-TKI基团或H；R7PC、R11PC、R12PC、R13PC和R14PC中的一个是-L-TKI基团，而其它基团是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XX)的化合物：其中R4PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、和R14PC独立地是-L-TKI基团或H；R4PC、R7PC、或者R11PC、R12PC、R13PC和R14PC中的一个是-L-TKI基团，而其它基团是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XXI)的化合物：其中R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC和R14PC独立地是-L-TKI基团或H；R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC和R14PC中的一个是-L-TKI基团，而其它基团是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XXII)的化合物：其中R7PC和R10PC独立地是-L-TKI基团或H；R7PC和R10PC中的一个是-L-TKI基团，而另一基团是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、或(XXVI)的化合物：
其中R7PC和R10PC各独立地是-L-TKI基团或H，并且R8PC是H或CH3。在一个实施方式中，R7PC和R10PC中的一个是-L-TKI基团，而另一基团是H，并且R8PC是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XXVI)的化合物：其中R7PC和R9PC各独立地是-L-TKI基团或H。在一个实施方式中，R7PC和R9PC中的一个是-L-TKI基团，而另一基团是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XXVIII)的化合物：
其中R7PC和R14PC各独立地是-L-TKI基团或H，并且R12PC和R13PC每一个均是H或CH3。在一个实施方式中，R7PC和R14PC中的一个是-L-TKI基团，而R7PC和R14PC基团中的另一个是H，并且R12PC和R13PC每一个均是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XXIX)或(XXX)的化合物：
其中R7PC和R9PC各独立地是-L-TKI基团或H。在一个实施方式中，R7PC和R6PC中的一个是-L-TKI基团，而另一基团是H。
在再其它实施方式中，本发明的化合物是式(XXXI)的化合物：其中R7PC和R10PC各独立地是-L-TKI基团或H，并且R9PC是H或CH3。在一个实施方式中，R7PC和R10PC中的一个是-L-TKI基团，而另一基团是H，并且R9PC是H。
本发明化合物的制备
式(I)-(XXXI)的化合物可利用本领域技术人员已知的合成方法通过本文所述一般方案来制备。下列实例示例了本发明的非限制性实施方式。
本发明的化合物可具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可独立地以(R)或(S)构型存在。在某些实施方式中，本文所述化合物以光学活性的或消旋的形式存在。将理解，本文所述化合物包括具有本文所述治疗有用性的消旋形式、光学活性形式、区域异构体形式和立体异构体形式或其组合。光学活性形式的制备以任何适当的方式实现，包括：作为非限制性实例，通过利用重结晶技术拆分消旋形式，由光学活性初始材料合成、手性合成、或利用手性固定相层析分离。在某些实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文描述的治疗性化合物。在其它实施方式中，本文所述化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何手段来制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映体和/或非对映异构体混合物的分离。化合物和其异构体的拆分通过任何手段来实现，包括：作为非限制性实例，化学法、酶法、分级结晶、蒸馏、和层析法。
本文所述方法和制剂包括使用具有本发明任何化合物结构的化合物的N-氧化物(如适宜)、结晶形式(也被称为多晶型物)、溶剂化物、非结晶相、和/或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如，乙醇)溶剂化物、乙酸酯(盐)和类似物。在某些实施方式中，本文所述化合物与药学上可接受的溶剂如水和乙醇一起以溶剂化形式存在。在其它实施方式中，本文所述化合物以非溶剂化形式存在。
在某些实施方式中，本发明的化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体被包括在本文提出的化合物范围内。
在某些实施方式中，本文所述化合物被制备成前体药物。“前体药物“指代体内转化成母体药物的用剂。在某些实施方式中，在体内给予后，前体药物化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗学活性的形式。在其它实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗学活性形式。
在某些实施方式中，例如本发明化合物的芳香环部分上的位点易感于各种代谢反应。在芳香环结构上并入适当取代基可减少、最小化或消除这种代谢途径。在某些实施方式中，适于减少或消除芳香族环对代谢反应的易感性的取代基，仅作为实例，是氘、卤素、或烷基。
本文所述化合物还包括同位素标记的化合物——其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子替代。适于包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括并不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32p、和35S。在某些实施方式中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在其它实施方式中，利用较重同位素如氘的取代提供了较高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减少)。在再其它实施方式中，利用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N的取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以考察底物受体占用。同位素标记的化合物通过任何适当的方法或通过用适当的同位素标记反应剂代替否则则被使用的无标记反应剂的方法来制备。
在某些实施方式中，本文所述化合物通过其它手段被标记，包括但不限于，使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。
本文所述化合物和具有不同取代基的其它相关化合物利用本文描述的和例如以下描述的技术和材料来合成：Fieser&Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes1-40(John Wiley and Sons，1991)，Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)，March，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，(Wiley1992)；Carey&Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，Vols.A and B(Plenum2000，2001)和Green&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.，(Wiley1999)(其这种公开内容全部通过引用被并入)。制备本文所述化合物的一般方法通过使用适当的反应剂和条件被改动，以引入本文所提供的(化学)式中存在的各种部分。
本文描述的化合物利用任何适当的程序、由可获自商业来源的化合物出发而合成，或利用本文描述的程序来制备。
在某些实施方式中，反应性官能团，如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，是受保护的，从而避免其不期望到参与反应。保护基团用于阻断一些或全部反应性部分(基团，moieties)，并且防止这种基团参与化学反应直到保护基团被去除。在其它实施方式中，各保护基团是通过不同手段可去除的。在完全不同的反应条件下切除的保护基团满足了差别去除的需要。
在某些实施方式中，保护基团通过酸、碱、还原条件(如，例如，氢解)、和/或氧化条件被去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是是酸不稳定的，并且在存在被Cbz基团(其是通过氢解可去除的)和Fmoc基团(其是碱不稳定的)保护的氨基的情况下用于保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分被碱不稳定基团(如，但不限于，甲基、乙基、和乙酰基)阻断——在存在被酸不稳定基团如叔丁基氨基甲酸基阻断的胺的情况下，或被酸和碱均稳定但水解可去除的氨基甲酸基阻断。
在某些实施方式中，羧酸和羟基反应性部分被水解可去除的保护基团如苄基阻断，而能够与酸氢键合的胺基团被碱不稳定的基团如Fmoc阻断。羧酸反应性部分通过如本文示例转化成简单酯化合物而被保护——包括转化成烷基酯，或被可氧化去除的保护基团如2，4-二甲氧基苄基阻断，而共存的氨基被氟不稳定的甲硅烷基氨基甲酸基阻断。
烯丙基阻断基团在存在酸和碱保护基团的情况下可用，因为前者稳定并且随后通过金属或π酸催化剂被去除。例如，在存在酸不稳定的叔丁基氨基甲酸基或碱不稳定的乙酸胺保护基团的情况下，烯丙基阻断的羧酸通过钯催化的反应被去保护。保护基团的再另一形式是化合物或中间体所附接的树脂。只要残留物附接至树脂，官能团就被阻断并且不发生反应。在从树脂释放后，官能团就可用于反应。
一般阻断/保护基团可选自：
其它保护基团以及可用于创造保护基团和其去除的技术的详细描述被描述于Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，其这种公开内容通过引用被并入本文。
组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物包括至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体。在某些实施方式中，组合物被配制用于给予途径，如口服或胃肠外，例如，经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊部、(经)尿道、***(例如，经***和***周)、鼻服(鼻内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入、和局部给予。
方法
本发明包括治疗或预防对其有需要的对象中的酪氨酸激酶过表达和/或不受控激活相关的和/或引起的疾病的方法。本发明进一步包括治疗或预防对其有需要的对象中致癌酪氨酸激酶相关的和/或引起的癌症的方法。在某些实施方式中，疾病包括癌症。在其它实施方式中，酪氨酸激酶是c-ABL和/或BCR-ABL。在再其它实施方式中，癌症是慢性骨髓性白血病(CML)。
可通过本发明治疗或预防的癌症的实例包括但不限于：鳞状细胞癌、肺癌——包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、外阴癌、甲状腺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌、腹膜癌症、肝细胞癌、胃(gastric或stomach)癌症——包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌症、膀胱癌、肝瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾(kidney或renal)癌症、***癌、肝癌、***癌、***癌、和头颈癌。在某些实施方式中，癌症是选自下列的至少一种：ALL、T谱系急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、T谱系成淋巴细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成年T细胞白血病、Pre-B ALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤骨髓增生性疾病、大B细胞淋巴瘤、和B细胞淋巴瘤。
本发明的方法包括给予对象治疗有效量的至少一种本发明化合物，该化合物任选地被配制在药物组合物中。在某些实施方式中，方法进一步包括给予对象治疗或预防癌症的另外治疗剂。
在某些实施方式中，向对象给予本发明的化合物允许另外治疗剂的给予剂量低于在治疗或预防对象的癌症时达到相似结果所需的另外治疗剂的单独剂量。例如，在某些实施方式中，本发明的化合物增强了另外的治疗性化合物的抗癌活性，从而允许较低剂量的另外的治疗性化合物提供相同效果。
在某些实施方式中，本发明的化合物和治疗剂被共同给予对象。在其它实施方式中，本发明的化合物和治疗剂被共同配制并且共同给予对象。
在某些实施方式中，对象是哺乳动物。在其它实施方式中，哺乳动物是人。
组合治疗
本发明方法中可用的化合物可与与一种或多种可用于治疗癌症的另外治疗剂组合应用。这些另外治疗剂可包括本领域技术人员可商业获得或可合成获得的化合物。这些另外治疗剂已知治疗、预防癌症、或减少癌症症状。
在非限制性实例中，本发明可用的化合物可与下列治疗剂中的一种或多种组合应用：厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺-二胺，二氯铂(II)，CAS No.15663-27-1)、卡铂(CAS No.41575-94-4)、帕利他西(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、培美曲塞(pemetrexed)(Eli Lilly)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂二环[4.3.0]九-2，7，9-三烯-9-羧酰胺，CAS No.85622-93-1，Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺、 )、和多柔比星(doxorubicin)Akti-1/2、HPPD、雷帕霉素、奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(MillenniuT Pharm.)、索坦(sutent)(SU11248，Pfizer)、来曲唑(letrozole)(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，ArrayBioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司琼(fulvestrant)(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，Glaxo SmithKline)、洛那法尼(lonafamib)(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(CPT-11、Pfizer)、替比法尼(tipifarnib)(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、帕利他西的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)、凡德他尼(rINN，ZD6474，AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、替西罗莫司(Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、莰佛胺(canfosfamide)(Telik)、噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺( )、ALK TKI抑制剂、抗体——如分别靶向VEGFR和EGFR的阿瓦斯汀(avastin)和西妥昔单抗(cetuximab)、PDGFR或RET的其它RTK TKI、免疫治疗——如易普利姆玛(ipiliumimab)和尼鲁单抗(nivolumab)、和放射治疗。
在某些实施方式中，本发明的化合物与放射治疗组合应用。在其它实施方式中，本发明化合物给予和放射治疗施用的组合在治疗或预防癌症中比独自放射治疗施用更加有效。在再其它实施方式中，本发明化合物给予和放射治疗施用的组合允许在治疗对象时使用较低量的放射治疗。
协同效果可被计算，例如，利用适当的方法，如，例如，Sigmoid-Emax方程式(Holford&Scheiner，1981，Clin。Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加性(additivity)方程式(Loewe&Muischnek，1926，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中值效应方程式(CHou&Talalay，1984，Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。以上提及的各方程式均可应用于实验数据，生成相应的图以协助评估药物组合的效果。与以上提及的方程式相关的相应图分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。
给予/剂量/制剂
给药方案可影响有效量的构成。治疗制剂可在癌症发作之前或之后被给予对象。进一步，若干细分的剂量以及交错的剂量可被每日或相继给予，或者剂量可被持续灌注，或可以是弹丸注射(推注，bolus injection)。进一步，治疗制剂的剂量可根据治疗或预防情形的危急程度所示而成比例增加或减少。
本发明组合物对患者(优选哺乳动物，更优选人)的给予可利用已知的程序、在有效治疗患者癌症的剂量下进行，并进行以有效治疗患者癌症的时间。实现治疗效果所需的治疗性化合物的有效量可根据诸如下列的因素而异：如患者的疾病或障碍的状态；患者的年龄、性别和体重；和治疗性化合物治疗患者癌症的能力。剂量方案可被调整以提供最佳治疗响应。例如，若干细分剂量可被每日给予，或剂量可根据治疗情形危急程度所示而成比例减少。本发明的治疗性化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约1至5,000mg/kg体重/天。本领域普通技术人员将能够研究相关因素，不经过度实验而做出关于治疗性化合物的有效量的决定。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变动，以获得针对具体患者、组合物、和给药模式有效实现期望的治疗响应并且对患者无毒的活性成分量。
具体地，选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、给药时间、化合物***速率、治疗持续时间、其它药物、与该化合物组合应用的化合物或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和在前病史、以及医药领域公知的类似因素。
拥有本领域普通技能的医学专家，例如医生或兽医，可容易确定和开处(指定，prescribe)所需的药物组合物有效量。例如，医生或兽医可使药物组合物中所用的本发明化合物的剂量水平开始低于实现期望的治疗效果所需的水平，并且逐渐增加剂量直到实现期望的效果。
在具体实施方式中，配制剂量单位形式的化合物特别有益于给药便利性和剂量均匀性。本文所用的剂量单位形式指代对于待治疗患者适合作为单位剂量的物理上独立的单位；每个单位包含经计算与所需的药物媒介结合产生期望的治疗性效果的预定量的治疗性化合物。本发明的剂量单位形式由下列决定并且直接取决于下列：(a)治疗性化合物的独特特征和所要实现的具体治疗效果、和(b)化合(compounding)/配制用于治疗患者癌症的这种治疗性化合物的领域所固有的限制。
在某些实施方式中，本发明的组合物利用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
载体可以是溶剂或分散介质，包含，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇、和类似物)、其适当混合物、和植物油。适当的流动性可例如通过下列保持：通过利用包衣如卵磷脂、在分散液情况下通过保持所需的颗粒尺寸、和通过使用表面活性剂。防止微生物作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞、和类似物。在很多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠、或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括吸收延迟剂——例如，单硬脂酸铝或明胶——来实现。
在某些实施方式中，本发明的组合物以每日1至5次或更多的范围内的剂量被给予患者。在其它实施方式中，本发明的组合物以下列剂量范围被给予患者：包括但不限于，每日一次、每两天一次、每三天一次至一周一次、和每两周一次。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的各种组合组合物的给予频率因人而异，取决于多种因素，包括但不限于，年龄、待治疗的疾病或障碍、性别、总体健康状况、和其它因素。因此，本发明不应被解释为受限于任何具体剂量方案，并且将被给予任何患者的确切剂量和组合物由主治医师考虑关于患者的所有其它因素来确定。
给予的本发明化合物可在如下范围内：约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约350μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg、以及其间任何和所有的整体或部分增量
在一些实施方式中，本发明化合物的剂量为约1mg和约2,500mg。在一些实施方式中，本文所述组合物中使用的本发明化合物剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方式中，第二种本文所述化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg，以及其任何和所有的整体或部分增量。
在某些实施方式中，本发明涉及封装的药物组合物，包括容纳治疗有效量的本发明化合物(单独或组合第二药物剂)的容器；和利用该化合物治疗、预防、或减少患者癌症一个或多个症状的说明。
制剂可与本领域已知的适于口服、胃肠外、鼻服、静脉内、皮下、肠道、或任何其它适当的给药模式的常规赋形剂，即，药学上可接受的有机或无机载体物质的混合而用。药物制剂可被灭菌，并且如需，与佐剂——例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色、调味和/或芳香族物质和类似物混合。其还可在期望的情况下与其它活性剂——例如，其它镇痛剂——组合。
本发明任何组合物的给予途径包括口服、鼻服、直肠、***内、胃肠外、颊部、舌下或局部。用于本发明的化合物可被配制用于通过任何适当途径的给予，如用于口服或胃肠外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊部、(经)尿道、***(例如，经***和***周)、鼻服(鼻内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入、和局部给予。
适当的组合物和剂型包括，例如片剂、胶囊、囊片(caplets)、丸剂、凝胶胶囊、含片、分散液、悬浮液、溶液、糖浆、粒剂、珠粒、经皮贴剂、凝胶、粉末、丸片(pellets)、乳浆剂、锭剂、乳剂、糊剂、膏剂、洗液、圆盘(discs)、栓剂、用于鼻服或口服给予的液体喷雾剂、用于吸入的干粉末或气溶胶化制剂、用于膀胱内给予的组合物和制剂和类似物。应理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文描述的具体制剂和组合物。
口服给予
对于口服施用，特别适合的是片剂、糖锭剂、液体、滴剂、栓剂、或胶囊、囊片和凝胶胶囊。意图口服应用的组合物可按照本领域已知的任何方法制备，并且这种组合物可包含选自适于制造片剂的惰性无毒药物赋形剂的一种或多种用剂。这种赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可无包衣，或为了美观或延迟活性成分释放，其可通过已知的技术包衣。口服应用的制剂还可以硬明胶胶囊展现，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
关于口服给予，本发明的化合物可以是与下列一起通过常规手段制备的片剂或胶囊形式：药学上可接受的赋形剂如粘合剂(例如，聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、或二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠)；或润湿剂(例如，硫酸月桂酯钠)。如需，片剂可被包衣——利用适当的方法和包衣材料，如可获自Colorcon，WestPoint，Pa的OPADRYTM膜包衣***。(例如，OPADRYTM OY型、OYC型、有机肠溶OY-P型、水性肠溶OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM White、32K18400)。口服给予的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液形式。液体制剂可与药学上可接受的添加剂——如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或***胶)；非水性媒介(例如，杏仁油，油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)——一起通过常规手段制备。
造粒技术在制药领域公知用于改性活性成分的初始粉末或其它颗粒材料。一般将粉末与粘合剂材料混合成较大的永久自由流动块粒或粒剂，这被称为“造粒”。例如，使用溶剂的“湿“造粒法总体上特征在于：将粉末与粘合剂材料组合，并在导致湿造粒物形成的条件下用水或有机溶剂润湿，然后必须从湿造粒物蒸去溶剂。
熔体造粒总体上在于利用在室温下为固体或半固体(即，具有相对低的软化点或熔点范围)的材料促进粉末材料或其它材料的造粒，特别是在不存在添加水或其它液体溶剂的情况下。低熔点固体在被加热至熔点范围内的温度时液化以充当粘合剂或造粒介质。液化的固体自己蔓延在其接触的粉末状材料的表面上，并且在冷却时形成固体造粒物——其中初始材料结合在一起。所得熔体造粒可然后被提供至压片机或被包封以制备口服剂型。通过形成固体分散液或固体溶液，熔体造粒提高了活性剂(即，药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开了包含可直接压缩的蜡的粒剂，该粒剂具有提高的流动性质。该粒剂是在将熔体中的蜡与特定流动改善添加剂混合，然后对混合物冷却和造粒时获得的。在某些实施方式中，在蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的熔体组合中只有蜡独自熔融，而在其它情况下，蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)均熔融。
本发明还包括多层片剂，其包括提供一种或多种本发明化合物延迟释放的层，和另外的、提供药物立即释放的层，以治疗G蛋白受体相关疾病或障碍。利用蜡/pH敏感性聚合物混合物，可获得胃不溶性组合物——其中包埋活性成分，确保其延迟释放。
胃肠外给予
关于胃肠外给予，本发明的化合物可被配制用于注射或或灌注，例如，静脉内、肌内或皮下注射或灌注，或用于以弹丸剂和/或持续灌注给予。可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液，任选地包含其它配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质悬浮液。这些悬浮液可按照本领域已知的技术、利用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介和溶剂有水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可使用任何温和的(无刺激的，bland)固定油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸和其甘油酯衍生物，可用于注射剂制剂，如同天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。
另外的给予形式
本发明的另外的剂型包括美国专利号6,340,475；6,488,962；6,451,808；5,972,389；5,582,837；和5,007,790中描述的剂型。本发明的另外的剂型还包括美国专利申请号20030147952；20030104062；20030104053；20030044466；20030039688；和20020051820中描述的剂型。本发明的另外的剂型包括PCT申请号WO 03/35041；WO 03/35040；WO 03/35029；WO 03/35177；WO 03/35039；WO 02/96404；WO 02/32416；WO 01/97783；WO 01/56544；WO01/32217；WO 98/55107；WO 98/11879；WO 97/47285；WO 93/18755；和WO 90/11757中描述的剂型。
受控释放制剂和药物递送***
在某些实施方式中，本发明的制剂可以是——但不限于——短期的、快速失效的、以及受控的，例如，持续释放、延迟释放和脉冲式释放制剂。
术语持续释放以其常规意义用于指代经过长时期提供药物逐渐释放并且可以(虽非一定)导致药物长时期基本上恒定的血液水平的药物制剂。该时期可长达一个月或更长，并且应当是比等量的弹丸形式给予的该剂更长久的释放。
关于持续释放，化合物可与提供给化合物持续释放性质的适当聚合物或疏水材料一起配制。由此，用于本发明方法的化合物可以微粒形式被给予——例如通过注射，或以晶片或圆盘形式通过植入被给予。
在本发明的一个实施方式中，本发明的化合物，单独或组合另一药物剂，利用持续释放制剂被给予患者。
术语延迟释放在本文中以其常规意义用于指代在药物给予后一定延迟之后提供药物初始释放并且可以(虽非一定)包括约10分钟上至约12小时延迟的药物制剂。
术语脉冲式释放在本文中以其常规意义用于指代以在药物给予后产生药物脉冲式血浆特征(曲线，profiles)的方式提供药物释放的药物制剂。
术语立即释放以其常规意义用于指代在药物给予后立即提供药物释放的药物制剂。
如本文所用，短期指代在药物给予后上至并且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟以及其任何或所有整体或部分增量的任何时期。
如本文所用，快速失效(rapid-offset)指代在药物给予后上至并且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟，以及其任何和所有的整体或部分增量的任何时期。
用药
本发明化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重，患者当时的医疗状况和被治疗患者的癌症进展。技术人员能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。
本发明化合物的适当剂量可以在如下范围内：约0.01mg至约5,000mg/天，如约0.1mg至约1,000mg，例如，约1mg至约500mg，如约5mg至约250mg/天。该剂量可以单剂或多剂给予，例如1至4或更多次/天。当采用多剂时，每剂的量可相同或不同。例如，1mg/天的剂量可作为两个0.5mg剂被给予，剂与剂之间有约12小时间隔。
要理解，化合物的每日用药量在非限制性实例中可被每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、或每5天给予。例如，在每隔一天给予的情况下，5mg/天的剂量可始于星期一，并且第一个后续5mg/天剂量在星期三被给予，第二个后续5mg/天剂量在星期五被给予，依此类推。
在患者状态的确提高的情况下，基于医生的判断，本发明的抑制剂的给予任选地被持续给予；可选地，给予的药物剂量被暂时减少或暂停一定时长(即，“休药期“)。休药期的长度任选地在2天和1年之间变动，包括——仅作为实例——2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。休药期期间的剂量减少包括10％-100％，包括——仅作为实例——10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。
在发生患者状况提高后，如需，给予维持剂量。然后，给药剂量或频率或两者降低至维持疾病改善的水平。在某些实施方式中，患者需要在长期基础上在任何症状复发和/或感染后的间歇性治疗。
用于本发明方法的化合物可以单位剂型配制。术语“单位剂型“指代适合作为用于受治疗患者的单位剂量的物理上独立的单位，每个单位包含任选地与适当的药物载体结合的、经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性材料。单位剂型可以用于单日剂(singledaily dose)或多日剂(multiple daily doses)中的一个(例如，约1至4或更多次/天)。当采用多日剂时，每剂的单位剂型可相同或不同。
这种治疗方案的毒性和治疗效力任选地在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于，确定LD50(群体50％致死剂量)和ED50(群体50％治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，以LD50和ED50之间的比例表示。由细胞培养试验和动物研究获得的数据任选地用于配制用于人的一定范围的剂量。这种化合物的剂量优选处于包括毒性最小的ED50在内一定范围的循环浓度内。剂量任选地根据所用剂型和所用给予途径在此范围内变动。
本领域技术人员将知道或能够利用不超过常规的实验确定本文描述的具体程序、实施方式、权利要求、和实例的多种等同形式。这种等同形式被认为处于本发明的范围内并且被所附权利要求覆盖。例如，应理解，采用本领域公认的替代形式和利用不超过常规的实验进行的反应条件——包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积、和实验反应剂，如溶剂，催化剂、压力、气氛条件，例如，氮气气氛、和还原剂/氧化剂——的改动处于本申请的范围之内。
要理解，无论何处本文提供了数值和范围，这些数值和范围包括的所有数值和范围都意为被包括在本发明的范围之内本发明。此外，所有落入这些范围的数值以及数值范围的上限或下限也均被本申请考虑。
下列实施例进一步示例了本发明的方方面面。然而，其不以任何方式作为对本文所述发明的教导或公开内容的限制。
实施例
现参考下列实施例对本发明进行描述。这些实施例仅以示例为目的提供，并且本发明不应以任何方式被解释为受限于这些实施例，而应被解释为包括基于本文提供的教导而显而易见的任何和所有变动。
方法和材料
1.生物学
细胞系和材料
K562细胞获自ATCC，并在37℃、5％CO2下在补充有10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的Iscove改良型Dulbecco培养基(IMDM)中生长。HEK293和SK-BR-3细胞获自ATCC，并于37℃、5％CO2下在补充有10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的Dulbecco改良型Eagle培养基(DMEM)中生长。Phospho-STAT5Y694(#4322)和phospho-CrkL Y207(#3181)抗体获自Cell Signaling Technologies。c-ABL(24-11)抗体获自Santa CruzBiotechnologies。α-微管蛋白抗体(T9026)购自Sigma-Aldrich。
Western印迹
将K562细胞(1-1.5x 106)用溶解于DMSO中的指示化合物处理24小时。将细胞在300g下收集3min。然后将细胞溶解于具有Roche蛋白酶抑制剂完全合剂和磷酸酶抑制剂(10mM氟化钠、10mM焦磷酸钠、1mM原钒酸钠和20mM β-甘油磷酸酯(盐))的溶解缓冲剂(25mMTris、1％Triton、0.25％脱氧胆酸)中。通过Pierce BCA蛋白质试验确定总蛋白浓度，并将30-50μg蛋白质加载到10％Tris-甘氨酸凝胶上。在标准凝胶电泳后，通过湿转移将分离的蛋白质转移至硝基纤维素。然后将免疫印迹物通过标准程序进行处理，并与对应的抗体一起培育。通过Bio-Rad的Image Lab软件定量带强度。
体外激酶结合亲和力确定
PROTAC对于磷酸化的和非磷酸化的c-ABL激酶结构域的体外结合亲和力(Kd)利用KinomeScan平台(DiscoverRx Corporation)来确定。将化合物溶解于DMSO中，并以10μM原液送至DiscoverRx Corporation。
细胞成活力试验
将HEK293T和SK-BR-3用1X磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤三次，进行胰酶消化，并将6000个细胞随50μL DMEM一式三份铺板(plated)于组织培养处理的96孔板中。24小时后，将PROTAC直接添加在50μL DMEM中的细胞上。PROTAC处理48小时后，按照制造商手册详述进行发光细胞成活力试验(Promega)。在GraphPad 6中利用非线性回归分析数据。类似地，将K562悬浮液细胞系的6000个细胞随50μL IMDM铺板于组织培养处理的96孔板中。将PROTAC直接添加在50μL IMDM中的细胞上。PROTAC处理48小时后，按照制造商手册详述进行发光细胞成活力试验(Promega)。图4的Y轴相应于相对于DMSO处理的样品的发光标准化的PROTAC处理的样品的发光。
2.化学
一般方法
所有反应均在干燥氮气或氩气的气氛下进行。玻璃器皿在使用前进行烘箱干燥。除非另外指明，普通反应剂或材料获自商业来源，并且不经进一步纯化使用。无水N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)通过在氢氧化钾上蒸馏而获得。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、和二甲基甲酰胺(DMF)通过PureSolvTM溶剂干燥***被干燥。快速柱层析利用硅胶60(230-400目)进行。分析型薄层色谱(TLC)在具有QF-254指示剂的Merck硅胶板上进行，并通过UV或KMnO4而可视化。1H和13C NMR光谱在室温下记录在Agilent DD2500(500MHz 1H；125MHz 13C)或Agilent DD2600(600MHz 1H；150MHz 13C)或Agilent DD2 400(400MHz 1H；100MHz 13C)光谱仪上。化学位移相对于残余CDCl3(δ7.26ppm1H；δ77.0ppm 13C)、CD3OD(δ3.31ppm 1H；δ49.00ppm 13C)、或d6-DMSO(δ2.50ppm1H；δ39.52ppm 13C)以ppm为单位报告。NMR化学位移相对于内部溶剂峰以ppm表示，并且耦合常数以为Hz单位测量。(bs＝宽信号)。在多数情况下，仅报告主要旋光异构体的峰。质谱利用Agilent 1100系列LC/MSD光谱仪获得。分析型HPLC分析在250x4.6mm C-18柱上利用梯度条件(10-100％B，流速＝1.0mL/min，20min)进行。制备型HPLC在250x21.2mm C-18柱上利用梯度条件(10-100％B，流速＝10.0mL/min，20min)进行。所用洗脱液是：溶剂A(H2O，带有0.1％TFA)和溶剂B(CH3CN，带有0.1％TFA)。
连接体的合成
5-(2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊酸叔丁酯
向2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)乙-1-醇(0.98ml，7.32mmol)和6-溴己酸叔丁酯(1.84g，7.32mmol)的苯(6mL)溶液添加水性50％NaOH(4ml，50mmol)和TBAHS(2.49g，7.32mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌12h(过夜)。然后将反应用醚(50mL)和水(50mL)稀释，分离有机层，用水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下蒸发。将粗产物通过快速柱层析(SiO2-120g，梯度；Hex 100％至Hex：AcOEt，95：5)纯化，给出期望的产物(55％产率)，为油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ3.66-3.61(m，4H)，3.57(m，4H)，3.52(t，J＝6.7Hz，2H)，3.45(td，J＝6.6，2.1Hz，4H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，1.77(p，J＝6.8Hz，2H)，1.59(m，6H)，1.43(s，9H)，1.50-1.29(m，12H)。13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ173.28，80.12，71.39，71.35，70.79，70.27,70.26，45.21，35.67,32.71、29.62，29.48，28.27，26.86，25.76，25.59，25.08。HRMS(ESI)；C20H39ClO5Na的m/z：[M+Na]+计算值：417.2383，实验值417.2376。
6-((5-((6-氯己基)氧基)戊基)氧基)己酸叔丁酯
产率(29％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.52(t，J＝6.8，2H)，3.41-3.36(m，8H)，2.20(t，J＝7.8，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.63-1.53(m，10H)，1.45-1.34(m，17H)。13C NMR(100MHz，氯仿-d)δ173.14，79.94，70.81，70.78，70.68，70.65，45.05，35.51，32.55，29.58，29.43，28.09，26.71、25.69，25.52，24.94，22.81。MS(ESI)；C21H41ClO4Na的m/z：[M+Na]+计算值，415.2591。实验值415.2632。
2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯的合成
在0℃下向2-((6-氯己基)氧基)乙-1-醇(1.6g，8.85mmol)在DMF∶THF(1∶1)混合物20mL中的溶液添加NaH(95％，268.5mg，10.6mmol)，在相同温度下将反应混合物搅拌30min。然后在0℃下添加2-溴乙酸叔丁酯(2.6mL，17.7mmol)，并将反应混合物搅拌12h。在用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释后，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水相。将组合的有机部分用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。在浓缩后，将粗材料在硅胶上进行柱层析(己烷/AcOEt 7/1)，给出1.67g(64％)2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯，为无色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.01(s，2H)，3.70-3.66(m，2H)，3.60-3.59(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.61-155(m，2H)，1.48-1.40(m，11H)，1.38-1.33(m，2H)。13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ169.64，81.45，71.23，70.70，70.11，69.01，45.00，32.51、29.41、28.07，26.66，25.39。HRMS(ESI)；C14H27C1O4Na的m/z：[M+Na]+计算值，317.1496。实验值317.1536。
24-氯-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四烷酸叔丁酯
产率(68％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.99(s，2H)，3.70-3.61(m，18H)，3.57-3.53(m，2H)，3.50(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.74(p，J＝7.3Hz，2H)，1.56(p，J＝7.3Hz，2H)，1.47-1.39(m，11H)，1.36-1.31(m，2H)。13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ169.64，81.48，71.17，70.67，70.56，70.55，70.53，70.51，70.05，68.98，45.05，32.50，29.41、28.06，26.65，25.37。HRMS(ESI)：C22H43ClO8Na的m/z：[M+Na]+计算值：493.2544，实验值：493.2649。
达沙替尼和伊马替尼与VHL配体合成
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-氯-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
向6-[2-[2-(6-氯己氧基)乙氧基]乙氧基]己酸(80mg，0.24mmol)的DMF(5mL)溶液添加HATU(179.53mg，0.47mmol)，并将所得溶液在室温(rt)下搅拌10分钟，然后分别添加(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-羧酰胺；盐酸(110.25mg，0.24mmol)和DIEA(0.2ml，1.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将产物用Ac2O萃取两次，然后通过硅胶DCM/MeOH 95：5纯化，给出152mg(85.7％)期望的产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.69(bs，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.34(d，J＝15.0Hz，1H)，3.89(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(d，J＝11.0Hz，1H)，3.61-3.53(m，10H)，3.47-3.45(m，4H)，2.46(s，3H)，2.32-2.19(m，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.65-1.54(m，6H)，1.47-1.35(m，6H)，1.03(s，9H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ174.4，173.0，170.9，151.5，147.5，138.9，132.0，130.0，128.9，127.6，70.74，70.71，70.2，69.8，69.7，59.4，59.3，57.5，56.6，44.3，42.4，42.3，37.5，35.2，35.1，32.4，29.2，29.0，26.3，25.7，25.5，25.4，25.1、27.3，15.9，14.5。MS(ESI)；C38H60ClN4O7S的m/z：[M+H]+计算值：751.4，实验值751.1。
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-碘-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
向(2S，4R)-1-[(2S)-2-[6-[2-[2-(6-氯己氧基)乙氧基]乙氧基]己酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-羧酰胺(87mg，0.12mmol)的丙酮(10ml)溶液添加NaI(86.77mg，0.58mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌24h，然后在真空下去除溶剂并将粗产物溶于EtOAc(15mL)和Na2SO3水溶液(10％，10mL)，分离有机层，用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下蒸发。将粗产物通过NMR纯化(＞98％纯度)，给出96mg(99％)期望的产物。其不经任何进一步纯化用于下一个步骤。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.65-4.62(m，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.37-4.32(m，1H)，3.89(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(d，J＝11.0Hz，1H)，3.62-3.58(m，4H)，3.57-3.54(m，4H)，3.46(m，4H)，3.26(t，J＝6.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.32-2.19(m，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.64-1.54(m，6H)，1.44-1.38(m，6H)，1.03(s，9H)。MS(ESI)；C38H60IN4O7S的m/z：[M+H]+计算值：843.3，实验值843.1。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2，2-二甲基-5-氧代-11,14，17-三氧杂-4-氮杂二十三烷-23-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：DAS-6-2-2-6-VHL
向N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-羧酰胺；2，2，2-三氟乙醛(9.65mg，0.02mmol)和DIEA(5.38mg，0.05mmol)的DMF(1ml)溶液添加(2S，4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-[6-[2-[2-(6-碘己氧基)乙氧基]乙氧基]己酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-羧酰胺(15mg，0.02mmol)，并将所得溶液在室温(rt)下搅拌16h。蒸发溶剂，并将残留物进行制备型TLC纯化(氨/MeOH/DCM：1/10/60)，给出10.5mg(50.9％)期望的产物，为泡沫状褐色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.00(s，1H)，4.63(bs，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.36(d，J＝15.0Hz，1H)，3.90(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.0Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.64-3.59(m，8H)，3.58-3.55(m，4H)，3.49-3.45(m，4H)，2.55(bs，4H)，2.46(s，6H)，2.44-2.39(m，2H)，2.32(s，3H)，2.29-2.19(m，3H)，2.10-2.06(m，1H)，1.64-1.55(m，8H)，1.42-1.34(m，6H)，1.03(s，9H)。13CNMR(151MHz，CD3OD)δ173.9，171.9，171.8，170.9，166.1，163.7，162.8，161.1，156.6，150.7，147.6，140.3，138.5，138.1，132.2，132.0，131.8，130.1，129.1，128.8，127.9，127.6，126.8，125.3，83.8，71.1，70.9，70.19，70.18，69.9，69.5，58.96，58.92，58.4，57.2，56.7，52.4，49.4，43.4，42.6，36.6，36.8，35.3，29.2，28.9，27.1、26.1、25.9，25.7，25.6，25.4，25.2，25.0，18.2，15.2。MS(ESI)；C58H81ClN11O8S2的m/z：[M+H]+计算值：1158.5，实验值1158.4。
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺：IMA-6-2-2-6-VHL
产率(61％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69-8.66(m，2H)，8.54(s，1H)，8.49-8.47(m，2H)，8.19(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.29(m，9H)，7.19-7.15(m，3H)，6.25(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(t，J＝7.9Hz，1H)，4.57-4.49(m，3H)，4.31(d，J＝14.9Hz，J＝5.1Hz，1H)，4.01(d，J＝11.2Hz，1H)，3.63-3.53(m，10H)，3.47-3.39(m，7H)，2.55-2.44(m，10H)，2.37-2.34(m，2H)，2.32(s，3H)，2.20-2.08(m，4H)，1.61-1.44(m，8H)，1.36-1.34(m，6H)，0.91(s，9H)。13CNMR(151MHz，CDCl3)δ173.5，171.8，170.8，165.3，162.7，160.6，158.9，151.4，150.3，148.43，148.40，142.2，138.0，137.7，136.6，134.9，133.9，132.7，131.6，130.9，130.7，129.4，129.3，128.0，127.1，124.7，123.7，115.6，113.7，108.2，71.3，71.1，70.6，70.5，70.0，69.9，62.5，58.6，57.3，56.7，53.1，52.8，50.7，46.3，43.2，36.3，35.9，35.1、29.5，29.2，27.3，26.5，26.4，25.9，25.7，25.3，17.7，16.0。MS(ESI)；C66H88N11O8S的m/z：[M+H]+计算值：1194.6，实验值1194.9。
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
产率(86％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.32(m，5H)，4.76-4.70(m，1H)，4.56-4.51(m，2H)，4.37(d，J＝15.0Hz，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.75-3.60(m，6H)，3.55-3.48(m，3H)，3.23-3.20(m，2H)，2.53(s，3H)，2.52-2.48(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.51-1.38(m，4H)，0.99(s，9H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ171.2，170.9，170.5，150.3，148.4，138.1，131.8，130.8，129.4，128.0，71.3，71.2，70.2，70.1，69.7，58.6，57.2，56.6，55.7，45.0，43.6，43.1，36.0，34.9，32.5，29.3，26.6，26.4，25.3，16.0。MS(ESI)；C32H48ClN4O6S的m/z：[M+H]+计算值：651.3，实验值651.1。
(2S，4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-((6-碘己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
产率(89％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.89(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.43-7.41(m，2H)，4.68-4.66(m，1H)，4.60-4.55(m，2H)，4.37(d，J＝15.5Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.90(d，J＝11.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.75-3.70(m，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.53-3.48(m，2H)，3.19(t，J＝6.8Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.26-2.24(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.80-1.74(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)，1.41-1.38(m，4H)，1.04(s，9H)。MS(ESI)；C32H48IN4O6S的m/z：[M+H]+计算值：743.2，实验值743.0。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：D4S-6-2-2-VHL
产率(27％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.00(s，1H)，4.69(bs，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.52-4.51(m，1H)，4.35(d，J＝15.6Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.88(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝15.0Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.76-3.60(m，8H)，3.55-3.49(m，2H)，3.21-3.17(m，1H)，2.56(bs，4H)，2.48-2.40(m，6H)，2.32(s，3H)，2.25-2.21(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.63-1.55(m，4H)，1.43-1.28(m，6H)，1.05(s，9H)。13C NMR(151 MHz，CD3OD)δ172.9，170.7，170.2，166.0，163.8，162.9，161.8，157.2，151.4，147.6，140.7，138.9，138.8，132.9，132.8，131.9，130.0，129.1，128.9，128.7，128.1，128.0，127.5，126.9，125.4，82.5，70.97，70.91，69.66，69.63，69.60，59.4，58.1，56.7，56.7，52.3，48.1，43.2，42.3，37.5，35.6，29.2，26.9，25.8，25.7，25.6，25.5，24.2，17.3，14.4。MS(ESI)；C52H69ClN11O7S2的m/z：[M+H]+计算值：1058.4，实验值1058.2。
(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4--(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺：IMA-6-2-2-VHL
产率(66％)；1H NMR(500MHz，CDCl3/d6DMSO)δ9.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69-8.66(m，2H)，8.57(s，1H)，8.51-8.48(m，2H)，8.23(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47-7.38(m，4H)，7.35-7.27(m，6H)，7.20-7.16(m，2H)，7.08(s，1H)，4.69(t，J＝7.9Hz，1H)，4.56-4.47(m，3H)，4.32(d，J＝15.1Hz，J＝5.3Hz，1H)，4.03-3.98(m，3H)，3.66-3.5(m，8H)，3.43(t，J＝6.5Hz，2H)，2.72-2.55(m，7H)，2.52-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.14-2.08(m，1H)，1.58-1.50(m，4H)，1.36-1.25(m，6H)，0.94(s，9H)。13C NMR(151MHz，CDCl3/d6DMSO)δ171.1，170.9，170.4，165.6，162.7，160.5，159.0，151.4，150.3，148.5，148.4，141.7，138.1，137.7，136.6，134.9，134.0，132.7，131.6，130.8，130.7，129.4，129.3，128.0，127.2，124.4，123.8，115.5，113.4，108.3，71.3，71.2，70.3，69.9，69.8，62.2，58.6，58.2，57.1，56.7，54.6，52.8，51.9，50.7，43.1，36.1，35.0，29.2，27.0，25.8，17.7，16.0。MS(ESI)；C60H76N11O7S的m/z：[M+H]+计算值：1094.5，实验值1094.2。
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-氯-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
产率(77％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.47-7.37(m，3H)，7.30-7.29(m，3H)，4.74-4.69(m，1H)，4.58-4.52(m，2H)，4.40-4.35(m，1H)，4.07-3.98(m，3H)，3.72-3.57(m，17H)，3.50-3.45(m，9H)，3.22-3.18(m，1H)，2.55-2.46(m，4H)，2.18-2.14(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.45-1.36(m，4H)，0.97(s，9H)。NMR(151MHz，CDCl3)δ171.1，170.9，170.4，150.3，148.3，138.2，131.6，130.8，129.4，128.0，71.2，71.0，70.41，70.38，70.32，70.27，70.2，69.98，69.89，58.6，56.9，56.7，55.2，50.6，45.0，43.2，43.1，36.5，35.2，31.4，29.3，26.6，26.3，25.3，16.0。MS(ESI)；C40H64ClN4O10S的m/z：[M+H]+计算值：827.4，实验值827.2。
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-碘-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
产率(96％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，4.68(bs，1H)，4.58-4.51(m，3H)，4.36(d，J＝15.4Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.87(d，J＝11.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝11.0Hz，J＝3.9Hz，1H)，3.75-3.61(m，18H)，3.58-3.55(m，2H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.26-3.21(m，3H)，2.48(s，3H)，2.25-2.21(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.82-1.77(m，2H)，1.60-1.56(m，2H)，1.45-1.36(m，4H)，1.04(s，9H)。MS(ESI)；C40H64IN4O10S的m/z：[M+H]+计算值：919.3，实验值919.1。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2，2-二甲基-5-氧代-7，10，13，16，19,22-六氧杂-4-氮杂二十八烷-28-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL
产率(68％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.34(d，J＝7.1Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.00(s，1H)，4.68(bs，1H)，4.59-4.50(m，3H)，4.37-4.33(m，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.87(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.0Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.70-3.61(m，22H)，3.58-3.55(m，2H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58-2.51(m，4H)，2.50-2.45(m，6H)，2.42-2.39(m，2H)，2.32(s，3H)，2.25-2.20(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.60-1.53(m，4H)，1.42-1.32(m，4H)，1.04(s，9H)。13CNMR(151MHz，CD3OD)δ173.0，170.0，169.8，168.4，166.8，165.9，163.0，161.8，157.1，152.1，140.7，138.9，136.2，135.8，132.9，132.8，131.6，128.7，128.1，126.9，125.4，124.4，118.1，116.4，82.5，71.2，70.8，70.4，70.3，70.2，70.16，70.14，70.12，69.8，58.2，52.4，49.2，48.1，43.3，30.7，29.2，26.9，25.9，25.7，24.2，22.2，17.29，17.28。MS(ESI)；C60H85ClN11O11S2的m/z：[M+H]+计算值：1234.5，实验值1234.8。
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺：IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL
产率(54％)；1H NMR(500MHz，CDCl3/d6DMSO)δ9.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69-8.66(m，2H)，8.57(s，1H)，8.51-8.48(m，2H)，8.20(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42-7.28(m，10H)，7.20-7.16(m，2H)，7.09(s，1H)，4.70(t，J＝7.9Hz，1H)，4.56-4.48(m，3H)，4.33(d，J＝15.1Hz，J＝5.3Hz，1H)，4.03-3.98(m，3H)，3.64-3.53(m，23H)，3.42(t，J＝6.5Hz，2H)，2.72-2.55(m，7H)，2.52-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.14-2.08(m，1H)，1.58-1.51(m，4H)，1.36-1.29(m，6H)，0.94(s，9H)。13C NMR(151MHz，CDCl3/d6DMSO)δ173.2，170.8，170.3，165.5，162.7，160.6，159.0，151.4，150.3，148.46，148.41，141.9，138.1，137.7，136.6，134.9，134.0，132.7，131.6，130.9，130.7，129.4，129.3，128.1，127.2，124.5，123.7，115.5，113.4，108.3，71.2，71.1，70.5，70.52，70.51，70.47，70.45，70.38，70.3，69.9，62.2，58.5，58.3，57.0，56.7，54.7，52.9，52.0，43.2，36.0，35.1、29.4，27.1、25.9，17.7，16.0。MS(ESI)；m/z：[M+H]+的计算值C68H92N11O11S：1270.6，实验值1270.2。
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-氯己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
产率(72％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.63(bs，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.37-4.43(m，1H)，3.90(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.0Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.54(t，J＝6.8Hz，2H)，3.43-3.38(m，6H)，2.47(s，3H)，2.32-2.19(m，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.65-1.54(m，10H)，1.47-1.35(m，8H)，1.03(s，9H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ174.5，173.1，170.9，151.4，147.6，138.9，132.0，130.0，128.9，127.0，70.43，70.41，70.31，70.29，69.7，59.4，59.3，57.5，56.6，44.3，42.4，42.3，37.5，35.2，35.1，32.3，29.2，29.1、29.0，26.3，25.6，25.5，25.4，22.5，17.3，14.4。MS(ESI)；C39H62ClN4O6S的m/z：[M+H]+计算值：749.4，实验值749.2。
(2S，4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-((5-((6-碘己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺
产率(87％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.65-4.62(m，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.37-4.43(m，1H)，3.90(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.0Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.43-3.38(m，6H)，3.22(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.32-2.19(m，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.82-1.77(m，2H)，1.65-1.54(m，10H)，1.47-1.35(m，8H)，1.03(s，9H)。MS(ESI)；C39H62IN4O6S：841.3的m/z：[M+H]+计算值，实验值841.0
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：DAS-6-5-6-VHL
产率(54％)；1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.91(s，1H)，7.22-7.14(m，4H)，7.06-6.99(m，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.43-4.34(m，4H)，4.20(dd，J＝15.0Hz，J＝4.9Hz，1H)，3.77(d，J＝11.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.0Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.47(bs，4H)，3.28-3.21(m，8H)，2.39(bs，4H)，2.33(bs，6H)，2.25-2.22(m，2H)，2.16(s，3H)，2.11-2.02(m，4H)，1.49-1.37(m，12H)，1.26-1.17(m，8H)，0.83(s，9H)。13C NMR(151MHz，CD3OD/CDCl3)δ174.2，174.1，172.1，171.1，166.3，163.9，163.0，161.4，156.9，150.9，147.8，140.5，138.7，138.3，132.6，132.5，132.0，130.3，129.3，128.9，128.1，127.7，127.0，125.5，83.0，70.8，70.7，70.6，69.7，59.2，59.6，57.5，57.4，56.9，52.6，49.5，43.6，42.8，36.9，36.0，35.5，29.4，29.3，29.2，27.3，26.3，26.2，25.9，25.7，25.4，25.2，22.6，18.4，15.4。MS(ESI)；C59H83ClN11O7S2的m/z：[M+H]+计算值：1156.5，实验值1156.2。
(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺：IMA-6-5-6-VHL
产率(47％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝3.4Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.56(s，1H)，8.52-8.48(m，2H)，8.08(s，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.35-7.29(m，6H)，7.21-7.17(m，2H)，7.14(s，1H)，6.17(d，J＝8.6Hz，1H)，4.70(t，J＝7.8Hz，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.31(d，J＝14.9Hz，J＝5.1Hz，1H)，4.03(d，J＝11.2Hz，1H)，3.59-3.55(m，5H)，3.39-3.34(m，8H)，2.60-2.44(m，10H)，2.40-2.34(m，5H)，2.20-2.08(m，4H)，1.62-1.43(m，12H)，1.40-1.29(m，8H)，0.91(s，9H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ173.5，171.9，170.7，165.5，162.7，160.6，159.0，151.4，150.3，148.46，148.44，142.3，138.0，137.7，136.6，134.9，133.9，132.7，131.6，130.9，130.8，129.5，129.3，128.1，127.0，124.6，123.7，115.5，113.5，108.3，70.8，70.76，70.71，70.5，69.9，62.5，58.6，57.4，56.7，53.1，43.2，36.4，35.8，34.9，29.6，29.54，29.51、29.3，27.4，26.4，26.1、25.8，25.3，22.8，17.7，16.0。MS(ESI)；C67H90N11O7S的m/z：[M+H]+计算值：1192.6，实验值1192.2。
波舒替尼与VHL配体合成
叔丁基-6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酸酯
向4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹啉-3-腈(40mg，0.08mmol)和K2CO3(32.11mg，0.23mmol)的DMF(2ml)溶液添加6-[2-[2-(6-氯己氧基)乙氧基]乙氧基]己酸叔丁酯(36.71mg，0.09mmol)，并将所得溶液在100℃下搅拌16h。然后将混合物冷却降至室温(rt)。过滤后，蒸发溶剂，并将残留物进行制备型TLC纯化(MeOH/DCM：95/5)，给出11mg(16.2％)的6-[2-[2-[6-[4-[3-[[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧]丙基]哌嗪-1-基]己氧基]乙氧基]乙氧基]己酸叔丁酯，为黄色油。1H NMR(500MHz，CDCl3/TMS)δ8.69(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，6.48(s，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.66(s，3H)，3.65-3.61(m，4H)，3.58-3.55(m，4H)，346-3.41(m，4H)，2.62-2.42(m，12H)，2.19(t，J＝7.4Hz，2H)，2.13-2.08(m，2H)，1.61-1.54(m，8H)，1.43(s，9H)，1.40-1.28(m，6H)。13C NMR(151MHz，CDCl3/TMS)δ173.1，154.3，153.9，150.3，149.8，147.7，147.5，136.9，130.5，118.4，117.2，116.4，114.8，109.9，105.4，101.1，94.2，79.9，71.3，71.2，70.61，70.60，70.1，67.6，58.4，56.5，56.1，54.7，52.9，35.5，29.5，29.3，28.1、27.3，26.1、25.9，25.6，24.9。MS(ESI)；C45H66Cl2N5O8的m/z：[M+H]+计算值：874.4，实验值874.2。
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酸
将叔丁基-6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酸酯(12mg，0.01mmol)的DCM/TF(1mL)溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，给出11.23mg(100％)期望的产物，该产物不经进一步纯化进行下一个步骤。
(2S，4R)-1-((S)2-(叔丁基)-22-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷2-羧酰胺：BOS-6-2-2-6-VHL
向6-[2-[2-[6-[4-[3-[[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙基]哌嗪-1-基]己氧基]乙氧基]乙氧基]己酸(11mg，0.01mmol)的DMF(1mL)溶液添加HATU(10.22mg，0.03mmol)，并将所得溶液在室温(rt)下搅拌10分钟，然后分别添加(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-羧酰胺；盐酸(6.27mg，0.01mmol)和DIEA(0.01ml，0.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将产物用Ac2O萃取两次，然后通过制备型TLC DCM/(MeOH，具有2％氨)95∶5纯化，给出7.9mg(47.8％)期望的产物，为黄色油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.68(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.29(t，J＝6.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.86(s，1H)，6.52(s，1H)，6.10(d，J＝8.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，4.60-4.49(m，3H)，4.34(dd，J＝14.0 Hz，J＝4.9Hz，1H)，4.26(t，J＝6.4Hz，2H)，4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.55(m，22H)，3.45-3.42(m，4H)，2.75-2.62(m，8H)，2.57-2.53(m，2H)，2.51(s，3H)，2.21-2.11(m，5H)，1.62-1.53(m，8H)，1.37-1.29(m，6H)，0.92(s，9H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ173.6，171.9，170.6，154.3，153.8，150.3，150.2，149.8，148.5，147.6，147.5，138.0，136.9，132.9，131.5，130.9，130.5，129.6，129.5，128.3，128.1，118.5，117.8，116.4，114.8，109.8，105.7，101.1，93.9，71.2，71.6，70.6，70.3，70.0，69.9，67.4，63.9，58.4，58.3，57.4，56.7，56.5，56.1，54.6，52.7，43.2，36.4，35.8，34.8，29.5，29.2，27.1、26.4，25.9，25.8，25.7，25.3，16.0。MS(ESI)；C63H86Cl2N9O10S的m/z：[M+H]+计算值：1230.5，实验值1230.1。
叔丁基-2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙酸酯
产率(30％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，6.90(s，1H)，6.75(s，1H)，6.46(s，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.77(s，3H)，3.71-3.67(m，2H)，3.66(s，3H)，3.62-3.58(m，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65-2.52(m，12H)，2.15-2.08(m，2H)，1.61-1.55(m，2H)，1.50-1.32(m，15H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.7，154.2，153.9，150.3，149.7，147.7，147.4，136.9，130.5，118.2，117.0，116.4，114.8，109.9，105.2，101.0，99.3，81.5，71.4，70.7，70.0，69.0，67.7，59.4，56.5，56.1，54.8，53.1，53.0，52.9，52.8，29.5，28.1、28.0，27.4，26.2，26.0。MS(ESI)；C39H54Cl2N5O7的m/z：[M+H]+计算值：774.3，实验值774.2。
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺：BOS-6-2-2-VHL
产率(55％)；1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.67(bs，2H)，7.48(s，1H)，7.44(s，1H)，7.38-7.29(m，6H)，6.95(s，1H)，6.86(s，1H)，6.53(s，1H)，4.71(t，J＝7.8Hz，1H)，4.56-4.47(m，3H)，4.35(dd，J＝14.0Hz，J＝4.1Hz，1H)，4.26(bs，2H)，4.08-3.94(m，3H)，3.79(s，3H)，3.74-3.55(m，10H)，3.50-3.41(m，4H)，3.18-3.12(m，2H)，2.77-2.47(m，11H)，2.16-2.02(m，3H)，1.62-1.51(m，4H)，1.48-1.31(m，4H)，0.95(s，9H)。13C NMR(151MHz，CD3OD/CDCl3)δ171.3，170.8，170.5，154.3，153.7，150.3，150.2，149.9，148.4，147.6，147.5，138.0，136.8，131.6，130.9，130.5，129.5，128.1，120.6，118.5，117.5，116.5，114.7，109.8，105.9，101.1，71.3，71.1，70.3，70.1，69.9，67.4，58.5，58.3，57.2，56.6，56.5，56.1，55.5，54.6，52.9，50.8，43.5，43.2，35.9，34.8，29.2，26.4，25.9，18.0，16.1，12.6。MS(ESI)；C57H74Cl2N9O9S的m/z：[M+H]+计算值：1130.4，实验值1130.1。
叔丁基-24-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四烷酸酯
产率(41％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，6.95(s，1H)，6.88(s，1H)，6.51(s，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70-3.60(m，21H)，3.57-3.54(m，2H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58-2.45(m，10H)，2.33-2.30(m，2H)，2.12-2.07(m，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.49-1.43(m，11H)，1.35-1.28(m，4H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.6，154.2，153.9，150.3，149.8，147.6，136.9，130.5，118.5，117.5，116.5，114.7，109.8，105.8，101.1，93.8，81.5，71.4，70.7，70.6，70.54，70.52，70.51，70.0，68.9，67.7，58.7，56.5，56.1，54.8，53.2，53.1、29.5，28.1、27.4，26.7，26.2，26.0。MS(ESI)；C47H70Cl2N5O11的m/z：[M+H]+计算值：950.4，实验值950.2。
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺：BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL
产率(74％)；1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38(s，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.01(s，1H)，6.57(s，1H)，4.68(t，J＝7.8Hz，1H)，4.54-4.49(m，3H)，4.35(dd，J＝14.0Hz，J＝4.9Hz，1H)，4.23(t，J＝5.8Hz，2H)，4.03-3.94(m，3H)，3.74(s，3H)，3.69(s，3H)，368-350(m，20H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.11-3.07(m，1H)，2.62-2.37(m，17H)，2.16-2.08(m，3H)，1.57-1.49(m，4H)，1.40-1.33(m，4H)，0.94(s，9H)。13CNMR(151MHz，CD3OD/CDCl3)δ171.2，170.9，170.5，154.3，153.7，150.4，150.2，149.9，148.3，147.9，147.2，138.2，136.7，131.7，130.7，130.5，129.4，128.0，118.9，118.3，116.5，114.5，109.6，106.7，101.1，92.9，71.3，70.9，70.43，70.40，70.36，70.33，70.30，70.2，69.9，69.8，67.5，58.7，58.4，57.0，56.8，56.6，56.1，54.9，54.7，52.8，52.5，50.6，43.1，43.0，36.3，35.3，29.3，26.3，25.8，17.9，15.9，12.7。MS(ESI)；C65H90Cl2N9O13S的m/z：[M+H]+计算值：1306.6，实验值1306.4。
叔丁基-6-((5-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)己酸酯
产率(68％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.48(s，1H)，7.41(s，1H)，6.97(bs，2H)，6.52(s，1H)，4.24(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.40-3.35(m，8H)，2.82-2.66(m，12H)，2.20(t，J＝7.8Hz，2H)，2.11(bs，2H)，1.71-1.50(m，12H)，1.43(s，9H)，1.40-1.30(m，8H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ173.2，154.3，153.6，150.2，149.9，147.7，147.4，136.8，130.5，118.7，117.7，116.4，114.7，109.8，106.1，101.1，93.7，79.9，70.8，70.7，70.6，70.5，68.9，57.4，56.5，56.1，54.1，51.9，50.6，35.5，29.6，29.5，29.48，29.4，28.1、26.7，25.8，25.6，24.9，22.8。MS(ESI)；C46H68Cl2N5O7的m/z：[M+H]+计算值：872.4，实验值872.2。
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺：BOS-6-5-6-VHL
产率(38％)；1H NMR(500MHz，CDCl3/TMS)δ8.69(s，1H)，8.68(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.29(t，J＝6.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.87(s，1H)，6.51(s，1H)，6.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，4.59-4.49(m，3H)，4.33(dd，J＝14.0Hz，J＝4.9Hz，1H)，4.26(t，J＝7.4Hz，2H)，4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74-3.59(m，12H)，3.40-3.36(m，6H)，2.75-2.67(m，8H)，2.57-2.53(m，2H)，2.51(s，3H)，2.21-2.18(m，2H)，2.16-2.08(m，3H)，1.62-1.52(m，12H)，1.41-1.32(m，8H)，0.92(s，9H)。13C NMR(151 MHz，CDCl3/TMS)δ171.6，171.9，170.6，154.3，153.7，150.3，150.2，149.8，148.5，147.6，147.5，138.0，136.9，131.6，130.9，130.5，129.5，128.1，118.6，117.5，116.4，114.8，109.8，105.8，101.1，93.9，70.78，70.76，70.7，70.5，69.9，67.4，58.4，58.2，57.4，56.6，56.5，56.1，54.5，52.7，43.2，36.4，35.8，34.8，29.7，29.6，29.53，29.51、29.3，27.1、26.4，25.9，25.8，25.3，22.8，16.0。MS(ESI)；C64H88Cl2N9O9S的m/z：[M+H]+计算值：1228.6，实验值1229.0。
达沙替尼/波舒替尼/伊马替尼与泊马度胺(PomaIidomide)合成
6-(2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺
将(6-[2-[2-(6-氯己氧基)乙氧基]乙氧基]己酰基氯(110mg，0.31mmol)溶于THF(2ml)中。向此溶液添加4-氨基-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(84.12mg，0.31mmol)。将所得悬浮液加热至回流4小时。在真空下蒸发溶剂，并将所得固体通过快速层析(50/50至0/100的己烷/乙酸乙酯)纯化，给出浅黄色固体157mg(85.8％)期望的产物。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ9.41(s，1H)，8.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.66-3.61(m，4H)，3.60-3.57(m，4H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，3.50-3.43(m，4H)，2.91(d，J＝13.6Hz，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，2.21-2.12(m，1H)，1.80-1.73(m，4H)，1.67-1.55(m，4H)，1.50-1.34(m，6H)。13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ172.2，170.9，169.1，167.9，166.7，137.8，136.4，131.1，125.2，118.4，115.2，71.2，71.0，70.6，70.0，49.2，45.0，37.9，32.5，31.4，29.4，29.3，26.7，25.7，25.4，25.0，22.6。MS(ESI)；C29H41ClN3O8的m/z：[M+H]+计算值：594.2，实验值594.1。
N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-6-(2-(2-((6-碘己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰胺
向6-[2-[2-(6-氯己氧基)乙氧基]乙氧基]N-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]己酰胺(130mg，0.22mmol)的丙酮(10ml)溶液添加NaI(164mg，1.09mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌24h，然后在真空下去除溶剂并将粗产物溶于EtOAc(15mL)和Na2SO3水溶液(10％，10mL)，分离有机层，用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下蒸发。将粗产物通过NMR纯化(＞98％纯度)，给出127mg(83.8％)期望的产物。其不经任何进一步纯化用于下一个步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.41(s，1H)，8.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.66-3.61(m，4H)，3.60-3.56(m，4H)，3.50-3.42(m，4H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95-2.70(m，3H)，2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，2.21-2.12(m，1H)，1.86-1.73(m，4H)，1.67-1.55(m，4H)，1.50-1.34(m，6H)。MS(ESI)；C29H41IN3O8的m/z：[M+H]+计算值：686.2，实验值686.0。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2，6-二氧哌啶3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：DAS-6-2-2-6-CRBN
向N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-羧酰胺；盐酸(21.02mg，0.04mmol)和DIEA(99.71μl，0.57mmol)的DMF(1ml)溶液添加N-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-6-[2-[2-(6-碘己氧基)乙氧基]乙氧基]己酰胺(15mg，0.02mmol)，并将所得溶液在80℃下搅拌16h。然后将混合物冷却降至室温(rt)。蒸发溶剂，并将残留物进行制备型TLC纯化(2％氨，在MeOH/DCM：10/90中)，给出7.4mg(33.8％)期望的产物，为泡沫状黄色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.63(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.74(t，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，5.97(s，1H)，5.11(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.66-3.53(m，10H)，3.51-3.45(m，4H)，2.90-2.83(m，4H)，2.78-2.68(m，2H)，2.58(bs，2H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.42(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，1.76(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.66-1.55(m，6H)，1.50-1.34(m，7H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ173.0，172.9，169.9，168.5，166.8，166.0，163.7，163.0，161.8，157.1，140.7，138.9，136.8，135.7，132.9，132.8，131.5，128.7，128.1，126.9，125.9，125.4，125.2，117.9，116.5，82.5，70.7，71.6，70.2，69.8，58.2，52.4，49.1，48.1，43.3，36.9，30.7，29.2，28.9，26.9，25.9，25.7，25.4，24.4，24.2，22.2，17.3。MS(ESI)；C49H62ClN10O9S的m/z：[M+H]+计算值：1001.4，实验值1001.1。
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺：BOS-6-2-2-6-CRBN
产率(55％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.81(d，J＝8.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，6.93(s，1H)，6.82(s，1H)，6.49(s，1H)，4.92(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，3.65-3.61(m，4H)，3.59-3.55(m，4H)，3.50-3.42(m，4H)，2.96-2.40(m，16H)，2.21-2.08(m，3H)，1.77(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.66-1.42(m，9H)，1.40-1.27(m，4H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.2，171.1，169.2，168.2，166.7，154.3，153.9，150.3，149.8，147.6，147.5，137.8，136.9，136.4，131.1，130.6，125.2，118.4，118.3，117.2，116.4，115.2，114.8，109.8，105.5，101.1，99.1，71.3，70.9，70.6，70.1，70.0，67.5，58.4，56.5，56.1，54.6，52.8，49.3，37.9，31.5，29.5，29.3，27.3，26.0，25.9，25.7，25.0，22.7。MS(ESI)；C54H67Cl2N8O11的m/z：[M+H]+计算值：1073.4，实验值1073.1。
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺：IMA-6-2-2-6-CRBN
产率(63％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，9.24(s，1H)，8.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝4.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.51-8.48(m，2H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(t，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42-7.39(m，3H)，7.32(dd，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.20-7.15(m，3H)，4.92(dd，J＝12.5Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.63-3.62(m，4H)，3.58-3.55(m，6H)，3.47-3.42(m，6H)，2.89-2.68(m，4H)，2.59(bs，4H)，2.44(t，J＝7.8Hz，2H)，2.41-2.37(m，2H)，2.33(s，3H)，2.16-2.12(m，1H)，1.76(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.65-1.14(m，9H)，1.37-1.25(m，4H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.1，171.3，169.1，168.3，166.8，165.4，162.7，160.5，158.9，151.4，148.4，142.0，137.8，137.7，136.6，136.4，135.0，133.9，132.6，131.1，130.7，129.4，127.1，125.2，124.5，123.7，118.4，115.5，115.2，113.4，108.3，71.3，71.0，70.6，70.1，70.0，62.4，58.4，52.9，52.5，50.8，49.3，37.9，31.5，29.5，29.3，27.3，26.2，25.9，25.7，25.0，22.7，17.7。MS(ESI)；C57H69N10O9的m/z：[M+H]+计算值：1037.5，实验值1037.4。
2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)乙酰胺
产率(63％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.46(s，1H)，8.87(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.72(t，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，4.96(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.84-3.81(m，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.54-3.46(m，4H)，2.95-2.71(m，3H)，2.19-2.13(m，1H)，1.74(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.58(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.46-1.32(m，4H)。13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ170.8，169.6，168.3，167.8，166.7，136.8，136.3，131.1，125.3，118.9，116.1，71.6，71.4，71.1，70.2，49.2，45.0，32.4，31.9，29.4，26.6，25.4，22.6。MS(ESI)；m/z：[M+H]+的计算值C23H29ClN3O7：494.2，实验值494.0。
N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-2-(2-((6-碘己基)氧基)乙氧基)乙酰胺
产率(85％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.45(s，1H)，8.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.84-3.82(m，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.47(t，J＝6.3Hz，2H)，3.15(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94-2.70(m，3H)，2.20-2.11(m，1H)，1.78(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.57(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.43-1.30(m，4H)。MS(ESI)；C23H29IN3O7的m/z：[M+H]+计算值：586.1，实验值586.0。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：DAS-6-2-2-CRBN
产率(57％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.88(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，5.98(s，1H)，5.12(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.84-3.80(m，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.64-3.59(m，4H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.86(m，1H)，2.79-2.70(m，2H)，2.52-2.48(m，4H)，2.46(s，3H)，2.36-2.31(m，5H)，2.20-2.13(m，1H)，1.58-1.46(m，4H)，1.40-1.26(m，4H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ173.1，170.2，169.8，168.4，166.8，166.0，163.8，163.0，161.9，157.1，140.7，138.9，136.2，135.8，132.9，132.8，131.6，128.7，128.1，126.9，125.4，124.5，118.1，116.5，82.4，71.3，70.9，70.6，69.9，58.1，52.4，49.2，48.4，43.3，30.8，29.2，26.9，25.9，25.7，24.2，22.2，17.3。MS(ESI)；C43H50C1N10O8S的m/z：[M+H]+计算值：901.3，实验值901.1。
2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)乙酰胺：BOS-6-2-2-CRBN
产率(62％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.84(d，J＝8.3Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.44(s，1H)，6.90(s，1H)，6.76(s，1H)，6.46(s，1H)，4.92(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.29-4.13(m，4H)，3.81-3.71(m，7H)，3.66(s，3H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.76-2.44(m，13H)，2.17-2.04(m，3H)，1.64-1.42(m，4H)，1.40-1.26(m，4H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ171.8，169.3，168.6，168.4，167.0，154.3，153.9，150.3，149.7，147.7，147.5，137.0，136.7，136.1，131.9，130.6，125.3，118.7，118.3，117.0，116.4，116.2，114.8，109.9，105.4，101.1，94.4，71.7，71.5，70.9，69.8，67.6，67.3，58.0，56.5，56.1，54.6，52.7，49.6，45.6，39.4，31.9，29.2，27.1、26.1、25.9，22.5。MS(ESI)；C48H55Cl2N8O10的m/z：[M+H]+计算值：973.3，实验值1073.5。
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺：IMA-6-2-2-CRBN
产率(50％)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，9.23(s，1H)，8.85(d，J＝8.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.53-8.50(m，2H)，8.04(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(t，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.39(m，3H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.06(s，1H)，4.88(dd，J＝13.0Hz，J＝5.1Hz，1H)，4.21-4.12(m，2H)，3.81-3.66(m，4H)，3.57(s，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.72-2.65(m，2H)，2.49(bs，4H)，2.41-2.30(m，7H)，2.13-2.09(m，1H)，1.71-1.42(m，5H)，1.37-1.25(m，4H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ171.9，169.3，168.6，168.4，167.1，165.4，162.7，160.5，159.0，151.5，148.4，141.9，137.7，136.7，136.6，136.1，134.9，133.9，132.6，131.4，130.7，129.5，126.9，125.4，124.3，123.7，118.7，116.2，115.3，113.2，108.3，71.7，71.6，70.9，69.5，62.3，58.0，52.7，52.3，49.6，31.8，29.2，27.2，25.8，22.5，17.7。MS(ESI)；C51H57N10Q8的m/z：[M+H]+计算值：937.4，实验值937.1。
24-氯-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺
产率(91％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.47(s，1H)，8.85(s，1H)，8.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(t，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，4.92(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.72-3.62(m，16H)，3.56-3.49(m，4H)，3.45-3.40(m，4H)，2.90-2.69(m，3H)，2.16-2.10(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.45-1.32(m，4H)。13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ171.0，169.3，168.4，167.9，166.8，136.7，136.2，131.3，125.1，118.7，116.1，71.6，71.2，71.1，70.9，70.8，70.64，70.60，70.55，70.51，70.49，70.44，70.42，70.1，70.0，68.6，49.2，45.0，32.5，31.4，29.4，26.6，25.4，22.6。MS(ESI)；C31H45ClN3O11的m/z：[M+H]+计算值：670.3，实验值670.1。
N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-24-碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺
产率(80％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.48(s，1H)，8.84(d，J＝8.3Hz，1H)，8.76(s，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H)，4.92(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.72-3.56(m，20H)，3.48-3.41(m，2H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-2.69(m，3H)，2.15-2.11(m，1H)，1.80-1.72(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.43-1.34(m，4H)。MS(ESI)；C31H45IN3O11的m/z：[M+H]+计算值：762.2，实验值762.0。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-1-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四烷-24-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
产率(25％)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.78(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.77(t，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，5.98(s，1H)，5.13(dd，J＝12.0 Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.83-3.77(m，4H)，3.68-3.54(m，20H)，3.46(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.85(m，1H)，279-2.70(m，2H)，2.61-2.54(m，4H)，2.49-2.42(m，5H)，2.32(s，3H)，2.20-2.13(m，1H)，1.61-1.53(m，4H)，1.43-1.32(m，4H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ173.1，170.0，169.8，168.4，166.8，166.0，163.8，161.8，157.1，140.7，138.9，136.2，135.8，132.9，132.8，131.6，128.7，128.1，126.9，125.4，124.4，118.1，116.4，82.5，71.2，70.8，70.4，70.3，70.2，70.16，70.14，70.12，69.8，58.2，52.4，49.2，48.1，43.3，30.7，29.2，26.9，25.9，25.7，24.2，22.2，17.3。MS(ESI)；C51H66ClN10O12S的m/z：[M+H]+计算值：1077.4，实验值1077.8。
24-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺：BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
产率(75％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.83(d，J＝8.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，7.71(t，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.44(s，1H)，6.92(s，1H)，6.81(s，1H)，6.49(s，1H)，4.93(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71-3.51(m，20H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，2.96-2.70(m，4H)，2.62-2.35(m，12H)，2.17-2.06(m，3H)，1.58-1.54(m，4H)，1.35-1.28(m，4H)。13CNMR(151 MHz，CDCl3)δ171.1，169.3，168.4，168.1，167.8，154.3，153.9，150.3，149.8，147.6，147.5，136.9，136.7，136.2，131.4，130.5，125.2，118.7，118.4，117.2，116.4，116.1，114.8，109.8，105.5，101.1，94.1，71.6，71.3，70.9，70.7，70.6，70.56，70.54，70.52，70.48，70.47，67.6，56.5，56.1，54.7，52.9，50.8，49.3，31.5，29.5，27.4，26.1、25.9，22.7。MS(ESI)；C56H71Cl2N8O14的m/z：[M+H]+计算值：1149.4，实验值1149.7。
N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，-3-二氧异吲哚啉-4-基)-24-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺：IM4-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
产率(43％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.47(s，1H)，9.24(s，1H)，8.83(d，J＝8.6Hz，1H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.10(s，1H)，4.92(dd，J＝12.0Hz，J＝5.1Hz，1H)，4.21-4.16(m，2H)，3.79(s，4H)，3.74-3.55(m，18H)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95-2.68(m，4H)，2.51(bs，8H)，2.34(s，3H)，2.13-2.10(m，1H)，1.58-1.42(m，5H)，1.40-1.25(m，4H)。13CNMR(151MHz，CDCl3)δ171.2，169.3，168.4，168.2，166.8，165.4，162.7，160.5，159.0，151.4，148.5，142.3，137.7，136.7，136.6，136.2，134.9，133.9，132.7，131.3，130.7，129.4，127.0，125.2，124.3，123.7，118.7，116.1，115.3，113.2，108.3，71.6，71.3，70.9，70.6，70.57，70.53，70.48，70.46，70.0，62.5，58.5，53.0，52.8，49.3，31.5，29.5，27.4，25.9，22.7，17.7。MS(ESI)；C59H73N10O12的m/z：[M+H]+计算值：1113.5，实验值1113.4。
6-((5-((6-氯己基)氧基)戊基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺
产率(58％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.40(s，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44-3.37(m，8H)，2.93-2.72(m，3H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20-2.12(m，1H)，1.88-1.73(m，4H)，1.67-1.53(m，8H)，1.50-1.34(m，8H)。13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ172.2，170.7，169.1，167.8，166.7，137.9，136.4，131.1，125.3，118.4，115.2，70.8，70.7，70.6，70.5，49.2，45.1，37.9，32.5，31.4，29.5，29.4，26.7，25.8，25.5，25.0，22.8，22.7。MS(ESI)；C30H43ClN3O7的m/z：[M+H]+计算值：592.3，实验值592.1。
N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-6-((5-((6-碘己基)氧基)戊基)氧基)己酰胺
产率(93％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.41(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.46-3.31(m，8H)，3.18(t，J＝6.4Hz，2H)，2.94-2.72(m，3H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.20-2.12(m，1H)，1.86-1.72(m，4H)，1.66-1.53(m，8H)，1.51-1.34(m，8H)。MS(ESI)；C30H43IN3O7的m/z：[M+H]+计算值：684，实验值684.0。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺：DAS-6-5-6-CRBN
产率(59％)；1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78-6.70(m，2H)，5.52(s，1H)，4.63(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.19(bs，4H)，3.00-2.94(m，8H)，2.40-2.28(m，3H)，2.14(bs，4H)，2.06-1.98(m，7H)，1.86(s，3H)，1.74-1.68(m，1H)，1.34-1.28(m，2H)，1.19-1.09(m，10H)，1.04-0.85(m，8H)。13C NMR(151MHz，CD3OD/CDCl3)δ172.9，169.7，168.7，166.8，166.1，162.9，161.9，157.1，140.7，138.9，137.0，135.9，132.8，131.4，128.7，128.1，126.9，125.4，125.2，118.1，116.2，82.8，70.6，70.52，70.50，70.3，58.3，52.5，49.2，43.3，37.2，30.9，29.3，29.2，29.0，27.0，25.9，25.8，25.5，24.8，24.6，22.6，22.4，17.7。MS(ESI)；C50H64ClN10O8S的m/z：[M+H]+计算值：999.4，实验值999.2。
6-((5-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺：BOS-6-5-6-CRBN
产率(80％)；1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.80(d，J＝8.5Hz，1H)，8.68(s，1H)，7.69(t，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(s，1H)，6.92(s，1H)，6.88(s，1H)，6.49(s，1H)，4.91(dd，J＝12.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.67(s，3H)，3.53-2.46(m，14H)，3.41-3.36(m，4H)，2.94-2.72(m，3H)，2.55-2.44(m，4H)，2.35-2.32(m，1H)，2.17-2.08(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.64-1.25(m，18H)。13CNMR(151MHz，CDCl3)δ168.4，167.3，165.2，164.3，162.8，150.3，149.9，146.3，145.8，143.8，143.5，133.8，132.9，132.4，127.1，126.6，121.3，114.6，114.4，113.5，112.5，111.3，110.8，105.7，101.8，97.1，89.9，68.9，68.84，68.81，66.5，63.7，54.6，52.6，50.8，49.0，48.9，46.8，45.3，33.9，27.5，25.7，25.5，25.4，23.5，22.6，22.1、21.9，21.0，18.8，18.7。MS(ESI)；C55H69Cl2N8O10的m/z：[M+H]+计算值：1071.4，实验值1071.2。
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺：IMA-6-5-6-CRBN
产率(56％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，9.24(s，1H)，8.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝4.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.53-8.49(m，2H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(t，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.32(dd，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.12(s，1H)，4.92(dd，J＝12.5Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.57(bs，2H)，3.48(s，2H)，3.42-3.36(m，8H)，2.91-2.69(m，4H)，2.52(bs，4H)，2.45(t，J＝7.8Hz，2H)，2.41-2.35(m，2H)，2.34(s，3H)，2.17-2.12(m，1H)，1.76(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.64-1.43(m，13H)，1.42-1.27(m，6H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.2，171.1，169.1，168.2，166.8，165.4，162.7，160.5，158.9，151.4，148.4，142.0，137.8，137.7，136.6，136.4，135.0，133.9，132.7，131.1，130.8，129.4，127.0，125.2，124.4，123.7，118.4，115.4，115.2，113.2，108.3，70.8，70.77，70.74，70.4，62.4，58.5，52.9，52.8，50.8，49.3，37.9，31.5，29.6，29.5，29.4，27.4，26.1、25.8，25.0，22.8，22.7，17.7。MS(ESI)；C58H71N10O8的m/z：[M+H]+计算值：1035.5，实验值1035.1。
示例：
本文证实，发现小分子PROTAC引起BCR-ABL激酶降解。通过改变靶标结合配体(弹头)和招募的E3连接酶，BCR-ABL PROTAC可进入细胞并结合其靶标，实现该蛋白质降解。
为生产BCR-ABL降解剂化合物，将结合c-ABL激酶结构域的BCR-ABL TKI(伊马替尼、波舒替尼和达沙替尼)缀合至Von Hippel Lindau(VHL)E3泛素连接酶配体或沙利度胺(thalidomide)衍生物、泊马度胺，以招募Cereblon(CRBN)E3连接酶。不希望被任何理论限制，所得双功能化合物可通过TKI部分结合BCR-ABL，和通过其招募配体结合VHL或CRBN。利用与TKI(伊马替尼、达沙替尼和波舒替尼)的复合物中的c-ABL激酶结构域的晶体结构，选择将连接体附接至对应TKI的位置，使得关键结合相互作用不被破坏(图1B)。对具有不同组成和长度的四种不同连接体进行评价(图1C)。
这些连接体包含疏水和亲水部分的混合物，以平衡所得混合型化合物的疏水性/亲水性。然后通过KinomeScan试验该组混合型化合物的c-ABL激酶结构域结合的保留(表1)。与母体化合物相比，所有化合物均损失对ABL的磷酸化和非磷酸化形式的亲和力。在各弹头系列中，1，5-双(己氧基)戊烷连接体(由此被命名为6-5-6)产生结合亲和力损失最显著(最高86倍)的化合物(表2)。所有混合型化合物结合低纳摩尔范围(0.28nM-24nM)的非磷酸化c-ABL。波舒替尼-和达沙替尼系PROTAC结合高皮摩尔范围(88pM-1500pM)的磷酸化c-ABL。
然后，关于细胞培养物中c-ABL和BCR-ABL的降解，测试所有PROTAC。在以伊马替尼-VHL(IMA-VHL)或伊马替尼-CRBN(IMA-CRBN)PROTAC处理时，K562 CML细胞中未观察到BCR-ABL或c-ABL降解，尽管事实上PROTAC结合其靶标——如通过在较高浓度下CrkL和STAT5的磷酸化减少证明(图6A-6B、7A-7F、8A-8F、9A-9F)。
然后选择较高效的抑制剂弹头(波舒替尼或达沙替尼)用于后续PROTAC系列。通过类似的合成途径，将波舒替尼缀合至VHL招募配体，生成波舒替尼-VHL(BOS-VHL)PROTAC。尽管有靶标接合——如通过下游信号传导的抑制确定，BOS-VHL PROTAC也不引起BCR-ABL或c-ABL降解(图2A)。这个发现跨越连接波舒替尼抑制剂和VHL招募配体的数种不同连接体都是一致的(图7A-7F、8A-8F、9A-9F)。图2A显示的代表性印迹是具有连接体1-(2-(2-(己氧基)乙氧基)乙氧基)己烷(由此被命名为6-2-2-6，其指代烷基/醚组成)的BOS-VHL。
除BOS-VHL系列外，达沙替尼也被加入作为配体结合弹头。与IMA-VHL和BOS-VHLPROTAC相反，达沙替尼系PROTAC(DAS-VHL)在1μM PROTAC浓度下引起c-ABL明显(＞65％)减少(图2B)。蛋白质降解的明显减少(在较高PROTAC浓度(10μM)下见到)通过其它PROTAC被观察到，并且——不希望被任何理论限制——可归因于形成了单独的c-ABL-PROTAC和VHL-PROTAC二聚体，而非生产性泛素化所需的c-ABL-PROTAC-VHL三聚复合物。通过具有不同连接体的PROTAC一致地观察到了通过原型DAS-VHL PROTAC见到的c-ABL降解(图7A-7F、8A-8F、9A-9F)。因此，无关于单纯靶标结合，抑制剂弹头(伊马替尼、波舒替尼或达沙替尼)很大程度上决定了PROTAC引起c-ABL降解的能力。
尽管DAS-VHL成功导致c-ABL降解，通过任何VHL系PROTAC均没有见到BCR-ABL降解。这种降解的不存在不能归因于结合亲和力的损失，因为这些VHL系PROTAC在细胞培养中仍结合和抑制c-ABL和BCR-ABL(图2A-2B)。由于E3连接酶呈递至靶标对于可利用的赖氨酸残基的泛素化很重要，可需要不同定向的E3连接酶，如CRBN E3连接酶来实现足够的BCR-ABL泛素化和降解。
当达沙替尼缀合至泊马度胺以招募CRBN时，达沙替尼-CRBN(DAS-CRBN)PROTAC不仅保留其引起c-ABL降解的能力(在1μM下＞85％)，而且引起BCR-ABL降解(在1μM下＞60％)，证明了第一个PROTAC引起的致癌酪氨酸激酶降解(图3A-3B)。
此结果跨越VHL系PROTAC系列中之前使用的数种不同连接体都是一致的(图6A-6B、7A-7F、8A-8F、9A-9F)。当波舒替尼PROTAC系列中的VHL招募配体换成CRBN配体时，在2.5μM下观察到c-ABL(＞90％)和BCR-ABL(＞80％)降解(图3A)。BCR-ABL和c-ABL通过BOS-CRBN系列降解的可实现性(accessibility)与BOS-VHL系列相反——在BOS-VHL系列的情况下，尽管有靶标接合，未观察到c-ABL或BCR-ABL降解。因此，通过切换成CRBN E3连接酶，将无活性BOS-VHL化合物转化成活性BCR-ABL和c-ABL降解剂化合物。通过这两种抑制剂弹头系列证明，致癌融合蛋白BCR-ABL根据被招募至靶标的E3连接酶(VHL或CRBN)而差异性地易感于PROTAC介导的降解。
由于通过DAS-6-2-2-6-CRBN PROTAC在25nM下观察到BCR-ABL降解，评价PROTAC的细胞效果(图3B)。在细胞成活力试验中DAS-6-2-2-6-CRBN，对于BCR-ABL驱动型K562是有活性的，其中半最大响应浓度(ECs0)为4.4±2.1nM(图4)。此外，该PROTAC化合物对于非BCR-ABL驱动型细胞系HEK293T和SK-BR-3乳腺癌的活性小超过103倍(more than 103-fold lessactive)。因此，这种PROTAC化合物对于BCR-ABL驱动型细胞系K562保留选择性活性。
表1：选择的PROTAC对于ABL激酶结构域的亲和力
表2：
本文引用的每一个专利、专利申请和出版物的公开内容其整体通过引用被并入本文。虽然已参考具体实施方式公开了本发明，但显而易见，本领域其他技术人员可在没有脱离本发明的真实精神和范围的情况下设计本发明的其它实施方式和变型。所附潜力企业意图被解释为包括所有这种实施方式和等同变型。

Claims (30)

1.式(I)化合物：
TKI-L-(ULM)k(I)，其中：
TKI是酪氨酸激酶抑制剂，
L是连接体，
各ULM独立地是泛素连接酶结合体，并且
k是1至4范围内的整数，
其中TKI共价连接至L，并且其中各ULM共价连接至L；
或其盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物。
2.权利要求1所述的化合物，其中TKI能够结合c-ABL和/或BCR-ABL。
3.权利要求1所述的化合物，其中，在所述化合物同时结合酪氨酸激酶和泛素连接酶后，所述酪氨酸激酶通过所述泛素连接酶被泛素化。
4.权利要求1所述的化合物，其中至少一个ULM结合E3泛素连接酶。
5.权利要求4所述的化合物，其中所述E3泛素连接酶包括Von Hippel Lindau(VHL)E3泛素连接酶或Cereblon(CRBN)E3连接酶。
6.权利要求2所述的化合物，其中所述TKI结合并抑制c-ABL。
7.权利要求2所述的化合物，其中所述TKI结合并抑制BCR-ABL。
8.权利要求2所述的化合物，其中所述TKI结合并抑制c-ABL和BCR-ABL。
9.权利要求1所述的化合物，其中所述TKI是选自下列的至少一种：达沙替尼、伊马替尼、塞卡替尼、普纳替尼、尼罗替尼、达鲁舍替、AT9283、Degrasyn、巴氟替尼、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、波舒替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、鲁索利替尼、托法替尼、拉帕替尼、凡德他尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、克里唑替尼、赛立替尼、卡博替尼、DWF、阿法替尼、依鲁替尼、B43、KU004、Foretinib、KRCA-0008、PF-06439015、PF-06463922、卡奈替尼、GSA-10、GW2974、GW583340、WZ4002、CP-380736、D2667、Mubritinib、PD153035、PD168393、培利替尼、PF-06459988、PF-06672131、PF-6422899、PKI-166、雷韦霉素A、酪氨酸磷酸化抑制剂1、酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂51、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 528、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 658、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 835、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1478、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 13022、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 14620、B178、GSK1838705A、PD-161570、PD 173074、SU-5402、Roslin 2、苦鬼臼毒素、PQ401、I-OMe-酪氨酸磷酸化抑制剂AG 538、GNF 5837、GW441756、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879、DMPQ、JNJ-10198409、PLX647、曲匹地尔、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 370、来他替尼、DMH4、格尔德霉素、金雀异黄素、GW2580、除莠霉素A、薰草菌素C、米哚妥林、NVP-BHG712、PD158780、PD-166866、PF-06273340、PP2、RPI、SU 11274、SU5614、Symadex、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 34、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 974、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1007、UNC2881、和厚朴酚、SU1498、SKLB1002、CP-547632、JK-P3、KRN633、SC-1、ST638、SU 5416、硫赭曲菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂SU 1498、S8567、rociletinib、达克替尼、Tivantinib、来那替尼、马赛替尼、瓦他拉尼、埃克替尼、XL-184、OSI-930、AB1010、奎扎替尼、AZD9291、Tandutinib、HM61713、Brigantinib、威罗菲尼(PLX-4032)、司马沙尼、AZD2171、克莱拉尼、虎刺醛、Fostamatinib、莫特塞尼、雷多替尼、OSI-027、Linsitinib、BIX02189、PF-431396、PND-1186、PF-03814735、PF-431396、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、BEZ235、INK128、Omipalisib、AZD8055、MHY1485、PI-103、KU-0063794、ETP-46464、GDC-0349、XL388、WYE-354、WYE-132、GSK1059615、WAY-600、PF-04691502、WYE-687、PP121、BGT226、AZD2014、PP242、CH5132799、P529、GDC-0980、GDC-0994、XMD8-92、Ulixertinib、FR180204、SCH772984、曲美替尼、PD184352、PD98059、司美替尼、PD325901、U0126、Pimasertinib、TAK-733、AZD8330、Binimetinib、PD318088、SL-327、Refametinib、GDC-0623、Cobimetinib、BI-847325、Adaphostin、GNF 2、PPY A、AIM-100、ASP 3026、LFM A13、PF 06465469、(-)-土曲霉酸、AG-490、BIBU 1361、BIBX 1382、BMS 599626、CGP 52411、GW 583340、HDS 029、HKI 357、JNJ28871063、WHI-P 154、PF 431396、PF 573228、FIIN 1、PD 166285、SUN 11602、SR 140333、TCS359、BMS 536924、NVP ADW 742、PQ 401、BMS 509744、CP 690550、NSC 33994、WHI-P 154、KBSRC 4、DDR1-IN-1、PF 04217903、PHA 665752、SU 16f、419259、AZM 475271、PP 1、PP 2、1-萘基PP1、Src I1、ANA 12、PD 90780、Ki 8751、Ki 20227、ZM 306416、ZM 323881、AEE 788、GTP14564、PD 180970、R 1530、SU 6668、Toceranib、CEP-32496(1-(3-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异唑-3-基)脲)、AZ 628(4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-((3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)苯酰胺)、威罗菲尼(PLX-4032)、PLX-4720(N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)、SB 590885((E)-5-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)、GDC-0879((E)-5-(2-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)、式的化合物——其中R1是H或CH3并且R2是的化合物——其中R是的化合物——其中虚线相应于二价基团
10.权利要求1所述的化合物，其中所述TKI是伊马替尼、达沙替尼或波舒替尼。
11.权利要求1所述的化合物，其中至少一个ULM包括式(IX)：
12.权利要求1所述的化合物，其中至少一个ULM包括式(X)：
13.权利要求1所述的化合物，其中k是1。
14.权利要求1所述的化合物，其中所述连接体L相应于式-(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-，其中：
-(CH2)m1共价结合至所述TKI，并且C(X3)-共价结合至所述ULM；
各m1、m2、和m3独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；
各X4、X5、和X6独立地是不存在的(键)、O、S、或N-R20，其中各R20独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、和任选取代的C3-C8环杂烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中m1为6；m2为1或2；m3为1或5；并且X4、X5、和X6是O。
16.权利要求14所述的化合物，其中m1为6；m2为5；m3为5；X4和X6是O；并且X5是不存在的。
17.权利要求14所述的化合物，其中m1为6；m2为5；m3为1；X4、X5、并且X6是O。
18.权利要求1所述的化合物，其选自：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2，2-二甲基-5-氧代-11，14，17-三氧杂-4-氮杂二十三烷-23-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-2-2-6-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-2-2-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2，2-二甲基-5-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十八烷-28-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-5-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(IMA-6-5-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-10，13，16-三氧杂-3-氮杂二十二酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-2-2-6-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-27-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧杂-3-氮杂二十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)己酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺(BOS-6-5-6-VHL)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-6-CRBN)：
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺(BOS-6-2-2-6-CRBN)：
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺(IMA-6-2-2-6-CRBN)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-CRBN)：
2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)乙酰胺(BOS-6-2-2-CRBN)：
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺(IMA-6-2-2-CRBN)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-1-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四烷-24-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
24-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺(BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)-24-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十四酰胺(IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酰胺(DAS-6-5-6-CRBN)：
6-((5-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)己基)氧基)戊基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺(BOS-6-5-6-CRBN)：
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氧基)戊基)氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺(IMA-6-5-6-CRBN)：
19.药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1-18中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
20.权利要求19所述的组合物，进一步包括治疗或预防癌症的至少一种另外的治疗性化合物。
21.治疗或预防c-Abl和/或BCR-ABL过表达和/或不受控激活相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的至少一种权利要求2所述的化合物。
22.权利要求21所述的方法，其中所述疾病或障碍包括癌症。
23.权利要求22所述的方法，其中所述癌症包括慢性骨髓性白血病(CML)。
24.权利要求21所述的方法，其中所述化合物通过选自下列的至少一种途径被给予所述对象：鼻服、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、经皮、硬膜外、鞘内和静脉内途径。
25.预防或治疗对其有需要的对象的酪氨酸激酶依赖性癌症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述癌症与酪氨酸激酶过表达和/或不受控激活相关。
27.权利要求25所述的方法，其中所述酪氨酸激酶是致癌的。
28.权利要求25所述的方法，其中所述对象是人。
29.权利要求25所述的方法，其中所述癌症包括慢性骨髓性白血病。
30.权利要求25所述的方法，其中所述化合物通过选自下列的至少一种途径被给予所述对象：鼻服、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、经皮、硬膜外、鞘内和静脉内途径。
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