KR20230112605A - 키나아제 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20230112605A
KR20230112605A KR1020237007882A KR20237007882A KR20230112605A KR 20230112605 A KR20230112605 A KR 20230112605A KR 1020237007882 A KR1020237007882 A KR 1020237007882A KR 20237007882 A KR20237007882 A KR 20237007882A KR 20230112605 A KR20230112605 A KR 20230112605A
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첸 첸
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에이비엠 쎄라퓨틱스 코포레이션
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract

시클릭 이미노피리딘 화합물 및 이의 바이시클릭 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법, 예를 들어 암 또는 종양과 같은 증식 장애, 또는 일부 구체예에서 MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl 및 c-Met와 같은 키나아제의 조절장애에 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

키나아제 억제제 및 그의 용도
관련 출원의 상호 참조
[0001] 본 출원은 2020년 8월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 63/063,113에 기초한 우선권 주장 출원으로서, 상기 출원의 내용은 전체가 본원에 참고로 포함된다.
분야
[0002] 본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 증식 장애, 암 또는 종양, 또는 일부 실시양태에서 비제한적인 예로서, MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl, 및 c-Met 키나아제와 같은 키나아제의 조절장애와 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법 또는 치료용 약제에서의 이러한 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
[0003] 본 개시내용은 포유동물, 특히 인간에서 암, 보다 구체적으로는 뇌암과 같은 비정상적 세포 성장을 본원에 개시된 신규 환형 이미노피리미딘 및 이의 바이사이클릭 화합물, 및 이의 동위원소 유도체 뿐만 아니라 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로 치료하는 것에 관한다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[0004] 키나아제는 고에너지 인산염 공여 분자로부터 특정 기질로의 인산염 그룹의 전달을 촉매하는 효소이다. 이 과정은 기질이 인산기를 얻고 고에너지 ATP 분자가 인산기를 기증하는 인산화로 알려져 있다. 이 에스테르 교환 반응은 인산화된 기질과 ADP를 생성한다.
[0005] 키나아제는 그들이 작용하는 기질에 따라 단백질 키나아제, 지질 키나아제, 탄수화물 키나아제와 같은 광범위한 그룹으로 분류된다. 키나아제는 박테리아에서 곰팡이, 벌레, 포유류에 이르기까지 다양한 종에서 찾을 수 있다. 500종이 넘는 상이한 키나아제가 인간에서 확인되었다.
[0006] MAP 키나아제(MAPK)는 다양한 세포외 성장 신호에 반응하는 세린/트레오닌 키나아제 계열이다. 예를 들어, 성장 호르몬, 표피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 및 인슐린은 모두 MAPK 경로에 관여할 수 있는 분열 촉진 자극으로 간주된다. 수용체 수준에서 이 경로의 활성화는 Ras GTPase가 GDP를 GTP로 교환하는 신호 캐스케이드를 시작한다. 다음으로 Ras는 MEK(MAPKK)를 활성화하는 Raf 키나아제(MAPKKK라고도 함)를 활성화한다. MEK는 전사 및 번역을 조절할 수 있는 MAPK(ERK라고도 함)를 활성화한다. RAF와 MAPK는 둘 다 세린/트레오닌 키나아제인 반면, MAPKK는 티로신/트레오닌 키나아제이다.
[0007] MAPK 경로의 발암 가능성은 이를 임상적으로 중요하게 만든다. 그것은 제어되지 않은 성장 및 후속 종양 형성으로 이어질 수 있는 세포 과정과 관련이 있다. 이 경로 내의 돌연변이는 다양한 형태의 암과 관련된 세포 분화, 증식, 생존 및 세포자살에 대한 조절 효과를 변경시킨다.
[0008] 이러한 키나아제는 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 신경아교종, 유방암 및 폐암과 같은 일반적인 인간 암에서 흔히 비정상적으로 발현되는 것으로 알려져 있다. 또한 키나아제 활성을 보유하는 B-Raf는 뇌, 폐, 흑색종, 결장직장암, 난소암 및 갑상선 유두암과 같은 많은 인간 암에서 돌연변이 및/또는 과활성인 것으로 나타났다.
[0009] 키나아제의 억제는 포유동물 암 세포의 성장을 방해하여 특정 형태의 암을 치료하는 유용한 방법이다. 피롤로피리딘 및 아닐리노피리미딘 유도체와 같은 다양한 화합물은 키나아제 억제 특성을 갖는 것으로 나타났다. 많은 특허 공개공보들에 특정 바이사이클릭 유도체, 특히 퀴나졸리논 유도체가 언급되어 있다.
[0010] 다양한 화학 구조를 갖는 여러 화합물이 EphA2, Src 및 PAKs 억제제로 개발되었으며, 그 중 두 가지(FRAX486 및 G-5555)가 강력한 PAK1 억제제로 기술되어 있다. 예를 들어, FRAX486은 낮은 나노몰 범위에서 PAK1 효소를 억제한다.
[0011] 그러나, 구조적 특성으로 인해 이들 키나아제 억제제 중 다수는 약동학적 특성이 불량하며, 일부는 P-당단백질(P-gp) 또는 유방암 저항성 단백질(BCRP)과 같은 능동 수송체의 기질이며, 뇌뿐만 아니라 세포막에 침투하는 경향이 매우 낮다. 따라서 혈액뇌장벽(BBB: blood-brain barrier)으로 보호되는 뇌의 종양이나 암 치료에 사용하기에는 적합하지 않다.
[0012] 따라서, 특정 키나아제의 선택적 억제제인 본 개시내용의 화합물은 비정상적인 세포 성장, 특히 포유동물의 암의 치료에 유용하다. 또한, 이들 화합물은 세포막에 대한 침투성이 좋기 때문에 인간의 종양 또는 뇌종양을 비롯한 암을 치료하는데 유용하다.
개요
[0013] 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물:
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공된다, 식 중:
G1는 N 또는 CRa;
G2은 N 또는 CRb;
n은 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 2개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환되는 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알킬-O, 임의 치환된 C1-C6　알킬-S, 임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 C2-C6　알케닐, 임의 치환된 C2-C6　알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴-O, 임의 치환된 아릴-S, 임의 치환된 아릴-SO2, 임의 치환된 아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-O, 임의 치환된 헤테로아릴-S, 임의 치환된 헤테로아릴-SO2, 임의 치환된 헤테로아릴-NRa, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알킬-O, 임의 치환된 시클로알킬-S, 임의 치환된 시클로알킬-SO2, 임의 치환된 시클로알킬NRa, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴-O, 임의 치환된 헤테로시클릴-S, 임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 아크릴로일아미노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬);
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
단, R2가 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이면:
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬)이고;
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴이며;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
[0014] 다른 측면에서 화학식 (I-1a)의 화합물,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
[0015] 또 다른 측면에서 화학식 (I-2a) 또는 (I-2b)의 화합물:
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 m은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
[0016] 또 다른 측면에서 화학식 (I-3a) 또는 (I-3b)의 화합물:
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서 R2, R3, R4, 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
[0017] 일부 구체예에서 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공된다.
[0018] 일부 측면에서, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
[0019] 일부 측면에서, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b), 또는 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 및 제2의 예방제 또는 치료제 중 적어도 하나의 화합물을 함유하는 조합이 제공된다.
[0020] 일부 측면에서, 대상체에서 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물 또는 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공된다. 일부 실시양태에서, 증식 장애 또는 암은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선, 간 암종, 육종, 교모세포종, 두경부, 흑색종, 피부의 양성 과형성 및 전립선의 양성 과형성과 같은 기타 과형성 병태의 악성 또는 양성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0021] 일부 측면에서 대상체에서 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 조합의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증식 장애 또는 암은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선, 간 암종, 육종, 교모세포종, 두경부의 악성 또는 양성 종양, 흑색종, 및 피부의 양성 과형성 및 전립선의 양성 과형성으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0022] 일부 측면에서, 본 개시내용은 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체의 용도를 제공한다.
[0023] 일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 조합의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl, 및 c-Met와 같은 관련 키나아제의 억제에 민감한 증식 장애, 암 또는 종양을 갖는 대상체에서 항증식 또는 항전이 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
[0024] 일부 측면에서, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물, 또는 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공된다. 일부 실시양태에서, 신경퇴행성 질환은 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0025] 일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 조합의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경퇴행성 질환은 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0026] 또 다른 측면에서, 세포를 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 또는 본원에 개시된 임의 화학식의 화합물을 함유하는 조합의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 하나 이상의 키나아제, 예컨대 MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl, 및 c-Met의 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 이루어진다.
상세한 설명
정의
[0027] 달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 여기에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 이 섹션에 설명된 정의가 여기에 참조로 포함된 특허, 출원 또는 기타 간행물에 설명된 정의와 상반되거나 달리 일치하지 않는 경우, 이 섹션에 설명된 정의가 참조로 여기에 포함된 정의보다 우선한다.
[0028] 본원에서 사용된 "a" 또는 "an"은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
[0029] 본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 어떤 값 또는 매개변수와 관련하여 "약"이라 함은 그 값 또는 매개변수 자체에 관한 구현예를 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"에 대한 설명은 "X" 자체에 대한 설명을 포함한다.
[0030] 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "개체" 또는 "대상체"는 인간, 소, 영장류, 말, 개, 고양이, 돼지 및 양 동물을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물을 의도한다. 따라서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법은 농업용 동물 및 애완동물에서의 사용을 포함하는 인간 의학 및 수의학 맥락 모두에서 사용된다. 개체는 암과 같은 본 명세서에 기재된 병태로 진단되었거나 의심되는 인간일 수 있다. 개체는 암과 같은 본원에 기술된 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 나타내는 인간일 수 있다. 개체는 암과 같은 본 명세서에 기술된 병태와 관련된 돌연변이 또는 비정상 유전자를 가진 인간일 수 있다. 개체는 유전적으로 또는 암과 같은 본 명세서에 기술된 병태에 걸리기 쉽거나 발병 위험이 있는 인간일 수 있다.
[0031] 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본원에 제공된 조성물 및 방법의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 국한되지 않는다: 병태로 인한 하나 이상의 증상 감소, 병태의 정도 감소, 병태 안정화 (예: 병태 악화 방지 또는 지연), 병태 확산(예: 전이) 방지 또는 지연, 병태 진행 지연 또는 둔화, 질병 병태 개선, 차도 제공(부분 또는 전체) 질병의 치료, 병태를 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 병태를 치료하는 데 사용되는 다른 약물의 효과 향상, 병태를 가진 개체의 삶의 질 향상 및/또는 생존 연장. 암을 치료하는 방법은 암의 병리학적 결과의 감소를 포함한다. 본원에 기재된 방법은 이러한 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
[0032] 본원에 사용된 바와 같이, "위험에 처한" 개체는 암과 같은 본원에 기술된 질환 또는 병태가 발병할 위험이 있는 개체이다. "위험에 처한" 개인은 검출 가능한 질병을 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있으며, 본원에 기술된 치료 방법 전에 검출 가능한 질병을 나타내거나 나타내지 않을 수도 있다. "위험에 처한"은 개인이 하나 이상의 소위 위험 인자를 가지고 있음을 의미하며, 이는 암과 같은 본원에 기술된 질병 또는 병태의 발달과 상관관계가 있는 측정 가능한 매개변수이다. 이러한 위험 요인 중 하나 이상을 가진 개인은 이러한 위험 요인(들)이 없는 개인보다 질병 또는 병태가 발생할 확률이 더 높다.
[0033] 본원에서 사용되는 "병용 요법"은 2개 이상의 상이한 화합물을 포함하는 요법을 의미한다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 화합물을 포함하는 병용 요법이 제공된다. 어떤 변형예에서, 병용 요법은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 비약학적 활성 화합물 및/또는 불활성 물질을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 병용 요법으로의 치료는 본원에 제공된 단일 화합물의 단독 투여와 비교하여 부가적 또는 심지어 상승적(예를 들어, 부가적 초과) 결과를 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개별 요법에 일반적으로 사용되는 양과 비교하여 병용 요법의 일부로서 더 적은 양의 각 화합물이 사용된다. 바람직하게는, 임의의 개별 화합물을 단독으로 사용하는 것보다 병용 요법을 사용하여 동일하거나 더 큰 치료적 이점이 달성된다. 일부 실시양태에서, 개별 화합물 또는 요법에 일반적으로 사용되는 양보다 병용 요법에서 화합물의 더 적은 양(예를 들어, 더 낮은 용량 또는 덜 빈번한 투여 일정)을 사용하여 동일하거나 더 큰 치료적 이점이 달성된다. 바람직하게는, 소량의 화합물의 사용은 화합물과 관련된 하나 이상의 부작용의 수, 중증도, 빈도 및/또는 기간을 감소시킨다.
[0034] 본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량"이라는 용어는 효능 및 독성의 매개변수와 조합하여 주어진 치료 형태에서 유효해야 하는 본원에 제공된 화합물의 양을 의미한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 병용 투여되는 임의의 화합물의 적합한 투여량은 화합물의 조합 작용(예를 들어, 부가적 또는 상승적 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다. 다양한 구현예에서, 유효량의 조성물 또는 요법은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 크기를 감소시키며; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침투를 어느 정도 억제, 지연, 둔화시키고 좋기로는 중단시키며; (iv) 종양 전이를 억제(예를 들어, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단)하고; (v) 종양 성장을 억제하고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키고; 및/또는 (vii) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킨다. 다양한 실시양태에서, 이러한 양은 암과 같은 본원에 기술된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 개선, 경감, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 양이다.
[0035] 당업계에서 이해되는 바와 같이, "유효량"은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 맥락으로 고려될 수 있고, 하나 이상의 다른 제제와 함께 사용되는 경우, 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면 유효한 양으로 주어지는 것으로 간주될 수 있다.
[0036] "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과(예를 들어, 암과 같은 본원에 설명된 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 기간을 감소시키거나, 중증도를 안정화시키거나, 증상을 제거하는 결과)를 생성하기에 충분한 화합물 또는 이의 염의 양을 의미한다. 치료적 사용을 위해, 유익한 또는 바람직한 결과는 예를 들어 질병 또는 병태의 발달 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형 및 합병증을 포함하여 질병(생화학적, 조직학적 및/또는 행동적)으로 인한 하나 이상의 증상의 감소, 질병 또는 병태를 앓는 사람들의 삶의 질의 증가, 질병 또는 병태를 치료하는 데 필요한 다른 약물의 용량 감소, 다른 약물의 효과 향상, 질병 또는 병태의 진행 지연 및/또는 환자의 생존 연장을 포함한다.
[0037] 예방적 유효량을 포함하여 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이, 아주반트(adjuvant) 설정으로 개체에게 제공될 수 있는 것으로 이해되며, 이러한 설정은 개체가 암 이력이 있고 일반적으로(반드시 그런 것은 아님) 수술(예: 외과적 절제), 방사선 요법 및 화학 요법을 포함하되 이에 국한되지 않는 요법에 반응한 경우이다. 그러나 암 병력 때문에 이러한 개체는 암 발병 위험이 있는 것으로 간주된다. "아주반트 설정"에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 의미한다.
[0038] 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질을 의미하며, 예를 들어 그러한 물질은 임의의 현저한 바람직하지 않은 생물학적 부작용을 일으키지 않으면서 또는 그러한 물질이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용함이 없이, 환자에게 투여되는 약학 조성물에 혼입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 및 제조 시험의 요구 기준을 충족하고/하거나 미국 식품의약국에서 준비한 비활성 성분 가이드에 포함되어 있다.
[0039] "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 화합물(염이 아닌)의 생물학적 활성 중 적어도 일부를 보유하고 개인에게 약물 또는 약제로서 투여될 수 있는 염이다. 이러한 염은, 예를 들어 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등과 같은 유기산으로 형성된 산부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기와 배위된다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 제조 공정에서 제자리에서(in situ) 제조될 수 있거나, 유리산 또는 염기 형태로 본원에 제공된 정제된 화합물을 각각 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고, 후속 정제 동안 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다.
[0040] 본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 본원에서 제공되는 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 정제와 같은 약물 또는 약제의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 결합제, 붕해제, 코팅제, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 씹을 수 있는 정제용 재료, 감미료 또는 향료, 현탁제/겔화제 또는 습식 과립화제로 사용되는 모든 물질을 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 물질이 부형제라는 용어에 포함될 수 있다. 결합제는 예를 들어 카보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅은 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅 등을 포함하고; 압축/캡슐화 보조제는 예를 들어, 탄산칼슘, 덱스트로스, 프럭토스 dc(dc = "직접 압축성"), 꿀 dc, 락토스(무수물 또는 일수화물; 임의로 아스파탐, 셀룰로스 또는 미정질 셀룰로스와 조합), 전분 dc, 수크로스 등을 포함하며; 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로스 나트륨, 젤란검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하며; 윤활제는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨 등을 포함하고; 씹을 수 있는 정제를 위한 재료는 예를 들어, 덱스트로스, 프럭토스 dc, 락토스(일수화물, 임의로 아스파탐 또는 셀룰로오스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁/겔화제는 예를 들어 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미료는 예를 들어 아스파탐, 덱스트로스, 프럭토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하며; 습식 과립화제는 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스 등을 포함한다.
[0041] "알킬"은 포화된 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 지칭하고 포함한다. 특정 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-C20 알킬")이다. 보다 구체적인 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알킬") 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6알킬")를 갖는 것들이다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 칭하는 경우, 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성체가 포함되고 기술되는 것으로 의도된다; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸을 포함하는 것을 의미하고; "프로필"은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다. 이 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등과 같은 기로 예시된다.
[0042] "시클로알킬"은 사이클릭 1가 탄화수소 구조를 지칭하고 포함한다. 시클로알킬은 시클로헥실과 같은 하나의 고리 또는 아다만틸과 같은 다중 고리로 구성될 수 있다. 하나 이상의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합, 스피로 또는 가교되거나 이들의 조합일 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 3 내지 13개의 환형 탄소 원자를 갖는 포화 사이클릭 탄화수소이다. 더 바람직한 시클로알킬은 3 내지 8개의 환형 탄소 원자를 갖는 포화 사이클릭 탄화수소("C3-C8 시클로알킬")이다. 시클로알킬 기의 예는 아다만틸, 데카히드로나프탈레닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
[0043] "알케닐"은 하나 이상의 올레핀계 불포화 부위를 갖고(즉, 화학식 C=C의 적어도 하나의 모이어티를 가짐) 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐의 비제한적인 예로는 -CH2-CH=CH-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2를 들 수 있다.
[0044] "시클로알케닐"은 적어도 하나의 올레핀계 불포화 부위를 갖는(즉, 화학식 C=C의 적어도 하나의 모이어티를 가짐) 시클로알킬 내의 불포화 탄화수소기를 지칭한다. 시클로알케닐은 시클로헥실과 같은 하나의 고리 또는 노르보르네닐과 같은 다중 고리로 구성될 수 있다. 보다 바람직한 시클로알케닐은 3 내지 8개의 환형 탄소 원자를 갖는 불포화 사이클릭 탄화수소("C3-C8 시클로알케닐")이다. 시클로알케닐 그룹의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
[0045] "알키닐"은 적어도 하나의 아세틸렌계 불포화 부위를 갖고 (즉, 화학식 C≡C의 적어도 하나의 모이어티를) 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소 기 등을 지칭한다.
[0046] 용어 "알콕시"는 -O 알킬기를 지칭하며, 여기서 O는 나머지 분자에 대한 부착점이고, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
[0047] 용어 "티오알콕시"는 -S-알킬기를 지칭하며, 여기서 S는 나머지 분자에 대한 부착점이고, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
[0048] "할로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기와 같은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예로는 -CF3, -(CH2)F, -CHF2, CH2Br, -CH2CF3, -CH2CHF2, 및 -CH2CH2F를 들 수 있다.
[0049] "카르보사이클", "카르보시클릭", 또는 "카르보시클릴"은 3 내지 13개의 환형 탄소 원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 하나 이상의 고리를 포함하는 카보사이클은 융합, 스피로 또는 브리지되거나 이들의 조합일 수 있다. 융합 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 아릴일 수 있다. 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 고리를 갖는 카보사이클은 비방향족 고리 위치 또는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 일 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 방향족인 하나 이상의 고리를 갖는 카보사이클은 비방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.
[0050] "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환형 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 기를 지칭한다. 질소, 황 또는 산소 등과 같은 헤테로원자. 하나 이상의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합되거나, 스피로 또는 가교되거나, 이들의 임의의 조합일 수 있다. 융합된 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 하나 이상의 고리가 방향족인 고리를 두 개 이상 갖는 헤테로사이클은 비방향족 고리 위치 또는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 일 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 방향족인 고리를 둘 이상 갖는 헤테로사이클은 비방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.
[0051] "아릴" 또는 "Ar"은 축합 고리가 방향족일 수도 아닐 수도 있는 단일 고리(예: 페닐) 또는 다중 축합 고리(예: 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 탄소환식 기를 지칭한다. 일 변형예에서, 아릴기는 6 내지 14개의 환형 탄소 원자를 함유한다. 하나 이상의 고리가 비방향족인 고리를 두 개 이상 갖는 아릴기는 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 일 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 비방향족인 고리를 둘 이상 갖는 아릴기는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.
[0052] "헤테로아릴" 또는 "HetAr"은 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및 비제한적인 예로서 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 환형 헤테로원자를 갖는 불포화 방향족 탄소환식 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜, 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있다. 적어도 하나의 고리가 비방향족인 고리를 둘 이상 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 일 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 비방향족인 고리를 둘 이상 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.
[0053] 용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
[0054] 용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 비제한적인 예로서 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르보닐알콕시, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로, 히드록실, 니트로, 카르복실, 티올, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 설포닐, 옥소, 카르보닐알킬렌알콕시와 같은 치환기를 비롯한 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "치환되지 않은"은, 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "임의 치환된(optionally substituted)"은 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조적 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다.
[0055] "실질적으로 순수한" 화합물의 조성물은 조성물이 불순물(이 불순물은 다른 입체화학적 형태의 화합물일 수 있음)을 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더 바람직하게는 5% 이하, 더욱 더 바람직하게는 3% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하로 포함함을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 (S) 화합물의 조성물이라 함은 그 화합물의 (R) 형태가 조성물 중 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하 임을 의미한다.
[0056] 본원에 기재된 임의의 화학식은 그 구조 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라, 특정한 변형 또는 형태로 묘사되는 구조의 화합물도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물, 예컨대 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 화합물은, 비대칭 중심을 가지므로 여러 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 이러한 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 물리적 화학적 또는 광학적 차이에 기초하여 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하는 이러한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 간주된다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 임의의 비율의 혼합물이 해당 화학식의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 아트로프이성질체 형태 및 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 무정형 및 다형 형태, 및 이들의 혼합물 중 임의의 하나를 지칭하는 것으로 의도되며, 그러한 형태가 명시적으로 나열되지 않더라도 마찬가지이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
[0057] 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태 뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 들 수 있다. 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 발생하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본원에 기술된 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 비동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
[0058] 본원에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 특정 변수에 대한 가능한 종의 목록으로부터 특정 모이어티의 선택은 다른 곳에서 나타나는 변수에 대한 종의 동일한 선택을 정의하도록 의도되지 않는다. 즉, 변수가 두 번 이상 나타나는 경우, 한 명시된 목록으로부터의 종의 선택은, 달리 언급되지 않는 한, 그 화학식 내의 다른 위치에서 동일한 변수에 대해 종을 선택하는 것과 무관하게 독립적으로 이루어진다.
[0059] 할당 및 명명법에 대한 전술한 해석적 고려 사항에 따르면, 본원에서 어떤 세트에 대한 명시적 참조는 화학적으로 의미가 있고 달리 나타내지 않는 한, 이러한 세트의 구현예에 대한 독립적인 참조 및 각각 및 모든 것에 대한 참조 및 명시적으로 참조된 세트의 서브세트의 가능한 구현예를 의미하는 것으로 이해된다.
화합물
[0060] 화합물 및 이의 염(예를 들어 약제학적으로 허용되는 염)은 요약 및 첨부된 청구범위를 포함하여 본 명세서에 상술되어 있다. 또한 기하 이성질체(시스/트랜스), E/Z 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 비롯한 임의 비율의 이들의 혼합물, 전술한 화합물의 염 및 용매화물을 비롯한 본원의 화합물의 용도, 이러한 화합물의 제조방법도 제공된다. 본 명세서에 기술된 임의의 화합물은 또한 약물로 지칭될 수 있다.
[0061] 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서:
G1는 N 또는 CRa;
G2은 N 또는 CRb;
n은 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 2개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환되는 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알킬-O, 임의 치환된 C1-C6　알킬-S, 임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 C2-C6　알케닐, 임의 치환된 C2-C6　알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴-O, 임의 치환된 아릴-S, 임의 치환된 아릴-SO2, 임의 치환된 아릴-NRa, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알킬-O, 임의 치환된 시클로알킬-S, 임의 치환된 시클로알킬-SO2, 임의 치환된 시클로알킬NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-O, 임의 치환된 헤테로아릴-S, 임의 치환된 헤테로아릴-SO2, 임의 치환된 헤테로아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴-O, 임의 치환된 헤테로시클릴-S, 임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 아크릴로일아미노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬);
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
단, R2가 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이면:
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬)이고;
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴이며;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
[0062] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물:
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서:
G1는 N 또는 CRa;
G2은 N 또는 CRb;
n은 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 2개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환되는 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알킬-O, 임의 치환된 C1-C6　알킬-S, 임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 C2-C6　알케닐, 임의 치환된 C2-C6　알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴-O, 임의 치환된 아릴-S, 임의 치환된 아릴-SO2, 임의 치환된 아릴-NRa, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알킬-O, 임의 치환된 시클로알킬-S, 임의 치환된 시클로알킬-SO2, 임의 치환된 시클로알킬NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-O, 임의 치환된 헤테로아릴-S, 임의 치환된 헤테로아릴-SO2, 임의 치환된 헤테로아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴-O, 임의 치환된 헤테로시클릴-S, 임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 아크릴로일아미노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬);
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
단, R2가 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이면:
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬)이고;
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴이며;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
[0063] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서:
G1은 N 또는 CRa;
G2는 N 또는 CRb;
n은 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3;
Ra 및 Rb는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
또는 두 개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환된 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소,
임의 치환된 C1-C6　알킬,
임의 치환된 C1-C6　알킬-O,
임의 치환된 C1-C6　알킬-S,
임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2,
임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa,
임의 치환된 C2-C6　알케닐,
임의 치환된 C2-C6　알키닐,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의 치환된 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의치환된 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴-O,
임의 치환된 아릴-S,
임의 치환된
아릴-SO2,
임의 치환된 아릴-NRa,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(optionally 헤*(임의치환된 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴-O,
임의 치환된 헤테로아릴-S,
임의 치환된 헤테로아릴-SO2,
임의 치환된 헤테로아릴-NRa,
임의 치환된 시클로알킬,
임의 치환된 시클로알킬-O,
임의 치환된 시클로알킬-S,
임의 치환된 시클로알킬-SO2,
임의 치환된 시클로알킬NRa,
임의 치환된 헤테로시클릴,
임의 치환된 헤테로시클릴-O,
임의 치환된 헤테로시클릴-S,
임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 아크릴로일아미노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬);
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
단, R2가 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이면:
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬)이고;
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴이며;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
[0064] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서:
G1은 N 또는 CRa;
G2는 N 또는 CRb;
n은 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3;
Ra 및 Rb는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
또는 두 개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환된 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소,
임의 치환된 C1-C6　알킬,
임의 치환된 C1-C6　알킬-O,
임의 치환된 C1-C6　알킬-S,
임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2,
임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa,
임의 치환된 C2-C6　알케닐,
임의 치환된 C2-C6　알키닐,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의 치환된 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의치환된 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴-O,
임의 치환된 아릴-S,
임의 치환된
아릴-SO2,
임의 치환된 아릴-NRa,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(optionally 헤*(임의치환된 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴-O,
임의 치환된 헤테로아릴-S,
임의 치환된 헤테로아릴-SO2,
임의 치환된 헤테로아릴-NRa,
임의 치환된 시클로알킬,
임의 치환된 시클로알킬-O,
임의 치환된 시클로알킬-S,
임의 치환된 시클로알킬-SO2,
임의 치환된 시클로알킬NRa,
임의 치환된 헤테로시클릴,
임의 치환된 헤테로시클릴-O,
임의 치환된 헤테로시클릴-S,
임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 아크릴로일아미노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬);
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
단, R2가 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이면:
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) 수소;
(ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
(vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
(vii) -SO2(C1-C6　알킬)이고;
R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴이며;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
[0065] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물:
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 제공되며, 여기서:
G1은 N 또는 CRa;
G2는 N 또는 CRb;
n은 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 2개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환되는 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알킬-O, 임의 치환된 C1-C6　알킬-S, 임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 C2-C6　알케닐, 임의 치환된 C2-C6　알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴-O, 임의 치환된 아릴-S, 임의 치환된 아릴-SO2, 임의 치환된 아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-O, 임의 치환된 헤테로아릴-S, 임의 치환된 헤테로아릴-SO2, 임의 치환된 헤테로아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴-O, 임의 치환된 헤테로시클릴-S, 임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) 수소;
(ii) 임의 치환된 헤테로시클릴로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
(iii) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
(iv) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴; 및
(v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
R5는 수소, 또는 C1-C6　알킬;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
[0066] 화학식 (I)의 일부 구체예에서, G1은 N이다. 일부 구체예에서, G1은 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G1은 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G1은 CH이다.
[0067] 화학식 (I)의 일부 구체예에서,G2는 N이다. 일부 구체예에서, G2는 CRb이고, 여기서 Rb는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G2는 CRb이고, 여기서 Rb는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G2는 CH이다. 일부 구체예에서, G2는 CRb이고, 여기서 Rb는 임의 치환된 C1-C6　알킬이다. 일부 구체예에서, G2는 CRb이고, 여기서 Rb는 C1-C6　알킬이다. 일부 구체예에서, G2는 CRb이고 여기서, Rb는 메틸이다.
[0068] 화학식 (I)의 일부 구체예에서,G1은 N이고 G2는 N이다. 일부 구체예에서, G1은 CRa이고 G2는 N이다. 특정 구체예에서, G1은 CH이고 G2는 N이다. 일부 구체예에서, G1은 N 및 G2는 CRb이다. 특정 구체예에서, G1은 N이고 G2 는 CH이다. 일부 구체예에서, G1 은 N이고 G2 는 CRb이고, 여기서 Rb는 C1-C6　알킬이다. 일부 구체예에서, G1 은 N이고 G2 는 CRb이며 Rb는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, G1 은 CRa이고 G2는 CRb이다. 일부 구체예에서, G1은 CH이고 G2는 CH이다.
[0069] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-1a)의 화합물,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
[0070] 화학식 (I) 또는 (I-1a)의 일부 구체예에서 n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이다.
[0071] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-2a) 또는 (I-2b)의 화합물,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 m은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
[0072] 화학식 (I),(I-1a), (I-2a), 또는 (I-2b)의 일부 구체예에서, m은 0이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 또 다른 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구체예에서, m은 1이고 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, m은 1이고 R1은 임의 치환된 C1-C6　알킬이다. 일부 구체예에서, m은 1이고 R1은 C1-C6　알킬이다. 일부 구체예에서, m은 1이고 R1은 메틸이다. 일부 구체예에서, m은 2 또는 3이고, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진군으로부터 선택되거나, 또는 두 개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환된 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, m은 2 또는 3이고, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, m은 2이고 및 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 두 개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환된 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, m은 2이고 두 개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환된 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, m은 2이고 두 개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께시클로펜탄 고리를 형성한다.
[0073] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-3a) 또는 (I-3b)의 화합물,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체이고, 여기서 R2, R3, R4, 및 R5은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
[0074] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R3은 수소이다. 일부 구체예에서, R3은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의 치환된 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3은 임의 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R3은 메틸이다.
[0075] 화학식 (I),(I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R2는 수소, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알킬-O, 임의 치환된 C1-C6　알킬-S, 임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 C2-C6　알케닐, 임의 치환된 C2-C6　알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴-O, 임의 치환된 아릴-S, 임의 치환된 아릴-SO2, 임의 치환된 아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-O, 임의 치환된 헤테로아릴-S, 임의 치환된 헤테로아릴-SO2, 임의 치환된 헤테로아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴-O, 임의 치환된 헤테로시클릴-S, 임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 수소,
임의 치환된 C1-C6　알킬,
임의 치환된 C1-C6　알킬-O,
임의 치환된 C1-C6　알킬-S,
임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2,
임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa,
임의 치환된 C2-C6　알케닐,
임의 치환된 C2-C6　알키닐,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의 치환된 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의치환된 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴-O,
임의 치환된 아릴-S,
임의 치환된
아릴-SO2,
임의 치환된 아릴-NRa,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(optionally 헤*(임의치환된 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴,
할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, NRaCO-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-(임의 치환된 아릴), NRaCO-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCO-(임의로 헤테로시클릴), CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), CONRa-(임의 치환된 아릴), CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), CONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaSO2-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaSO2-(임의 치환된 아릴), NRaSO2-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaSO2-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaSO2-(임의 치환된 시클로알킬), NRaSO2-(임의로 헤테로시클릴), SO2NRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), SO2NRa-(임의 치환된 아릴), SO2NRa-(임의 치환된 헤테로아릴), SO2NRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), SO2NRa-(임의 치환된 시클로알킬), SO2NRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCONRa-(임의 치환된 시클로알킬), NRaCONRa-(임의로 헤테로시클릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C1-C6　알킬), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 헤테로아릴), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 C2-C6　알키닐), NRaCO-시클로알킬렌-CONRa-(임의 치환된 시클로알킬), 및 (임의로 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴-O,
임의 치환된 헤테로아릴-S,
임의 치환된 헤테로아릴-SO2,
임의 치환된 헤테로아릴-NRa,
임의 치환된 시클로알킬,
임의 치환된 시클로알킬-O,
임의 치환된 시클로알킬-S,
임의 치환된 시클로알킬-SO2,
임의 치환된 시클로알킬NRa,
임의 치환된 헤테로시클릴,
임의 치환된 헤테로시클릴-O,
임의 치환된 헤테로시클릴-S,
임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R2는 수소, 임의 치환된 C2-C6　알키닐, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 C2-C6　알키닐이다. 일부 구체예에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로 치환된 C2-C6　알키닐이다. 일부 구체예에서, R2는 C6-C14 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 치환된 C2-C6　알키닐이다. 일부 구체예에서, R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 C2-C6　알키닐이다.
[0076] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 임의 치환된 C6-C14 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 할로, 히드록실, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 할로, 히드록실, 임의 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 임의 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C6-C14 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 할로, 히드록실, 임의 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴 및 임의 치환된 3-내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는 1개 또는 2개의 할로 그룹으로 치환된 C6-C14 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 1개 또는 2개의 할로 기로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R2는 클로로로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 클로로기로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는 할로 치환기 및 C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 히드록실, 임의 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 임의 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 치환기에 의해 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로 및 임의 치환된 5-내지 6-원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R2는 할로 및 임의 치환된 5-내지 6-원 헤테로시클릴로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 옥소 및 C1-C6　알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 5-내지 6-원 헤테로시클릴 및 클로로로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R2는 옥소 및 C1-C6　알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 5-내지 6-원 헤테로아릴 및 클로로로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6　알킬로 치환된 C6-C14 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸로 치환된 페닐과 같은 C1-C6　알킬로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6　알콕시로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 메톡시로 치환된 페닐과 같은 C1-C6　알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R2는 히드록실로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 히드록실로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R2는 C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시 및 히드록실로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14 아릴이다.
[0077] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6　알킬로 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R2는 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 히드록실, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이다.
[0078] 화학식 (I),(I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서 R2는 H,
[0079] 화학식 (I),(I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4는: (i) 수소; (ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 C1-C6　알킬; (iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로시클릴; (iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 아크릴로일아미노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴; (v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; (vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및 (vii) -SO2(C1-C6　알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는: (i) 수소; (ii) 임의 치환된 헤테로시클릴로 임의 치환된 C1-C6　알킬; (iii) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로시클릴; (iv) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴; 및 (v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0080] 화학식 (I),(I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4는 수소이다.
[0081] 화학식 (I),(I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4는 임의 치환된 헤테로시클릴로 임의 치환된 C1-C6　알킬이다.
[0082] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R4는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R4는 3원 내지 12원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R4는 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 일부 구체예에서, R4는 3-옥세타닐 또는 4-테트라히드로피라닐이다. 일부 구체예에서, R4는 3-옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R4는 4-테트라히드로피라닐이다.
[0083] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 플루오로로 임의 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 히드록실로 임의 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 임의 치환된 C1-C6　알킬로 임의 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 히드록실로 추가 치환된 C1-C6　알킬로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 할로 및 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 부가적인 치환기에 의해 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 할로 및 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 부가적인 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 플루오로 및 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴에 의해 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R4는 플루오로 및 임의 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 -N(C1-C6　알킬)2로 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 C1-C6　알콕시 또는 C1-C6　티오알콕시로 치환된 페닐이다.
[0084] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 할로겐, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 및 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 할로로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R4는 할로로 치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R4는 피리딜이다. 일부 구체예에서, R4는 C1-C6　알킬로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 C1-C6　알콕시로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R4는 C1-히드록실로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
[0085] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4는 수소, 메틸, 에틸,
[0086] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R5는 수소이다. 일부 구체예에서, R5는 C1-C6　알킬이다. 일부 구체예에서, R5는 메틸이다. 일부 구체예에서, R5는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R5 는 3-옥세타닐이다.
[0087] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴로 임의 치환된 피페라지닐을 형성한다. 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 일부 구체예에서, 은 이다. 일부 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 피라졸을 형성한다. 일부 구체예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 5-아미노-1H-피라졸-1-일을 형성한다.
[0088] 적용 가능한 경우, 화학식 (I)에 대해 본원에 설명된 임의의 구현예는 화학식 (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 및 (I-3b)에 동등하게 적용된다. 또한 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a) 또는 (I-3b)의 임의의 변수에 대한 설명은 적용 가능한 경우, 변수들의 개개의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열되는 것처럼 다른 변수에 대한 하나 이상의 설명과 결합될 수 있다. 예를 들어, R2에 대한 모든 설명은 G1, G2, R1, R3, R4, R5, m, 및 n에 대한 모든 설명과, 마치 각각의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열되는 것처럼 동등하게 조합될 수 있다. 마찬가지로, R2에 대한 모든 설명은 G1, G2, R1, R2, R3, R5, m, 및 n에 대한 모든 설명과, 마치 각각의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열되는 것처럼 동등하게 조합될 수 있다.
[0089] 일 변형예에서, 본원에 제공된 화학식의 화합물들은 다음의 구조적 특징 중 하나 이상을 함유한다: (i) G1은 N; (ii) G2는 CH; (iii) m은 0; (iv) R3 은 수소; 및 (v) R5는 수소.
[0090] 일부 구체예에서, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 및 (I-3b)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 본원에 제공된다.
[0091] 일부 구체예에서, 표 1에 기술된 화합물 및 이의 염, 및 이의 용도가 본원에 제공된다.
표 1
[0092] 일부 구체예에서, 표 2에 기술된 화합물 및 이의 염, 및 이의 용도가 본원에 제공된다.
표 2
및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
[0093] 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a) 또는 (I-3b)와 같은 본원에 제공된 임의의 화학식 또는 화합물, 또는 표 1 또는 표 2의 화합물은 특정 변형 또는 형태뿐만 아니라 구조식에 의해 묘사된 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 임의의 비율의 혼합물은 화학식의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 아트로프이성질체 형태 및 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 표 1 또는 표 2의 화합물이 특정 입체화학적 배열로 묘사되는 경우, 화합물의 임의의 대안적인 입체화학적 배열 뿐만 아니라 임의의 비율의 화합물의 입체이성질체의 혼합물도 본원에 제공된다. 예를 들어, 표 1 또는 표 2의 화합물이 "S" 입체화학적 배열에 있는 입체중심을 갖는 경우, 입체중심이 "R" 입체화학적 배열에 있는 화합물의 거울상이성질체도 본원에서 제공된다. 마찬가지로, 표 1 또는 표 2의 화합물이 "R" 배열인 입체중심을 가질 때, "S" 입체화학적 배열인 화합물의 거울상이성질체도 본원에서 제공된다. 또한 "S" 및 "R" 입체화학적 배열을 갖는 화합물의 혼합물이 제공된다. 추가로, 표 1 또는 표 2의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우, 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 또한 제공된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다. 추가로, 표 1 또는 표 2의 임의의 화합물은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태 및 이들의 임의 비율의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다. 추가로, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a) 또는 (I-3b)와 같은 본원에 주어진 임의의 화학식은 수화물을 지칭하는 것으로 의도된다. , 용매화물 및 이러한 화합물의 무정형 형태 및 이들의 혼합물, 이러한 형태가 명시적으로 나열되지 않은 경우에도 마찬가지이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
[0094] 본원에 기술된 화합물은 염이 기술되지 않은 경우에도 염으로서 존재할 수 있으며, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 본원에 기술된 화합물의 모든 염 및 용매화물뿐만 아니라 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 비-염 및 비-용매화물 형태도 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 염은 제약상 허용되는 염이다.
[0095] 일 변형예에서, 본원의 화합물은 개체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 다른 변형예에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 화합물을 투여하는 정제된 형태, 약제학적 조성물 및 방법은 본원에 설명된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
[0096] 본원에 제공된 G1, G2, R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n의 임의의 변형예 또는 구체예는 G1, G2, R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n의 다른 각각의 모든 변형예 또는 구체예와, 마치 각 조합이 개별적 및 구체적으로 설명되었었던 것처럼, 조합될 수 있다.
조성물
[0097] 또한, 본원에 개시되고/되거나 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가 의약 제제, 제약 제제, 보조제, 담체, 부형제 등을 포함하는 제약 조성물과 같은 조성물이 제공된다. 적합한 의약 및 제약 제제는 본원에 기재된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제 및 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 실체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 글루코스, 젤라틴, 수크로스 및 탄산마그네슘을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 상기 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물과 같은 조성물이 제공된다.
[0098] 일부 구체예에서, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물, 또는 표 1 또는 표 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 일부 측면에서, 조성물은 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용될 수 있는 합성 중간체를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 임의의 다른 적합한 활성제 또는 불활성 제제를 함유할 수 있다.
[0099] 본원에 기술된 임의의 조성물은 무균이거나 무균 성분을 함유할 수 있다. 살균은 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 조성물은 실질적으로 순수한 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다.
[0100] 또한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기술된 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 약제학적 조성물이 제공된다.
의약 제제(Pharmaceutical Formulations)
[0101] 본 개시내용은 또한 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 병용 요법으로, 즉 다른 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 병용 요법은 적어도 하나의 다른 활성제와 조합된 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 포함할 수 있다.
[0102] 약학적으로 허용가능한 담체는 생리학적으로 적합한 모든 담체, 부형제, 안정화제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉 본원에 기재된 화합물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다.
[0103] 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 투여될 표준 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸 등); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 포도당, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로즈, 만니톨, 트레할로즈 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물(예: Zn-단백질 착물); 및/또는 TWEEN™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제이 여기에 포함된다.
[0104] 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 바람직하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는다. 이러한 염의 예는 산부가염 및 염기부가염을 포함한다. 산부가염은 무독성 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인 등과 같은 무독성 유기산뿐만 아니라 지방족 모노-및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 무독성 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토 금속 뿐만 아니라, N,N'디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등과 같은 비독성 유기 아민으로부터 유래된 것을 포함한다.
[0105] 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항산화제의 예로는 (1) 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제를 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 들 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료를 사용하거나 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
[0106] 본원에 기재된 화합물의 임의의 적합한 제제를 제조할 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. editor, 20 th edition, Lippincott Williams 및 Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857] 참조. 제형은 적절한 투여 경로에 적합하도록 선택된다. 화합물이 충분히 염기성이거나 산성이어서 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하는 경우 화합물을 염으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산, 예를 들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타르산염, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트로 형성된 유기산 부가염이다. 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트 염을 포함하는 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 생리학적으로 허용되는 음이온을 제공하는 적절한 산을 갖는 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물에 의해 얻어진다. 카르복실산의 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예: 칼슘) 염도 만들어진다.
[0107] 고려되는 화합물이 약리학적 조성물로 투여되는 경우, 화합물은 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와 혼합하여 제형화될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 고려되는 화합물은 중성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 경구 투여되거나 생리식염수로 정맥내 투여될 수 있다. 인산염, 중탄산염 또는 구연산염과 같은 기존 완충액을 이러한 목적으로 사용할 수 있다. 물론, 당업자는 특정 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형을 변형할 수 있다. 특히, 고려되는 화합물은 변형되어 물 또는 다른 비히클에 더 잘 녹도록 변형될 수 있으며, 이는 예를 들어 당업계의 숙련된 기술 범위 내에서 약간의 변형(염 제형, 에스테르화 등)으로 쉽게 달성될 수 있다. 환자에게 최대의 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 관리하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 변형하는 것 또한 당업계의 통상의 기술 범위 내에 있다.
[0108] 본원에 기술된 화학식 (I) 내지 III을 갖는 화합물은 일반적으로 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 글리세롤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 등과 같은 유기 용매에 가용성이다. 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)-III을 갖는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조된 제형을 제공한다. 한 측면에서, 제제는 a) 설명된 화합물을 수용성 유기 용매, 비이온성 용매, 수용성 지질, 시클로덱스트린, 토코페롤과 같은 비타민, 지방산, 지방산 에스테르, 인지질 또는 이들의 조합에 용해시켜 용액을 제공하는 단계; 및 b) 염수 또는 1-10% 탄수화물 용액을 함유하는 완충액을 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 일례로, 탄수화물은 덱스트로스를 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 얻은 약제학적 조성물은 안정하고 동물 및 임상 적용에 유용하다.
[0109] 본 방법에 사용하기 위한 수용성 유기 용매의 예시적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알코올, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 이들의 조합을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜을 포함하지만 이에 국국한되지 않는다.
[0110] 본 방법에 사용하기 위한 수용성 비이온성 계면활성제의 비제한적인 예로는 CREMOPHOR® EL, 폴리에틸렌 글리콜 개질된 CREMOPHOR®(폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35), 수소화된 CREMOPHOR® RH40, 수소화된 CREMOPHOR® RH60, 석시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, SOLUTOL® HS(폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트), 소르비탄 모노올레이트, 폴록사머, LABRAFIL®(에톡실화 페르식 오일), LABRASOL®(카프릴-카프로일 마크로골-8-글리세라이드), GELUCIRE®(글리세롤) 에스테르), SOFTIGEN®(PEG 6 카프릴산 글리세라이드), 글리세린, 글리콜-폴리소르베이트 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
[0111] 본 방법에 사용하기 위한 수용성 지질의 비제한적인 예로는 식물성 오일, 트리글리세리드, 식물성 오일, 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 지질 오일의 비제한적인 예로는 피마자유, 폴리옥실 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성유, 수소화 대두유, 코코넛 오일의 트리글리세리드, 팜씨 오일, 및 이들의 수소화된 형태, 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
[0112] 본 방법에서 사용하기 위한 지방산 및 지방산 에스테르의 예시적인 예는 올레산, 모노글리세리드, 디글리세리드, PEG의 모노- 또는 디-지방산 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
[0113] 본 방법에 사용하기 위한 시클로덱스트린의 예시적인 예는 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 또는 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
[0114] 본 방법에 사용하기 위한 인지질의 예시적인 예는 대두 포스파티딜콜린, 또는 디스테아로일 포스파티딜글리세롤, 및 이의 수소화된 형태 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
[0115] 당업자는 특정 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형을 변형할 수 있다. 특히, 화합물은 물이나 다른 비히클에 더 잘 녹도록 변형될 수 있다. 환자에게 최대의 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 관리하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 변형하는 것 또한 당업계의 통상의 기술 범위 내에 있다.
약물 조합
[0116] 구현예의 방법은 유효량의 적어도 하나의 본 개시내용의 예시적인 화합물을 투여하는 것을 포함하고; 임의로 화합물은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 암 또는 대상체의 종양과 같은 증식 장애를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 신경퇴행성 장애를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다.
[0117] 추가 활성 성분은 본 개시내용의 적어도 하나의 예시적인 화합물로부터 별도의 약학적 조성물로 투여될 수 있거나 단일 약학적 조성물에 본 개시내용의 적어도 하나의 예시적 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 발명의 적어도 하나의 예시적인 화합물의 투여와 동시에, 그 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
투여량 및 투여 형태
[0118] 질병의 예방 또는 치료를 위해, 본원에 기술된 화합물의 적절한 투여량은 치료할 질병의 유형, 질병의 중증도 및 과정, 화합물이 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 전달 방식, 이전 치료, 대상체의 임상 병력에 따라 달라질 것이다. 본원에 기재된 화합물은 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 대상체에게 적절하게 투여된다. 질병의 유형과 중증도에 따라 일반적인 일일 복용량은 위에서 언급한 요인에 따라 약 0.0001mg/kg 내지 100mg/kg 또는 그 이상 범위일 수 있다. 수일 이상에 걸쳐 반복 투여하는 경우, 병태에 따라 원하는 질병 증상 억제가 발생할 때까지 치료를 지속한다.
[0119] 예를 들어 투여량은 0.3 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중 또는 1-10 mg/kg 범위 내일 수 있다. 치료 스케쥴은 주당 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 1개월에 1회, 3개월에 1회 또는 3 내지 6개월에 1회 투여를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 지속 방출 제형이 투여되며, 이는 비지속 방출 제형에 비해 덜 빈번한 투여를 야기할 것이다.
[0120] 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 독성이 없이 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 활성 성분의 약 0.01% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 30% 범위일 것이다.
투여
[0121] 본원에 기재된 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여 경로는 경구, 설하, 구강, 비강내, 국소, 직장, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입을 포함한다. 본원에서 "비경구 투여"라는 표현은 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
치료 방법
[0122] 본원의 화합물 및 제약 조성물은 임의의 적합한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 요법 및/또는 시험에 사용될 수 있다.
[0123] 본원의 화합물 및 약제학적 조성물은 개체의 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 개체에게 화학식 (I), (I-1a), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b), 또는 표 1 또는 표 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식 장애, 예컨대 암 또는 종양을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 실체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
[0124] 일부 구체예에서, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물, 또는 표 1의 화합물 또는 표 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 억제제이고, 따라서 이들은 모두 포유동물, 특히 인간에서 항증식제 또는 항전이제(예: 항암제)로서 치료 용도에 적합하다. 특히, 본 발명의 화합물은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선의 악성 및 양성 종양, 간암종, 육종, 교모세포종, 두경부암, 흑색종, 피부의 양성 과형성(예: 건선) 및 전립선의 양성 과형성(예: BPH)과 같은 기타 과형성 병태 등과 같은 다양한 인간 과증식 장애의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 이러한 질환에서 유래한 뇌 전이에 대한 활성을 가질 수 있는 것으로 예상된다.
[0125] 일부 구현예에서, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물, 또는 표 1의 화합물 또는 표 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비정상적인 발현 리간드/수용체 상호작용 또는 다양한 키나아제와 관련된 활성화 또는 신호 이벤트가 관련된 추가 장애의 치료에 유용할 수 있다. 그러한 장애는 티로신 키나아제의 이상 기능, 발현, 활성화 또는 신호전달이 수반되는 신경, 신경교, 성상세포, 시상하부 및 기타 선, 대식세포, 상피, 간질 및 배반강 성질의 장애를 포함할 수 있다.
[0126] 또한 대상체의 암 또는 종양과 같은 증식 장애 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b) 또는 표 1 또는 표 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도도 제공된다.
[0127] 일부 구체예에서, 증식 장애 또는 암은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선, 간장의 악성 또는 양성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 간암종, 육종, 교모세포종, 두경부, 흑색종의 악성 또는 양성 종양, 및 피부의 양성 과형성(예: 건선) 및 전립선의 양성 과형성(예: BPH)과 같은 기타 과형성 병태를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물, 또는 표 1 또는 표 2의 화합물은, 이러한 장애에서 비롯된 뇌 전이에 대한 활성을 가질 수 있다.
[0128] 또한 MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl, 및 c-Met와 같은 하나 이상의 키나아제의 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 본원에 기술된 적어도 하나의 화학적 실체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포를 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b) 또는 표 1 또는 표 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl, 및 c-Met와 같은 하나 이상의 키나아제를 억제하는 방법이 제공된다. 추가로 예컨대 MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c- 키트, EphA2, EphB4, FGFR, Axl 및 개체의 c-Met와 같은 하나 이상의 키나아제의 활성을 개체에서 억제하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물 또는 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도도 제공된다.
[0129] 또한, 대상체에서 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물, 또는 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과 같은 본원에 설명된 적어도 하나의 화학적 실체의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 있어서 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법도 제공된다. 추가로 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b), 대상체에서 증식 장애, 암 또는 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의, 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b)의 화합물, 또는 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도도 제공된다.
[0130] 일 구체예에서, 치료 또는 예방할 질병 또는 병태는 암과 같은 비정상적인 세포 증식이다. 용어 "암"은 전암성 병태, 비악성, 저등급, 고등급 및 악성 암을 지칭한다. 임의의 조직 유형의 암이 본원에 개시된 화합물에 의한 치료 또는 예방을 위해 고려된다. 예시적인 유형의 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병 및 림프성 악성종양을 포함한다. 보다 구체적으로, 특정 실시양태에서 암은 편평 세포암(예를 들어, 상피 편평 세포암), 소세포 폐암을 포함하는 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 폐암, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암 또는 장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 타액선을 포함하는 위암 또는 위암 선 암종, 신장암 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 항문암종, 음경 암종, 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
[0131] 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 본원에서는 이를 필요로 하는 개체의 암 치료용 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도가 제공된다. 또한 본원에서는 이를 필요로 하는 개체의 암 치료를 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 또한 본원에서는 이를 필요로 하는 개체의 암 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다.
[0132] 다른 구현예에서, 치료 또는 예방하고자 하는 질병 또는 병태는 신경퇴행성 질병이다. 신경퇴행성 질병의 예시적인 유형은 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 신경퇴행성 과정의 결과로서 발생하는 헌팅턴병을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
[0133] 일부 구체예에서, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅톤병과 같은 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이는 이를 필요로 하는 개체에게 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b), 또는 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 실체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
[0134] 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 개인에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 개체의 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 본원에서는 이를 필요로 하는 개체의 신경퇴행성 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도가 제공된다. 또한 본원에서는 이를 필요로 하는 개체에서 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 또한 본원에서는 치료를 필요로 하는 개체에서 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다.
[0135] 일 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 및 사용 지침서를 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 키트는 이를 필요로 하는 개체의 암 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 키트는 이를 필요로 하는 개체에서 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 바이알, 주사기 또는 IV 백과 같은 화합물 또는 조성물의 투여에 사용될 수 있는 임의의 물질 또는 장비를 추가로 함유할 수 있다. 키트에는 멸균 포장이 포함될 수도 있다.
일반적인 합성 방법
[0136] 하기의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 도식 및 하기 구체적인 실시예를 참조하여 화학식 (I)의 화합물을 이하에 설명한다. 당업자는 여기에서 다양한 화합물을 얻기 위해 출발 물질을 적절하게 선택하여 궁극적으로 원하는 치환체가 반응 계획을 통해 적절한 보호를 받거나 받지 않고 원하는 생성물을 생성할 수 있도록 할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 수행될 수 있고 원하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 보호기가 반응 조건으로부터 특정 작용기(아미노, 카르복시 또는 측쇄기)를 보호하기 위해 사용될 수 있고 이러한 기가 적절한 경우 표준 조건 하에서 제거된다는 것을 인지할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 (I)과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
[0137] 화합물의 특정 거울상이성질체를 얻는 것이 바람직한 경우, 이는 거울상이성질체를 분리 또는 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세메이트 및 적절한 키랄 화합물의 혼합물을 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 임의의 편리한 수단, 예를 들어 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리하고 원하는 거울상이성질체를 회수할 수 있다. 또 다른 분리 공정에서 라세메이트는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우 특정 거울상이성질체는 설명된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 얻을 수 있다.
[0138] 또한 크로마토그래피, 재결정화 및 기타 통상적인 분리 절차를, 화합물의 특정 이성질체를 얻거나 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 중간체 또는 최종 생성물에 대해 사용할 수 있다.
[0139] 본원에 기술된 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 하기 예시된 방법에 기술되어 있다. 본원에 제공된 반응식의 가변기는 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), (I-3b) 또는 그의 임의의 변형에 대해 정의된다. 본 명세서에 기재된 다른 화합물도 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[0140] B1과 같은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 참조가능한 일반적인 합성 방법이 문헌 [Claudi F. et al, J. Org. 화학. 1974, 39, p. 3508]에 제공되어 있다. 특정 출발 물질은 당업자에게 친숙한 방법에 따라 제조될 수 있고 특정 합성 변형은 당업자에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수 있다. 2-알킬-1-이미노퀴나졸린을 제조하기 위한 표준 절차는 문헌 [Bartra Sanmarti, M. et al., WO2011/076813]에 제공되어 있다.
[0141] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 A에 나타낸 방법을 통해 합성된다.
식 중 G1, G2, R2, R3, R4, R5, 및 n은 화학식 (I), 또는본원에 기재된 그의 임의의 변형예에서 정의된 바와 같다. 구체적인 예는 후술되는 실시예 섹션에서 제공된다.
[0142] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 B에 나타낸 방법을 통해 합성된다.
식 중, G1, G2, R2, R3, R4, R5, 및 n은 화학식 (I), 또는 본원에 기재된 그의 임의의 변형예에서 정의된 바와 같다. 구체적인 예는 후술되는 실시예 섹션에서 제공된다.
[0143] 상기 합성이 구체적으로 설명되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
[0144] 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 C에 나타낸 방법을 통해 합성된다.
식 중, G1, G2, R2, R3, R4, R5, 및 n은 화학식 (I), 또는 본원에 기재된 그의 임의의 변형예에서 정의된 바와 같다. 구체적인 예는 후술되는 실시예 섹션에서 제공된다.
[0145] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 D에 나타낸 방법을 통해 합성된다.
식 중, G1, G2, R2, R3, R4, R5, 및 n은 화학식 (I), 또는 본원에 기재된 그의 임의의 변형예에서 정의된 바와 같다. 구체적인 예는 후술되는 실시예 섹션에서 제공된다.
실시예
[0146] 하기 실시예들은 본 명세서에서 제공되는 조성물, 용도 및 방법을 설명하기 위해 제공되지만 이들을 설명된 것들만으로 제한하는 것은 아니다. 당업자는 화학식 (I), (I-1a), (I-2a), (I-2b), (I-3a), 또는 (I-3b)의 다른 화합물, 또는 그의 염에 접근하기 위해 적합한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해 하기 합성 반응 및 반응식을 변형시킬 수 있음을 인지할 것이다. 화합물은 상기 기술된 일반적인 방법을 사용하여 제조된다.
[0147] 하기 화학 약어가 실시예 전반에 걸쳐 사용된다: ACN(아세토니트릴), DCM(디클로로메탄), DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민), DMF(디메틸포름아미드), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DMSO(디메틸 설폭사이드), Et3N(트리에틸아민), EtOAc(에틸 아세테이트), 1H NMR(양성자 핵 자기 공명), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH(이소프로필 알코올), KOAc(포타슘 아세테이트), LCMS(액체 크로마토그래피-질량 분석법), LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드), m-CPBA(메타-클로로퍼옥시벤조산), MeI(메틸 요오드화물), MeOH(메탄올), MsCl(메탄설포닐 클로라이드), NMP(N-메틸-2-피롤리돈), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔리듐(0)), Pd(dppf)Cl2 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드), PE (페르롤륨 에테르), SEMCl (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드), THF (테트라히드로퓨란), TLC (박층 크로마토그래피), 및 TFA (트리플루오로아세트산).
실시예 1: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 1)의 제조
[0148] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0149] THF (100 mL) 중 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (2.0 g, 11.8 mmol)의 용액에 LiHMDS (30 mL)를 -78℃C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 에서 2 시간 교반하였다. 이어서 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)아세테이트 (5.4 g, 24.8 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 NH4Cl aq (30 mL)를 첨가하고, 고체를 여과 및 진공 농축하여 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.0 g, 50% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 338.0.
[0150] 단계 2: 7-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0151] CH3CN (40 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.0 g, 5.91 mmol)의 용액에 POCl3 (18.0 g, 0.12 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 7-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (2.2 g, 미정제)을 백색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 355.9.
[0152] 단계 3: 2-((6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0153] 7-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (2.2 g, 미정제, 단계 2로부터) 및 2-아미노에탄-1-올 (20 mL)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 첨가하고, 여과하여 2-((6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (2.1 g, 미정제)을 백색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 381.0.
[0154] 단계 4: 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0155] DCM (40 mL) 중 2-((6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (1.0 g, 2.62 mmol) 및 Et3N (794 mg, 7.86 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (450 mg, 3.93 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (30 mL x 3)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조, 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80:1)에 의해 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (615 mg, 65% 수율)를 황색 고체. LCMS (M+H+) m/z: 363.0로서 수득하였다.
[0156] 단계 5: 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0157] CH3CN (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 옥손 (507 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 N2 하에 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq로 pH = 7-8로 조정하고, DCM (10 mL x 3)로 추출 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하고 분취형-TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (45 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 395.0.
[0158] 단계 6: tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0159] DMSO (3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (45 mg, 0.11 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (33 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출, 염수 (50 mL)로 세척, Na2SO4로 건조한 다음 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 57% 수율)을 흑색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 610.2.
[0160] 단계 7: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0161] DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.065 mmol)의 용액에, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 MeCN)으로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (8.0 mg, 24% 수율, TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 -7.48 (m, 3H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 510.3.
실시예 2: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 2)의 제조
[0162] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0163] MeOH (2 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 파라포름알데히드(2 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 15 분 간 교반한 후, NaBH3CN (7 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)으로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (4.8 mg, 22% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80-4.66 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.66-3.46 (m, 4H), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 524.2.
실시예 3: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-3- 플루오로페닐 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 3)의 제조
[0164] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0165] MeOH (2 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (22 mg, 0.043 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (0.1 mL, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 15 분 간 교반 후, NaBH3CN (8 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (4.3 mg, 18% 수율, TFA 염)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.76-4.60 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.26-3.96 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 538.2.
실시예 4: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-에틸-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 4)의 제조
[0166] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0167] DMF (4 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 에탄아민 (2 mL, THF 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밀봉 시험관 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (53 mg, 56% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J = 31.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 360.1.
실시예 5: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 5)의 제조
[0168] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0169] DMF (4 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (24 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 N2 하에 1 시간 교반하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40.48 mg, 39% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.57 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 416.1.
실시예 6: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(2- 플루오로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 6)의 제조
[0170] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0171] DMF (3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 2-플루오로아닐린 (30 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (17 mg, 18% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 426.1.
실시예 7: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 7)의 제조
[0172] 단계 1: tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0173] DMSO (10 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 3.16 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (744 mg, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출한 다음, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 농축하고 분취형-TLC (EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (410 mg, 26% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 610.3.
[0174] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0175] MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (410 mg, 0.67 mmol)의 용액에, HCl/디옥산 (5 mL, 3M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 농축하여 미정제물 (380 mg)을 얻고 80 mg의 미정제물을 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (37.1 mg, 46% 수율, TFA 염)을 황갈색 교체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02-8.93 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.40 (m, 2H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 510.2.
실시예 8: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 8)의 제조
[0176] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0177] MeOH (3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (65 mg, 0.12 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (7 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 15 분 간 교반 후, NaBH3CN (16 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (31.3 mg, 47% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03-8.96 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br, 1H), 6.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.66-4.48 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 524.2.
실시예 9: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-2- 플루오로페닐 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 9)의 제조
[0178] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-5,6,8,9-테트라히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0179] MeOH (3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (0.1 mL, THF 중 5M)를 첨가하였다. 15분 간 교반 후, NaBH3CN (20 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% HCl, H2O 중 CH3CN)으로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-5,6,8,9-테트라히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (25 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 540.2.
[0180] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0181] MeOH (1 mL) 및 THF (2 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-5,6,8,9-테트라히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (22 mg, 0.040 mmol)의 용액에 DDQ (28 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (5.5 mg, 25% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03-8.92 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (br, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.66-4.50 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.24-2.99 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 538.3.
실시예 10: N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 10)의 제조
[0182] 단계 1: tert-부틸 4-(4-((8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0183] MeOH (5.0 mL) 및 THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0184] 단계 2: N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0185] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.08 mmol)의 용액에, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (15 mg, 50% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (br, 1H), 10.04 (br, 1H), 9.10-8.90 (m, 3H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.26-3.25 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 366.1.
실시예 11: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 11)의 제조
[0186] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0187] NMP (130 mL) 중 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (10 g, 59.2 mmol)의 용액에 메틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 (22 g, 118.3 mmol) 및 K2CO3 (25 g, 181.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 적가한 다음 1 시간 교반하였다. 고체를 여과 및 진공 농축하여 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (16.0 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[0188] 단계 2: 7-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0189] CH3CN (80 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3.0 g, 26.4 mmol)의 용액에 POCl3 (80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 7-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (8.0 g, 미정제, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 322.0
[0190] 단계 3: 2-((6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0191] 7-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (8.0 g, 24.8 mmol) 및 2-아미노에탄올 (20 mL)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 여과하여 2-((6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (8.0 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 347.1.
[0192] 단계 4: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0193] DCM (200 mL) 중 2-((6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (8.0 g, 23.1 mmol) 및 Et3N (11.7 g, 115.5 mmol)의 용액에 MsCl (8.0 g, 69.4 mmol)를 첨가하여Tekl. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물에 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 및 진공 농축하여 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (6.5 g, 86% 수율)을 황갈색 교체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 329.0.
[0194] 단계 5: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0195] CH3CN (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 9.15 mmol)의 용액에 옥손 (8.40 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq로 pH = 7-8로 조정하고, DCM (200 mL x 3)로 추출, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 미정제 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘를 얻고 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CMS (M+H+) m/z: 361.0.
[0196] 단계 6: tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0197] DMSO (10 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.39 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 576.2
[0198] 단계 7: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0199] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)으로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 84% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.93 (br, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 476.1.
실시예 12: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 12)의 제조
[0200] 단계 1: tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0201] DMSO (10 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.39 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척, Na2SO4로 건조, 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (38 mg, 5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 576.3.
[0202] 단계 2: 6-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0203] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (15 mg, 50% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (br, 2H), 8.89-8.86 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 476.1.
실시예 13: (3-((6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄올 (화합물 13)의 제조
[0204] 단계 1: (3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄올의 합성
[0205] DMSO (2 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.22 mmol)에 (3-아미노페닐)메탄올 (41 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고 염수 (10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조, 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 (3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄올 (8.2 mg, 10% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 4H), 4.18-4.16 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 404.1.
실시예 14: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 14)의 제조
[0206] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0207] DMSO (5 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (35 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 100℃에서 0.5 시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (5.2 mg, 5% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.33 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69-7.56 (m, 4H), 6.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 378.1.
실시예 15: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(피리딘-3-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 15)의 제조
[0208] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0209] DMSO (2 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 피리딘-3-아민 (19 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20분간 마이크로웨이브에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (4.2 mg, 7% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.55 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.71-7.57 (m, 4H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 10.0 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 375.1.
실시예 16: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(피리딘-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 16)의 제조
[0210] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0211] DMSO (2 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 피리딘-4-아민 (19 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (4.2 mg, 7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.47 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 4H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.05-5.02 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 375.1.
실시예 17: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3- 메톡시페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 17)의 제조
[0212] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-올의 합성
[0213] CH3CN (35 mL) 및 H2O (35 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (2.5 g, 7.62 mmol)의 용액에 옥손 (7.0 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq로 pH = 8-9로 조정하고, 고체를 여과하여 6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-올 (2.0 g, 93% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 299.1.
[0214] 단계 2: 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0215] POCl3 (30 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-올 (2.0 g, 6.69 mmol)의 용액을 100℃에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.6 g, 미정제, 80% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 316.9.
[0216] 단계 3: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0217] CH3CN (10 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.63 mmol) 및 3-메톡시아닐린 (0.15 g, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (0.17 g, 1.26 mmol)의 용액을 150℃에서 30 분간 마이크로웨이브에서 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 20% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (br, 1H), 10.07 (br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.77 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 404.1.
실시예 18: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3-( 메틸티오 )페닐)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 18)의 제조
[0218] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-(메틸티오)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0219] CH3CN (10 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.63 mmol) 및 3-(메틸티오)아닐린 (0.18 g, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (0.17 g, 1.26 mmol)의 용액을 150℃에서 30 분간 마이크로웨이브에서 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-(메틸티오)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 19% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 420.4.
실시예 19: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(4- 플루오로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 19)의 제조
[0220] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0221] CH3CN (10 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.63 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (0.14 g, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (0.17 g, 1.26 mmol)의 용액을 150℃에서 30 분간 마이크로웨이브에서 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 15% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97-7.81 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 392.0.
실시예 20: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 20)의 제조
[0222] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0223] CH3CN (10 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.63 mmol) 및 3-플루오로-4-메틸아닐린 (0.24 g, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (0.17 g, 1.26 mmol)의 용액을 at 150℃ 30 분 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 15% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 406.1.
실시예 21: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-( 옥세탄 -3-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 21)
[0224] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민
[0225] CH3CN (5 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.47 mmol), 옥세탄-3-아민 (186 mg, 2.36 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (0.325 g , 2.36 mmol)를 첨가한 다음 150℃에서 0.5 시간 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% NH3HCl)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (6.4 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 5.13-5.08 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 3H), 4.20 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 9.6 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 354.0.
실시예 22: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(4-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )페닐)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 22)의 제조
[0226] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0227] iPrOH (5 mL) 중 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (60 mg, 0.31 mmol), TFA (0.5 mL) 및 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 다음 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 진공 농축하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN) 상에서 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2.8 mg, 2% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.87-4.85 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.00 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 461.2.
실시예 23: 1 -(3- 클로로 -4-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (화합물 23)의 제조
[0228] 단계 1: 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세토니트릴 의 합성
[0229]DCM (37.5 mL) 및 물 (37.5 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (10.0 g, 35.6 mmol) 및 TBAB (1.05 g, 3.26 mmol)의 용액에 NaCN (2.43 g, 49.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 염수 (500 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2:1)로 정제하여 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세토니트릴 (7.4 g, 90% 수율) 백색 고체로서 수득하였다.
[0230] 단계 2: 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트의 합성
[0231] SOCl2 (37 mL)를 MeOH (75 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세토니트릴 (7.4 g, 32 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출한 다음, 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:1)로 정제하여 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 (7.5 g, 84% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 262.9.
[0232] 단계 3: 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0233] NMP (60 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 (6.0 g, 22.9 mmol), 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (3.8 g, 22.9 mmol) 및 K2CO3 (6.3 g, 46 mmol)의 용액을 110℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 여과하여 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (6.6 g, 75% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 381.9.
[0234] 단계 4: 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘
[0235] POCl3 (10 mL) 및 CH3CN (30 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (6.6 g, 17.4 mmol)의 용액을 90℃에서 2 시간 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (6.0 g, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 400.2.
[0236] 단계 5: 2-((6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0237] iPrOH (5 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (6.0 g, 15 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여 2-((6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (3.8 g, 60% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 425.0.
[0238] 단계 6: 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0239] DCM (5 mL) 중 2-((6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (3.8 g, 8.9 mmol) 및 Et3N (1.8 g, 18 mmol)의 용액에 MsCl (2 g, 18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (2.5 g, 69% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M-H+) m/z: 407.1.
[0240] 단계 7: 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0241] CH3CN (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.3 g, 3.2 mmol)의 용액에 옥손 (4.0 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 48 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, NH4Cl aq (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (800 mg, 57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 439.0.
[0242] 단계 8: 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0243] THF (8 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (800 mg, 1.8 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 CH3NH2를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 N2 하에 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (650 mg, 92% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 390.0.
[0244] 단계 9: 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
[0245] 디옥산 (2 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.05 mmol), 1-메틸이미다졸리딘-2-온 (10 mg, 0.1 mmol), Pd2(dba)3 (4.5 mg, 0.005 mmol), Xantphos (5.8 mg, 0.01 mmol), 및 Cs2CO3 (32.5 mg, 0.1 mmol)의 용액을 120℃에서 N2 하에 2 시간 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 혼합물을 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)으로 정제하여 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (5 mg, 25% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88-8.77 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 410.2.
실시예 24: 1 -(3- 클로로 -4-(2-( 에틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (화합물 24)의 제조
[0246] 단계 1: 1-(3-클로로-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온의 합성
[0247] 디옥산 (5 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.24 mmol), 3-메틸피라진-2(1H)-온 (50 mg, 0.48 mmol), CuI (10 mg, 0.048 mmol), K3PO4 (194 mg, 0.72 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (8.4 mg, 0.096 mmol)의 용액을 110℃에서 N2 하에 18 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 1-(3-클로로-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (10 mg, 10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 437.1.
[0248] 단계 2: 1-(3-클로로-4-(2-(에틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온의 합성
[0249] THF (10 mL) 중 1-(3-클로로-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 m-CPBA (10 mg, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 2 시간 교반하였다. 이어서 THF (1 mL) 중 EtNH2를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(3-클로로-4-(2-(에틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (3.0 mg, 30% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.82 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.79-4.77 (m, 2H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 434.1.
실시예 25: 6 -(2- 클로로 -4-(6- 메틸피라진 -2-일)페닐)-N- 메틸 -8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 25)의 제조
[0250] 단계 1: 메틸 2-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트의 합성
[0251] 디옥산 (20 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 (2.0 g, 7.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (2.13 g, 8.38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (500 mg, 0.68 mmol) 및 KOAc (2.2 g, 22.4 mmol)의 용액을 80℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 염수 (500 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1) 정제하여 메틸 2-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (2.0 g, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 311.4.
[0252] 단계 2: 메틸 2-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트의 합성
[0253] 디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (1.7 g, 5.5 mmol), 2-클로로-6-메틸피라진 (650 mg, 5.0 mmol), Pd(PPh3)4 (557mg, 0.5 mmol) 및 Na2CO3 (1.06 g, 10 mmol)의 용액을 85℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출, 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1) 정제하여 메틸 2-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 (600 mg, 40% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 277.1.
[0254] 단계 3: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0255] NMP (10 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 (600 mg, 2.17 mmol), 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (366 mg, 2.17 mmol) 및 K2CO3 (603 mg, 4.34 mmol)의 용액을 110℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물 물에 붓고 여과하여 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (300 mg, 35% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 396.1.
[0256] 단계 4: 7-클로로-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘
[0257] POCl3 (2 mL) 및 CH3CN (6 mL) 중 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (300 mg, 0.76 mmol)의 용액을 90℃에서 2 시간 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 7-클로로-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (270 mg, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 414.1.
[0258] 단계 5: 2-((6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0259] i-PrOH (5 mL) 중 7-클로로-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 0.60 mmol) 용액에 2-아미노에탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여 2-((6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (200 mg, 76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 439.2.
[0260] 단계 6: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0261] DCM (5 mL) 중 2-((6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (50 mg, 0.114 mmol) 및 Et3N (35 mg, 0.342 mmol)의 용액에 MsCl (26 mg, 0.228 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하고. 용매를 제거하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (40 mg, 83% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 421.1.
[0262] 단계 7: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0263] THF (2 mL) 중 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 m-CPBA (19 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 20 분간 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (20 mg, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 453.1.
[0264] 단계 8: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0265] THF (8 mL) 중 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (20 mg, 0.044 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 CH3NH2를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 0.5 시간. 교반하였다 혼합물을 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (8 mg, 40% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.00 (s, 1H), 8.92-8.81 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 404.1.
실시예 26: 6 -(4- 클로로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 26)의 제조
[0266] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-올의 합성
[0267] DMF (200 mL) 중 2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 (8.0 g, 41.45 mmol)의 용액에 NBS (7.75 g, 43.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1시간 교반하였다. 고체를 여과 및 진공 농축하여 6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 (9.6 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 272.0
[0268] 단계 2: 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0269] CH3CN (100 mL)의 용액에 6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 (9.6 g, 35.3 mmol) POCl3 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (9.8 g, 미정제, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 289.9
[0270] 단계 3: 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0271] 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (5.1 g, 17.59 mmol) 및 2-아미노에탄올 (10 mL)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 여과하여 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (4.2 g, 76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 315.0
[0272] 단계 4: 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0273] DCM (100 mL) 중 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (4.2 g, 13.3 mmol) 및 Et3N (4.03 g, 39.9 mmol)의 용액에 MsCl (3.1 g, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (60 mL x 3)으로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척, Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 60:1) 정제하여 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (2.3 g, 59% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 297.0.
[0274] 단계 5: 6-브로모-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0275] CH3CN (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 4.04 mmol)의용액에 옥손 (3.70 g, 6.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq로 pH = 7-8로 조정하고, DCM (100 mL x 3)로 추출, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음 진공 농축하여 미정제 6-브로모-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘을 얻고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 329.0.
[0276] 단계 6: tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0277] DMSO (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (360 mg, 1.09 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (324 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출한 다음, 염수 (30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 22% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 544.1
[0278] 단계 7: tert-부틸 4-(4-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0279] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (52 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (10.0 mg, 0.01 mmol) 및 Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2 에서 3회 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하요 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 71% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 576.3.
[0280] 단계 8: 6-(4-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0281] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.078 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(4-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 50% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (br, 1H), 10.26 (br, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (br, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 5H), 7.14 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 476.1.
실시예 27: N-(3- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-페닐-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 27)의 제조
[0282] 단계 1: tert-부틸 4-(2-플루오로-4-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0283] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), 페닐보론산 (40 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (18.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (35 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기시킨 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하요 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 542.4.
[0284] 단계 2: N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0285] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 61% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.58-7.48(m, 6H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 442.1.
실시예 28: 6 -(4- 클로로페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 28)의 제조
[0286] 단계 1: tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0287] DMSO (20 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (700 mg, 2.13 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/CH3OH = 60:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 25% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 544.1
[0288] 단계 2: tert-부틸 4-(4-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0289] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (52 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (10.0 mg, 0.01 mmol) 및 Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 71% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 576.3.
[0290] 단계 3: 6-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0291] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.05 mmol)의 용액에, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (11 mg, 48% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.93 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.86-4.66 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 476.1.
실시예 29: N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-페닐-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 29)의 제조
[0292] 단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0293] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), 페닐보론산 (48 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (20.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 및 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (35 mg, 50% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 542.3.
[0294] 단계 2: N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0295] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (15 mg, 58% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.93 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.57-7.52 (m, 5H), 6.86-6.71 (m, 2H), 4.86-4.71 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 442.2.
실시예 30: N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(o- 톨릴 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 30)의 제조
[0296] 단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(o-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0297] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), o-톨릴보론산 (45 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (16.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(o-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (35 mg, 57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 556.4.
[0298] 단계 2: N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(o-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0299] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(o-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(o-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (16 mg, 56% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (br, 2H), 8.92 (br, 3H), 8.06 (br, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 456.2.
실시예 31: N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(2- 메톡시페닐 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 31)의 제조
[0300] 단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(2-메톡시페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0301] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), (2-메톡시페닐)보론산 (50 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (16.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(2-메톡시페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (35 mg, 58% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 572.3.
[0302] 단계 2: N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(2-메톡시페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0303] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(2-메톡시페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)fhh 정제하여 N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(2-메톡시페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (23 mg, 56% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.97-8.90 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 472.2.
실시예 32: N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(피리딘-2-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 32)의 제조
[0304] 단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0305] 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), 2-(트리부틸스타닐) 피리딘 (122 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2. (16.0 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 543.3.
[0306] 단계 2: N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0307] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (12 mg, 37% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96-10.83 (m, 1H), 10.30-10.25 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.07-8.92 (m, 3H), 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.53-7.32 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.62-4.41 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 443.2.
실시예 33: N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(티아졸-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 33)의 제조
[0308] 단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(티아졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0309] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol), 티아졸-4-일보론산 (30 mg, 0.32 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (18.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (35 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(티아졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 20% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 549.2.
[0310] 단계 2: N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(티아졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0311] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(티아졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(티아졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (8 mg, 25% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 8.96 (br, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (br, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.88-4.68 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 449.1.
실시예 34: N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 34)의 제조
[0312] 단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0313] 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), 4-(트리부틸스타닐) 피리딘 (122 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2. (16.0 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (15 mg, 15% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 543.2.
[0314] 단계 2: N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0315] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-((6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (12 mg, 30% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 443.2.
실시예 35: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 35)의 제조
[0316] 단계 1: tert-부틸 4-(5-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0317] DMSO (3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (62 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조, 농축하고 분취형-TLC (EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (25 mg, 19% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 623.3.
[0318] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0319] MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((6-(2,4-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.040 mmol)의 용액에, HCl/디옥산 (2 mL, 3M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다 . 잔사를 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (13.4 mg, 50% 수율, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99-8.88 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76-4.40 (m, 2H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 523.3.
실시예 36: 6 -(4- 클로로페닐 )-N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 36)의 제조
[0320] 단계 1: tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0321] DMSO (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.91 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 60:1) 정제하여 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 40% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+-Boc) m/z: 457.2
[0322] 단계 2: tert-부틸 4-(5-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0323] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (50 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (18.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (35 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2 로 3회 탈기한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 및 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(5-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 589.3.
[0324] 단계 3: 6-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0325] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((6-(4-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 6-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (25 mg, 48% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (br, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.97-8.90 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (br, 1H), 7.65 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72-3.47 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 489.1.
실시예 37: N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-페닐-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 37)의 제조
[0326] 단계 1: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0327] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), (페닐보론산 (27 mg, 0.22 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (18.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (35 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 및 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (38 mg, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 555.4.
[0328] 단계 2: N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0329] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 67% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.97-8.90 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (br, 1H), 7.60-7.51 (m, 5H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63-4.46 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 455.2.
실시예 38: N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(p- 톨릴 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 38)의 제조
[0330] 단계 1: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(p-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0331] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), p-톨릴보론산 (50 mg, 0.32 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (18.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (35 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 및 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(p-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (48 mg, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 569.4.
[0332] 단계 2: N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(p-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0333] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(p-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (48 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN) 정제하여 N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(p-톨릴)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 57% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.08-8.98 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 469.2.
실시예 39: N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 39)의 제조
[0334] 단계 1: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0335] 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.08 mmol), 2-(트리부틸스타닐) 피리딘 (90 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh3)2Cl2. (10.0 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 및 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 556.2
[0336] 단계 2: N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0337] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2 mg, 7% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.94-8.91 (m, 2H), 8.71-8.70 (m, 1H), 8.34 (br, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 456.2.
실시예 40: N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3- 일에티닐 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 40)의 제조
[0338] 단계 1: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-3-일에티닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0339] DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), 3-에티닐피리딘 (13 mg, 0.13 mmol), Pd(PPh3)2Cl2. (10.0 mg, 0.014 mmol), Et3N (0.5 mL), CuI (5 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음, 60℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 및 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-3-일에티닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (15 mg, 18% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 580.3.
[0340] 단계 2: N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일에티닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0341] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-3-일에티닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일에티닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (5 mg, 7% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.83 (m, 2H), 8.63 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 480.1.
실시예 41: N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 41)의 제조
[0342] 단계 1: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0343] 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol), 4-(트리부틸스타닐) 피리딘 (119 mg, 0.32 mmol), Pd(PPh3)2Cl2. (10.0 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3 회 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 및 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 556.2
[0344] 단계 2: N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0345] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2 mg, 7% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97-8.95 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 456.1.
실시예 42: 1-(4-(2-((2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (화합물 42)의 제조
[0346] 단계 1: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(4-(3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0347] 디옥산/H2O (10 mL, v/v = 5/1) 중 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.13 mmol), 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피라진-2(1H)-온 (78 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (18.0 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (35 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 30:1) 정제하여 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(4-(3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (38 mg, 52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 663.4.
[0348] 단계 2: 1-(4-(2-((2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온의 합성
[0349] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-((6-(4-(3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, H2O 중 CH3CN)로 정제하여 1-(4-(2-((2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (18 mg, 57% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.99-8.91 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 7.92-7.69 (m, 5H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.72-3.3.70 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 563.2.
실시예 43: 6 -페닐-N-(피리딘-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 43)의 제조
[0350] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0351] 2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (5.0 g, 24.84 mmol) 및 NBS (4.86 g, 27.32 mmol)의 혼합물을 DMF (200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온 5 시간 교반하였다. 혼합물을 H2O (300 mL)에 첨가하고 여과하여 6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3.0 g, 37 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[0352] 단계 2: 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0353] CH3CN (24 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.5 g, 9.19 mmol)의 혼합물에 POCl3 (6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 미정제crude)을 갈색 고체로서 수득하였다.
[0354] 단계 3: 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0355] 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 10.32 mmol) 및 2-아미노에탄-1-올 (3.15 g, 51.62 mmol)의 혼합물을 디옥산 (30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조 및 진공 농축하여 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (3.0 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0356] 단계 4: 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0357] DCM (30 mL) 중 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (3.0 g, 9.52 mmol) 및 Et3N (4.82 g, 47.59 mmol)의 혼합물에 MsCl (3.27 g, 28.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)에 첨가 및 여과하여 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (2.0 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
[0358] 단계 5: 2-(메틸티오)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0359] 디옥산 (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.01 mmol), 페닐보론산 (182 mg, 1.51 mmol) , Pd(dppf)Cl2 (30 mg) 및 K2CO3 (419 mg, 3.03 mmol)의 용액을 100℃ 에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:1, v/v) 정제하여 2-(메틸티오)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 30 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0360] 단계 6: 2-(메틸설피닐)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0361] DCM (10 mL) 중 2-(메틸티오)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.27 mmol) 및 m-CPBA (70 mg, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응물을 농축하여 2-(메틸설피닐)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (130 mg 미정제)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0362] 단계 7: 6-페닐-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0363] DMSO (3 mL) 중 2-(메틸설피닐)-6-페닐-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (130 mg, 0.43 mmol) 및 피리딘-4-아민 (40 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3 , 물 중 CH3CN)로 2회 정제하여 6-페닐-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (26.6 mg, 36 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 341.0.
실시예 44: 6 -(피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 44)의 제조
[0364] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0365] DCM (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (400 mg, 1.35 mmol) 및 m-CPBA (465 mg, 2.69 mmol)의 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응물을 농축하여 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg 미정제)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0366] 단계 2: 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0367] DMSO (6 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (600 mg, 1.92 mmol) 및 피리딘-4-아민 (180 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 MeCN)로 정제하여 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 15% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0368] 단계 3: 6-(피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0369] 디옥산 (3 mL) 중 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (45 mg, 0.13 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (97 mg, 0.26 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg) 및 XantPhos (10 mg)의 용액을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (9.9 mg, 22 % 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65-8.64 (m, 2H), 8.44-8.34 (m, 3H), 8.22 (s, 2H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 342.2.
실시예 45: N,6 -디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 45)의 제조
[0370] 단계 1: 2-(메틸티오)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0371] 디옥산 (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.01 mmol), 피리딘-4-일보론산 (185 mg, 1.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg) 및 K2CO3 (419 mg, 3.03 mmol)의 용액을 100℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:1, v/v)로 정제하여 2-(메틸티오)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 40 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0372] 단계 2: 2-(메틸설피닐)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0373] DCM (10 mL) 중 2-(메틸티오)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (40 mg, 0.14 mmol) 및 m-CPBA (71 mg, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 농축시켜 2-(메틸설피닐)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg 미정제)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0374] 단계 3: N,6-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0375] DMSO (3 mL) 중 2-(메틸설피닐)-6-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.26 mmol) 및 피리딘-4-아민 (24 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N,6-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (12.2 mg, 14 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68-8.60 (m, 3H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.90 (m, 3H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.03 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 342.1.
실시예 46: 6 -(3- 클로로피리딘 -4-일)-N-(피리딘-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 46)의 제조
[0376] 단계 1: 6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0377] 디옥산 (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.5 mmol), 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (181 mg, 0.76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg) 및 K2CO3 (209 mg, 1.51 mmol)의 용액을 100℃에서 6 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1, v/v)로 정제하여 6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 48 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0378] 단계 2: 6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0379] DCM (10 mL) 중 6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (70 mg, 0.21 mmol) 및 m-CPBA (55 mg, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 농축하여 6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (120 mg 미정제)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0380] 단계 3: 6-(3-클로로피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0381] DMSO (3 mL) 중 6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (120 mg, 0.35 mmol) 및 피리딘-4-아민 (33 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 70℃ 1 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하자, 효과가 있는 것으로 나타났다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(3-클로로피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (33.8 mg, 26 % 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (br, 1H), 9.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.78-8.74 (m, 2H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 9.6 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 376.2.
실시예 47: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(피리딘-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 47)의 제조
[0382] 단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0383] 디옥산 (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.01 mmol), (2,4-디클로로페닐)보론산 (288 mg, 1.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg) 및 K2CO3 (419 mg, 3.03 mmol)의 용액을 100℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:1 , v/v) 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 30 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0384] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0385] DCM (10 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (70 mg, 0.19 mmol) 및 m-CPBA (50 mg, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg 미정제)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0386] 단계 3: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0387] DMSO (3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.26 mmol) 및 피리딘-4-아민 (25 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (38.5 mg, 36 % 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 409.0.
실시예 48: 6 -(2,6- 디클로로페닐 )-N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 48)의 제조
[0388] 단계 1: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0389] THF (60 mL) 중 메틸 2-(2,6-디클로로페닐)아세테이트 (4.38 g, 20 mmol)의 용액에 LiHMDS (40 mL, 40 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3 시간 교반하였다. 이어서 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (3.38 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl aq (30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 진공 농축하여 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/1, v/v)상에서 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.2 g, 32 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 337.9.
[0390] 단계 2: 7-클로로-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0391] CH3CN (25 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.2 g, 6.4 mmol)의 용액에 POCl3 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/4, v/v)로 정제하여 7-클로로-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (1.5 g, 65 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 355.8.
[0392] 단계 3: 2-((6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0393] 1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-클로로-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (712 mg, 2 mmol)의 용액에 2-아미노에탄-1-올 (366 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 한데 모운 유기층을 염수 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1, v/v) 정제하여 2-((6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (705 mg, 92 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 381.0.
[0394] 단계 4: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0395] DCM (30 mL) 중 2-((6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (705 mg, 1.85 mmol)의 용액에 Et3N (2.6 g, 25.9 mmol) 및 MsCl (1.47 g, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL x 2)으로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1, v/v)로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (640 mg, 95 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 363.0.
[0396] 단계 5: 6-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0397] DMSO (3 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 분취형-HPLC (10 mM NH4HCO3)으로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (5.6 mg, 9 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 10H), 2.32 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 458.0.
실시예 49: 6 -(2,6- 디클로로페닐 )-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 49)의 제조
[0398] 단계 1: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0399] CH3CN (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.82 mmol)의 용액에 옥손 (509 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 반응에 직접 사용한다. LCMS (M+H+) m/z: 394.9.
[0400] 단계 2: tert-부틸 4-(2-((6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
[0401] CH3CN (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (342 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 정제, 여과하고, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1 , v/v)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (68 mg, 25 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 543.3.
[0402] 단계 3: 6-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0403] DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (68 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (11.5 mg, 20% 수율, 포름산 염)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77-8.73 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73-7.67 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 443.0.
실시예 50: 6 -(2,6- 디클로로페닐 )-2-(피페라진-1-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘 (화합물 50)의 제조
[0404] 단계 1: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0405] CH3CN (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 옥손 (386 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다음 반응에 직접 사용한다. LCMS (M+H+) m/z: 394.9.
[0406] 단계 2: tert-부틸 4-(6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0407] CH3CN (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (212 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1 , v/v) 정제하여 tert-부틸 4-(6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 31 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 501.0.
[0408] 단계 3: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(피페라진-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0409] DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(피페라진-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (9.4 mg, 17 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.85 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 4H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 401.0.
실시예 51: 6 -(2,6- 디클로로페닐 )-2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (화합물 51)의 제조
[0410] 단계 1: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0411] CH3CN (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 1-(피리딘-4-일)피페라진 (371 mg, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 미정제 물질을 분취형-HPLC (10 mM NH4HCO3)로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (19.0 mg, 5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 478.0.
실시예 52: 6 -(2,6- 디클로로페닐 )-N-(피리딘-4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 52)의 제조
[0412] 단계 1: 6-(2,6-디클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0413] CH3CN (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 피리딘-4-아민 (214 mg, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질을 분취형-HPLC (10 mM NH4HCO3)로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (10.2 mg, 3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01-9.96 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.22 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 409.0.
실시예 53: 6 -페닐-N-(피리딘-4-일)-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 53)의 제조
[0414] 단계 1: 3-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올의 합성
[0415] 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (6.5 g, 22.37 mmol) 및 3-아미노프로판-1-올 (8.4 g, 111.85 mmol)의 혼합물을 디옥산 (30 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척, Na2SO4 건조하고 진공 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 3:1, v/v) 정제하여 3-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올 (5.0 g, 68% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0416] 단계 2: 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0417] 3-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올 (2.0 g, 6.07 mmol) 및 Et3N (3 mL)의 혼합물을 DCM (30 mL)에 용해시킨 다음 MsCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 3:1, v/v) 정제하여 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (1.2 g, 63% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0418] 단계 3: 2-(메틸티오)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0419] 디옥산 (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol), 페닐보론산 (117 mg, 0.96 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg) 및 K2CO3 (266 mg, 1.92 mmol)의 용액을 100℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 10:1, v/v)로 정제하여 2-(메틸티오)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (150 mg, 70 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0420] 단계 4: 2-(메틸설피닐)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0421] DCM (15 mL) 중 2-(메틸티오)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (50 mg, 0.16 mmol) 및 m-CPBA (112 mg, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 농축하여 2-(메틸설피닐)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (150 mg, 미정제)을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0422] 단계 5: 6-페닐-N-(피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0423] DMSO (3 mL) 중 2-(메틸설피닐)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (150 mg, 0.46 mmol) 및 피리딘-4-아민 (44 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3) (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-페닐-N-(피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (5.4 mg, 0.03 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84-8.82 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 5H), 6.66-6.61 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.92 (s, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 354.6.
실시예 54: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(피리딘-4-일)-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 54)의 제조
[0424] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0425] DCM (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (332 mg, 1.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DCM을 제거하여 미정제 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (241 mg)을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 326.8.
[0426] 단계 2: 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0427] DMSO (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (241 mg, 0.74 mmol)의 용액에 피리딘-4-아민 (83 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1 % 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (60 mg, 23% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 356.5.
[0428] 단계 3: 6-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0429] THF (2 mL) 중 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.06 mmol)의 용액에 (2-클로로페닐)보론산 (12 mg, 0.072 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2 mg, 0.003 mmol), K2CO3 (26 mg, 0.18 mmol) 및 H2O (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (6.2 mg, 29% 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 389.0.
실시예 55: N-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-6-페닐-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 55)의 제조
[0430] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0431] DCM (80 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (150 mg, 0.48 mmol) 및 m-CPBA (169 mg, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 농축하여 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (400 mg, 미정제)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0432] 단계 2: 6-브로모-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0433] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (400 mg, 1.22 mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-아민 (137 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3)로 정제하여 6-브로모-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (41 mg, 2 단계로 23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[0434] 단계 3: N-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0435] 디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (36 mg, 0.09 mmol), 페닐보론산 (17 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3)으로 2회 정제하여 N-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (6.4 mg, 18 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 6.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 373.1.
실시예 56: N-(2- 플루오로페닐 )-6-페닐-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 56)의 제조
[0436] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0437] DCM (100 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (300 mg, 0.96 mmol) 및 m-CPBA (333 mg, 1.93 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 농축하여 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (500 mg, 미정제)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0438] 단계 2: 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0439] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (500 mg, 1.53 mmol) 및 2-플루오로아닐린 (849 mg, 7.64 mmol)의 혼합물을 70℃에서 8 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (80 mg, 2 단계로 22% 수율) 황색 고체로서 수득하였다.
[0440] 단계 3: N-(2-플루오로페닐)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0441] 디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.08 mmol), 페닐보론산 (15 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC(0.1% 포름산, 물 중 CH3CN) 및 (0.1% NH4HCO3)로 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-6-페닐-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (8.4 mg, 28% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.36-7.13 (m, 7H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 372.1.
실시예 57: N-(2- 플루오로페닐 )-6-(1H-인돌-4-일)-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 57)의 제조
[0442] 단계 1: N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-인돌-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0443] 디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.08 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (29 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-인돌-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (13 mg, 28% 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 411.1.
실시예 58: N-(2- 플루오로페닐 )-6-(1H- 인다졸 -4-일)-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 58)의 제조
[0444] 단계 1: N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0445] 디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.05 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (20 mg, 0.08 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (4.1 mg, 19% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 5H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 412.0.
실시예 59: N-(2- 플루오로페닐 )-6-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-9,10- 디히드로 -8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 59)의 제조
[0446] 단계 1: N-(2-플루오로페닐)-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0447] 디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.11 mmol), 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (40 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (44 mg, 0.32 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3)로 2회 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (7.7 mg, 17 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31-2.24 (s, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 426.1.
실시예 60: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3- 메톡시페닐 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 60)의 제조
[0448] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0449] DCM (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (100 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (165 mg, 0.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DCM을 제거하여 미정제 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (242 mg)을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 327.0.
[0450] 단계 2: 6-브로모-N-(3-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0451] DMSO (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (242 mg, 미정제, 0.3 mmol), 3-메톡시벤젠아민 (184 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 교반한 다음 LCMS로 탐지하자, 반응의 40% 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 6-브로모-N-(3-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (26 mg, 2 단계로 22% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 386.0.
[0452] 단계 3: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0453] 6-브로모-N-(3-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (24 mg, 0.06 mmol), 2-클로로페닐보론산 (12 mg, 0.08 mmol), K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.006 mmol, 10 mol %)의 혼합물을 N2, 보호 하에 THF (3 mL) 및 H2O (0.5 mL)로 현탁하고 반응 혼합물을 3~5 시간 환류시켰다. 반응 용액을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (3.6 mg, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 418.1.
실시예 61: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(2- 메톡시페닐 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 61)의 제조
[0454] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0455] DCM (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (332 mg, 1.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DCM을 제거하여 미정제 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (230 mg)을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 327.0.
[0456] 단계 2: 6-브로모-N-(2-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0457] DMSO (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (230 mg, 0.7 mmol)의 용액에 2-메톡시아닐린 (129 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 1/1 , v/v)로 정제하여 6-브로모-N-(2-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (43 mg, 15.9 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 385.9.
[0458] 단계 3: 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0459] THF (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 (2-클로로페닐)보론산 (10 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2 mg, 0.002 mmol), K2CO3 (20 mg, 0.15 mmol) 및 H2O (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 분취형-HPLC (0.1 % 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (4.2 mg, 20% 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.46-2.44 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 418.0.
실시예 62: N-(2- 메톡시페닐 )-6-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-9,10- 디히드로 -8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 62)의 제조
[0460] 단계 1: N-(2-메톡시페닐)-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0461] THF (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-메톡시페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (23 mg, 0.06 mmol)의 용액에 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (18 mg, 0.07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 0.003 mmol), K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol) 및 H2O (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 분취형-HPLC (0.1 % 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(2-메톡시페닐)-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (5.1 mg, 20 % 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 3H), 4.58-4.54 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 5H). LCMS (M+H+) m/z: 438.1.
실시예 63: N-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-6-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-9,10- 디히드로 -8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 63)의 제조
[0462] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0463] DCM (20 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol), m-CPBA (61 mg, 0.35 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 교반하였다. 실온에서 농축 후, 잔사, 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 326.5.
[0464] 단계 2: 6-브로모-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0465] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (60 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-3-아민 (34 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-브로모-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (20 mg, 2 단계에 걸쳐 16% 수율)을 수득하였다
. LCMS (M+H+) m/z: 387.1.
[0466] 단계 3: N-(2-메톡시피리딘-3-일)-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0467] 디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.3 mL)의 혼합 용매 중 6-브로모-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.05 mmol), 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (20 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후 질소 가스 하에 탈기한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 분취형-HPLC로 정제하여 생성물을 얻었는데, 이는 충분히 순수하지 않았다. 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN 에 의해 추가 정제를 실시하여 N-(2-메톡시피리딘-3-일)-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (1.5 mg, 100% 순도, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.00 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.70-4.68 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 5H). LCMS (M+H+) m/z: 439.1.
실시예 64: 3 - 메틸 -1-(4-(2-( 메틸아미노 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)페닐)피라진-2(1H)-온 (화합물 64)의 제조
[0468] 단계 1: 1-(4-요오도페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온의 합성
[0469] 디옥산 (15 mL) 중 3-메틸피라진-2(1H)-온 (500 mg, 4.54 mmol)의 용액에 CuI (130 mg, 0.68 mmol), K3PO4 (962 mg, 4.54 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (120 mg, 1.36 mmol) 및 1,4-디요오도벤젠 (643 mg, 2.27 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징한 다음 N2로 3회 탈기하고, 혼합물을 110℃에서 18 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1)로 정제하여 1-(4-요오도페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (280 mg, 47% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 313.0
[0470] 단계 2: 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피라진-2(1H)-온의 합성
[0471] 디옥산 (15 mL) 중 1-(4-요오도페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (280 mg, 1.05 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.205 mmol), KOAc (300 mg, 3.1 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (536 mg, 2.1 mmol)을 실온에서 첨가, 퍼징하고 N2로 3회 탈기하고 혼합물을 105℃에서 18 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1)로 정제하여 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피라진-2(1H)-온 (250 mg, 76% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 313.3
[0472] 단계 3: 6-브로모-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0473] CH3CN (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (700 mg, 2.2 mmol) 및 옥손 (3.47 g, 5.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-브로모-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (미정제, 1.1 g)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 343.0
[0474] 단계 4: 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0475] THF (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (1.1 g, 3.2 mmol)의 혼합물에 THF (5 mL, 2M) 중 MeNH2을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (220 mg, 23% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 294.0
[0476] 단계 5: 3-메틸-1-(4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)피라진-2(1H)-온의 합성
[0477] 디옥산/H2O (5 mL) 중 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.136 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.013 mmol), Na2CO3 (30 mg, 0.272 mmol) 및 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피라진-2(1H)-온 (51 mg, 0.168 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징한 다음 N2로 3회 탈기시키고, 혼합물을 90℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN)로 정제하여 3-메틸-1-(4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)피라진-2(1H)-온 (10 mg, 18% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 4H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.69-4.66 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 400.1.
실시예 65: 3 -(2-((2- 플루오로페닐 )아미노)-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)-4-메틸페놀 (화합물 65)의 제조
[0478] 단계 1: 3-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-4-메틸페놀의 합성
[0479] 디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.08 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (28 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 2회 직접 정제하여 3-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-4-메틸페놀 (7.0 mg, 22 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 402.0.
실시예 66: N-에틸-6-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 66)의 제조
[0480] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0481] DCM (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 m-CPBA (163 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DCM을 제거하여 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (미정제, 242 mg)을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 327.0.
[0482] 단계 2: 6-브로모-N-에틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0483] DMSO (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (242 mg, 미정제), 에탄아민 염산염 (58 mg, 0.9 mmol), Et3N (165 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-브로모-N-에틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (38 mg, 41% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 308.0.
[0484] 단계 3: N-에틸-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0485] 6-브로모-N-에틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.09 mmol), 5-메틸-1H-인다졸-4-일보론산 (19 mg, 0.12 mmol), K2CO3 (37 mg, 0.27 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 10 mol%)를 N2 하에 1,4-디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL)로 현탁시켰다. 반응 혼합물을 3~5 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 H3CN)로 정제하여 N-에틸-6-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (4.9 mg, 15% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 360.1.
실시예 67: 3 -((6-(2- 클로로페닐 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-일)아미노)피리딘-4-올 (화합물 67)의 제조
[0486] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0487] DCM (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 m-CPBA (130 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DCM을 제거하여 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (미정제, 290 mg)을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 327.0.
[0488] 단계 2: 6-브로모-N-(4-메톡시피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0489] DMSO (4 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (290 mg, 미정제, 0.5 mmol), 4-메톡시피리딘-3-아민 (186 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 35℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-브로모-N-(4-메톡시피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (42 mg, 2 단계에 걸쳐 22% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 387.0.
[0490] 단계 3: 3-((6-(2-클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)피리딘-4-올의 합성
[0491] 6-브로모-N-(4-메톡시피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (24 mg, 0.06 mmol), (2-클로로페닐)보론산 (12 mg, 0.08 mmol), K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 10 mol %)를 N2의 보호 하에 THF (2 mL) 및 H2O (0.5 mL)로 현탁하였다. 반응 혼합물을 3~5 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 3-((6-(2-클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)피리딘-4-올 (8.5 mg, 34% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 405.
실시예 68: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 68)의 제조
[0492] 단계 1: 3-((6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올의 합성
[0493] 7-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (5.5 g, 15.4 mmol) 및 3-아미노프로판-1-올 (20 mL)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, 여과하여 3-((6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올 (6.8 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 395.1.
[0494] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0495] DCM (70 mL) 중 3-((6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올 (6.7 g, 16.9 mmol) 및 Et3N (5.1 g, 7.86 mmol)의 용액에 MsCl (2.91 g, 25.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1) 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (9.2 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 377.1.
[0496] 단계 3: 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0497] CH3CN (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (2.0 g, 5.30 mmol)의 용액에 옥손 (3.2 g, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (500 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 409.1.
[0498] 단계 4: tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0499] DMSO (3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (150 mg, 0.36 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (86 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 농축하고 분취형-TLC (MeOH/DCM = 1:20)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (10 mg, 4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 624.3.
[0500] 단계 5: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0501] MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.016 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (2 mL, 3M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 잔사를 진공 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN) 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (4.5 mg, 54% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (br, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 6.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 6H), 3.26-3.25 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 524.2.
실시예 69: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 69)의 제조
[0502] 단계 1: tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0503] DMSO (4 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (170 mg, 0.42 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (122 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출한 다음, 염수 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축한 다음 분취형-TLC (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (10 mg, 4% 수율)를 검은색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 624.1.
[0504] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0505] MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.016 mmol)의 용액에, HCl/디옥산 (3 mL, 3M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (8.1 mg, 67% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 8H), 2.29-2.10 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 524.2.
실시예 70: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(2- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 70)의 제조
[0506] 단계 1: tert-부틸 4-(5-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0507] DMSO (4 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (170 mg, 0.42 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (128 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출한 다음, 염수 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 농축한 다음 분취형-TLC (DCM/MeOH = 20 : 1)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 미정제)를 검은색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 637.3.
[0508] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0509] MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((6-(2,4-디클로로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 미정제)의 용액에, HCl/디옥산 (3 mL, 3M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (3.8 mg, 3% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00-8.80 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (br, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.14-2.09 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 537.2.
실시예 71: 1 -(3- 클로로 -4-(2-( 메틸아미노 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (화합물 71)의 제조
[0510] 단계 1: 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
[0511] 디옥산 (10 mL) 중 1-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (91.5 mg, 1 mmol), Cs2CO3 (6.5 g, 20 mmol), XantPhos (1.156 g, 2 mmol) 및 1-브로모-2-클로로-4-요오도벤젠 (6.34 g, 20 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징한 다음 N2로 3회 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1)로 정제하여 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.3 g, 86% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 290.6.
[0512] 단계 2: 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
[0513] 디옥산 (10 mL) 중 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (1.3 g, 4.49 mmol), KOAc (1.32 g, 13.4 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (3.4 g, 13.4 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징한 다음 N2로 3회 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1)로 정제하여 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (250 mg, 21% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 337.5
[0514] 단계 3: 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
[0515] 디옥산/H2O (5 mL) 중 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (150 mg, 0.44 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.044 mmol), Na2CO3 (140 mg, 1.32 mmol) 및 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (131 mg, 0.44 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징한 다음 N2로 3회 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (15.2 mg, 10% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.38-3.20 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 424.1.
실시예 72: 1 -(3- 클로로 -4-(2-( 메틸아미노 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온 (화합물 72)의 제조
[0516] 단계 1: 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
[0517] 디옥산 (10 mL) 중 3-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.1 g, 10 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (460 mg, 0.5 mmol), Cs2CO3 (3.25 g, 10 mmol), Xant-Phos (578 mg, 1 mmol) 및 1-브로모-2-클로로-4-요오도벤젠 (1.59 g, 5 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징한 다음 N2로 3회 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1)로 정제하여 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온 (613 mg, 41% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 297.9.
[0518] 단계 2: 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
[0519] 디옥산 (10 mL) 중 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온 (613 mg, 2.05 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.205 mmol), KOAc (401 mg, 4.1 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.56 g, 6.15 mmol)을 실온에서 퍼징 첨가하고 N2로 3회 탈기한 다음, 혼합물을 100℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔사를 분취형-HPLC로 정제하여 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온 (320 mg, 21% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 345.7.
[0520] 단계 3: 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
[0521] 디옥산/H2O (5 mL) 중 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.034 mmol), Cs2CO3 (331 mg, 1.02 mmol) 및 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (140 mg, 0.40 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징하여 N2로 3회 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN)로 정제하여 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.2 mg, 3% 수율, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 6.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78-4.61 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 433.1.
실시예 73: 1 -(3- 클로로 -4-(2-( 메틸아미노 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (화합물 73)의 제조
[0522] 단계 1: 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온의 합성
[0523] 디옥산 (15 mL) 중 3-메틸피라진-2(1H)-온 (500 mg, 4.54 mmol)의 용액에 CuI (130 mg, 0.68 mmol), K3PO4 (962 mg, 4.54 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (120 mg, 1.36 mmol) 및 1-브로모-2-클로로-4-요오도벤젠 (717 mg, 2.27 mmol)을 실온에서 첨가하고 퍼징하고 N2로 3회 탈기한 다음, 혼합물을 110℃에서 18 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하여 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (220 mg, 32% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 299.0
[0524] 단계 2: 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온의 합성
[0525] 디옥산 (10 mL) 중 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (220 mg, 0.73 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.205 mmol), KOAc (301 mg, 3.1 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (360 mg, 1.5 mmol)를 실온에서 첨가하고 퍼징한 다음 N2 로 3회 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔사를 분취형-HPLC로 정제하여 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (250 mg, 99% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 347.1
[0526] 단계 3: 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온의 합성
[0527] 디옥산/H2O (5 mL/1mL) 중 1-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (71 mg, 0.2 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (12.4 mg, 0.017 mmol), Na2CO3 (36 mg, 0.34 mmol) 및 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.17 mmol)을 실온에서 첨가, 퍼징하고 N2로 3회 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN)로 정제하여 1-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (2.4 mg, 3% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88-8.78 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76-4.61 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.27 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z : 434.1.
실시예 74: N-(3- 클로로 -4-(2-( 메틸아미노 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)피리딘-2-일)프로판-1-설폰아미드 (화합물 74)의 제조
[0528] 단계 1. tert-부틸 (6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
[0529] DCM (5 mL) 중 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.2 mmol), Boc2O (86 mg, 0.4 mmol), DMAP (122 mg, 1.0 mmol)의 용액을 25℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (68 mg, 86% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 394.0.
[0530] 단계 2. tert-부틸 (6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
[0531] tert-부틸 (6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (68 mg, 0.17 mmol), 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (56 mg, 0.20 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 20 mol %)를 N2 보호 하에, 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)로 현탁하였다. 반응 혼합물을 3~5 시간 동안 105℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음 실리카 상에 건조 로딩하고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 15:1) 정제하여 tert-부틸 (6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (46 mg, 58% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 461.0.
[0532] 단계 3. tert-부틸 (6-(3-클로로-2-(프로필설폰아미도)피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
[0533] tert-부틸 (6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (46 mg, 0.1 mmol), 프로판-1-설폰아미드 (18 mg, 0.15 mmol), Cs2CO3 (97 mg, 0.3 mmol) 및 Ru-phos-G4 (18 mg, 0.02 mmol)를 N2 보호 하에 1, 4-디옥산 (2 mL)으로 현탁하였다. 반응 혼합물을 18 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 (6-(3-클로로-2-(프로필설폰아미도)피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (24 mg, 44% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 548.0.
[0534] 단계 4. N-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)피리딘-2-일)프로판-1-설폰아미드의 합성
[0535] 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 tert-부틸 (6-(3-클로로-2-(프로필설폰아미도)피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (24 mg, 0.044 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (2 mL) 포화 용액 중 4N HCl을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)피리딘-2-일)프로판-1-설폰아미드 (9.2 mg, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66-8.60 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 8.00-7.70 (m, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 448.0.
실시예 75: N-(3-(2-아미노-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 75)의 제조
[0536] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘의 합성
[0537] DCM (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (500 mg, 1.6 mmol)의 용액에 m-CPBA (550 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (501 mg)을 황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용한다. LCMS (M+H+) m/z: 326.9.
[0538] 단계 2: 6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0539] NH3/THF (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (501 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (130 mg, 31% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 280.0.
[0540] 단계 3: N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
[0541] DCM (10 mL) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (140 mg, 0.5 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (117 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (194 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질을 컬럼 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1, v/v)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (124 mg, 61 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 406.0.
[0542] 단계 4: N-(3-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
[0543] 디옥산 (5 mL) 중 6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (55 mg, 0.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.006 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질 미정제 물질. 미정제 물질 w-HPLC (0.1 % 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(3-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (15.5 mg, 30 % 수율, 포름산 염)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42-3.81 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 479.0.
실시예 76: N-(3-(2-아미노-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 76)의 제조
[0544] 단계 1: 4-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드의 합성
[0545] DCM (5 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (191 mg, 1 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (254 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드 (200 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
[0546] 단계 2: N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0547] DCM (10 mL) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (224 mg, 0.96 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드 (200 mg, 0.96 mmol) 및 DIPEA (370 mg, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질 미정제 물질. 미정제 물질 w질을 얻었다. 미정제 물질을 컬럼 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1, v/v)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (160 mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 407.0.
[0548] 단계 3: N-(3-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0549] 디옥산 (5 mL) 중 6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (53 mg, 0.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.006 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1 % 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(3-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (11.7 mg, 22 % 수율, 포름산 염)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 480.0.
실시예 77: N-(5-(2-아미노-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조 (화합물 77)
[0550] 단계 1: N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
[0551] DCM (10 mL) 중 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (300 mg, 1.6 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (334 mg, 1.6 mmol) 및 DIPEA (330 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질 미정제 물질. 미정제 물질 w합물을 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질을 컬럼 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1, v/v)로 정제하여 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (331 mg, 58% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 358.9.
[0552] 단계 2: (2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산의 합성
[0553] 디옥산 (5 mL) 중 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (86 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 KOAc (83 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물 (2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 325.0.
[0554] 단계 3: N-(5-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
[0555] 디옥산 (5 mL) 중 (2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (42 mg, 0.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.006 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 분취형-HPLC (0.1% TFA, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(5-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5.6 mg, 11% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.88-8.85 (m, 2H), 8.33-8.22 (m, 3H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 3H), 4.49-4.42 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 480.0.
실시예 78: N-(5-(2-아미노-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드의 제조 (화합물 78)
[0556] 단계 1: (5-((2,4-디플루오로페닐)설폰아미도)-6-메톡시피리딘-3-일)보론산의 합성
[0557] 피리딘 (5 mL) 중 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (100 mg, 0.4 mmol), 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (102 mg, 0.48 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 (5-((2,4-디플루오로페닐)설폰아미도)-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (60 mg, 44% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0558] 단계 2: N-(5-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드의 합성
[0559] 디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.11 mmol), (5-((2,4-디플루오로페닐)설폰아미도)-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (48 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (44 mg, 0.32 mmol)의 용액을 80℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 포름산, 물 중 CH3CN)로 정제하여 N-(5-(2-아미노-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (9.5 mg, 18 % 수율, 포름산 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.35-4.33 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H).LCMS (M+H+) m/z: 500.1.
실시예 79: N-(2- 플루오로페닐 )-6-(1H- 인다졸 -7-일)-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -2-아민 (화합물 79)의 제조
[0560] 단계 1: N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-인다졸-7-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0561] 디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.11 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (40 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (44 mg, 0.34 mmol)의 용액을 80℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3)로 2회 정제하여 생성물을 얻었는데, 이것은 충분히 순수하지 못했다. 분취형-TLC (DCM/MeOH = 2:1)로 추가 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-인다졸-7-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (6.1 mg, 14 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 6H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 412.1.
실시예 80: 6 -(1H- 벤조[d]이미다졸 -4-일)-N-(2- 플루오로페닐 )-9,10- 디히드로 -8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 80)의 제조
[0562] 단계 1: (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산의 합성
[0563] 디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (200 mg, 1.02 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (516 mg, 2.03 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg) 및 KOAc (200 mg, 2.03 mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (30 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[0564] 단계 2: 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0565] 디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.08 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (20 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol)의 용액을 80℃에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3) 및 분취형-TLC (DCM/MeOH = 3:1)로 정제하여 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (1.8 mg, 5 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.32-7.11 (m, 6H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 412.1.
실시예 81: N-(2- 플루오로페닐 )-6-(1H- 피라졸o[3,4-b]피리딘 -4-일)-9,10- 디히드로 -8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (화합물 81)의 제조
[0566] 단계 1: (1H-피라졸o[3,4-b]피리딘-4-일)보론산의 합성
[0567] 디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸o[3,4-b]피리딘 (200 mg, 1.01 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1282 mg, 5.05 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg) 및 KOAc (595 mg, 6.06 mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로 정제하여 (1H-피라졸o[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (30 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[0568] 단계 2: N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸o[3,4-b]피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[0569] 디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.08 mmol), (1H-피라졸o[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (20 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol)의 용액을 80℃에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3, 물 중 CH3CN)로정제하여 생성물을 얻었으나, 그 순도는 충분히 순수하지 않았다. 분취형-TLC (DCM/MeOH = 3:1)으로 추가 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸o[3,4-b]피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (0.8 mg, 3 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.54 (br, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 4H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 413.1.
실시예 82: (4- 클로로 -3-((6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄올 (화합물 82)의 제조
[0570] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0571] DCM (50 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq), m-CPBA (394 mg, 2.28 mmol, 2.5 eq)의 혼합물을 25℃에서 0.2 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제 생성물 (600 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘을 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 345.0.
[0572] 단계 2: 6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-올의 합성
[0573] 디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (600 mg, 1.74 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 10:1, v/v)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-올 (120 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 298.9.
[0574] 단계 3: 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0575] POCl3 (15 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-올 (120 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 120℃에서 5 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 EA (50 mL) 및 H2O (30 mL) 사이에서 분별하고, 수성상을 EA (50 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 진공 농축하여 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (120 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 317.1.
[0576] 단계 4: (3-아미노-4-클로로페닐)메탄올의 합성
[0577] EtOH (30 mL) 및 H2O (10 mL) 중 (4-클로로-3-니트로페닐)메탄올 (1.0 g, 5.33 mmol, 1.0 eq), Fe 분말 (1.2 g, 21.32 mmol, 4.0 eq) 및 NH4Cl (1.7 g, 31.99 mmol, 6.0 eq)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 여과 및 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. H2O (10 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하여 생성물 (3-아미노-4-클로로페닐)메탄올 (500 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 158.1.
[0578] 단계 5: (4-클로로-3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄올의 합성
[0579] EtOH (10 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq), (3-아미노-4-클로로페닐)메탄올 (75 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq) 및 HCl (6 N, 0.3 mL)의 혼합물을 85℃에서 2시간 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 (4-클로로-3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄올 (55.7 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 4H), 4.06-4.01 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 438.0.
실시예 83: (3-((6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)메탄올 (화합물 83)의 제조
[0580] 단계 1: (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올의 합성
[0581] EtOH (10 mL) 중 (4-플루오로-3-니트로페닐)메탄올 (400 mg, 2.3 mmol)의 용액에 Fe (258 mg, 4.6 mmol) 및 NH4Cl (aq, 369 mg, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결되었다. 혼합물을 농축하고 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올 (310 mg, 95.5% 수율)을 암록색 고체로서 수득하였다.
[0582] 단계 2: (3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)메탄올의 합성
[0583] EtOH (3 mL) 중 (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올 (18 mg, 0.126 mmol)의 혼합물을 2-클로로-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (40 mg, 0.126 mmol) 및 HCl (6mol/L, 1 적가)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC로 정제하여 (3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)메탄올 (27.1 mg, 51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 421.7.
실시예 84: N-(2- 클로로 -4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 84)의 제조
[0584] 단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0585] 2-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠 (1.75 g, 10 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.42 mg, 15 mmol) 및 K2CO3 (4.14 g, 30 mmol)의 혼합물을 DMF (20 mL)에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 탐지하자, 반응이 완전히 종료된 것으로 나타났다. 반응물을 플래쉬 (PE: EA=3:1) 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.26 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 342.0.
[0586] 단계 2: tert-부틸 4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0587] tert-부틸 4-(3-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (680 mg, 2 mmol), Fe (330 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 NH4Cl aq (3.0mL) 및 EtOH (6 mL)에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 여과하고 EA(50mL)로 2회 추출하였다. 한데 모운 유기상을 Na2SO4로 건조, 농축하여 생성물 tert-부틸 4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (520 mg)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 312.0.
[0588] 단계 3: tert-부틸 4-(3-클로로-4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0589] 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.3 mmol) 및 m-CPBA (130 mg, 0.75mmol)의 혼합물을 DCM (3 mL)에 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 DMSO (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (466 mg, 1.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 한데 모운 유기상을 농축하고 잔사를 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1) 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (74 mg)를 회색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 591.9.
[0590] 단계 4: N-(2-클로로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0591] DCM (4.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (74 mg, 1.25 mmol)의 용액에, TFA (2.0mL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 HPLC (0.5%TFA) 정제하여 N-(2-클로로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (52 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 2H), 8.94-8.90 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.25-3.24 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 492.0.
실시예 85: N-(2- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-6-(2- 클로로페닐 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 85)의 제조
[0592] 단계 1: N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0593] N-(2-클로로-4-(피페라진-1-일)페닐)-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (25 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 THF (4.0 mL)에 첨가한 다음, (CH2O)n (13 mg) 및 NaBH(OAc)3 (32 mg, 0.015 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 5 시간 교반하였다. 반응물을 LCMS로 탐지하자, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 물 (10 mL)에 붓고, aq NaHCO3로 pH=11로 조정하고, EA (15 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 Na2SO4로 건조, 농축하고 HPLC로 정제하여 생성물 N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (13.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.50-2.49 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 506.0.
실시예 86: N-(2- 클로로 -4- 모르폴리노페닐 )-6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 86)의 제조
[0594] 단계 1: 2-클로로-4-모르폴리노아닐린의 합성
[0595] EtOH (5 mL) 중 4-(3-클로로-4-니트로페닐)모르폴린 (363 mg, 1.5 mmol)의 용액에 Fe 분말 (168 mg, 3.0 mmol) 및 NH4Cl 포화수용액 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축하여 황색 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (DCM:MeOH=10:1) 정제하여 2-클로로-4-모르폴리노아닐린 (360 mg, 85% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 213.1.
[0596] 단계 2: N-(2-클로로-4-모르폴리노페닐)-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0597] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 2-클로로-4-모르폴리노아닐린 (360 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결되었다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 N-(2-클로로-4-모르폴리노페닐)-6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (9.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (br, 1H), 8.28 (br, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.27 (br, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 493.0.
실시예 87: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 87)의 제조
[0598] 단계 1: tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0599] DCM (2 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (155 mg, 0.90 mmol)을 실온에서 첨가하고 20분간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (416 mg, 1.5 mmol) 및 DMSO (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=13:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 71.7% 수율)를 암록색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 591.8.
[0600] 단계 2: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0601] DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)르 첨가가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. LCMS 및 TLC로 반응을 모니터링하였다. 농축하여 미정제 물질을 얻고 pH를 7로 조정하였다. 미정제 물질을 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (55.4 mg, 55.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (br, 1H), 10.10 (br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.32-3.32 (m, 4H), 3.26-3.25 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 458.0.
실시예 88: 6 -(2- 클로로페닐 )- N -(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일)페닐-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3- d ]파라마단-2-아민(화합물)88의 제조
[0602] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0603] DCM (8 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (400 mg, 1.2 mmol)의 용액에 m-CPBA (416 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하여 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘를 황색 고체(400 mg, 미정제)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 344.9.
[0604] 단계 2: tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0605] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, crude)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (460 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (DCM: MeOH=20:1) 정제하여 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 588.0.
[0606] 단계 3: 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0607] 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (25.1 mg)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.84 (br, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 4H), 3.07 (s, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 488.0.
실시예 89: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(4- 모르폴ㄹ리노페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3- d ]피리미딘-2-아민 (화합물 89)의 제조
[0608] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0609] DCM (2 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (155 mg, 0.90 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 DMSO (0.2 mL) 중 4-모르폴리노아닐린 (267 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (86.5 mg, 62.8% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 458.9.
실시예 90: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 90)의 제조
[0610] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0611] DCM (3 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.3 mmol) 및 m-CPBA (130mg, 0.75mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 농축하고 DMSO (0.5 mL) 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (286 mg, 1.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 교반하였다. HPLC (0.5%FA)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (54.2 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 472.0.
실시예 91: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 91)의 제조
[0612] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0613] DCM (8 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (400 mg, 1.2 mmol)의 용액에 m-CPBA (416 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고체 (400 mg, 미정제)를 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 362.0.
[0614] 단계 2: 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0615] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (330 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (36.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.77 (br, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.21-3.08 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 502.1.
실시예 92: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 92)의 제조
[0616] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0617] DCM (2 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (60 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (93 mg, 0.54 mmol)를 실온에서 첨가하고 20분간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 DMSO (0.2 mL) 중 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (173 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (58.3 mg, 68.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 472.7.
실시예 93: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3-(피페라진-1-일)페닐)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 93)의 제조
[0618] 단계 1: tert-부틸 4-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[0619] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 tert-부틸 4-(3-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (554 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 tert-부틸 4-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (52 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 558.0.
[0620] 단계 2: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0632] 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-(피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (11.8 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (br, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.10-6.08 (m, 2H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 458.0.
실시예 94: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3- 모르폴리노페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 94)의 제조
[0622] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0623] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 3-모르폴리노아닐린 (356 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (47.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.13-3.07 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 459.0.
실시예 95: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(2- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 95)의 제조
[0624] 단계 1: 1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4-메틸피페라진의 합성
[0625] 디옥산 (15 mL) 중 4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠 (1.3 g, 5.65 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (565 mg, 5.65 mmol), Pd2 (dba)3 (510 mg, 0.56 mmol), Cs2CO3 (3.67 g, 11.3 mmol) 및 xant-phos (323 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (DCM: MeOH=20:1) 정제하여 1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 251.9.
[0626] 단계 2: 2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린의 합성
[0627] EtOH (15 mL) 중 1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1 g, 4 mmol)의 용액에 Fe 분말 (448 mg, 8 mmol) 및 NH4Cl 포화수용액 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (440 mg, 50% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 222.1.
[0628] 단계 3: 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0629] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (331 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (49 mg)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 502.0.
실시예 96: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 96)의 제조
[0630] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0631] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (382 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (38.2 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 471.9.
실시예 97: 1 -(3-((6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-올 (화합물 97)의 제조
[0632] 단계 1: 1-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-올의 합성
[0633] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 1-(3-아미노페닐)에탄-1-올 (274 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하고, 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 1-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-올 (24.4 mg, 20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (br, 1H), 4.69 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 418.0.
실시예 98: 2 -(3-((6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)프로판-2-올 (화합물 98)의 제조
[0634] 단계 1: 1-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온의 합성
[0635] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 1-(3-아미노페닐)에탄-1-온 (270 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 1-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온 (80 mg, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 416.0.
[0636] 단계 2: 2-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)프로판-2-올의 합성
[0637] THF (3 mL) 중 1-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 CH3MgBr (1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상 염수 (20 mL), 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 2-(3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)프로판-2-올 (14.4 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 4.0, 3.6 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.14 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 432.0.
실시예 99: 에틸 3-((6-(2- 클로로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (화합물 99)의 제조
[0638] 단계 1: 3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
[0639] DMSO (10 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.145 mmol) 및 에틸 3-아미노벤조에이트 (479 mg, 2.9 mmol)의 용액에 TEA (29 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC로 정제하여 3-((6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (17.5mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 -7.52 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 446.0.
실시예 100: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(6- 모르폴리노피리딘 -3-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 100)의 제조
[0640] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0641] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 6-모르폴리노피리딘-3-아민 (358 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (38.3 mg, 29% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 460.0.
실시예 101: 6 -(2- 클로로페닐 )-N-(6- 메틸피리딘 -3-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 101)의 제조
[0640] 단계 1: 6-(2-클로로페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0641] DMSO (8 방울) 중 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제)의 용액에 6-메틸피리딘-3-아민 (162 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (29.9 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 389.0.
실시예 102: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 102)의 제조
[0644] 단계 1: 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 합성
[0645] DMSO (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (6.0 g, 19.17 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (2.8 g, 28.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (6.0 g, 85.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 346.0 및 348.0.
[0646] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0647] 디옥산/H2O (6 mL/2 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 2-(2,4-디클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (55 mg, 0.29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.029 mmol), Cs2CO3 (283 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (11.2 mg, 9.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 0.7H), 9.73 (s, 0.3H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 412.1.
실시예 103: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 103)의 제조
[0648] 단계 1: 6-브로모-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0649] DMSO (3 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg 0.32 mmol) 및 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민 (86 mg 0.48 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (30 mLx3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=8/1) 정제하여 6-브로모-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (120 mg, 87.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 429.1 및 431.1.
[0650] 단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
[0651] 디옥산/H2O (10 mL/1 mL) 중 6-브로모-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 (2,4-디클로로페닐)보론산 (59 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.029 mmol), Cs2CO3 (283 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반, 농축하고, 잔사를 분취형-HPLC (0.1% FA) 및 이어서 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (7.5 mg, 5.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87-9.72 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 495.2.
실시예 104: N-(6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 104)의 제조
[0652] 단계 1: 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0653] 디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중의 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (400 mg, 1.43 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (510 mg, 2.1 mmol), Cs2CO3 (1.4 g, 4.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.143 mmol)의 혼합물을 110℃에서 N2 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (248 mg, 56% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 311.3.
[0654] 단계 2: 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0655] DMF (5 mL) 중 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (240 mg, 0.774 mmol)의 혼합물에 NBS (137 mg, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 N2 하에 2 시간 ㄱ교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA로 2회 추출하였다. 한데 모은 추출물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (78 mg, 26% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 389.0, 391.0.
[0656] 단계 3: N-(6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0657] DMF (3 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (22 mg, 0.116 mmol) 및 HATU (58 mg, 0.154 mmol)의 용액을 실온에서 15분간 교반한 다음, 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.077 mmol) 및 DIEA (0.038 mL,0.231 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취형-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 N-(6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(5.4 mg, 12.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z : 562.4.
실시예 105: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 105)의 제조
[0658] 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조는 실시예 76 및 실시예 74에 설명되어 있다.
[0659] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0660] 디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중 6-브로모-N-메틸-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (207 mg, 0.51 mmol, 1.5 eq), K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA) 및 (0.1% NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (25.9 mg, 15.9 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 9.03-9.01 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.86 (s, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 494.0.
실시예 106: N-(3-(2-아미노-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 106)의 제조
[0661] N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조는 실시예 76에 설명되어 있다. 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 제조는 실시예 26에 설명되어 있다.
[0662] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0663] 디옥산 (40.0 mL) 및 물 (4.0 mL) 중6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.83 g, 6.16 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드 (3.0 g, 7.39 mmol), Cs2CO3 (6.0 g, 18.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (316 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2를 3회 충전하고 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/2, +0.1% TEA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (2.67 g, 87% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 497.1.
[0664] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0665] 건조 DCM (8.0 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (300 mg, 0.6 mmol)의 용액에 m-CPBA (347 mg, 1.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 진공 하에 농축하여 미정제 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (650 mg, 100% 수율)를 황색 고체로서 얻고 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 513.1.
[0666] 단계 3: N-(3-(2-아미노-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0667] N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (170 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) 및 NH3-THF (10 mL)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3) 및 (0.1% FA)로 정제하여 생성물(26.5 mg, 17.2 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 466.0.
실시예 107: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 107)의 제조
[0668] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0669] N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (170 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) 및 MeNH2-THF (10 mL)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (22 mg, 13.8 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 108: N-(3-(2-(디메틸아미노)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조
[0670] 단계 1: 6-브로모-N,N-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0671] DCM (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.682 mmol)의 용액에 m-CPBA (871 mg, 5.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 교반하였다. 이어서 디메틸아민 (6.0 ml)을 상기 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 얻어진 용액을 NH4Cl로 세척 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH =30:1)로 정제하여 6-브로모-N,N-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (360 mg, 72.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 296.1.
[0672] 단계 2: N-(3-(2-(디메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0673] 디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 6-브로모-N,N-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.339 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (138 mg, 0.339 mmol) 및 Cs2CO3 (332 mg, 1.019 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 3 시간 교반하였다. 얻어진 용액을 EA (20 mLx 3)로 추출하고 농축하였다. 미정제 생성물을 분취형-TLC (DCM: MeOH=30:1) 및 추가로 분취형-HPLC (0.1%/FA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-(디메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (48.3 mg, 28.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.20 (s, 3H); LCMS (M+H+) m/z: 496.9.
실시예 109: N-(3-(2-( 에틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 포르메이트 (화합물 109)의 제조
[0674] 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 제조는 실시예 26에 설명되어 있다.
[0675] 단계 1: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0676] 건조 DCM (20 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 3.38 mmol)의 혼합물을 m-CPBA (1.0 g, 5.07 mmol, 70% wt)에 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.) (20 mL)로 희석하고 DCM (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척, Na2SO4로 건조, 여과하고 진공 농축하여 미정제 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 미정제)를 황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 312.9 및 314.9.
[0677] 단계 2: 6-브로모-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0678] 건조-THF (2.5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘 (미정제, 765 mg, 1.01 mmol)의 용액에 에탄아민 (0.8 mL, 1.56 mmol, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50.0 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조, ㅇ여과 및 농축하였다. 잔사를 EA (5.0 mL)로 연화시켜 6-브로모-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (290 mg, 97% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 294.0 및 296.0.
[0679] 단계 3: N-(3-(2-(에틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 포르메이트의 합성
[0680] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.51 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (228 mg, 0.56 mmol), Cs2CO3 (500 mg, 1.54 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)으로 정제하여 N-(3-(2-(에틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 포르메이트 (20.8 mg, 8.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.3.
실시예 111: N-(3-(2-((2-플루오로에틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 111)의 제조
[0681] N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조는 실시예 106에 설명되어 있다.
[0682] 단계 1: N-(3-(2-((2-플루오로에틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0683] DMSO (1 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (120 mg, 미정제), DIEA (0.3 mL) 및 2-플루오로에탄-1-아민 염산염 (100 mg)의 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 생성물 (19.4 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: δ 10.79 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39-8.33 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 8.01-7.79 (m, 3H), 7.41-7.26 (m, 2H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 4.07-4.91 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 511.9.
실시예 112: N-(3-(2-((2-메톡시에틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 112)의 제조
[0684] 단계 1: 6-브로모-N-(2-메톡시에틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0685] 건조-THF (2.5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘 (미정제, 765 mg, 1.01 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄-1-아민 (117 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물 (50.0 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 EA (5.0 mL)로 연화시켜 6-브로모-N-(2-메톡시에틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 61% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 324.1 및 326.1.
[0686] 단계 2: N-(3-(2-((2-메톡시에틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0687] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-N-(2-메톡시에틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.62 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (275 mg, 0.68 mmol), Cs2CO3 (600 mg, 1.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 충전하고 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취-HPLC(0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 N-(3-(2-((2-메톡시에틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (57.9 mg, 18% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1 H), 9.03 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (dd, J=0.8 Hz, 3.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.58-7.47 (m, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 4.09-4.08 (m, 1 H), 3.94-3.89 (m, 1 H), 3.50-3.49 (m, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H). LCMS (M+H+) m/z : 524.4.
실시예 113: N-(3-(2-((2-히드록시-2- 메틸프로필 )아미노)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-4- 메틸페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피콜린아미드 (화합물 113)의 제조
[0688] 단계 1: 1-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2 -메틸프로판-2-올의 합성
[0689] 건조-THF (5.0 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘 (205 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (175 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EA (3.0 mL)로 희석하고, 실온에서 1 시간 교반하고 여과하였다. 수집된 케익을 건조하여 1-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2 -메틸프로판-2-올 (115 mg, 52.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 337.9 및 339.9.
[0690] 단계 2: N-(3-(2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0691] 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 1-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (115 mg, 0.34 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (160 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3 (277 mg, 0.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (30.0 mL)로 희석한 다음 DCM (30.0 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 (DCM:MeOH=20:1, +0.1%NH3/MeOH) 정제하여 N-(3-(2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (40 mg, 22% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.75 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.08 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.24-7.15 (m, 3 H), 4.63-4.57 (m, 1 H), 4.05-4.00 (m, 2 H), 3.92 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.35 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.19-1.12 (m, 5 H). LCMS (M+H+) m/z : 538.7.
실시예 114: N-(4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 114)의 제조
[0692] 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 제조는 실시예 26에 설명되어 있다.
[0693] 단계 1: 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0694] THF (40.0 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.9 g, 6.07 mmol), 옥세탄-3-아민 (2.2 g, 30.35 mmol), DIEA (1.57 g, 12.14 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 EA (10.0 mL)로 연화시켜 미정제 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2.0 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 321.9 및 323.9.
[0695] 단계 2: N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드
[0696] DMF (25 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (769 mg, 4.0 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (985 mg, 4.22 mmol), HATU (2.28 g, 6.0 mmol), DIPEA (1.5 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. H2O (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고 케익을 H2O (20 mL x 3)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드 (1.76 g, 96% 수율)를 담회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 407.1.
[0697] 단계 3: N-(4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
[0698] 디옥산/H2O (20 mL/4 mL) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (231 mg, 0.72 mmol)의 용액에 N-(4-메틸 -3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (306 mg, 0.75 mmol), Pd(dppf)Cl2 (79 mg, 0.108 mmol), K2CO3 (298 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 85℃에서 N2 하에 교반하였다. H2O (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 축한 다음 분취형-HPLC (1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (59.1 mg, 16% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.17 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 522.4.
실시예 115: N-(4-메틸-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 염화수소 (화합물 115)의 제조
[0699] N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조는 실시예 106에 설명되어 있다.
[0700] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 염화수소의 합성
[0701] THF (8.0 mL) 중 미정제 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (650 mg, 0.60 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (305 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 농축한 다음 물 (80.0 mL)을 첨가하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 염화수소 (11.0 mg, 3.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 9.84 (s, 0.6H), 9.76 (s, 0.4H), 9.06-8.91 (m, 1H), 8.66-8.52 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 6H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 550.4.
실시예 116: N-(3-(2-(아제티딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 116)의 제조
[0702] 단계 1: tert-부틸 3-((6-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
[0703] DMSO (8.0 mL) 중 미정제 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (89 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (86 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80.0 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 (DCM:MeOH=20:1, +0.1%NH3/MeOH) 정제하여 (60 mg, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0704] 단계 2: N-(3-(2-(아제티딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0705] DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-((6-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.1 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시키고 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 N-(3-(2-(아제티딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (12 mg, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.99 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.25 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 521.1.
실시예 117: N-(4-메틸-3-(2-(메틸설폰아미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 117)의 제조
[0706] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)메탄 설폰아미드의 합성
[0707] 건조-THF (4.0 mL) 중 메탄설폰아미드 (95 mg, 1.01 mmol)의 용액에 이어서 NaH (40 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반한 다음, 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (158 mg, 0.505 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고 DCM (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척, Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)메탄 설폰아미드 (110 mg, 63.4% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 345.9 및 343.9.
[0708] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(메틸설폰아미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0709] 디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)메탄 설폰아미드 (30 mg, 0.087 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (39 mg, 0.096 mmol), Cs2CO3 (85 mg, 0.261 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6.4 mg, 0.009 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2를 3회 충전하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설폰아미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (6.2 mg, 13% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 544.4.
실시예 118: N-(3-(2- 아세트아미도 -8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 118)의 제조
[0710] N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 및 6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 76에 설명되어 있다.
[0711] 단계 1: N-(3-(2-아미노-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0712] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.75 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드 (366 mg, 0.90 mmol), Cs2CO3 (735 mg, 2.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 충전하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 N-(3-(2-아미노-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (200 mg, 57 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 466.2.
[0713] 단계 2: N-(3-(2-(N-acetyl아세트아미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0714] Ac2O (10.0 mL) 중 N-(3-(2-(N-acetyl아세트아미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (130 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 N-(3-(2-(N-acetyl아세트아미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (130 mg, 73% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 550.3.
[0715] 단계 3: N-(3-(2-아세트아미도-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0716] MeOH (5.0 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 N-(3-(2-(N-acetyl아세트아미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (130 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 NaOH (10 mg, 0.26 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 농축한 다음 잔사를 분취형-TLC로 정제하여 황색 고체 (40 mg)를 얻고, 이를 MeOH (2.0 mL)로 연화시켜 추가 정제함으로써 N-(3-(2-아세트아미도-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (11.7 mg, 9.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 508.3.
실시예 119: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 119)의 제조
[0717] N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조는 실시예 76에 설명되어 있다.
[0718] 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 제조는 실시예 26에 설명되어 있다.
[0719] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 합성
[0720] 건조 THF (5 mL) 중 시클로프로판카르복스아미드 (81 mg 0.96 mmol)의 용액에 NaH (81 mg 0.96 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 교반한 다음, 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (40 mg, 25% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 334.0 및 336.0.
[0721] 단계 2: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 포름산의 합성
[0722] 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (40 mg, 0.12 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (54 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3 (116 mg, 0.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 포름산 (15.9 mg, 23 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 2 H), 9.03 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H),, 7.86 (d, J =2.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.84-0.82 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z : 534.8.
실시예 120: N-(4-메틸-3-(5-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 120)의 제조
[0723] 단계 1: 5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0724] DCM (6 mL) 중 5-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (100 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (258 mg, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물 (300 mg)을 백색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. THF (6 mL) 중 미정제 생성물 (300 mg 미정제, 0.5 mmol)의 혼합물에 2M MeNH2 를 실온에서 첨가하고 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과하고 진공 건조하여 5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (96 mg, 78.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z 191.1.
[0725] 단계 2: 6-브로모-5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0726] DMF (10 mL) 중 5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (380 mg, 0.5 mmol)의 용액에 NBS (427 mg, 2.4mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과하고 진공 건조하여 6-브로모-5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (360 mg, 78.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z 269.0.
[0727] 단계 3: 6-브로모-7-클로로-N,5-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0728] POCl3 (5 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (380 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 6-브로모-7-클로로-N,5-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (287 mg, 73% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 286.9.
[0729] 단계 4: 2-((6-브로모-5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0730] 6-브로모-7-클로로-N,5-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (287 mg, 1.0 mmol) 및 에탄올아민 (5 mL)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (20 mLx2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 농축하여 2-((6-브로모-5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (230 mg, 73% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 312.0.
[0731] 단계 5: 6-브로모-N,5-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0732] NMP (15 mL) 중 2-((6-브로모-5-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (170mg, 0.5 mmol), DIPEA (645 mg, 5.0 mmol)의 혼합물에 MsCl (310 mg, 2.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고 HPLC로 정제하여 6-브로모-N,5-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (130 mg)을 고체로서 얻었다. LCMS (M+H+) m/z : 293.9.
[0733] 단계 6: N-(4-메틸-3-(5-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0734] 6-브로모-N,5-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (42 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv), K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2 (dppf) (14 mg, 0.02 mmol, 20 mol %)의 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.5mL)로 현탁하고 110℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (0.5% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(5-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 포르메이트 (5.6 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.76 (s, 1H), 9.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.0.
실시예 121: N-(4-플루오로-3-(5-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 121)의 제조
[0735] 단계 1: N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0736] DMF (5.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (500 mg, 2.6 mmol)의 용액에 HATU (1.48 g, 3.9 mmol), DIEA (1.00 g, 7.8 mmol), 3-브로모-4-플루오로아닐린 (551 mg, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)에 첨가하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로, 여과하고 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (809 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 363.0 및 365.0.
[0737] 단계 2: N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0738] 디옥산 (25 mL) 중 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (809 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.68 g, 6.6 mmol), KOAc (650 mg, 6.6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 Ar를 3회 충전하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 H2O (50.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100.0 mL)로 세척, Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (267 mg, 90% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 411.0.
[0739] 단계 3: N-(4-플루오로-3-(5-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0740] 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 6-브로모-N,5-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv), N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (41 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv), Cs2CO3 (100 mg, 0.3 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2(dppf) (15 mg, 0.02 mmol, 20 mol %)의 혼합물을 120℃에서 40분 동안 MW 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1)로 정제하여 15 mg 미정제 생성물을 얻고, 이를 HPLC에 의해 추가 정제하여 순수한 생성물 N-(4-플루오로-3-(5-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (8.9 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.36 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 498.0.
실시예 122: N-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 122)의 제조
[0741] 단계 1: 4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0742] DCM (10 mL) 중 4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (500 mg, 2.41 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.04 g, 6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 얻었다. THF (5 mL) 중 미정제 고체를 THF (12 mL, 24 mmol). 중 2M 메틸아민에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상 염수 (20 mL), 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (400 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 191.1.
[0743] 단계 2: 6-브로모-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[0744] DMF (6 mL) 중 4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (400 mg, 2.1 mmol)의 용액에 NBS (409 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였디. 결과적인 적색의 침전된 고체를 여과하고 케익을 물 (10 mL)로 희석하였다. 고체를 건조시켜 6-브로모-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (450 mg, 80% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 269.0.
[0745] 단계 3: 6-브로모-7-클로로-N,4-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0746] POCl3 (5 mL) 중 6-브로모-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (450 mg, 1.67 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 오일을 얻고, 이를 NaHCO3 포화수용액 (10 mL)으로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 6-브로모-7-클로로-N,4-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (450 mg, 미정제)를 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 286.9.
[0747] 단계 4: 2-((6-브로모-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0748] EtOH (2 mL) 중 6-브로모-7-클로로-N,4-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (450 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 2-아미노에탄-1-올 (571 mg, 9.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하여 물 (10 mL)로 희석하고, DCM/MeOH=10:1 (10 mL*5)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 2-((6-브로모-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (310 mg, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 311.9.
[0749] 단계 5: 6-브로모-N,4-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0750] THF (5 mL) 중 2-((6-브로모-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (310 mg, 1 mmol)의 혼합물을 MsCl (229 mg, 2 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-N,4-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (210 mg, 72% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 294.0.
[0751] 단계 6: N-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0752] 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 6-브로모-N,4-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (55 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 5분 동안 기포발생 시킨 다음 90℃에서 2 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (5 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 미정제 오일을 얻었다. 미정제 오일을 분취형-HPLC로 정제하여 N-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (8.4 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.0.
실시예 123: N-(4-클로로-3-(4-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 123)의 제조
[0753] 단계 1: N-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드의 합성
[0754] 디옥산 (30 mL) 중 N-(3-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (1.9 g, 5.0 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (2.54 g, 10.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (365 mg, 0.50 mmol), KOAc (1.47 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 PE로 연화 및 여과하여 N-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드 (1.2 g, 미정제)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 427.0.
[0755] 단계 2: N-(4-클로로-3-(4-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0756] 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 6-브로모-N,4-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (58 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분간 기포발생시킨 다음 90℃에서 2 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (5 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 미정제 오일을 수득하였다. 미정제 오일을 분취형-HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-3-(4-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (14 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 514.0.
실시예 124: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[2,1-h]프테리딘 -6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 124)의 제조
[0757] 단계 1: 에틸 2-((4-아미노-2-클로로피리미딘-5-일)이미노)아세테이트의 합성
[0758] EtOH (30 mL) 중 2-클로로피리미딘-4,5-디아민 (2.88 g, 20 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (톨루엔 중 50% w/w%) (4.08 g, 20 mmol) 및 AcOH (2 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하여 황색 고체를 얻었다. 미정제 고체를 진공 하에 건조시켜 에틸 2-((4-아미노-2-클로로피리미딘-5-일)이미노)아세테이트 (2.1 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 228.9.
[0759] 단계 2: 2-클로로프테리딘-7(8H)-온의 합성
[0760] THF (20 mL) 중 에틸 2-((4-아미노-2-클로로피리미딘-5-일)이미노)아세테이트 (2.1 g, 9.2 mmol)의 용액에 NaOMe (993 mg, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과하고 케익을 물 (10 mL)로 세척하였다. 고체를 건조하여 2-클로로프테리딘-7(8H)-온 (830 mg, 50% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 183.0.
[0761] 단계 3: 2-(메틸아미노)프테리딘-7(8H)-온의 합성
[0762] EtOH (5 mL) 중 2-클로로프테리딘-7(8H)-온 (830 mg, 4.6 mmol)의 혼합물에 메틸아민 (EtOH 중 33%) (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하여 2-(메틸아미노)프테리딘-7(8H)-온 (650 mg, 미정제), 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 178.0.
[0763] 단계 4: 7-클로로-N-메틸프테리딘-2-아민의 합성
[0764] POCl3 (5 mL) 중 2-(메틸아미노)프테리딘-7(8H)-온 (400 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 오일을 얻고, 이를 NaHCO3 포화수용액(10 mL)으로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 7-클로로-N-메틸프테리딘-2-아민 (600 mg, 미정제)을 얻었다. 이 미정제 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 196.1.
[0765] 단계 5: 2-((2-(메틸아미노)프테리딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0766] EtOH (6 mL) 중 7-클로로-N-메틸프테리딘-2-아민 (600 mg, 미정제)의 혼합물을 2-아미노에탄-1-올 (1.22 g, 20 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (10 mL)로 희석한 다음, DCM/MeOH=10:1 (10 mL*5)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 2-((2-(메틸아미노)프테리딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (300 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 221.1.
[0767] 단계 6: 2-((6-브로모-2-(메틸아미노)프테리딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0768] DMF (5 mL) 중 2-((2-(메틸아미노)프테리딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (220 mg, 1 mmol)의 혼합물에 NBS (356 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((6-브로모-2-(메틸아미노)프테리딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (150 mg, 50% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 299.0.
[0769] 단계 7: 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[2,1-h]프테리딘-2-아민의 합성
[0770] DCM (3 mL) 중 2-((6-브로모-2-(메틸아미노)프테리딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (150 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 DIEA (129 mg, 1 mmol) 및 MsCl (115 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[2,1-h]프테리딘-2-아민 (80 mg, 57% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 281.0.
[0771] 단계 8: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[2,1-h]프테리딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0772] THF (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[2,1-h]프테리딘-2-아민 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (57 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 기포발생시킨 다음 90℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (5 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하여 미정제 오일을 얻었다. 이 미정제 오일을 분취형-HPLC로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[2,1-h]프테리딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (3.1 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (br s, 2H), 4.01 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 481.1.
실시예 125: N-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 125)의 제조
[0773] 단계 1: 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올의 합성
[0774] iPrOH (15.0 mL) 중 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 （1.0 g, 3.45 mmol), 2-아미노프로판-1-올 (517 mg, 6.89 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3.0 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올 (1.11 g, 98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 329.0 및 331.0.
[0775] 단계 2: 6-브로모-8-메틸-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0776] DCM (20.0 mL) 중 2-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-1-올 (1.16 g, 3.5 mmol), TEA (1.06 g, 10.5 mmol)의 혼합물에 MsCl (1.0 g, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 냉수 (50mL)로 희석한 다음 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA=3/1) 6-브로모-8-메틸-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 311.0 및 313.0.
[0777] 단계 3: 6-브로모-8-메틸-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0778] 건조 DCM (20mL) 중 6-브로모-8-메틸-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 0.8 mmol)의 용액에 m-CPBA (368 mg, 1.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 진공 하에 농축하여 미정제 6-브로모-8-메틸-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H)+ m/z: 326.9 및 328.9.
[0779] 단계 4: 6-브로모-N,8-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0780] THF (20.0 mL) 중 미정제 6-브로모-8-메틸-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 0.76 mmol)의 용액에 MeNH2 (THF 중 2 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고 농축하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 EA (4.0 mL)에 첨가하고, 실온에서 3.0 시간 교반하고 여과하여 6-브로모-N,8-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 294.0 및 296.0.
[0781] 단계 5: N-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0782] 디옥산 (15.0 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모-N,8-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.68 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (276 mg, 0.68 mmol), Cs2CO3 (665 mg, 2.04 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0.102 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2를 3회 충전하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EA (50 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (119.4 mg, 35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.09 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 2.85 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.4.
실시예 126 및 127: (S)-N-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 126) 및 (R)-N-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 127)의 제조
[0783] 화합물 125 (60 mg)를 Chiral-HPLC로 분리하여 화합물 126 (12.9 mg) 및 화합물 127 (12.5 mg)를 수득하였다. 화합물 126：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.22-1.21 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.4. 화합물 127：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.86 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.4.
실시예 128: N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 128)의 제조
[0784] 단계 1: 1-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-2-올의 합성
[0785] iPrOH (15.0 mL) 중 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 （1.0 g, 3.45 mmol), 1-아미노프로판-2-올 (517 mg, 6.89 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하여 1-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-2-올 (1.16 g, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 329.0 및 331.0.
[0786] 단계 2: 6-브로모-9-메틸-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0787] DCM (20.0 mL) 중 1-((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)프로판-2-올 (1.07 g, 3.27 mmol), TEA (1.98 g, 19.62 mmol)의 혼합물에, MsCl (1.49 g, 13.08 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 35℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 냉수(50 mL)로 희석한 다음 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)로 정제하여 6-브로모-9-메틸-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (776 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 311.0 및 313.0.
[0788] 단계 3: 6-브로모-9-메틸-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[0789] 건조 DCM (8.0 mL) 중 6-브로모-9-메틸-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 m-CPBA (294 mg, 1.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 6-브로모-9-메틸-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H2O)+ m/z: 326.9 및 328.9.
[0790] 단계 4: 6-브로모-N,9-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0791] THF (10.0 mL) 중 미정제 6-브로모-9-메틸-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.5 mmol)의 용액에 MeNH2 (THF 중 2 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고 농축하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 EA (4.0 mL)에 첨가하고 실온에서 3.0 시간 교반하고 여과하여 6-브로모-N,9-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (230 mg, 51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 293.9 및 295.9.
[0792] 단계 5: N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
[0793] 디옥산 (15.0 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모-N,9-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (230 mg, 0.78 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (276 mg, 0.78 mmol), Cs2CO3 (760 mg, 2.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.078 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 변경하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80.0 mL)로 희석하고, EA (50 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (113.1 mg, 29% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.05 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.3.
실시예 129 및 130: (R)-N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 129) 및 (S)-N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 130)의 제조
[0794] N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (60 mg)를 키랄-HPLC에 의해 분리하여 (R)-N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 129) (21 mg) 및 (S)-N-(4-메틸-3-(9-메틸-2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 130) (16 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 129：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.025 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H) , 4.06-4.01 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.45-1.23 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.4. 화합물 130：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 494.4.
실시예 131: N-(4-메틸-3-(2'-(메틸아미노)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘]-6'-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 131)의 제조
[0795] 단계 1: 1-(((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)메틸)시클로펜탄-1-올의 합성
[0796] TEA (40.0 mL) 중 6-브로모-7-클로로-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (1.43 g, 4.92 mmol), 1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-올 (0.85 g, 7.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하여였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (100.0 mL)로 희석하고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)로 정제하여 1-(((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)메틸)시클로펜탄 -1-올 (1.79 g, 98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 368.8 및 370.8.
[0797] 단계 2: 6'-브로모-2'-(메틸티오)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘]의 합성
[0798] ACN (40.0 mL) 중 1-(((6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)메틸) 시클로펜탄-1-올 (500 mg, 1.35 mmol), N,N-디메틸아닐린 (164 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 POCl3 (1.66 g, 10.84 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 냉수 (50.0 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)로 정제하여 6'-브로모-2'-(메틸티오)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘] (255 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 351.0 및 353.0.
[0799] 단계 3: 6'-브로모-2'-(메틸설피닐)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘]의 합성
[0800] 건조 DCM (5.0 mL) 중 6'-브로모-2'-(메틸티오)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘] (175 mg, 0.5 mmol)의 용액에 m-CPBA (229 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 6'-브로모-2'-(메틸설피닐)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘] (400 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+)m/z: 366.9 및 368.9.
[0801] 단계 4: 6'-브로모-N-메틸-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘]-2'-아민의 합성
[0802] THF (5.0 mL) 중 미정제 6'-브로모-2'-(메틸설피닐)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘] (400 mg, 0.50 mmol)의 용액에 MeNH2 (THF 중 2 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반 및 농축하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL), Na2SO4로 세척, 여과 및 농축하였다. 잔사를 EA (4.0 mL)에 첨가하고 실온에서 3시간 교반, 여과하여 6'-브로모-N-메틸-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘]-2'-아민 (134 mg, 63% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 334.0 및 336.0.
[0803] 단계 5: N-(4-메틸-3-(2'-(메틸아미노)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘]-6'-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 염화수소의 합성
[0804] 디옥산 (8.0 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 6'-브로모-N-메틸-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘]-2'-아민 (134 mg, 0.4 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (195 mg, 0.48 mmol), Cs2CO3 (392 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80.0 mL)로 희석하고, EA (50 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2'-(메틸아미노)-8'H-스피로[시클로펜탄-1,9'-이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘]-6'-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 염화수소 (39.6 mg, 17% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 9.89-9.38 (m, 1H), 9.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.98-8.90 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.04-2.94 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 4H), 1.73 (s, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 534.4.
실시예 132: N-(4- 메틸 -3-(8-( 메틸아미노 )-1,2- 디히드로이미다조 [1,2-a][1,6] 나프티리딘 -4-일)페닐)-4-( 트리플루오로메틸 ) 피콜린아미드 (화합물 132)
[0805] 단계 1: 3-브로모-7-클로로-1, 6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
[0806] AcOH (6 mL) 및 TFA (4 mL) 중 7-클로로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (400 mg, 2.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. NBS (439 mg, 2.44 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액(100 mL)로 희석하고 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 3-브로모-7-클로로-1, 6-나프티리딘-2(1H)-온 (500 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 260.8.
[0807] 단계 2: 3-브로모-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
[0808] THF (10mL) 중 3-브로모-7-클로로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (700 mg, 2.70 mmol)의 혼합물에 메틸아민 (15 mL, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 용액을 140℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 3-브로모-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (250 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 254.0.
[0809] 단계 3: 3-브로모-2-클로로-N-메틸-1,6-나프티리딘-7-아민의 합성
[0810] POCl3 (10 mL) 중 3-브로모-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (180 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고 및 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4,로 건조, 여과, 농축하여 3-브로모-2-클로로-N-메틸-1,6-나프티리딘-7-아민 (250 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 274.1.
[0811] 단계 4: 2-((3-브로모-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[0812] iPrOH (5 mL) 중 3-브로모-2-클로로-N-메틸-1,6-나프티리딘-7-아민 (250 mg, 0.90 mmol) 2-아미노에탄-1-올 (84 mg,1.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE = 5% 내지 80%)로 정제하여 2-((3-브로모-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)에탄-1-올 (60 mg, 22% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 299.0.
[0813] 단계 5: 4-브로모-N-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6]나프티리딘-8-아민의 합성
[0814] SOCl2 (120 mg, 1.0 mmol)를 CHCl3 (3 mL) 중 2-((3-브로모-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)에탄-1-올 (60 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고 및 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제물을 얻고 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE=5% 내지 80%)로 정제하여 4-브로모-N-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6]나프티리딘-8-아민 (20 mg, 36% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 279.1
[0815] 단계 6: N-(4-메틸-3-(8-(메틸아미노)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6] 나프티리딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0816] 디옥산:H2O (10:1) (2 mL) 중 4-브로모-N-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6]나프티리딘-8-아민 (15 mg, 0.05 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드 (32.7 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3 (52 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.9 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 3M HCl (30 mL)로 희석한 다음 DCM (30 mL)로 추출하였다. NH3.H2O로 수성상을 pH=10으로 조정하고 DCM (30 mL x3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-TLC (DCM: MeOH=10:1), 이어서 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(8-(메틸아미노)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6] 나프티리딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (3.4 mg, 10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.96-8.95 (m, 1 H), 8.42 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.84-7.83 (m, 1 H), 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.45 (t, J=10.4 Hz, 2 H), 4.08 (t, J=10.4 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H). LCMS (M+H+) m/z: 479.2.
실시예 133: N-(2-클로로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 133)의 제조
[0817] 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘의 제조는 실시예 109에 설명되어 있다.
[0818] 단계 1: 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0819] THF (20 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 3.85 mmol)의 혼합물에 MeNH2 (THF 중 2.0 M, 5.8 mL, 11.55 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 건조하여 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (710 mg, 75.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 280.0 및 282.0.
[0820] 단계 2: 4-브로모-5-메틸-2-니트로아닐린의 합성
[0821] AcOH (100 mL) 중 5-메틸-2-니트로아닐린 (3.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 NBS (3.58 g, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 N2 하에 1.5 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 여과하여 4-브로모-5-메틸-2-니트로아닐린 (4.2 g, 93% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0822] 단계 3: 1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠의 합성
[0823] AcOH (20 mL) 중 4-브로모-5-메틸-2-니트로아닐린 (2.0 g, 8.66 mmol)을 진한 H2SO4 (10 mL) 중 NaNO2 (955 mg, 13.8 mmol)의 용액에 서서히 첨가하면서, 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진한 HCl (25 mL) 중 CuCl (2.0 g, 20.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과하여 1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠 (1.5 g, 70% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
[0824] 단계 4: 5-브로모-2-클로로-4-메틸아닐린의 합성
[0825] EtOH (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠 (800 g, 3.19 mmol)의 용액에 Fe 분말 (894 mg, 15.9 mmol) 및 진한 HCl (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 여과, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 4 : 1)로 정제하여 5-브로모-2-클로로-4-메틸아닐린 (550 mg, 78% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 219.9.
[0826] 단계 5: N-(5-브로모-2-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0827] DCM (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸아닐린 (420 mg, 1.90 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (436 mg, 2.28 mmol), T3P (1.2 g, 3.81 mmol) 및 TEA (578 mg, 5.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 2시간 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 다음 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 10 : 1)로 정제하여 N-(5-브로모-2-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (550 mg, 73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 395.0.
[0828] 단계 6: N-(2-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0829] 1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(5-브로모-2-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (193 mg, 0.76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.038 mmol) 및 AcOK (112 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 10 : 1)로 정제하여 N-(2-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (110 mg, 66% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 441.1.
[0830] 단계 7: N-(2-클로로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0831] 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 N-(2-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (77 mg, 0.27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3 (224 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-클로로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (7.4 mg, 6% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (s,1H), 4.67-4.53 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 514.0.
실시예 134: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (화합물 134)의 제조
[0832] 단계 1: 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0833] 디옥산 (12 mL) 및 H2O (1 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (600 mg, 2.14 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (591 mg, 2.35 mmol), Pd(dppf)Cl2 (156 mg, 0.21mmol) 및 Cs2CO3 (2.0 g, 6.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (320 mg, 46%, 0.99 mmol)을 회색 고체로서 수득하였다.LCMS (M+H+) m/z: 325.2.
[0834] 단계 2: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드의 합성
[0835] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (330 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (27 mg, 0.13 mmol), HATU (70 mg, 0.18 mmol) 및 TEA (37 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (28.3 mg, 46% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 511.4.
실시예 135: N-(4-플루오로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 135)의 제조
[0836] 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 및 N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조는 실시예 121 및 실시예 133에 설명되어 있다.
[0837] 단계 1: N-(4-플루오로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0838] 디옥산/H2O (15 mL/1.5 mL) 중 N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드 (267 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (165 mg, 0.59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol), Cs2CO3 (577 mg, 1.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3회 탈기한 다음 N2로 충전하고, 100℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 H2O (50.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상들을 염수 (100.0 mL)로 세척, Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 EA (4 mL)로 연화시켜 N-(4-플루오로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (108.9 mg, 38% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1 H), 8.28-8.22 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 4H), 2.85 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 484.3.
실시예 136: N-(4-클로로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 136)의 제조
[0839] N-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조는 실시예 123에 설명되어 있다.
[0840] 단계 1: N-(4-클로로-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0841] Pd(dppf)Cl2 (87.8 mg, 0.12 mmol)를 디옥산/H2O (5:1) (12 mL) 중 N-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (500 mg, 1.17 mmol), 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (348 mg, 1.17 mmol), Cs2CO3 (1.14 g, 3.51 mmol)의 혼합물에 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE=0% 내지 80%)로 정제하여 N-(4-클로로-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (260 mg, 43% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 517.0.
[0842] 단계 2: N-(4-클로로-3-(2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0843] m-CPBA (153 mg, 0.89 mmol)를 DCM (5 mL) 중 N-(4-클로로-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (230 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 농축하여 N-(4-클로로-3-(2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (244 mg, 미정제)룰 수확 고체(yield solid)로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 533.1 및 549.1.
[0844] 단계 3: N-(4-클로로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0845] Me-NH2 (2 mL)를 THF (5 mL) 중 N-(4-클로로-3-(2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (244 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제물을 얻고 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-클로로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 포르메이트 (41 mg, 16.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4 Hz, 12.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 500.3.
실시예 137: N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 137)의 제조
[0846] 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 114에 설명되어 있다.
[0847] 단계 1: N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0848] 디옥산/H2O (15 mL/3 mL) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (366 mg, 0.67 mmol)의 용액에 N-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (343 mg, 0.80 mmol), Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.067 mmol), Cs2CO3 (653 mg, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 N2하에 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 MeOH로 연화하고 여과시켜 N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (37.2 mg, 10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 3H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 542.4.
실시예 138: N-(4-클로로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 138)의 제조
[0849] 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 제조는 실시예 26에 설명되어 있다.
[0850] 단계 1: 6-브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 합성
[0851] THF (15 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (252 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. H2O (20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 6-브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (237 mg, 미정제)을 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 350.0 및 352.0.
[0852] 단계 2: N-(4-클로로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0853] 디옥산/H2O (15 mL/5 mL) 중 6-브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (237 mg, 0.67 mmol)의 용액에 N-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (346 mg, 0.81 mmol), Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.067 mmol), Cs2CO3 (653 mg, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 N2 하에 교반하였다. H2O (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하였다. 미정제물을 MeOH로 연화 및 여과하여 N-(4-클로로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (14.7 mg, 4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 570.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.38-8.34 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.09 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.05-8.04 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.46-7.36 (m, 1 H), 4.19-4.07 (m, 3 H), 3.96-3.88 (m, 4 H), 3.43-3.33 (m, 2 H), 1.91-1.80 (m, 2 H), 1.57-1.56 (m, 2 H).
실시예 139: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 139)의 제조
[0854] 단계 1: 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 합성
[0855] 디옥산 (340.0 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸아닐린 (10 g, 49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (14.9 g, 58.8 mmol), KOAc (14.4 g, 147 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.59 g, 4.9 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (12.8 g, 미정제)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 252.2.
[0856] 단계 2: 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0857] 디옥산 (70.0 mL) 및 H2O (7.0 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.9 g, 11.57 mmol), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2.7 g, 9.64 mmol), Cs2CO3 (7.86 g, 24.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (706 mg, 0.964 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16.0 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2.01 g, 64.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 325.1.
[0858] 단계 3: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
[0859] DMF (75.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (1.01g, 5.29 mmol) 및 HATU (2.81g, 7.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반한 다음, 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1.85 g, 5.716 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.0 L)에 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 다음 여과하였다. 수집 및 여과된 케익을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1, +0.1% NH3-MeOH)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (1.709 g, 65% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1 H), 9.05 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.24-8.21 (m, 1 H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 2.84 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z : 498.2.
실시예 140: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 140)의 제조
[0860] 단계 1: 2-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 합성
[0861] 건조 THF (20 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (8.3 g, 59.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (22 mL, 55.5 mmol)를 -65℃에서 N2 하에 첨가하였다. -65℃에서 1시간 교반한 후, 건조 THF (10 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (5.0 g, 37mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (9.6 g, 51.8 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 30분간 교반한 다음 1시간 동안 실온으로 승온시켰다. 진공 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=20:1)에서 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (3.84 g, 48.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0862] 단계 2: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조니트릴의 합성
[0863] 디옥산/H2O (20 mL/4 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.0 g, 3.83 mmol)의 용액에 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (962 mg, 3.45 mmol), Cs2CO3 (3.7 g, 11.49 mmol), Ruphos (179 mg, 0.383 mmol) 및 Pd-X-phos G3 (324 mg, 0.383 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 N2 하에 36 시간 교반하였다. 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조니트릴 (1.0 g, 78.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[0864] 단계 3: 메틸 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트의 합성
[0865] MeOH (15 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조니트릴 (1.0 g, 2.994 mmol)의 용액에 H2SO4 (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밀봉 시험관 내에서 36 시간 교반하였다. 농축 및 플래쉬 (0.1% NH3H2O)로 정제하여 메틸 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 (600 mg, 54.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0866] 단계 4: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산의 합성
[0867] MeOH /H2O (5 mL/5 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 (600 mg, 1.635 mmol)의 용액에 LiOH (137 mg, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 농축 및 플래쉬 (0.1% NH3H2O) 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 (350 mg, 60.6 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
[0868] 단계 5: tert-부틸 (2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카바메이트의 합성
[0869] t-BuOH (20 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 (350 mg, 0.99 mmol)의 용액에 DPPA (409 mg, 1.49 mmol) 및 TEA (300 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 교반하였다. 농축 및 플래쉬 (0.1% NH3H2O) 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카바메이트 (321 mg, 76.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[0870] 단계 6: 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0871] MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카바메이트 (321 mg, 0.757 mmol)의 용액에 HCl (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 농축 및 플래쉬 (0.1% NH3H2O) 정제하여 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 46.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[0872] 단계 7: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0873] DMF (3 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 및 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (28 mg, 0.30 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 DIEA (0.1 mL) 및 HATU (70 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된인 것으로 확인되었다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축 및 분취형-HPLC (0.1% NH4CO3)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (21.0 mg, 35.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 4.06-3.86 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 498.1.
실시예 141: N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 141)의 제조
[0874] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드의 합성
[0875] DMF (3 mL) 중 벤조산 (17 mg, 0.139 mmol) 및 HATU (70 mg, 0.184 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음, 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.092 mmol) 및 DIEA (36 mg,0.276 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (8.8 mg, 22.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.96 (s, 1 H), 8.88 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.04 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 429.5.
실시예 142: N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 142)의 제조
[0876] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드의 합성
[0877] DMF (3 mL) 중 피콜린산 (17 mg, 0.139 mmol) 및 HATU (70 mg, 0.184 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 간 교반한 다음, 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.092 mmol) 및 DIEA (36 mg,0.276 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (18.2 mg, 45.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25-8.16 (m, 3H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 430.1.
실시예 143: N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)부트-2-인아미드의 제조 (화합물 143)
[0878] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)부트-2-인설폰아미드의 합성
[0879] DCM (3 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg 0.092 mmol)의 용액에 DCM (3 mL) 중 부-2-틴산 (12 mg, 0.138 mmol), DMAP (22 mg, 0.184 mmol) 및 DCC (28 mg, 0.138 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)부트-2-인설폰아미드 (13.8 mg, 38.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 2 H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 391.1.
실시예 144: N-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 144)의 제조
[0880] 단계 1: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로아닐린의 합성
[0881] DMF (30 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-플루오로벤조산 (1.5 g, 5.9 mmol) 및 TEA (1.8 g, 17.7 mmol)의 용액에 DPPA (2.44 g, 8.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 이어서 용액을 80℃에서 N2 하에 1.5 시간 교반하였다. H2O (4.3 g, 236 mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 EA (100 mL)로 희석하고, 물 (30 mL*3)로 세척하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 다시 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-플루오로아닐린 (140 mg, 10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 225.9.
[0882] 단계 2: 4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 합성
[0883] 디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-플루오로아닐린 (140 mg, 0.623 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (237 mg, 0.935 mmol), KOAc (183 mg, 1.869 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (182 mg, 0.249 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (PE 대 PE/EA = 10/1)로 정제하여 4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (169 mg, 100% 수율)을 담록색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 272.1.
[0884] 단계 3: 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[0885] 디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (140 mg, 0.50 mmol), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (136 mg, 0.50 mmol), Cs2CO3 (488 mg, 1.50 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (90 mg, 52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 345.2.
[0886] 단계 4: N-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 염산염의 합성
[0887] DCM (6 mL) 중 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.116 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (22 mg, 0.116 mmol) 및 피리딘 (3 방울)의 용액에 POCl3 (1 방을)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 용액을 DCM (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척한 다음 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 염산염 (19.5 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.63-8.35 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 518.2.
실시예 145: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코틴아미드 (화합물 145)의 제조
[0888] 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 133에 설명되어 있다.
[0889] 단계 1: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 합성
[0891] 디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (390 mg, 1.39 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (389 mg, 1.67 mmol), Cs2CO3 (1.36 g, 4.18 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (102 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2 로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 여과 및 농축하였다. 잔사를를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1, +0.5% TEA)로 정제하여 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (240 mg, 56.3% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 307.2.
[0891] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 합성
[0892] DIEA (50.4 mg, 0.39 mmol)를 DCM (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐) -N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.13 mmol), 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (30 mg, 0.16 mmol), HATU (74.4 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고 DCM (30 mLx3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 (4.7 mg, 6.0 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.01-4.00 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H) 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 480.2.
실시예 146: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-6-( 트리플루오로메틸 ) 피라진 -2- 카르복스아미드 (화합물 146)의 제조
[0893] 단계 1: 에틸 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 합성
[0894] EtOH (15.0 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피라진 (400 mg, 2.2 mmol), AcOK (647 mg, 6.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (161 mg, 0.22 mmol)의 혼합물. 얻어진 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 (PE:EA=5:1)으로 정제하여 에틸 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (560 mg, 93% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 221.0.
[0895] 단계 2: 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산의 합성
[0896] THF (10.0 mL) 및 H2O (10.0 mL) 중 에틸 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (510 mg, 2.32 mmol) 및 LiOH-H2O (584 mg, 13.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2.5 시간 교반하였다. 이어서 2 N HCl을 반응 혼합물에 첨가하여 pH=5~6으로 만들고, 반응 혼합물을 EA (50 mL x2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 (410 mg, 93% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M-H)-m/z: 191.1.
[0897] 단계 3: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드의 합성
[0898] DMF (3.0 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 (36 mg, 0.187 mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.196 mmol) 및 HATU (142 mg, 0.374 mmol)의 혼합물에 DIEA (48 mg, 0.374 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40.0 mL)에 서서히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 다음, 여과하였다. 수집된 케익을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1, +0.1% NH3-MeOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드 (45.9 mg, 51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.25-8.22 (m, 1 H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.07-4.01 (m, 2 H), 3.93-3.89 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H). LCMS (M+H+) m/z: 481.4.
실시예 147: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4- 카르복스아미드 (화합물 147)의 제조
[0899] 단계 1: 에틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
[0900] EtOH (15.0 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (150 mg, 0.55 mmol), AcOK (162 mg, 1.65 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (45 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)로 정제하여 에틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실레이트 (144 mg, 80% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 221.0.
[0901] 단계 2: 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산의 합성
[0902] THF (3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 에틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실레이트 (144 mg, 0.65 mmol)의 용액에 LiOH-H2O (165 mg, 3.93 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2.5 시간 교반하였다. 이어서 2 N HCl을 반응 혼합물에 첨가하여 pH=5~6로 하고, 반응 혼합물을 EA (50 mL x2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산 (98 mg, 78% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M-H-) m/z: 191.1.
[0903] 단계 3: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드의 합성
[0904] DMF (3.0 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산 (36 mg, 0.187 mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.196 mmol) 및 HATU (142 mg, 0.374 mmol)의 혼합물에 DIEA (48 mg, 0.374 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 서서히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반 및 여과하였다. 수집된 케익을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1, +0.1% NH3-MeOH)로 정제하여, N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 (29.6 mg, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.64 (s, 1 H), 9.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.22-8.21 (m, 1 H), 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.12-3.99 (m, 2 H), 3.93-3.89 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H). LCMS (M+H+) m/z: 481.2.
실시예 148: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복스아미드 (화합물 148)의 제조
[0905] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복스아미드의 합성
[0906] SOCl2 (1.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실산 (35 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM (2.0mL)으로 희석한 다음, DCM (4.0 mL) 중 DIPEA (58 mg, 0.45mmol) 및 6-(5-아미노-2-메틸페닐) -N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (45 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=10:1) 및 분취형-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복스아미드 (11.4 mg, 16% 수율)를 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 9.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 481.0.
실시예 149: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복스아미드 (화합물 149)의 제조
[0907] 단계 1: 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리다진의 합성
[0908] POCl3 (1.0 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-올 (200 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 2N NaOH (aq)로 pH를 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL x 5)으로 추출하고, 한데 모은 유기상을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=2:1)로 정제하여 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리다진 (100 mg, 48% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 184.0.
[0909] 단계 2: 메틸 5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복실레이트의 합성
[0910] MeOH (15 mL) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리다진 (182 mg, 1.0 mmol), DIPEA (400 mg, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1mmol)의 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 CO 벌룬 하에 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=10:1)로 정제하여 메틸 5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복실레이트 (35 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 207.1.
[0911] 단계 3: 5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복실산의 합성
[0912] THF (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 메틸 5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복실레이트 (35 mg, 0.15 mmol) 및 LiOH.H2O (18 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 3 M HCl에 의해 pH를 5로 조정하고, 반응 혼합물을 EA (20 mLx2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 생성물 5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 100% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 193.0.
[0913] 단계 4: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복스아미드의 합성
[0914] SOCl2 (1.0 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM (2.0mL)으로 희석한 다음, DCM (4.0 mL) 중 DIPEA (47 mg, 0.36 mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (38 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취형-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카르복스아미드 (23 mg, 40% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.24 (s, 1H), 9.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 481.0.
실시예 150: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드 (화합물 150)의 제조
[0915] 단계 1: 메틸 6-요오도피리다진-4-카르복실레이트의 합성
[0916] HI (2.0 mL) 중 메틸 6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (250 mg, 1.44 mmol) 및 NaI (314 mg, 2.10 mmol)의 용액을 50℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (15 mL)로 희석하였다. 중탄산나트륨 포화수용액으로 혼합물을 pH=7로 염기성으로 만들고 DCM (20 mLx2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4, 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 (PE: EA=5:1)로 정제하여 메틸 6-요오도피리다진-4-카르복실레이트 (188 mg, 순도: 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 265.0.
[0917] 단계 2: 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실레이트의 합성
[0918] DMF (5 mL) 중 메틸 6-요오도피리다진-4-카르복실레이트 (188 mg, 0.70 mmol) 및 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리 (I) (218 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 암실에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EA (10 mLx2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 (PE: EA=5:1)로 정제하여 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실레이트 (50 mg 순도: 35%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 207.1.
[0919] 단계 3: 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실산의 합성
[0920] THF (2.5mL) 및 물 (2.5 mL) 중 메틸 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.5 mmol) 및 LiOH.H2O (60 mg, 1.5mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 교반하였다. 3 M HCl을 이용하여 혼합물을 pH=5로 산성화시키고, EA (20 mLx2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실산 (92 mg, 100% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 193.0.
[0921] 단계 4: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드의 합성
[0922] SOCl2 (1.0 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실산 (46 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM (2.0mL)으로 희석한 다음, DCM (4.0 mL) 중 DIPEA (78 mg, 0.60 mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1) 및 분취형-HPLC (NH4HCO3)으로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드 (23.2 mg, 24% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 9.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (br, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 481.0.
실시예 151: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 (화합물 151)의 제조
[0923] 단계 1: 에틸 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
[0924] EtOH (30 mL) 중 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1 g, 5.5 mmol), AcOK (2.156 g, 22 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 충전한 다음 80℃에서 16 시간 동안 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1)로 정제하여 에틸 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실레이트 (230 mg, 19% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 221.2.
[0925] 단계 2: 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산 의 합성
[0926] THF (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 에틸 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.45 mmol), LiOH (76 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 HCl (2M)로 pH를 4-5로 조정하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mLx2)로 추출하였다. 유기층을 NaSO4로 건조, 여과 및 농축하여 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산 (70 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 193.0.
[0927] 단계 3: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드의 합성
[0928] DMF (3.0 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산 (60 mg, 미정제), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.33 mmol), 및 HATU (248 mg, 0.65 mmol)의 용액에 DIEA (84 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 서서히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반, 여과하였다. 수집된 케익을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1, +0.1% NH3-MeOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 (32.8 mg, 10.5 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.26-8.24 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.57-7.45 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17-7.16 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS (M+H+) m/z: 481.7.
실시예 152: 3-클로로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 152)의 제조
[0929] 단계 1: 3-클로로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0930] DMF (2.0 mL) 중 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (40 mg, 0.18 mmol), HATU (68 mg, 0.18mmol), DIPEA (58 mg, 0.45mmol) 및 6-(5-아미노-2-메틸페닐) -N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (46 mg, 0.15 mmol)의 혼합물. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 교반하자, LCMS로 확인 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1) 및 이어서 분취형-HPLC (0.5%FA)로 정제하여 3-클로로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (5.3 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 513.9
실시예 153: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 153)의 제조
[0931] 단계 1: 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산의 합성
[0932] 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (960 mg, 4.0 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 NaH (180 mg, 4.4 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 중간물의 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고 시린지를 통해 tert-부틸리튬 (3.2 mL, 8.0 mmol)을 적가하여 처리하였다. 5분간 교반 후, DMF (1.0 mL, 12.0 mmol)를 서서히 첨가하여 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 10시간 교반하여 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 2N HCl로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 진공 증발시켰다. 원하는 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 침전시키고, 여과하여 연갈색 고체 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산(260 mg, 23.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.13 (s, 1H), 8.21 (s, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 208.0.
[0933] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 합성
[0934] SOCl2 (1.0mL) 중 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (37 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM (2.0mL)으로 희석한 다음, DCM (4.0 mL) 중 DIPEA (58 mg, 0.45mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐) -N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (45 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 교반하고 농축한 다음 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1) 및 분취형-HPLC로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (11.8 mg, 16% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.12 (s, 1H), 8.53-8.34 (m, 3H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 496.0.
실시예 154: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복스아미드 (화합물 154)의 제조
[0935] 단계 1: 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산의 합성
[0936] MeOH (6.0 mL) 및 aq HCl (1 방울) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (191 mg, 1.0 mmol), PtO2 (45 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 70℃에서 H2 하에 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 미정제 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 198.1.
[0937] 단계 2: 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산의 합성
[0938] MeOH (6.0 mL) 및 aq Na2CO3 (2.0mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산 (200 mg, 1.0 mmol), Boc2O (260 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 시트르산 aq (4.0 mL)을 이용하여 pH를 6.0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 Na2SO4로 건조, 농축하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산 (188 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 198.1.
[0939] 단계 3: tert-부틸 2-((4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
[0940] DCM (6.0 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산 (90 mg, 0.3 mmol), HATU (114 mg, 0.3mmol), DIPEA (97 mg, 0.75mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (77 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 10℃에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축한 다음 플래쉬 (DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 tert-부틸 2-((4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 50% 수율)룰 고체로서 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 586.3.
[0941] 단계 4: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
[0942] DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 2-((4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에, TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, DCM 및 물로 희석하였다. Na2CO3 aq (0.5 mL)를 이용하여 pH를 8.0으로 조정하고, 유기상을 농축하고 분취형-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카르복스아미드 (12.0 mg, 18% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.75 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.83 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.67-2.62 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.75-1.74 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 486.1.
실시예 155: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복스아미드 (화합물 155)의 제조
[0943] 단계 1: 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산의 합성
[0944] EtOH (10 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (382 mg, 2 mmol)의 용액에 PtO2 (40 mg, 10% w/w %)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하여 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산을 백색 고체 (250 mg, 미정제)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 198.0.
[0945] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
[0946] DCM (5 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 (70 mg, 미정제)의 용액에 6-(5-아미노-2-메틸페닐) -N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (110 mg, 0.27 mmol), DIEA (70 mg, 0.54 mmol) 및 HATU (154 mg. 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mLx 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복스아미드 (19.3 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 -7.37 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.45 (dt, J = 12.2, 8.4 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 486.1.
실시예 156: 1-메틸-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복스아미드 (화합물 156)의 제조
[0947] 단계 1: 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산의 합성
[0948] EtOH (10 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (382 mg, 2 mmol)의 용액에 PtO2 (40 mg, 10% w/w %)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축시켜 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산을 백색 고체 (250 mg, 미정제)로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 198.0.
[0949] 단계 2: 1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산의 합성
[0950] MeOH (2 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 (80 mg, 0.4 mmol)의 용액에 HCHO (물 중 30%) (100 mg, 1 mmol) 및 NaCNBH3 (126 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하고 잔사를 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출한 다음, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 (60 mg, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 212.1.
[0951] 단계 3: 1-메틸-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
[0952] DCM (2 mL) 중 1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 (40 mg, 미정제)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (127 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. DCM (2 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐) -N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (61 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (52 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 DCM (1 mL) 중 미정제 1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르보닐 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켜 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 1-메틸-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복스아미드 (12.4 mg, 12% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (br, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (br, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.30-2.28 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 500.2.
실시예 157: 6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 157)의 제조
[0953] 단계 1: 에틸 4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트의 합성
[0954] EtOH (30 mL) 중 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2 g, 8.85 mmol), AcOK (3.47 g, 35.4 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 탈기하고 CO로 3회 충전한 다음 80℃에서 16 시간 동안 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 (PE:EA=3:1)으로 정제하여 에틸 4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (1.72 g, 88 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 220.0.
[0955] 단계 2: 2-(에톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드의 합성
[0956] DCM 중 에틸 4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (1.72 g, 7.8 mmol) 및 우레아 수소 퍼옥사이드 (1.48 g, 15.7 mmol)의 혼합물에 TFAA (3.3 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 농축한 다음 실리카 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 2-(에톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드 (1.8 g, 98 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 236.1.
[0957] 단계 3: 에틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트의 합성
[0958] POCl3 (30 mL) 중 2-(에톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드 (1.8 g, 7.76 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 NaHCO3 aq. (10 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 NaSO4로 건조 및 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 에틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (1.8 g, 92% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 254.2.
[0959] 단계 4: 6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린산의 합성
[0960] DME (5 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (100 mg, 0.40 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (66 mg, 0.80 mmol) 및 K2CO3 (109 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 MeOH (5 mL)에 용해시키고, NaOH (16 mg, 0.40 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 HCl (2 M)로 pH를 4-5로 조정한 다음, EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 NaSO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (80 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M-H+) m/z: 270.1.
[0961] 단계 5: 6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0962] DMF (5.0 mL) 중 6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (80 mg, 미정제), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (90 mg, 0.30 mmol), 및 HATU (224 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 DIEA (76 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40.0 mL)에 서서히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반, 여과하였다. 수집된 케익을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1, +0.1% NH3-MeOH)로 정제하여 6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (10.2 mg, 6.2 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.48 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.21-4.05 (m, 2H), 3.96-3.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 560.4.
실시예 158: 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 158)의 제조
[0963] 단계 1: (6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올의 합성
[0964] THF (10 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (400 mg, 1.78 mmol)의 혼합물에 BH3 .THF (2M, 1.78 mL)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 진공 농축하고 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1)로 정제하여 (6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (360 mg, 96 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 212.0.
[0965] 단계 2: (6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트의 합성
[0966] THF (10 mL) 중 (6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (200 mg, 0.95 mmol)의 혼합물에 MsCl (218 mg, 1.895 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 염수 (10 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 NaSO4로 건조, 여과하고, 진공 농축하여 (6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (240 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 289.8.
[0967] 단계 3: 1-((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-에틸피페라진의 합성
[0968] CH3CN (10 mL) 중 (6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (240 mg, 미정제) 및 K2CO3 (433 mg, 3.80 mmol)의 혼합물을 1-에틸피페라진 (197 mg, 1.425 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 1-((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-에틸피페라진 (180 mg, 51% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 308.1.
[0969] 단계 4: 에틸 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트의 합성
[0970] EtOH (20 mL) 중 1-((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-에틸피페라진 (180 mg, 0.59 mmol), AcOK (230 mg, 2.35 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 탈기하고 CO로 3회 충전한 다음 CO 하에 80℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 에틸 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (180 mg, 88 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 346.2.
[0971] 단계 5: 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜린산의 합성
[0972] LiOH (6.9 mg, 1.45 mmol)를 THF:H2O (5:1) (5 mL) 중 에틸 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 수성상의 pH를 2N HCl로 3으로 조정한 다음 농축하여 농축된 및 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (150 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 318.2.
[0973] 단계 6: 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[0975] DMF (1 mL) 중 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (25 mg, 0.078 mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.065 mmol), DIEA (25 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 HATU (37 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mLx3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제물을 얻고 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (12.9 mg, 32.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.45-2.30 (m, 7H), 2.28-2.20 (m, 3H) 2.07 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z : 606.3.
실시예 159: 4 - 시아노 -N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 159)의 제조
[0975] 단계 1: 4-시아노-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드의 합성
[0976] DMF (10.0 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.65 mmol), 4-시아노피콜린산 (120 mg, 0.78 mmol), DIEA (151 mg, 1.17 mmol) 및 HATU (321 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20.0 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 4-시아노-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (100 mg, 35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 8.15 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 437.5.
실시예 160: 5 - 클로로 -N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)니코틴아미드 (화합물 160)의 제조
[0977] 단계 1: N-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-클로로니코틴아미드의 합성
[0978] DMF (30 mL) 중 5-클로로니코틴산 (1 g, 6.36 mmol), 3-브로모-4-메틸아닐린 (1.2 g, 6.4 mmol), HATU (2.7 g, 7.7 mmol) 및 DIEA (1.23 g, 9.54 mmol)의 혼합물을 실온에서. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 N-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-클로로니코틴아미드 (1.5 g, 47% 수율)를 얻었다.
[0979] 단계 2: 5-클로로-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴아미드의 합성
[0980] 디옥산 (5mL) 중 N-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-클로로니코틴아미드 (325 mg, 1 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (280 mg, 1.2 mmol), KOAc (650 mg, 6.6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 Ar를 3회 충전한 다음, 100W에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 H2O (50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상들을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 5-클로로-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴아미드 (300 mg, 81% 수율)를 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 373.0.
[0981] 단계 3: 5-클로로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)니코틴아미드의 합성
[0982] 디옥산 (15.0 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.36 mmol), 5-클로로-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴아미드 (200 mg, 0.54 mmol), Cs2CO3 (235 mg, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 h 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 5-클로로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)니코틴아미드 (10 mg, 5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.98-8.84 (m, 2H), 8.53-8.50 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z : 446.1.
실시예 161: 3 -(2- 시아노프로판 -2-일)-N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 161)의 제조
[0983] 단계 1: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드의 합성
[0984] DMF (6 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (90 mg, 0.29 mmol), 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (55 mg, 0.29 mmol), HATU (168 mg, 0.48 mmol) 및 DIEA (114 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (50 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (13.4 mg, 9.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58-7.64 (m, 2 H), 7.44-7.53 (m, 1 H), 7.22-7.25 (m, 2 H), 4.02-4.11 (m, 2 H), 3.90-3.95 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.76 (s, 6 H). LCMS (M+H+) m/z : 478.3.
실시예 162: 2 -(2- 시아노프로판 -2-일)-N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드 (화합물 162)의 제조
[0985] 단계 1: 2-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴의 합성
[0986] 톨루엔 (10 mL) 중 2-플루오로-4-메틸피리딘 (1.11 g, 10 mmol)의 용액에 이소부티로니트릴 (1.38 g, 20 mmol) 및 KHMDS (톨루엔 중 1M) (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 농축하여 2-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴 (630 mg, 40% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 161.0.
[0987] 단계 2: 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산의 합성
[0988] 물 (5 mL) 중 2-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴 (320 mg, 2 mmol)의 용액에 KMnO4 (632 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 농축하여 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (180 mg, 47% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 191.0.
[0989] 단계 3: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드의 합성
[0990] DCM (5 mL) 중 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (40 mg, 0.21 mmol)의 용액에 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (64 mg, 0.21 mmol), DIEA (81 mg, 0.63 mmol) 및 HATU (118 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. LCMC 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드 (3.8 mg, 4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.04-3.88 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.77 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 479.0.
실시예 163: 4 -(2- 시아노프로판 -2-일)-N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 163)의 제조
[0991] 단계 1: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드의 합성
[0992] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.26 mmol), 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (50 mg, 0.26 mmol), HATU (150 mg, 0.39 mmol) 및 DIEA (101 mg, 0.78 mmol)의 용액에 실온에서. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 여과한 ㄷ다다음 필터 케익을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (68.9 mg, 55.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (m, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 479.3.
실시예 164: N-(3-(2-(아제티딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미드 (화합물 164)의 제조
[0993] 단계 1: tert-부틸 3-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
[0994] 건조 THF (5 mL) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (165 mg 0.96 mmol), 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 tert-부틸 3-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 96.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 421.1 및 423.1.
[0995] 단계 2: tert-부틸 3-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
[0996] 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.356 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (91 mg, 0.392 mmol), Cs2CO3 (348 mg, 1.069 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1) 로 정제하여 tert-부틸 3-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 75.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 448.3.
[0997] 단계 3: tert-부틸 3-((6-(5-(4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미도)-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
[0998] DMF (5.0 mL) 중 tert-부틸 3-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.179 mmol), 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (37 mg, 0.196 mmol) 및 HATU (136 mg, 0.357 mmol)의 용액에 DIEA (46 mg, 0.357 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 tert-부틸 3-((6-(5-(4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미도)-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 77.7% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 620.9.
[0999] 단계 4: N-(3-(2-(아제티딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미드의 합성
[1000] HCl-MeOH (1 M, 5.0 mL) 중 tert-부틸 3-((6-(5-(4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미도)-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.065 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 NH3-H2O로 pH를 8-9로 조정하고, 반응 혼합물을 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 N-(3-(2-(아제티딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미드 (30.0 mg, 89.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.08-7.97 (m, 1H), 7.74-7.35 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.11-3.80 (m, 4H), 3.63-3.33 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 520.4.
실시예 165: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 165)의 제조
[1001] 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 139에 설명되어 있다.
[1002] 단계 1: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드
[1003] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (70 mg, 0.22 mmol), 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (43 mg, 0.22 mmol), HATU (123 mg, 0.32 mmol) 및 DIEA (84 mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 여과한 다음 필터 케익을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (19.0 mg, 55.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1 H), 8.82 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29-8.25 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.59-7.49 (m, 1 H), 7.27-7.24 (m, 2 H), 4.14-4.03 (m, 2 H), 3.95-3.90 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.76 (s, 6 H). LCMS (M+H+) m/z: 497.5.
실시예 166: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드 (화합물 166)의 제조
[1004] 단계 1: 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴의 합성
[1005] 톨루엔 (10 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘 (500 mg, 2.84 mmol)의 용액에 이소부티로니트릴 (196 mg, 2.84 mmol) 및 KHMDS (1.0 M, 2.8 mL, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, NH4Cl (aq.) (20 mL)로 켄칭한 다음 EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=20:1)로 정제하여 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (350 mg, 54.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.70-7.69 (m, 1 H), 1.71 (s, 6 H).
[1006] 단계 2: 에틸 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코티네이트의 합성
[1007] EtOH (6 mL) 중 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (350 mg, 1.56 mmol)의 용액에 AcOK (457 mg, 4.67 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (114 mg , 0.16 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=10:1)로 정제하여 에틸 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코티네이트 (228 mg, 67.1% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 219.2.
[1008] 단계 3: 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산의 합성
[1009] MeOH/H2O (5 mL/1 mL) 중 에틸 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코티네이트 (280 mg, 1.28 mmol)의 용액에 LiOH (92 mg, 3.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고, EA로 추출하였다. 1N HCl로 수성상을 pH=2-3으로 만들고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (200 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[1010] 단계 4: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드의 합성
[1011] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.25 mmol), 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (50 mg, 0.26 mmol), HATU (140 mg, 0.37 mmol) 및 DIEA (96 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케익을 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드 (11.3 mg, 9.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 497.3.
실시예 167: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 167)의 제조
[1012] 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 139에 설명되어 있다.
[1013] 단계 1: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드의 합성
[1014] DMF (5.0 mL) 중 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (38 mg, 0.20 mmol), 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (65 mg, 0.20 mmol), 및 HATU (115 mg, 0.30 mmol)의 용액에 DIEA (52 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mLx3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 Pre-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (18.6 mg, 18.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 496.2.
실시예 168: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-(디메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드 (화합물 168)의 제조
[1015] 단계 1: 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1016] 디옥산 (12 mL) 및 H2O (3 mL) 중 6-브로모-N,N-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (240 mg, 0.815 mmol), 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (307 mg, 1.223 mmol) 및 Cs2CO3 (796 mg, 2.445 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 얻어진 용액을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (260 mg, 94.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1017] 단계 2: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-(디메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드 포르메이트의 합성
[1018] DMF (5 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (100 mg, 0.295 mmol) 및 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (56 mg, 0.295)의 용액에 DIEA (114 mg, 0.886 mmol) 및 HATU (337mg, 0.886mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 3 시간 교반하였다. H2O (20 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 EA로 2회 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 진공 농축하고 분취형-TLC (DCM: MeOH=30:1) 및 분취형-HPLC (0.1%/FA/CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-(디메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드 포르메이트 (16.55 mg, 11% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 510.2.
실시예 170: 3 -(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 170)의 제조
[1019] 단계 1: 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산의 합성
[1020] 헥산 분획 중 n-부틸리튬 (4 mL, 9.95 mmol)의 2.5 M 용액을, 아르곤 하, -78℃에서 20 mL의 무수 THF 중 1.0 g (4.97 mmol)의 3-브로모벤조산의 용액에 적가하였다. 20분 후, 730 uL (9.95 mmol)의 아세톤을 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 시간 동안 교반한 다음 약 1 시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 이어서 염화암모늄 포화수용액 및 AcOH (2.0 mL)를 조심스럽게 몇 방을 첨가함으로써 반응 혼합물을 가수분해하였다. 혼합물을 200 mL의 물로 희석하고 약 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 (PE: EA=3:1) 정제하였다. 고진공 하에서 증발건조시켜 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산 (356 mg, 39% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.23 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). LCMS (M-18)-m/z: 163.0.
[1021 단계 2: 3-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드의 합성
[1022] DMF (2.0 mL) 중 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산 (36 mg, 0.18 mmol), HATU (76mg, 0.18mmol), DIPEA (58 mg, 0.45 mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (45 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 10℃에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 반응물을 농축하고 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1) 및 이어서 HPLC (0.5% FA)로 정제하여 순수한 3-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (14.1 mg, 20% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.97-2.95 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.47-1.43 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 469.0.
실시예 171: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물 171)의 제조
[1023] 단계 1: 에틸 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조에이트의 합성
[1024] EtOH (20 mL) 중 1-((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-에틸피페라진 (100 mg, 0.47 mmol), AcOK (182 mg, 1.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 충전한 다음 80℃에서 16 시간 동안 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1)로 정제하여 에틸 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조에이트 (80 mg, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M-17) m/z: 191.1.
[1025] 단계 2: 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산의 합성
[1026] LiOH (69 mg, 2.88 mmol)를 THF:H2O (5:1) (5 mL) 중 에틸 에틸 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조에이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL)로 추출하였다. 2N HCl로 수성상을 pH=3으로 조정한 다음 농축시켜 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산 (80 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M-H)-m/z: 179.1.
[1027] 단계 3: 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[1028] DMF (2 mL) 중 3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산 (50 mg, 0.28 mmol), 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (90 mg, 0.28 mmol), DIEA (25 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 HATU (211 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mLx3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)으로 정제하여 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (14.8 mg, 10.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z : 487.2
실시예 172: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 172)의 제조
[1029] 단계 1: 2-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-2-올의 합성
[1030] THF (15 mL) 중 2-클로로-4-요오도피리딘 (1.0 g, 4.18 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.6 M, 2.6 mL, 4.18 mmol)를 -78oC에서 첨가하였다. 15분 후, 아세톤(728 mg, 12.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반하고, NH4Cl (aq.) (20 mL)로 켄칭하고 EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=5:1)로 정제하여 2-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-2-올 (490 mg, 68.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 172.1.
[1031] 단계 2: 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜리네이트의 합성
[1032] EtOH (10 mL) 중 2-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-2-올 (49 mg, 2.87 mmol)의 용액에 AcOK (842 mg, 8.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (210 mg , 0.29 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=2:1)로 정제하여 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜리네이트 (400 mg, 63% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 210.2.
[1033] 단계 3: 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린산의 합성
[1034] MeOH/H2O (10 mL/2 mL) 중 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜리네이트 (400 mg, 1.91 mmol)의 용액에 LiOH (138 mg, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고 EA로 추출하였다. 1N HCl을 이용하여 수성상을 pH=2-3으로 조정하고, 진공 농축하여 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린산 (1.0 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 182.1.
[1035] 단계 4: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린아미드의 합성
[1036] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.25 mmol), 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린산 (268 mg, 0.19 mmol), HATU (141 mg, 0.37 mmol) 및 DIEA (95 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 Pre-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린아미드 (36 mg, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 2.85 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 488.3.
실시예 173: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 173)의 제조
[1037] 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 141에 설명되어 있다.
[1038] 단계 1: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 페닐) 벤즈아미드의 합성
[1039] DMF (3 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (43 mg, 0.23 mmol, 및 1.5 eq)의 혼합물에 DIEA (0.1 mL) 및 HATU (88 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축한 다음 분취형-HPLC (0.1% NH4OH)로 정제하여 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 페닐) 벤즈아미드 (4.8 mg, 6.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.57-8.51 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 496.1.
실시예 174: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 174)의 제조
[1040] 단계 1: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드의 합성
[1041] DMF (3 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (45 mg, 0.23 mmol, 및 1.5 eq)의 혼합물에 DIEA (0.1 mL) 및 HATU (88 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축하고 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (8.6 mg, 11.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 497.1.
실시예 175: 이소프로필 (6-(5-(4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미도)-4-플루오로-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 (화합물 175)의 제조
[1042] 단계 1: 이소프로필 (6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트의 합성
[1043] THF (15.0 mL) 중 6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (300 mg, 1.28 mmol)의 용액에 NaH (90 mg, 2.26 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반한 다음 이소프로필 카르보노클로리데이트 (379 mg, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 이소프로필 (6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 (90 mg, 20% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 352.2 및 354.2.
[1044] 단계 2: 이소프로필 (6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트의 합성
[1045] 디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 이소프로필 (6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 (25 mg, 0.071 mmol), 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (22 mg, 0.085 mmol), Cs2CO3 (69 mg, 0.213 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.007 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 90℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 이소프로필 (6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 (23 mg, 81.8% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 397.3.
[1046] 단계 3: 이소프로필 (6-(5-(4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미도)-4-플루오로-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 포름산 염의 합성
[1047] DMF (3.0 mL) 중 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (14 mg, 0.07mmol), 이소프로필 (6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 (23 mg, 0.065 mmol), 및 HATU (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIEA (25 mg, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 및 DCM (20 mLx3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 이소프로필 (6-(5-(4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미도)-4-플루오로-2-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 포름산 염 (6.4 mg, 16.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 569.6.
실시예 176: 이소프로필 (6-(4-플루오로-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 (화합물 176)의 제조
[1048] 단계 1: 이소프로필 (6-(4-플루오로-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 포름산 염의 합성
[1049] 디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 이소프로필 (6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 (30 mg, 0.085 mmol), N-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (43 mg, 0.102 mmol), Cs2CO3 (83 mg, 0.256 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0.008 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 90℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 이소프로필 (6-(4-플루오로-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카바메이트 포름산 염 (10.8 mg, 20.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 570.5.
실시예 177: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 177)의 제조
[1050] 단계 1: 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드의 합성
[1051] 건조 DCM (6 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (60 mg, 0.316 mmol) 및 DMF (1.2 uL, 0.016mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (48 mg, 0.379 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 건조 DMF (3 mL)에 용해시킨 다음, DMF (1 mL) 중 DIEA (86 mg, 0.670 mmol) 및 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (123 mg, 0.335 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 3)로 추출한 다음, Na2SO4로 건조, 여과하였다. 한데 모은 유기층을 진공 농축한 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (27.7 mg, 16.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03-3.88 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 539.2.
실시예 178: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 178)의 제조
[1052] 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 제조는 실시예 26에 설명되어 있다.
[1053] 단계 1: 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 합성
[1054] 디옥산 (200 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸아닐린 (6.0 g, 29.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (8.96 g, 35.3 mmol), AcOK (8.6 g, 88.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.07 g, 1.47 mmol)의 혼합물. 얻어진 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=5:1)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (7.1 g, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 252.0.
[1055] 단계 2: 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1057] THF (40.0 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1.9 g, 6.07 mmol), 옥세탄-3-아민 (2.2 g, 30.35 mmol), DIEA (1.57 g, 12.14 mmol)의 혼합물. 얻어진 혼합물을 30℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 EA (10.0 mL)로 연화시켜 미정제 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2.0 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 321.9 및 323.9.
[1057] 단계 3: 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1058] 디옥산 (40.0 mL) 및 H2O (4.0 mL) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1.8 g, 5.59 mmol), 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.47 g, 5.87 mmol), Cs2CO3 (3.64 g, 11.18 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (204 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)로 정제하고 이어서 PE/EA (1:1, 10.0 mL)로 연화시켜 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1.21 g, 59% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 367.1.
[1059] 단계 4: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[1060] DMF (12.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (365 mg, 1.91 mmol), 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (700 mg, 1.91 mmol) 및 HATU (1.45 g, 3.82 mmol)의 혼합물에 DIEA (493 mg, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (45 mL)에 서서히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다. 수집된 케익을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1, +0.2% NH3-MeOH)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (606.4 mg, 52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.71-4.70 (m, 2H), 4.31 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 540.6.
실시예 179: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 179)의 제조
[1061] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
[1062] DMF (2 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.14 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피콜린산 (31 mg, 0.16 mmol), DIEA (54.2 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 HATU (77.8 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 물(30 mL)로 세척하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 MeOH (20 mL)로 연화시켜 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (20.2 mg, 27.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.41-8.36 (m, 2H), 8.25-8.19 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 540.2.
실시예 180: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 180)의 제조
[1063] 단계 1: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드의 합성
[1064] HATU (77.8 mg, 0.20 mmol)를 DMF (2 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.14 mmol), 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (31 mg, 0.16 mmol), DIEA (54.2 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아미드 (12.8 mg, 17.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 538.2.
실시예 181: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 181)의 제조
[1065] 단계 1: 2-(2-브로모피리딘-4-일)-2-메틸프로판니트릴의 합성
[1066] 톨루엔 (20 mL) 중 2-브로모-4-플루오로피리딘 (2.0 g, 11.36 mmol)의 용액에 이소부티로니트릴 (784 mg, 1.00 mmol) 및 KHMDS (1.0 M, 11.4 mL , 11.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, NH4Cl (aq.) (30 mL)으로 켄칭한 다음 EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를를 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=50:1)로 정제하여 2-(2-브로모피리딘-4-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.2 g, 47.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.37-7.37 (m, 1 H), 1.74 (s, 6 H).
[1067] 단계 2: 에틸 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜리네이트의 합성
[1068] EtOH (20 mL) 중 2-(2-브로모피리딘-4-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.2 g, 5.33 mmol)의 용액에 AcOK (1.6 g, 16.00 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (390 mg , 0.53 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=3:1)로 정제하여 에틸 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜리네이트 (900 mg, 74.3% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 219.1.
[1069] 단계 3: 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산의 합성
[1070] MeOH/H2O (10 mL/2 mL) 중 에틸 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜리네이트 (900 mg, 4.13 mmol)의 용액에 LiOH (297 mg, 12.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고, EA로 추출하였다. 1N HCl을 이용하여 수성상을 pH=2-3으로 조정하고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (190 mg, 88.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 191.2.
[1071] 단계 4: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드의 합성
[1072] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.22 mmol), 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (42 mg, 0.22 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol) 및 DIEA (85 mg, 0.66 mmol)의 용액 실온에서. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석, 여과하였다. 필터 케익을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (25 mg, 21.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35-8.31 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.82 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 539.2.
실시예 182: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 182)의 제조
[1073] 단계 1: 2-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴의 합성
[1074] 톨루엔 (5 mL) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘 (176 mg, 1.00 mmol)의 용액에 이소부티로니트릴 (69 mg, 1.00 mmol) 및 KHMDS (1.0 M, 1.0 mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반한 다음, NH4Cl (aq.) (10 mL)로 켄칭하고 EA (10 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 분취형-TLC (PE: EA=2:1)로 정제하여 2-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (100 mg, 44.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61-7.56 (m, 2 H), 7.44-7.42 (m, 1 H), 1.75 (s, 6 H).
[1075] 단계 2: 에틸 6-(2-시아노프로판-2-일)피콜리네이트의 합성
[1076] EtOH (10 mL) 중 2-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (160 mg, 0.71 mmol)의 용액에 AcOK (209 mg, 2.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=10:1)로 정제하여 에틸 6-(2-시아노프로판-2-일)피콜리네이트 (135 mg, 87.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 219.2.
[1077] 단계 3: 6-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산의 합성
[1078] MeOH/H2O (10 mL/2 mL) 중 에틸 6-(2-시아노프로판-2-일)피콜리네이트 (220 mg, 1.01 mmol)의 용액에 LiOH (72 mg, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고 EA로 추출하였다. 1N HCl로 수성상을 pH=2-3으로 조정하고, DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 6-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (190 mg, 88.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 191.1.
[1079] 단계 4: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드의 합성
[1080] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (70 mg, 0.19 mmol), 6-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (36 mg, 0.19 mmol), HATU (109 mg, 0.29 mmol) 및 DIEA (74 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케익을 MeOH (5 mL)로 연화, 여과하였다. 고체를 건조시켜 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린아미드 (19.3 mg, 18.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 3H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.02 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.94 (J = 8.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.82 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 539.2.
실시예 183: N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈설폰아미드 (화합물 183)의 제조
[1081] 단계 1: 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8, 9- 디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-2-아민의 합성
[1082] 디옥산/H2O (25/5 mL) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (500 mg, 1.56 mmol, 1.0 eq) 및 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (512 mg, 2.02 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에 Pd(G)3 (132 mg, 0.156 mmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (1.5 g, 4.68 mmol, 3.0 eq), Ru-phos (73 mg, 0.156 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 하에 16시간 교반하였다. 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH =10:1) 상에서 정제하여 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8, 9- 디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-2-아민 (320 mg, 55.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1083] 단계 2: N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1084] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq), 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (30.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 HATU (121.6 mg, 0.32 mmol, 2.0 eq) 및 DIEA (41.3 mg, 0.32 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. H2O (20 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 EA로 2회 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈설폰아미드 (5.0 mg, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.61 (t, J=7.6 Hz,1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.77-4.76 (m, 2H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H, 1.73 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 540.1.
실시예 184: N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린설폰아미드의 제조
[1085] 단계 1: N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린설폰아미드의 합성
[1086] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.29 mmol, 1.1 eq) 및 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (50 mg, 0.27 mmol, 및 1.0 eq)의 혼합물에 TEA (0.2 mL) 및 HATU (152 mg, 0.4 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. H2O (20 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 EA로 2회 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH4CO3)로 정제하여 N-(4-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린설폰아미드 (38.9 mg, 27.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 4H), 1.76 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 541.15
실시예 185: N-(2-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린설폰아미드 (화합물 185)의 제조
[1087] 단계 1: 6-(3-아미노-2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-2-아민의 합성
[1088] 디옥산/H2O (25/5 mL) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (500 mg, 1.56 mmol, 1.0 eq) 및 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (512 mg, 2.02 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에 Pd(G)3 (132 mg, 0.156 mmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (1.5 g, 4.68 mmol, 3.0 eq), Ru-phos (73 mg, 0.156 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH =10:1)으로 정제하여 6-(3-아미노-2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-2-아민 (410 mg, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1089] 단계 2: N-(2-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8, 9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린설폰아미드의 합성
[1090] DMF (3 mL) 중 6-(3-아미노-2-클로로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) 및 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (57 mg, 0.30 mmol, 및 1.1 eq)의 혼합물에 DIEA (0.1 mL) 및 HATU (154 mg, 0.41 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. H2O (20 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 EA (20 mL)로 2회 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH4CO3)로 정제하여 N-(2-클로로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8, 9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린설폰아미드 (14.0 mg, 9.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.75 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 2H), 4.70-4.67 (m,, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 1.81 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 541.10.
실시예 186: N-(4-클로로-2-플루오로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈설폰아미드 (화합물 186)의 제조
[1091] 단계 1: (3-아미노-6-클로로-2-플루오로페닐)보론산의 합성
[1092] THF (30 mL) 중 4-클로로-2-플루오로아닐린 (2 g, 13.8 mmol)의 용액을 -65℃로 냉각하고 n-BuLi (15.18 mmol, 6 mL, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하였다. -65℃에서 30분간 교반한 후, THF (8 mL) 중 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (3115 mg, 14.09 mmol)을 첨가하고 -65℃에서 20분 후, 추가 부분의 n-BuLi (15.18 mmol, 6 mL, 헥산 중 2.5 M)를 첨가한 다음 냉각 배쓰를 제거하였다. 실온에서 20분 후, 혼합물을 - 65℃로 냉각하고 추가 부분의 n-BuLi (15.18 mmol, 6 mL, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하고 - 65℃에서 20분간 유지한 다음, 트리이소프로필 보레이트 (7783 mg, 41.4 mmol)를 첨가하고 냉각 배쓰를 제거한 다음 실온에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 1M HCl로 pH를 2.0으로 조정한 다음 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3, 염수로 세척 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3-아미노-6-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (570 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 189.9.
[1093] 단계 2: 6-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1094] 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 (3-아미노-6-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (200 mg, 1.06 mmol), 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (341 mg, 1.06 mmol), Cs2CO3 (1033 mg, 3.18 mmol) 및 Pd(G3) (89 mg, 0.106 mmol) 및 Ruphos (99 mg, 0.212 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 6-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 387.3.
[1095] 단계 3: N-(4-클로로-2-플루오로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1096] DMF (3 mL) 중 6-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.124 mmol), 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (23 mg, 0.124 mmol) 및 DIEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (141 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 N2 하에 48 시간 교반하였다. 용액을 EA로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 농축하고 분취형-TLC (DCM/MeOH = 10/1, 0.1% TEA)으로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1%/NH4HCO3/CH3CN/H2O)으로 정제하여 N-(4-클로로-2-플루오로-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈설폰아미드 (1.4 mg, 2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.04-4.87 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 1.74 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 558.0.
실시예 187: 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 187)의 제조
[1097] 단계 1: 에틸 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트의 제조
[1098] EtOH (30.0 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.51 mmol), AcOK (492 mg, 5.02 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (183 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 충전한 다음 80℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=10:1)로 정제하여 에틸 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (513 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 238.0.
[1099] 단계 2: 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피콜린산의 합성
[1100] THF (10.0 mL), CH3CN (10.0 mL) 및 H2O (10.0 mL) 중 에틸 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (513 mg, 2.16 mmol) 및 LiOH·H2O (454 mg, 10.8 mmol)의 용액을 25℃에서 2.5 시간 교반하였다. 이어서 2 N HCl을 첨가하고, pH를 5~6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL x2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (447 mg, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 210.0.
[1101] 단계 3: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1102] 디옥산 (8.0 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (460 mg, 1.43 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (333 mg, 1.43 mmol), Cs2CO3 (932 mg, 2.86 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (52 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1, +0.1%NH3-MeOH)로 정제한 다음, EA (4.0 mL)로 연화하여 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (364 mg, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 349.0.
[1103] 단계 4: 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1104] DMF (4.0 mL)중 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (44 mg, 0.211 mmol), 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (70 mg, 0.201 mmol) 및 HATU (115 mg, 0.301 mmol)의 용액에 DIEA (52 mg, 0.402 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2하에 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (40 mL x3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM /MeOH=20:1, +0.1% TEA)로 정제하여 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (59.1 mg, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.97 (br, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 540.4.
실시예 188 및 189: N-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 188) 및 N-(6-(2-브로모-4-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-(옥세탄-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 189)의 제조
[1105] 단계 1: 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로 이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1106] 디옥산/H2O (25/5 mL), Pd(dppf)Cl2 (102 mg, 0.13mmol, 0.05 eq) 및 Cs2CO3 (2.4 g, 7.5 mmol, 3.0 eq) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (700 mg, 2.5mmol, 1.0 eq) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (711 mg, 3 mmol, 1.2 eq)의 혼합물을 110℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH =10:1)로 정제하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (750 mg, 80 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1107] 단계 2: 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1108] DMF (5 mL) 중 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (750 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NBS (256 mg, 1.5 mmol, 0.7 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (410 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1109] 단계 3: N-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로 이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 및 N-(6-(2-브로모-4-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)- 8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-(옥세탄-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1110] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq) 및 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (115 mg, 0.6 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 TEA (0.2 mL) 및 HATU (286 mg, 0.9 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 N-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로 이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (4.5 mg, 3.8%) 및 N-(6-(2-브로모-4-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)- 8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-(옥세탄-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (5.9 mg, 5.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 188: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 9.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37-8.25 (m, 3H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 2H), 4.09-3.88 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 604.0. 화합물 189: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 9.06 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.83-4.81 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 777.0.
실시예 190: N-(5- 메틸 -4-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (화합물 190)의 제조
[1111] 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 133에 설명되어 있다.
[1112] 단계 1: 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드의 합성
[1113] SOCl2 (10 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (300 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 생성물인 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (400 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[1114] 단계 2: N-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)벤즈설폰아미드의 합성
[1115] DCM (20 mL) 중 4-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (300 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA (2 mL)의 냉각된 (0oC) 혼합물에 DCM (3 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (400 mg, 미정제)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척, 농축하여 N-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)벤즈설폰아미드 (500 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 530.8.
[1116] 단계 3: N-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드의 합성
[1117] MeOH (20 mL) 중 N-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)벤즈설폰아미드 (500 mg, 미정제) 및 K2CO3 (500 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EA (50 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석한 다음, 수성상을 EA (50 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조한 다음 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc : PE=1:3 , v/v) 상에서 정제하여 생성물인 N-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (200 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M-200)+ m/z: 358.9.
[1118] 단계 4: N-(5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드의 합성
[1119] 디옥산 (5 mL) 중 N-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (90 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (95 mg, 0.38 mmol, 1.5 eq), KOAc (49 mg, 0.5 mmol, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (30 mg)의 혼합물을 115℃에서 16 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 반응 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ([M-200]+ m/z: 325.1.
[1120] 단계 5: N-(5-메틸-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드의 합성
[1121] N-(5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (반응 용액), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (118 mg, 0.86 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (30 mg)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (DCM : MeOH=20:1 , v/v) 및 분취형-HPLC (0.1% NH4HCO3)로 정제하여 N-(5-메틸-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (15 mg, 11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31-8.24 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.17-3.86 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 480.0.
실시예 191: N-(6- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 191)의 제조
[1122] 단계 1: N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1123] SOCl2 (3mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (191 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 농축시켜 고체를 얻었다. 고체 생성물을 DCM (2 mL)에 용해시킨 다음, 이것을, DCM (5 mL) 중 TEA (300 mg, 3.0 mmol), 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (187 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (30 mLx2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 농축하고 플래쉬 정제하여 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (170 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 360.0.
[1124] 단계 2: (2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)피리딘-3-일)보론산의 합성
[1125] 1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (72 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv), Pin2B2 (76 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv), KOAc (60 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2(dppf) (29 mg, 0.04 mmol, 20 mol %)의 혼합물을 N2 하에 3 시간 환류시켰다. 반응 용액을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 325.0.
[1126] 단계 3: N-(6-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1127] 1, 4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5mL) 중 (2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)피리딘-3-일)보론산 (상기 용액, 0.2 mmol, 1.0 equiv), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (54 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv), K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2 (dppf) (28 mg, 0.04 mmol, 20 mol %)를 90℃에서 2시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC로 정제하여 N-(6-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (16.7 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.08-3.90 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 481.0.
실시예 192: N-(5- 메틸 -6-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 192)의 제조
[1128] 단계 1: N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1129] DMF (10 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (700 mg, 1.90 mmol)의 용액에 6-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (753 mg, 4.03 mmol), HATU (2.0 g, 5.49 mmol) 및 TEA (1.4 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 10 : 1)로 정제하여 N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (750 mg, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 361.9.
[1130] 단계 2: N-(5-메틸-6-(트리메틸스타닐)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1131] 톨루엔 (5 mL) 중 N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (150 mg, 0.42 mmol)의 용액에 1,1,1,2,2,2-헥사메틸 디스타난 (273 mg, 0.83 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM (5 mL)로 희석, 여과하고 여액을 농축하여 N-(5-메틸-6-(트리메틸스타닐)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (430 mg, 미정제)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 446.0.
[1132] 단계 3: N-(5-메틸-6-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1133] 1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-(5-메틸-6-(트리메틸스타닐)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (330 mg, 0.32 mmol)의 용액에 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (107 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0.032 mmol), CuI (5 mg, 0.032 mmol) 및 CsF (6 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 MW 하에 8 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(5-메틸-6-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (50.4 mg, 33% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.17 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 481.4.
실시예 193: 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 (화합물 193)의 제조
[1134] 단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드의 합성
[1135] DMF (1 방울) 및 DCM (2 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (80 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 307.1
[1136] 단계 2: 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드의 합성
[1137] DCM (2 mL) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (50 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 DCM (1 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (80 mg 미정제)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc: PE=1:3, v/v)로 정제하여 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 (45 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 507.9
[1138] 단계 3: 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드의 합성
[1139] 디옥산 (6 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 (45 mg, 0.09 mmol, 1.0eq), K2CO3 (37 mg, 0.27 mmol, 3.0eq), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (25 mg, 0.09 mmol, 1.0eq)의 혼합물을 100℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 (8.3 mg, 16% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.23-7.22 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 581.0.
실시예 194: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 (화합물 194)의 제조
[1140] 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 139에 설명되어 있다.
[1141] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드의 합성
[1142] HATU (86 mg, 0.23 mmol)를 DMF (2 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol), 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.17 mmol), DIEA (58 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mLx2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척, Na2SO4로 건조, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 포르메이트 (23.5 mg, 18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 599.7.
실시예 195: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 195)의 제조
[1143] 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 102에 설명되어 있다.
[1144] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1145] 디옥산/H2O (120 mL/20 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (3.5 g, 10.12 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (4.1 g, 10.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (740 mg, 1.01 mmol), Cs2CO3 (9.9 g, 30.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (1.6 g, 29.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1146] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 546.3.
실시예 196: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 196)의 제조
[1147] 단계 1: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1148] 디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (300 mg, 0.87 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (202 mg, 0.87 mmol), Cs2CO3 (848 mg, 2.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (64 mg, 0.087 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1, +0.5% TEA)로 정제하여 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 62.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 373.2.
[1149] 단계 2: 2-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-2-올의 합성
[1150] 건조 THF (10 mL) 중 2-클로로-4-요오도피리딘 (500 mg, 2.09 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (1.3 mL, 1.6 M, 2.09 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 15분간 교반한 다음, 프로판-2-온 (364 mg, 6.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl aq (20 mL)로 켄칭하고 EA (20 mL x 3)로 추출한 다음, Na2SO4로 건조, 여과하였다. 한데 모은 유기층을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)로 정제하여 2-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-2-올 (250 mg, 69.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M-H)- m/z: 170.2.
[1151] 단계 3: 2-클로로-4-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘의 합성
[1152] 건조 DCM (10 mL) 중 2-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-2-올 (240 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 DAST (560 mg, 3.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 aq (20 mL)으로 켄칭하고 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과하였다. 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)로 정제하여 2-클로로-4-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘 (130 mg, 53.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 174.1.
[1153] 단계 4: 에틸 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜리네이트의 합성
[1154] EtOH (20 mL) 중 2-클로로-4-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘 (130 mg, 0.75 mmol), AcOK (293 mg, 3.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 충전한 다음 80℃에서 16 시간 동안 CO하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=4:1)로 정제하여 에틸 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜리네이트 (120 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 212.1.
[1155] 단계 5: 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜린산의 합성
[1156] MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 에틸 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜리네이트 (120 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 LiOH (70 mg, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응을 NH4Cl aq.로 켄칭하고 1N HCl로 수성상을 pH=2-3으로 조정한 다음, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)으로 정제하여 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜린산 (80 mg, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 184.0.
[1157] 단계 6: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1158] 건조 DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.11 mmol), 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜린산 (22 mg, 0.12 mmol), HATU (82 mg, 0.22 mmol) 및 DIEA (42 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (20 mLx3)으로 추출한 다음, Na2SO4로 건조, 여과하였다. 한데 모은 유기층을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 4-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (17 mg, 26.4 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1159] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 10.07 (br, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 538.4.
실시예 197: 4-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 197)의 제조
[1160] 단계 1: 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘의 합성
[1161] DCM (10 mL) 중 1-(2-브로모피리딘-4-일)에탄-1-온 (950 mg, 4.75 mmol)의 용액에 DAST (1.9 g, 11.88 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO3 (aq.) (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=5:1)로 정제하여 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (630 mg, 60.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
[1162] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 2.00 (t, J=19.4 Hz, 3 H).
[1163] 단계 2: 에틸 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트의 합성
[1164] EtOH (10 mL) 중 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (630 mg, 2.84 mmol)의 용액에 AcOK (834 mg, 8.51 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (208 mg , 0.28 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 CO하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (10 mL)로 세척, Na2SO4로 건조하고 여과한 다음 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=3:1)로 정제하여 에틸 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트 (600 mg, 98.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 216.2
[1165] 단계 3: 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜린산의 합성
[1166] MeOH/H2O (10 mL/2 mL) 중 에틸 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트 (600 mg, 2.78 mmol)의 용액에 LiOH (201 mg, 8.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고 1N HCl로 수성상을 pH=2-3으로 조정한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 한데 모아 Na2SO4로 건조, 여과하고 진공 농축하여 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜린산 (440 mg, 84.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 188.2.
[1167] 단계 4: 4-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1168] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.27 mmol), 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜린산 (50 mg, 0.27 mmol), HATU (153 mg, 0.40 mmol) 및 DIEA (104 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과하고 여과 케익을 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 4-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (30.8 mg, 21.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1169] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 9.80 (br, 1H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (t, J = 19.2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 542.4.
실시예 198: 4-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 198)의 제조
[1170] 단계 1: 4-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1171] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.27 mmol), 4-(tert-부틸)피콜린산 (58 mg, 0.27 mmol), HATU (153 mg, 0.40 mmol) 및 DIEA (104 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과하고 여과 케익을 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 4-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (30.2 mg, 21.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1172] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z : 534.4.
실시예 199: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 199)의 제조
[1173] 단계 1: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1174] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.40 mmol), 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (77 mg, 0.40 mmol), HATU (230 mg, 0.60 mmol) 및 DIEA (156 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (66.8 mg, 30.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1175] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 9.78 (br, 1H), 9.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 545.3.
실시예 200: 4-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 200)의 제조
[1176] 단계 1: 4-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1177] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (85 mg, 0.23 mmol), 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린산 (248 mg(미정제), 1.37 mmol), HATU (130 mg, 0.34 mmol) 및 DIEA (88 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 4-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (25.5 mg, 20.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1178] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 536.5.
실시예 201: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린설폰아미드 (화합물 201)의 제조
[1179] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린설폰아미드
[1180] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (90 mg, 0.23 mmol), 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린산 (250 mg(미정제), 1.38 mmol), HATU (131 mg, 0.35 mmol) 및 DIEA (90 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린설폰아미드 (16.9 mg, 13.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1181] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 554.2.
실시예 202: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 202)의 제조
[1182]단계 4: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1183] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.38 mmol), 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산 (73 mg, 0.38 mmol), HATU (220 mg, 0.58 mmol) 및 DIEA (149 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (66.8 mg, 30.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1184] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.81 (br, 1H), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 563.3.
실시예 203: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 203)의 제조
[01185 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1186] DMF (5 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.077 mmol, 1.0 eq) 및 피콜린산 (14mg, 0.12mmol, 1.2 eq)의 용액에 DIEA (0.1 mL) 및 HATU (58 mg, 0.15 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 N2 하에 1시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (6.0 mg, 17 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1187] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 496.0.
실시예 204: 2 - 플루오로 -N-(4- 메틸 -3-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈설폰아미드 (화합물 204)의 제조
[1188] 단계 1: 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈설폰아미드 포름산 염의 합성
[1189] DMF (1 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol), 2-플루오로벤조산 (27 mg, 0.19 mmol) 및 HATU (92 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에, DIEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈설폰아미드 포름산 염 (16.5 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1190] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 9.82-9.67 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 495.2.
실시예 205: 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (화합물 205)의 제조
[1191] 단계 1: 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드의 합성
[1192] 건조 DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol), 3-플루오로피콜린산 (23 mg, 0.16 mmol), HATU (122 mg, 0.32 mmol) 및 DIEA (62 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출한 다음, Na2SO4로 건조, 여과하였다. 한데 모은 유기층을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH) 및 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피콜린설폰아미드 (28.1 mg, 35 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1193] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-7.80 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 496.3.
실시예 206: 2 - 플루오로 -N-(4- 메틸 -3-(2-((4- 모르폴리노페닐 )아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈설폰아미드 (화합물 206)의 제조
[1194] 단계 1: 6-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1195] DMSO (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (550 mg, 1.76 mmol)의 용액에 4-모르폴리노아닐린 (469 mg, 2.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 여과한 다음 필터-케익을 물로 세척하고, 진공 건조하여 6-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (690 mg, 92.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 426.9 및 428.9
[1196] 단계 2: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]pyr ido[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1197] 디옥산/H2O (8 mL/2 mL) 중 6-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (190 mg, 0.44 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (104 mg, 0.44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.044 mmol), Cs2CO3 (435 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]pyr ido[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 454.3.
[1198] 단계 3: 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((4-모르폴리노페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1199] DMF (3 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 2-플루오로벤조산 (31 mg, 0.22 mmol), HATU (126 mg, 0.33 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 얻어진 고체를 여과하였다. 여과된 케익을 분취형-HPLC (0.1% NH3`H2O)로 정제하여 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-((4-모르폴리노페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈설폰아미드 (24.4 mg, 19.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1200] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 4H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 576.1.
실시예 207: N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (화합물 207)의 제조
[1201] 단계 1: N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈설폰아미드의 합성
[1202] DMF (35.0 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.34 g, 12.3 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (3.0 g, 12.9 mmol), DIEA (4.6 g, 36.0 mmol) 및 HATU (7.0 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈설폰아미드 (4.5 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 406.2.
[1203] 단계 2: 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민의 합성
[1204] DMSO (50.0 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (3.8 g, 12 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-아민 (1.96 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (500 mL)로 희석하고 실온에서 3.0 시간 교반한 다음 여과하였다. 수집된 케익을 건조시켜 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (2.76 g, 63.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 356.9 및 358.9
[1205] 단계 3: N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드의 합성
[1206] 디옥산 (30.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 중 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (1.6 g, 4.48 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (1.9 g, 4.7 mmol), Cs2CO3 (4.38 g, 13.44 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (328 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=30/1, +0.5% TEA)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 EA (40 mL)로 연화하고 여과하여 N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (1.155 g, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1207] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 556.5.
실시예 208: N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 208)의 제조
[1208] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1209] 디옥산/H2O (20 mL/5 mL) 중 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (560 mg, 1.56 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (635 mg, 1.56 mmol), Pd(dppf)Cl2 (114 mg, 0.156 mmol), Cs2CO3 (1.5 g, 4.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (EA:MeOH=10:1)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (380 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1210] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 557.2.
실시예 209: N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 209)의 제조
[1211] 단계 1: 6-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1212] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (106 mg, 미정제), 2-메틸피리딘-3-아민 (73 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 6-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 33 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 357.1 및 359.1.
[1213] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산의 합성
[1214] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 (6-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.11 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (55 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3 (110 mg, 0.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산 (6.7 mg, 10.7 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1215] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z : 557.5.
실시예 210: N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 210)의 제조
[1216] 단계 1: 6-브로모-N-(4-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1217] LiHMDS (0.7 mL, 0.70 mmol)를 THF (5 mL) 중 4-메틸피리딘-3-아민 (76 mg, 0.70 mmol)의 혼합물에 -60℃에서 적가하고 혼합물을 -60℃에서 0.5 시간 교반하였다. 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol)을 혼합물에 -60℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE= 0% 내지 90%, DCM:MeOH=9:1)로 정제하여 6-브로모-N-(4-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 358.9
[1218] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1219] 디옥산:H2O(10:1) (5 mL) 중 6-브로모-N-(4-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.22mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (100 mg, 0.25 mmol), Cs2CO3 (215 mg, 0.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 EA:n-헥산 (1:10)으로 연화하여 추가 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (9.1 mg, 7.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
[1220] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 557.1.
실시예 211: N-(3-(2-((2,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 211)의 제조
[1221] 단계 1: 6-브로모-N-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1222] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 미정제), 2,6-디메틸피리딘-3-아민 (73 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석하고 염수 (20 mL*2)로 세척한 다음, 한데 모은 유기상을 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1) 및 분취형-TLC (PE:EA=0:1)로 정제하여 6-브로모-N-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 371.0, 373.0.
[1223] 단계 2: N-(3-(2-((2,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산의 합성
[1224] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-N-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (79 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3 (158 mg, 0.49 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 ㅊ추충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 먼저, 이어서 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(3-(2-((2,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산 (10.0 mg, 10.9 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1225] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.03 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 571.2.
실시예 212: N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 212)의 제조
[1226] 단계 1: 6-브로모-N-(2-메틸피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1227] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 미정제)의 혼합물에 2-메틸피리딘-3-아민 (41 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 aq. NH4Cl (20 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 농축하고 분취형-TLC (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 6-브로모-N-(2-메틸피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (31 mg, 13.6 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 357.1 및 359.1.
[1228] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1229] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-N-(2-메틸피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.08 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (41 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3 (82 mg, 0.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 ㅊ추충전하고, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 먼저, 이어서 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (2.3 mg, 4.9 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1230] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 557.8.
실시예 213: N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 213)의 제조
[1231] 단계 1: 6-브로모-N-(3-메틸피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1232] DMSO (2 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액에 3-메틸피리딘-4-아민 (33.5 mg, 0.310 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)으로 정제하여 6-브로모-N-(3-메틸피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 357.1.
[1233] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1234] 디옥산 (1.8 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 6-브로모-N-(3-메틸피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.056 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (25 mg, 0.062 mmol), Cs2CO3 (54.6 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4.1 mg, 0.0056 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 실리카 컬럼 (DCM:MeOH= 10:1), 이어서 분취형-HPLC(0.1% FA) 및 분취형-TLC (DCM:MeOH= 10:1)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (2.9 mg, 6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1235] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.15 (br, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 3H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 557.8.
실시예 214: N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 214)의 제조
[1236] 단계 1: 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 합성
[1237] DMSO (2 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 피리딘-4-아민 (36 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (40 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 343.1.
[1238] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1239] 디옥산 (4 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-브로모-N-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.087 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (39 mg, 0.096 mmol), Cs2CO3 (85 mg, 0.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6.4 mg, 0.0087 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 110℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE 5% 내지 90% DCM:MeOH= 10:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 MeOH (5 mL)로 연화하여 N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (13.4 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1240] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.19 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 543.4.
실시예 215: N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 215)
[1241] 단계 1: 6-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1242] DMF (5 mL) 중 피리딘-3-아민 (30 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 NaH (16 mg, 0.38 mmol)를 0℃에서 첨가하고 0.5 시간 교반한 다음, 이어서 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (106 mg, 미정제)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 6-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 33 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 343.0, 345.0.
[1243] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1244] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 (6-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (57 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3 (114 mg, 0.35 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (2.8 mg, 4.4 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1245] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.14 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 543.4.
실시예 216: N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 216)의 제조
[1246] N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 제조는 실시예 106에 설명되어 있다.
[1247] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1248] DMSO (0.5 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (120 mg, 미정제) 및 피리딘-2-아민 (100 mg)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축한 다음 플래쉬 (DCM: MeOH =10:1) 및 분취형-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(피리딘-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (5.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1249] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 543.0.
실시예 217: N-(4-메틸-3-(2-(피라진-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 217)의 제조
[1250] 단계 1: 6-브로모-N-(피라진-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1251] 건조 THF (5 mL) 중 피라진-2-아민 (61 mg 0.64 mmol)의 용액에 NaH (32 mg, 0.80 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl aq.로 켄칭하고 EA로 희석하였다. 한데 모은 추출물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 6-브로모-N-(피라진-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (35 mg, 31.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 344.1 및 346.1.
[1252] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(피라진-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드
[1253] 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-브로모-N-(피라진-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (45 mg, 0.131 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (58 mg, 0.144 mmol), Cs2CO3 (128 mg, 0.392 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.006 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 95℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 MeOH (1 mL)로 연화시켜 N-(4-메틸-3-(2-(피라진-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (15.3 mg, 13.1 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1254] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 2H), 4.03 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 544.3.
실시예 218: N-(3-(2-((3-클로로피리딘-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 218)의 제조
[1255] 단계 1: 6-브로모-N-(3-클로로피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1256] 건조 THF (5 mL) 중 3-클로로피리딘-2-아민 (83 mg 0.64 mmol)의 용액에 NaH (32 mg, 0.80 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 6-브로모-N-(3-클로로피리딘-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 16.6% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 377.0 및 379.0.
[1257] 단계 2: N-(3-(2-((3-클로로피리딘-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산의 합성
[1258] 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-브로모-N-(피라진-2-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (48 mg, 0.127 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (57 mg, 0.140 mmol), Cs2CO3 (125 mg, 0.381 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.006 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 95℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(3-(2-((3-클로로피리딘-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산 (17.3 mg, 21. % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1259] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 577.3.
실시예 219: N-(3-(2-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 219)의 제조
[1260] N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 제조는 실시예 106에 설명되어 있다.
[1261] 단계 1: N-(3-(2-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1262] DMSO (6.0 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (130 mg, 0.25 mmol), 3-플루오로피리딘-4-아민 (280 mg, 2.54 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL),로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 N-(3-(2-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (5 mg, 4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1263] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.73 (br, 1H), 9.55-9.49 (m, 2H), 8.98 (br, 1H), 8.49-8.43 (m, 2H), 8.00-7.89 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.40-4.37(m, 2H), 2.35 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 561.1.
실시예 220: N-(3-(2-((3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 220)의 제조
[1264] 단계 1: N-(3-(2-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1265] DMSO (3.0 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (100 mg, 0.20 mmol), 3-플루오로피리딘-2-아민 (219 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (20 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척, Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 N-(3-(2-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (15 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1266] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 561.1.
실시예 221: N-(3-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 221)의 제조
[1267] 단계 1: N-(3-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1268] DMSO (8 방울) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (70 mg, 미정제)의 용액에 6-메톡시피리딘-3-아민 (124 mg, 1 mmol)을 첨가하여JTek. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 N-(3-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (18 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
[1269] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 2H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 573.0.
실시예 222: N-(3-(2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 222)
[1270] 단계 1: N-(3-(2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1271] DCM (3 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (43 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 DMSO (0.1 mL) 중 2-메톡시피리딘-3-아민 (62 mg, 0.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 200℃에서 2시간 교반하고 분취형-HPLC (0.5%FA)으로 정제하여 N-(3-(2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (4.8 mg, 8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[1272] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.42 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 573.0.
실시예 223 및 실시예 224: N-(3-(2-((4-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 223)의 제조 및 N-(3-(2-((4-히드록시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 224)의 제조
[1273] 단계 1: N-(3-(2-((4-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 및 N-(3-(2-((4-히드록시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1274] N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에, m-CPBA (43 mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 DMSO (0.5 mL) 중 4-메톡시피리딘-3-아민 (62 mg, 0.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16 시간 교반하고 분취형-HPLC(NH4HCO3)으로 정제하여 N-(3-(2-((4-메톡시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (3.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.및 N-(3-(2-((4-히드록시피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (2.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1275] 화합물 223:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.43 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz,1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 3H), 4.19 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 573.0.
[1276] 화합물 224: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.99-8.97 (m, 2H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 559.0.
실시예 225: N-(3-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 225)의 제조
[1277] 단계 1: 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘- 2-아민의 합성
[1278] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-플루오로아닐린 (71 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 3), 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음 진공 농축시켰다. 잔사를 EA (8 mL)로 연화하고 여과하여 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘- 2-아민 (33 mg, 29% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 361.9.
[1279] 단계 2: N-(3-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1280] 디옥산/H2O (6 mL/2 mL) 중 6-브로모-N-(2-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (33 mg, 0.091 mmol)의 혼합물에 N-(4-메틸-3- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (39 mg, 0.096 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6.7 mg, 0.009 mmol), Cs2CO3 (89 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1.5 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (25 mL)로 희석한 다음, H2O (10 mL x 3), 염수 (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA=100%)로 정제하여 N-(3-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (22.2 mg, 44% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
[1281] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.84-7.84 (m, 2H), 7.79-7.64 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 5H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 560.4.
실시예 226: N-(3-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 226)의 제조
[1282] 단계 1: 6-브로모-N-(3-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2 -아민의 합성
[1283] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 3-플루오로아닐린 (53 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 aq. NH4Cl (10 mL x 3) 및 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 진공 농축하였다. 잔사를 EA (5 mL)로 연화하고 여과하여 6-브로모-N-(3-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2 -아민 (53 mg, 46% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 359.9 및 361.9.
[1284] 단계 2: N-(3-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드
[1285] 디옥산/H2O (6 mL/2 mL) 중 6-브로모-N-(3-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (53 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (63 mg, 0.15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.014 mmol), Cs2CO3 (144 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1.5 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기상을 H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL x 2)로 세척, Na2SO4건조하고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA=100%)로 정제한 다음, EA (5 mL)로 연화하여 N-(3-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (8.6 mg, 11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1286] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 560.4.
실시예 227: N-(3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 227)의 제조
[1287] 단계 1: 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민의 합성
[1288] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (113 mg, 0.36 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (80 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 (10 mL x 3), 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 진공 농축하였다. 잔사를 EA (10 mL)로 연화 및 여과하여 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (67 mg, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 360.0 및 362.0.
[1289] 단계 2: N-(3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1290] 디옥산/H2O (7 mL/3 mL) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (67 mg, 0.186 mmol)의 혼합물에 N-(4-메틸-3- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (83 mg, 0.205 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.0186 mmol), Cs2CO3 (181 mg, 0.558 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O (10 mL x 3), 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA=100%)로 정제하여 N-(3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (43.1 mg, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1291] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 560.5.
실시예 228: N-(3-(2-((3-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 228)의 제조
[1292] 단계 1: 6-브로모-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 합성
[1293] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (113 mg, 0.36 mmol)의 용액에 3-플루오로아닐린 (90 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 3), 염수 (10 mL x 3)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조, 진공 농축하였다. 잔사를 EA (10 mL)로 연화시켜 6-브로모-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (67 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 374.0 및 376.0.
[1294] 단계 2: N-(3-(2-((3-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1295] 디옥산/H2O (7 mL/3 mL) 중 6-브로모-N-(3-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (67 mg, 0.178 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (79 mg, 0.196 mmol), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.018 mmol), Cs2CO3 (173 mg, 0.534 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O (10 mL x 3), 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA=100%)로 정제한 다음 MeOH (3 mL)로 연화시켜 N-(3-(2-((3-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (15.2 mg, 15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1296] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 4.14 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 574.4.
실시예 229: N-(3-(2-((3-(히드록시메틸)페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 229)의 제조
[1297] 단계 1: (3-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐) 메탄올의 합성
[1298] DMSO (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (crude, 432 mg, 0.68 mmol)의 용액에 (3-아미노페닐)메탄올 (125 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 EA (5.0 mL)에 의해 연화하여 정제하여 (3-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐) 메탄올 (200 mg, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 372.0 및 374.0.
[1299] 단계 2: N-(3-(2-((3-(히드록시메틸)페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산의 합성
[1300] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 (3-((6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄올 (150 mg, 0.40 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (195 mg, 0.48 mmol), Cs2CO3 (395 mg, 1.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(3-(2-((3-(히드록시메틸)페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산 (29.7 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1301] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.96 (br, 1H), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.9 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 572.5.
실시예 230: N-(4-메틸-3-(2-((피리딘-3-일메틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드e (화합물 230)의 제조
[1302] 단계 1: 6-브로모-N-(피리딘-3-일메틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1303] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘 (crude, 50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 피리딘-3-일메탄아민 (35 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 6-브로모-N-(피리딘-3-일메틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 70% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 357.0 및 359.0.
[1304] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((피리딘-3-일메틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1305] 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-브로모-N-(피리딘-3-일메틸)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.108 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (48 mg, 0.118 mmol), Cs2CO3 (105 mg, 0.323 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((피리딘-3-일메틸)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (10.0 mg, 22.8 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1306] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 557.3.
실시예 231: N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸티아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 231)의 제조
[1307] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-메틸티아졸-5-아민의 합성
[1308] DMSO (30 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.60 mmol)의 용액에 2-메틸티아졸-5-아민 (273 mg, 2.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-메틸티아졸-5-아민 (250 mg, 39.2% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 363.1 및 365.1.
[1309] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸티아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1310] 디옥산/H2O (120 mL/20 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-메틸티아졸-5-아민 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (224 mg, 0.55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.055 mmol), Cs2CO3 (539 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((2-메틸티아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (63.2 mg, 20.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1311] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 563.3.
실시예 232: N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 232)의 제조
[1312] N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 제조는 실시예 106에 설명되어 있다.
[1313] 단계 1： N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1314] DMSO (1 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (150 mg, 미정제), DIEA (0.3 mL) 및 5-메틸티아졸-2-아민 (100 mg)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (6.4 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 562.9.
실시예 233: N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 233)의 제조
[1315] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1316] DMSO (8 방울) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (100 mg, 미정제)의 용액에 4-메틸티아졸-2-아민 (342 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (3.2 mg, 4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[1317] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (br, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 234: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 234)의 제조
[1318] 단계 1: 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1319] DMSO (20 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (5.5 g, 17.5 mmol)의 용액에 1- 메틸-1H-피라졸-3-아민 (3.4 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃ 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (4 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 346.1 및 381.1.
[1320] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염의 합성
[1321] 디옥산/H2O(10:1) (250 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (4 g, 11.6 mmol )의 혼합물에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (4.7 g, 11.6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (850 mg, 1.16 mmol), Cs2CO3 (11.3 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3회 탈기하고 N2로 충전한 다음 110℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻은 다음 EA (200 mL)로 2회 연화하여 N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염 (4494 mg, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1322] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 1H),10.93 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.06-9.05 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.73 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 546.3.
실시예 235: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 235)의 제조
[1323] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1324] DCM (10 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (100 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (86 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 DMSO (0.5 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (97 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 교반한 다음 플래쉬 (DCM: MeOH =10:1) 및 분취형-HPLC (0.5% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (6.8 mg, 6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[1325] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 5H), 2.32 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 546.0.
실시예 236: N-(3-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 236)의 제조
[1326] 단계 1: 6-브로모-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1327] 건조 DMF (6.0 mL) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (112 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 NaH (54 mg, 1.34 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하고 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (210 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM (50 mL x3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고 이를 EA/PE (1/1, 2.0 mL)로 연화하여 6-브로모-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (12 mg, 5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 358.0 및 360.0.
[1328] 단계 2: N-(3-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염화수소의 합성
[1329] 디옥산 (1.0 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 6-브로모-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (10 mg, 0.03 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (13.5 mg, 0.033 mmol), Cs2CO3 (19.6 mg, 0.06 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.3 mg, 0.003 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 충전한 다음 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 분취형-TLC (DCM/MeOH=10/1) 및 분취형-HPLC (0.1%HCl)으로 정제하여 N-(3-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염화수소 (0.96 mg, 6.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1330] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.17 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 560.3.
실시예 237: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 237)의 제조
[1331] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1332] DMSO (0.2 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (51 mg, 0.1 mmol), 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민 (98 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1) 및 분취형-HPLC (0.5%FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (5.4 mg, 10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
[1333] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H),10.56 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.20-4.19 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 547.0.
실시예 238: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 238)의 제조
[1334] 단계 1: 6-브로모-N-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1335] DMF (6 mL) 중 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (150 mg, 1.53 mmol)의 용액에 NaH (123 mg, 3.07 mmol, 미네랄 오일 중 60%wt)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 DMF (18 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.96 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1 시간 교반한 다음 포화 NH4Cl로 켄칭하여 1M HCl로 pH를 6.0으로 조정하였다. 용액을 농축하고 잔사를 DCM/MeOH =5/1 (10 mL)로 연화하였다. 여액을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-N-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 349.0.
[1336] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포르메이트의 합성
[1337] 디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.058 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (47 mg, 0.116 mmol), Cs2CO3 (57 mg, 0.174 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.0174 mmol)의 혼합물을 105℃에서 N2 하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 플래쉬 크로마토그래피로 직접 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취형-HPLC (0.1%/FA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포르메이트 (2.54 mg, 7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1338] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 4H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z:547.1
실시예 239: N-(3-(2-((1H-테트라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 239)의 제조
[1339] 단계 1: N-(3-(2-((1H-테트라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1340] DMSO (8 방울) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (70 mg, 미정제)의 용액에 1H-테트라졸-5-아민 (170 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 N-(3-(2-((1H-테트라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (10.2 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
[1341] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (br, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.9.
실시예 240 및 241: N-(3-(2-((1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 240) 및 N-(3-(2-(5-아미노-1H-피라졸-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 241)의 제조
[1342] 단계 1: N-(3-(2-((1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 및 N-(3-(2-(5-아미노-1H-피라졸-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1343] DMSO (0.2 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (128 mg, 0.4 mmol, 미정제), 1H-피라졸-5-아민 (332 mg, 4.0 mmol)을 100℃에서 2시간 교반하고, 반응 혼합물을 플래쉬 (DCM: MeOH=10:1)로 정제하여 N-(3-(2-((1H-피라졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (12.5 mg), 및 N-(3-(2-(5-아미노-1H-피라졸-1-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (7.3 mg)를 수득하였다.
[1344] 화합물 241: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 531.9.
[1345] 화합물 240: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.68 (br s, 1H), 4.16 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 532.0.
실시예 242: N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 242)의 제조
[1346] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민의 합성
[1347] DMF (18 mL) 중 3-메틸이소티아졸-5-아민 염산염 (216 mg, 1.44 mmol)의 용액에 NaH (174 mg, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 DMF (18 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (450 mg, 1.44 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 용액을 직접 플래쉬 크로마토그래피 (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민 (170 mg, 29.7% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 363.0.
[1348] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염의 합성
[1349] 디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민 (170 mg, 0.43 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (159 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3 (419 mg, 1.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (63 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염 (121 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1350] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.87 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 563.0.
실시예 243: N-(3-(2-(이소티아졸-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 243)의 제조
[1351] 단계 1: N-(3-(2-히드록시-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1352] THF (20 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (2 g, 미정제, 3.9 mmol)의 용액에 NaOH 용액 (11.7 mL, 11.7 mmol, 물 중 1M)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-히드록시-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (900 mg, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 467.1
[1353] 단계 2: N-(3-(2-클로로-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1354] POCl3 (20 mL) 중 N-(3-(2-히드록시-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (1.3 g, crude, 2.8 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-클로로-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (220 mg, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 485.2
[1355] 단계 3: N-(3-(2-(이소티아졸-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염의 합성
[1356] i-PrOH (32 mL) 및 HCl/디옥산 (8 방울, 디옥산 중 4 M) 중 N-(3-(2-클로로-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (200 mg, 0.412 mmol), 이소티아졸-4-아민 염산염 (112 mg, 0.824 mmol)의 용액을 110℃에서 밀봉 시험관 내에서 2시간 교반하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-(이소티아졸-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염 (107 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1357] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 549.1
실시예 244: N-(4-메틸-3-(8-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6]나프티리딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 244)의 제조
[1358] 단계 1: 1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸의 합성
[1359] DMF (40 mL) 중 2-니트로-1H-이미다졸 (1 g, 8.84 mmol)의 용액에 NaH (707 mg, 17.68 mmol, 미네랄 오일 중 60% wt)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 요오도메탄 (1.95 g, 13.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL) 및 물 (100 mL)로 켄칭하였다.. 반응 혼합물을 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸 (600 mg, 53 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 128.0.
[1360] 단계 2: 1-메틸-1H-이미다졸-2-아민의 합성
[1361] MeOH (20 mL) 중 1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸 (620 mg, 4.88 mmol)의 용액에 Pd/C (124 mg, 20% wt)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 H2 벌룬 하에 6시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 1-메틸-1H-이미다졸-2-아민 (400 mg, 84 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).
[1362] 단계 3: N-(4-메틸-3-(8-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6]나프티리딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1363] 디옥산 (4 mL) 중 N-(3-(2-클로로-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (50 mg, 0.103 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-아민 (30 mg, 0.309 mmol) 및 DIEA (133 mg, 1.03 mmol)의 용액을 110℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1%/TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(8-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a][1,6]나프티리딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 TFA 염 (16 mg, 20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 546.1.
실시예 245: N-(3-(2-(이속사졸-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 245)의 제조
[1364] 단계 1: N-(3-(2-(이속사졸-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염의 합성
[1365] i-PrOH (40 mL) 및 HCl/디옥산 (6 방울, 디옥산 중 4 M) 중 N-(3-(2-클로로-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (240 mg, 0.494 mmol), 이속사졸-4-아민 (166 mg, 1.976 mmol)의 용액을 110℃에서 밀봉 시험관에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-(이속사졸-4-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (106 mg, 38.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1366] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.5.
실시예 246: N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸이속사졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 제조
[1367] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸이속사졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1368] DMF (6 mL) 중 3-메틸이속사졸-5-아민 (133 mg, 1.36 mmol)의 용액에 NaH (109 mg, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 DMF (12 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (700 mg crude, 1.36 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하고, 포화 NH4Cl (10 mL) 및 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공농축하였다 미정제 생성물을 분취형-HPLC (0.1%/TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((3-메틸이속사졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 TFA 염 (6.5 mg, 0.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 547.2.
실시예 247: N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 247)의 제조
[1369] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
[1370] DMF (4 mL) 중 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (111 mg, 0.96 mmol)의 용액에 NaH (38 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 0.5 시간 교반하였다. 이어서 DMF (18 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.48 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적거하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (24 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 366.0
[1371] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1372] 디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (24 mg, 0.066 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (35 mg, 0.0858 mmol), Cs2CO3 (64 mg, 0.198 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.0132 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH =10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드를 수득하였다.
[1373] (2.3 mg, 6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 564.1.
실시예 248: N-(3-(2-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 248)의 제조
[1374] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
[1375] DMF (4 mL) 중 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (162 mg, 1.6 mmol)의 용액에 NaH (64 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 0.5 시간 교반하였다. 이어서 DMF (24 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 0.80 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축 후 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (33 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 352.0
[1376] 단계 2: N-(3-(2-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염의 합성
[1377] 디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (33 mg, 0.09 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (47 mg, 0.117 mmol), Cs2CO3 (87 mg, 0.27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염 (6.4 mg, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 550.1.
실시예 249: N-(3-(2-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 249)의 제조
[1378] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 합성
[1379] DMF (2 mL) 중 1,2,4-티아디아졸-2-아민 (65 mg, 0.64 mmol)의 용액에 NaH (26 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 0.5 시간 교반하였다. 이어서 DMF (12 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl으로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하였다. 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (30 mg, 27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 351.9
[1380] 단계 2: N-(3-(2-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1381] 디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (30 mg, 0.086 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (52 mg, 0.129 mmol), Cs2CO3 (84 mg, 0.258 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.0172 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 DCM/MeOH =10/1으로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (13 mg, 27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1382] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (br, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 550.2.
실시예 250: N-(3-(2-((1,2,3-티아디아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 250)의 제조
[1383] 단계 1: N-(3-(2-((1,2,3-티아디아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 염산염의 합성
[1384] DMF (4 mL) 중 1,2,3-티아디아졸-5-아민 (47 mg, 0.465 mmol)의 용액에 NaH (37 mg, 0.93 mmol, 미네랄 오일 중 60% wt)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 DMF (6 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (160 mg, 0.31 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 얻어진 용액을 플래쉬 크로마토그래피로 직접 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-((1,2,3-티아디아졸-5-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (5.1 mg, 3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1385] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz , 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 550.2.
실시예 251: N-(3-(2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 251)의 제조
[1386] 단계 1: N-(3-(2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
[1387] DMF (3 mL) 중 1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (45 mg, 0.528 mmol)의 용액에 NaH (21 mg, 0.528 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 DMF (8 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (90 mg, 0.176 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하고 포화 NH4Cl (10 mL) 및 물 (60 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EA (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 미정제 생성물을 분취형-HPLC (0.1%/TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(3-(2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (15 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1388] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (br, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 534.1.
실시예 252: N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 252)의 제조
[1389] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포르메이트의 합성
[1390] DMF (3 mL) 중 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (52 mg, 0.528 mmol)의 용액에 NaH (21 mg, 0.528 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 DMF (8 mL) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (90 mg, 0.176 mmol)의 용액을 상기 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하고 포화 NH4Cl (10 mL) 및 물 (60 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EA (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 미정제 생성물을 분취형-HPLC (0.1%/FA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포르메이트 (7.5 mg, 7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 548.2.
실시예 253 및 254: N-(3-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 253) 및 N-(3-(2-(3-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 254)의 제조
[1391] 출발 물질로서 1H-1,2,4-트리아졸-3-아민을 사용하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다. 2 개의 이성질체가 수득되었고, 화합물 253 (4.4 mg, 4.8% 수율) 및 화합물 254 (2.1 mg, 2.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 530.3.
[1392] 화합물 253 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.3.
[1393] 화합물 254 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 4.75 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.3.
실시예 255: N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 255)의 제조
[1394] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-아민의 합성
[1395] THF (1 mL) 중 티아졸-2-아민 (95.8 mg, 0.96 mmol)의 용액에 NaH (46 mg, 1.92 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. H2O (30 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-아민 (70 mg, 31% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 349.0 및 351.0.
[1396] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1397] 디옥산/H2O(10:1) (2 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-아민 (50 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (58.2 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol), Cs2CO3 (137 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3회 탈기하고 N2로 충전한 다음 110℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (3.8 mg, 3.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1398] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 549.2.
실시예 256: N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-5-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 256)의 제조
[0001] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-5-아민의 합성
[0002] DMF (2 mL) 중 티아졸-5-아민 염산염 (130 mg, 0.96 mmol)의 용액에 NaH (77 mg, 1.92 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. H2O (30 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과한 다음 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH=10/1)로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-5-아민 (70 mg, 31% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 349.0 및 351.0.
[0003] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-5-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[0004] 디옥산/H2O(10:1) (2 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-5-아민 (50 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (70 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol), Cs2CO3 (137 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3회 탈기한 다음 N2로 충전하고 110℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH=10/1) 및 by 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-5-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (22.4 mg, 28.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[0005] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (br s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 549.3.
실시예 257: N-(3-(2-(이속사졸-5-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 257)의 제조
[1404] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)이속사졸-5-아민의 합성
[1405] 건조 THF 중 이속사졸-5-아민 (150 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에, NaH (71 mg, 1.79 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.0 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (280 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL x3)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH =15:1)로 정제한 다음 PE/EA (1:1, 2.0 mL)로 연화시켜 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)이속사졸-5-아민 (116 mg, 38.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 333.1 및 335.1.
[1406] 단계 2: N-(3-(2-(이속사졸-5-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1407] 디옥산 (10.0 mL) 및 H2O (1.1 mL) 중 6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.3 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (146 mg, 0.36 mmol), Cs2CO3 (196 mg, 0.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (22 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔사를를 분취형-HPLC (0.1%FA)로 정제하여 N-(3-(2-(이속사졸-5-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (5.1 mg, 3.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.12 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.23 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.2.
실시예 258: N-(3-(2-(이속사졸-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 258)의 제조
[1408] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)이속사졸-3-아민의 합성
[1409] THF:TFA(10:1) (2 mL) 중 이속사졸-3-아민 (134 mg, 1.6 mmol), 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 0.80 mmol)의 용액을 70℃에서 16 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고 포화 NaHCO3 (30 mL)로 희석한 다음, DCM (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)이속사졸-3-아민 (130 mg, 48.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 333.1 및 335.1.
[1410] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1411] 디옥산/H2O(10:1) (5 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)이속사졸-3-아민 (50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (61 mg, 0.15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.015 mmol), Cs2CO3 (147 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 탈기하고 N2로 충전하고, 110℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(티아졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (3.6 mg, 3.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.3.
실시예 259: N-(4-메틸-3-(2-(옥사졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 259)의 제조
[1412] 단계 1: N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)옥사졸-2-아민의 합성
[1413] DMSO (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.48 mmol) 및 옥사졸-2-아민 (80 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 및 DCM (20 mLx3)으로 추출한 다음, Na2SO4로 건조, 여과하였다. 한데 모은 유기층을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)옥사졸-2-아민 (40 mg, 25% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 333.0 및 335.0.
[1414] 단계 2: N-(4-메틸-3-(2-(옥사졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1415] 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N-(6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)옥사졸-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (48 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3 (118 mg, 0.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2 로 3회 충전하고 80℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(옥사졸-2-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드(3.7 mg, 5.8 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1416] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.2.
실시예 260: N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (화합물 260)의 제조
[1417] 단계 1: 메틸 4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트의 합성
[1418] 디옥산/H2O (20 mL/2 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (400 mg, 1.16 mmol), 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (319 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.116 mmol), Cs2CO3 (1.13 g, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 5 시간동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축학로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 메틸 4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 (350 mg, 73.1% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+ m/z : 416.1.
[1419] 단계 2: N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 포름산 염의 합성
[1420] 건조 톨루엔 (10 mL) 중 메틸 4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 (90 mg, 0.217 mmol), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (80 mg, 0.325 mmol)의 혼합물에 Al(Me)3 (0.33 mL, 2M, 0.65 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 포름산 염 (25.0 mg, 18.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1421] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 9.80-9.68 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 580.3.
실시예 261: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴설폰아미드 (화합물 261)의 제조
[1422] 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 196에 설명되어 있다.
[1423] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴설폰아미드 포르메이트의 합성
[1424] HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 DMF (1 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol), 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (37 mg, 0.19 mmol), DIEA (62 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 물 (50 mL)로 희석, 여과하였다. 얻어진 고체를 건조하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 추가 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴설폰아미드 포르메이트 (50 mg, 56.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1425] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 9.83 (br, 1H), 8.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 546.6.
실시예 262: 3-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 262)의 제조
[1426] 단계 1: 3-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1427] 건조 DMF (3 mL) 중 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol), 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (36 mg, 0.16 mmol), HATU (92 mg, 0.24 mmol) 및 DIEA (62 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (30 mLx3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1) 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 MeOH (1 mL)로 연화시켜 3-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (27.4 mg, 29.3 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1428] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.78-9.69 (m, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 2H), 3.97 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 580.6.
실시예 263: 5-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 263)의 제조
[1429] 단계 1: 5-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1430] DMF (2 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol)의 용액에 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (36 g, 0.16 mmol), HATU (92 mg, 0.24 mmol), DIPEA (62 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 얻어진 고체를 여과한 다음 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 5-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (34.5 mg, 36.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1431] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 580.2.
실시예 264: 4-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈설폰아미드 (화합물 264)의 제조
[1432] 단계 1: 4-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈설폰아미드 포르메이트의 합성
[1433] HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 DMF (1 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (43 mg, 0.19 mmol), DIEA (62 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 얻어진 구체를 여과, 건조하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=10:1) 및 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 4-클로로-N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈설폰아미드 포르메이트 (45 mg, 48.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1434] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 9.80 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 579.2.
실시예 265: N-(4- 메틸 -3-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-9,10- 디히드로 -8H-피리도 [1,6- a:2 ,3-d'] 디피리미딘 -6-일)페닐)-4-( 트리플루오로메틸 ) 피콜린설폰아미드 포르메이트 (화합물 265)의 제조
[1435] 단계 1: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[1436] DCM (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (300 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에, m-CPBA (390 mg, 1.93 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 327.0 및 329.0
[1437] 단계 2: 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민의 합성
[1438] DMSO (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸설피닐)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 (300 mg, 0.92 mmol)의 용액에, 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염 (122 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 16 시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% 암모니아)로 정제하여 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (90 mg, 27% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 359.9 및 361.9
[1439] 단계 3: N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9,10-디히드로-8H -피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포르메이트의 합성
[1440] 디옥산/H2O (10:1) (2 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도 [1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-아민 (70 mg, 1.17 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (95 mg, 0.23 mmol), Cs2CO3 (190 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (87.8 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 실리카 컬럼 (DCM: MeOH=10:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 추가 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9,10-디히드로-8H -피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포르메이트 (39.7 mg, 36.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1441] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 560.3.
실시예 266: 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 (화합물 266)의 제조
[1442] 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 208에 설명되어 있다.
[1443] 단계 1: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1444] 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.112 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (55 mg, 0.134 mmol), Cs2CO3 (110 mg, 0.337 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 70% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 384.3.
[1445] 단계 2: 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 포름산의 합성
[1446] DMF (3.0 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.052 mmol), 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (17 mg, 0.057 mmol) 및 HATU (40 mg, 0.104 mmol)의 용액에 DIEA (14 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mLx3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스설폰아미드 포름산 (9.3 mg, 25.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1447] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 658.3.
실시예 267: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 267)의 제조
[1448] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1449] 디옥산/H2O (10 mL/1 mL) 중 6-브로모-N-(6-메틸피리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (110 mg, 0.31 mmol)의 용액에 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (156 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0.031 mmol), Cs2CO3 (301 mg, 0.92 mmol)르르 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA:MeOH=10:1)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (30 mg, 20.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1450] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 575.2.
실시예 268: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 268)의 제조
[1451] 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 201에 설명되어 있다.
[1452] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1453] DMF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.38 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (74 mg, 0.38 mmol), HATU (219 mg, 0.58 mmol) 및 DIEA (149 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (10.3 mg, 4.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1454] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 9.80 (br, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33-8.30 (s, 4H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -126.94 (s, 1F), -63.47 (s, 3F). LCMS (M+H+) m/z: 564.1.
실시예 269: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 269)의 제조
[1455] 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 234에 설명되어 있다.
[1456] 단계 1: 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1457] 디옥산 (5.0 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-아민 (180 mg, 0.52 mmol), 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (144 mg, 0.57 mmol), Cs2CO3 (508 mg, 1.56 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (38 mg, 0.052 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 391.0.
[1458] 단계 2: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산 염의 합성
[1459] DMF (7.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (40.4 mg, 0.211 mmol), 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (75 mg, 0.192 mmol) 및 HATU (110 mg, 0.288 mmol)의 용액에 DIEA (74 mg, 0.576 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물 실온에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 서서히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반 및 여과하였다. 수집된 케익을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1, +0.1% NH3-MeOH)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1%TA)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 포름산 염 (30.2 mg, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1460] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.24 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 564.2.
실시예 270: 2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (화합물 270)의 제조
[1461] 단계 1: 4-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1462] DCM (15 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조산 (1.1 g, 5 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.38 g, 20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하오 미정제 고체를 얻었다. 미정제 고체를 DCM (20 mL)에 용해시킨 다음, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (810 mg, 5 mmol) 및 TEA (1.01 g, 10 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=4:1)로 정제하여 화합물 1을 얻었다 (620 mg, 34% 수율). LCMS (M+H+) m/z: 362.8
[1463] 단계 2: 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1464] 디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (620 mg, 1.71 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (434 mg, 1.71 mmol), KOAc (335 mg, 3.42 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (124 mg, 0.17 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=2:1)로 정제하여 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (330 mg, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 411.2
[1465] 단계 3: 2-플루오로-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1466] 디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (142 mg, 0.48 mmol), K2CO3 (132 mg, 0.96 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.05 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 교반하였다.. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=1:2)로 정제하여 2-플루오로-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (90 mg, 38% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.LCMS (M+H+) m/z: 501.2
[1467] 단계 4: 2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1468] DCM (5 mL) 중 2-플루오로-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 m-CPBA (62 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체를 얻었다. THF (3 mL) 중 미정제 고체에 THF (1 mL, 2 mmol) 중 메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (14.4 mg, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 4H), 2.86 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 484.0.
실시예 271: 2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (화합물 271)의 제조
[1469] 단계 1: 5-브로모-2-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1470] DMF (15.0 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (0.70 g, 3.2 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.82 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반한 다음, 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.618 g, 3.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.24 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.0 시간 교반한 다음 H2O (50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA =10/1)로 정제하여 5-브로모-2-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (980 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 361.9 및 363.9.
[1471] 단계 2: 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1472] 디옥산 (40.0 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (1.0 g, 2.70 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (2.1 g, 8.10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol), KOAc (0.8 g, 8.10 mmol)의 혼합물을 플라스크에 채우고, 탈기한 다음 Ar로 3회 충전하고 이어서 100℃ 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)벤즈설폰아미드 (550 mg, 50% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 410.0.
[1473] 단계 3: 2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)- N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1474] 디옥산 (6.6 mL) 및 H2O (0.66 mL) 중 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (0.6 g, 0.54 mmol), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.36 mmol)의 혼합물을에 Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (0.35 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC로 정제하여 2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)- N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (30 mg, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.08 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 483.3.
실시예 272: N-(3- 클로로페닐 )-2- 플루오로 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (화합물 272)의 제조
[1475] 단계 1: 5-브로모-2-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1476] DMF (15.0 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (0.70 g, 3.2 mmol) 및 O-(7-aza벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.82 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반한 다음, 3-클로로아닐린 (0.49 g, 3.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.24 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 5-브로모-2-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (600 mg, 57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 329.9.
[1477] 단계 2: N-(3-클로로페닐)-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1478] 디옥산 (18.0 mL) 중 5-브로모-N-(3-클로로페닐)-2-플루오로벤즈설폰아미드 (0.60 g, 1.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.40 g, 5.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.13 g, 0.18 mmol), KOAc (0.54 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 플라스크에 채우고, 탈기한 다음 Ar로 3회 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반한 다음,진한 H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드 (320 mg, 56% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 376.1.
[1479] 단계 3: N-(3-클로로페닐)-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1480] 디옥산 (10.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 N-(3-클로로페닐)-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드 (0.15 g, 0.39 mmol), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (0.10 g, 0.35 mmol)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (0.35 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 탈기하고 N2로 3회 충전하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 연화시켜 정제하여 N-(3-클로로페닐)-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (66 mg, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.04-3.96 (s, 4H), 2.84 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 449.3.
실시예 273: 4 -(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (화합물 273)의 제조
[1481] 단계 1: 4-브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1482] DMF (15.0 mL) 중 4-브로모벤조산 (1.0 g, 4.97 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (886 mg, 5.47 mmol), DIEA (1.9 g, 14.9 mmol) 및 HATU (2.83 g, 7.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 및 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL x 3)로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)로 정제하여 4-브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (1.05 g, 62% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 345.0 및 347.0 .
[1483] 단계 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1484] 디옥산 (25.0 mL) 중 4-브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (948 mg, 2.75 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.39 g, 5.49 mmol), KOAc (808 mg, 8.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (201 mg, 0.275 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (900 mg, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 393.2.
[1485] 단계 3: 4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1486] 디옥산 (20.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드(728 mg, 1.86 mmol), 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.69 mmol), Cs2CO3 (1.65 g, 5.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 85℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/2, +0.1% TEA)로 정제하여 4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (793 mg, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 482.9.
[1487] 단계 4: 4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1488] 건조 DCM (15 mL) 중 4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 m-CPBA (135 mg, 0.77 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 진공 농축하여 미정제 4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (150 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 499.0.
[1489] 단계 5: 4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1490] THF (15 mL) 중 미정제 4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 MeNH2 (THF 중 2 M, 0.6 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고 농축하였다. 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (46 mg, 32 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 4H), 2.85 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 466.3.
실시예 274: N-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (화합물 274)의 제조
[1491] 단계 1: 4-브로모-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1492] DMF (25.0 mL) 중 4-브로모벤조산 (2.0 g, 9.95 mmol), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.96 g, 10.9 mmol), DIEA (3.8 g, 29.8 mmol) 및 HATU (5.67 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.0 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)로 정제하여 4-브로모-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (2.79 g, 77% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 361.8
[1493] 단계 2: N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1494] 디옥산 (35.0 mL) 중 4-브로모-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (2.68 g, 7.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.7 g, 14.8 mmol), KOAc (2.17 g, 22.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (540 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드 (2.5 g, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 410.2.
[1495] 단계 3: N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1496] 디옥산 (20.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드 (1.2 g, 1.86 mmol), 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.69 mmol), Cs2CO3 (1.65 g, 5.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 85℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/2, +0.1% TEA)로 정제하여 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (730 mg, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 500.0.
[1497] 단계 4: N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1498] 건조 DCM (15 mL) 중 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 m-CPBA (156 mg, 0.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 농축하여 미정제 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (150 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 516.0.
[1499] 단계 5: N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1500] THF (15 mL) 중 미정제 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (150 mg, 0.28 mmol)의 용액에 MeNH2 (THF 중 2 M, 0.56 mL, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 농축하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 농축하여 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (53.5 mg, 38 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 4H), 2.86 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 483.3.
실시예 275: N-(2- 클로로페닐 )-4-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (화합물 275)의 제조
[1501] 단계 1: 4-브로모-N-(2-클로로페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1502] DMF (25.0 mL) 중 4-브로모벤조산 (2.0 g, 9.95 mmol), 2-클로로아닐린 (1.39 g, 10.9 mmol), DIEA (4.2 g, 32.8 mmol) 및 HATU (6.2 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150.0 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)로 정제하여 4-브로모-N-(2-클로로페닐)벤즈설폰아미드 (2.6 g, 86% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 310.0 및 312.0.
[1503] 단계 2: N-(2-클로로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1504] 디옥산 (35.0 mL) 중 4-브로모-N-(2-클로로페닐)벤즈설폰아미드 (2.5 g, 8.06 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (4.09 g, 16.12 mmol), KOAc (2.36 g, 24.18 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (589 mg, 0.806 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 110℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 N-(2-클로로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드 (2.3 g, 82% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 358.3.
[1505] 단계 3: N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1506] 디옥산 (20.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 N-(2-클로로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈설폰아미드 (663 mg, 1.86 mmol), 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.69 mmol), Cs2CO3 (1.65 g, 5.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 85℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/2, +0.1% TEA)로 정제하여 N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (612 mg, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 447.9.
[1507] 단계 4: N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1508] 건조 DCM (15 mL) 중 N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (316 mg, 0.7 mmol)의 용액에 m-CPBA (367 mg, 2.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 농축하여 미정제 N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (680 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 464.0.
[1509] 단계 5: N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1510] THF (15 mL) 중 미정제 N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (680 mg, 1.46 mmol)의 용액에 MeNH2 (THF 중 2 M, 1.4 mL, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고 농축하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 N-(2-클로로페닐)-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈설폰아미드 (37.9 mg, 3.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1 H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) 7.30 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 2.85 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 431.3.
실시예 276: 3 - 메틸 -4-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (화합물 276)의 제조
[1511] 단계 1: 4-브로모-3-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1512] DMF (10.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (500 mg, 3.09 mmol), 4-브로모-3-메틸벤조산 (660 mg, 3.09 mmol), HATU (1.76 g, 4.63 mmol) 및 DIEA (1.19 g, 9.26 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물 (50.0 mL)로 희석한 다음, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 4-브로모-3-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (670 mg, 60 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 359.0 및 361.0.
[1513] 단계 2: (3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1514] 디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-3-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (670 mg, 1.87 mmol) 비스(피나콜라토)디보론 (529 mg, 2.24 mmol), KOAc (548 mg, 5.6 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 탈기하고 N2로 3회 충전하고, 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 (3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (500 mg, 66 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 407.1.
[1515] 단계 3: 3-메틸-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 포름산의 합성
[1516] 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.54 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (240 mg, 0.59 mmol), Cs2CO3 (524 mg, 1.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 3-메틸-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 포름산 (7.0 mg, 3 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz , 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 7.17 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 480.3.
실시예 277: 2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (화합물 277)의 제조
[1517] 단계 1: 5-브로모-2-플루오로-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1518] DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조산 (546 mg, 2.35 mmol), 4-브로모-3-메틸벤조산 (380 mg, 2.34 mmol), HATU (982 mg, 2.56 mmol) 및 DIEA (455 mg, 3.52 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 5-브로모-2-플루오로-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (530 mg, 60 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 377.0 및 379.0.
[1519] 단계 2: 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드
[1520] 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (200 mg, 0.53 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (150 mg, 0.64 mmol), KOAc (156 mg, 1.59 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (120 mg, 53 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 425.1
[1521] 단계 3: 2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1522] 디옥산 (15.0 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (110 mg, 0.39 mmol), 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (180 mg, 0.42 mmol), Cs2CO3 (250 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 탈기 및 충전하고 N2로 3회 충전하고 100℃ 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물으르 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석 및 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취형-TLC로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (20 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58-7.23 (m, 5H), 4.08-3.89 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 498.1.
실시예 278: 2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (화합물 278)의 제조
[1523] 단계 1: 5-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1524] DCM (8.0 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (0.5 g, 2.3 mmol) 및 1 방울의 DMF의 용액에, 옥살릴 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하고 진공 농축하여 용매를 제거하고 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 THF (6.0 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 (0.5 g, 2.3 mmol), DMAP (0.03 g, 0.23 mmol)의 혼합물, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (0.4 g, 2.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 g, 2.7 mmol)을 후속 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반 및 농축하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)로 정제하여 5-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (566 mg, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 362.9.
[1525] 단계 2: 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘 -2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1526] 디옥산 (9.0 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (0.3 g, 0.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.6 g, 2.5 mmol), KOAc (0.2 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (0.06 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물 탈기하고 Ar로 3회 충전하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. H2O (50.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘 -2-일)벤즈설폰아미드 (192 mg, 57% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 410.9.
[1527] 단계 3: 2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) -N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드의 합성
[1528] 디옥산 (13.0 mL) 및 H2O (1.3 mL) 중 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (0.2 g, 0.5 mmol), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -2-아민 (0.14 g, 0.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (0.04 g, 0.05 mmol), Cs2CO3 (0.5 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 연화에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) -N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈설폰아미드 (43 mg, 20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 4H), 2.84 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 484.3.
실시예 279: 2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (화합물 279)의 제조
[1529] 단계 1: 5-브로모-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1530] DMF (30 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조산 (466 mg. 2 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (354 mg, 2.2 mmol), HATU (836 mg, 2.2 mmol) 및 DIEA (390 mg, 3 mmol)의 혼합물 실온에서. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 5-브로모-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (526 mg, 70 % 수율)
[1531] 단계 2: 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1532] 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (376 mg, 1 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (280 mg, 1.2 mmol), KOAc (650 mg, 6.6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 탈기하고 Ar로 3회 충전하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 H2O (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (300 mg, 71% 수율)를 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 424
[1533] 단계 3: 2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1534] 디옥산 (15.0 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.36 mmol), 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (168 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3 (235 mg, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 탈기 및 충전하고 N2로 3회 충전하고 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (60 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.02-3.87 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 497.0.
실시예 280: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (화합물 280)의 제조
[1535] 단계 1: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드의 합성
[1536] DMF (2 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 (30 mg, 0.084 mmol, 1.0 eq) 및 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (16 mg, 0.10 mmol, 및 1.2 eq)의 혼합물에 DIEA (0.1 mL) 및 HATU (64 mg, 0.117 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 미정제물을 H2O (30 mL)로 희석하고 EA (30 mL)로 2회 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 농축하고 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈설폰아미드 (4.2 mg, 10.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.22-10.21 (m, 1H), 8.98-8.88 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 497.1.
실시예 281: N-(3- 클로로 -4-(2-( 메틸아미노 )-9,10- 디히드로 -8H- 피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘 -6-일)피리딘-2-일)퓨란-3-설폰아미드 (화합물 281)의 제조
[1537] tert-부틸 (6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 제조는 실시예 74에 기재되어 있다.
[1538] 단계 1: 퓨란-3-설폰아미드의 합성
[1539] MeOH (3 mL) 중 퓨란-3-설포닐 클로라이드 (200 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NH4OH (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 16 시간 교반하였다. 2N HCl에 의해 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 Х10 mL)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 미정제 생성물 퓨란-3-설폰아미드 (120 mg, 46.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 148.1
[1540] 단계 2: tert-부틸 (6-(3-클로로-2-(퓨란-3-설폰아미도)피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
[1541] 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (120 mg, 0.26 mmol)의 용액에 퓨란-3-설폰아미드 (120 mg, 0.82 mmol), RuPhos Pd G4 (14 mg, 0.016 mmol) 및 Cs2CO3 (310 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 Х 10 mL)로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여 미정제 생성물 tert-부틸 (6-(3-클로로-2-(퓨란-3-설폰아미도)피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (60 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 571.9
[1542] 단계 3: N-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)피리딘-2-일)퓨란-3-설폰아미드의 합성
[1543] DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (6-(3-클로로-2-(퓨란-3-설폰아미도)피리딘-4-일)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (60 mg, 미정제)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 농축에 의해 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (NH4HCO3) 및 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(3-클로로-4-(2-(메틸아미노)-9,10-디히드로-8H-피리도[1,6-a:2,3-d']디피리미딘-6-일)피리딘-2-일)퓨란-3-설폰아미드 (2 mg, 4.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68-4.41 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 472.0.
실시예 282: N-(2- 메톡시 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (화합물 282)의 제조
[1544] 단계 1: N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 합성
[1545] 피리딘 (5 mL) 중 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (600 mg, 2.4 mmol, 1.0 eq) 및 MsCl (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 진공 농축하여 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (600 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 329.2
[1546] 단계 2: N-(2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 합성
[1547] 디옥산 (20 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (117 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (150 mg, 1.07 mmol, 3.0 eq) 및 Pd (dppf)Cl2 (26 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% FA 및 0.1% NH4HCO3)로 정제하여 N-(2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (2.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (br s, 1H), 9.44-9.41 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.02-7.84 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.93-2.9-87 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 402.2.
실시예 283: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 283)의 제조
[1548] 단계 1: N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드의 합성
[1549] DMF (2 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (25 mg, 0.09 mmol), TEA (27 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (17 mg, 0.08 mmol)을 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (4.9 mg, 10 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (br, 1H), 8.22 (br, 1H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.34 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 3H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 515.2.
실시예 284: N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 284)의 제조
[1550] 단계 1: 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1551] 피리딘 (10 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.196 mmol)의 혼합물에 2-(트리플루오로메틸) 벤젠설포닐 클로라이드 (143 mg, 0.588 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (43.6 mg, 43% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 3H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.87 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 515.6.
실시예 285: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 285)의 제조
[1552] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-N-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1553] DCM (5.0 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.20 mmol), DIEA (53 mg, 0.41 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (198 mg, 0.61 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-N-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)벤젠설폰아미드 (40 mg, 27% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z : 740.8.
[1554] 단계 2: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드의 합성
[1555] DCM (5.0 mL) 중 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-N-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)벤젠설폰아미드 (40 mg, 0.054 mmol)의 용액에 TBAF (12 mg, 0.054 mmol)를 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 Pre-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (5.0 mg, 17.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 3H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.2.
실시예 286: 2 - 클로로 -N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 286)의 제조
[1556] 단계 1: 2-클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1557] 피리딘 (10 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.93 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 2-클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (22.0 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16-8.15 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 499.1.
실시예 287: 2 - 클로로 -N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 287)의 제조
[1558] 단계 1: 2-클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1559] 피리딘 (3 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.123 mmol)의 용액에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (52 mg, 0.247 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 2-클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드를 (4.1 mg, 10% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 499.1.
실시예 288: N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)프로판-1-설폰아미드 (화합물 288)의 제조
[1560] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)프로판-1-설폰아미드의 합성
[1561] 피리딘 (4 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 프로판-1-설포닐 클로라이드 (20 mg, 1.1 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)프로판-1-설폰아미드 (4.4 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 431.2.
실시예 289: 2 - 플루오로 -N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 289)의 제조
[1561] 단계 1: 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1563] 피리딘 (10 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (190 mg, 0.98 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (55.1 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42-8.41 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H),7.12-7.11 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 465.2.
실시예 290: 2 ,6- 디플루오로 -N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 290)의 제조
[1564] 단계 1: 2,6-디플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1565] 피리딘 (1.5 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 2,6-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (104 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 20:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 추가 정제하여 2,6-디플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (27.6 mg, 25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.86 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 483.2.
실시예 291: 2 ,5- 디플루오로 -N-(4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 291)의 제조
[1566] 단계 1: 2,5-디플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1567] 피리딘 (10 mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (167 mg, 0.78 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 2,5-디플루오로-N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (27.3 mg, 21.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.62-7.42 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.87 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 483.7.
실시예 292: N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피리딘-2-설폰아미드 (화합물 292)의 제조
[1568] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피리딘-2-설폰아미드의 합성
[1569] 피리딘 (1.5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 피리딘-2-설포닐 클로라이드 (137 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH= 20:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)으로 추가 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피리딘-2-설폰아미드 (33.8 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.86 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 466.2.
실시예 293: N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-페닐메탄설폰아미드 (화합물 293)의 제조
[1570] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-페닐메탄설폰아미드의 합성
[1571] 피리딘 (1.5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 페닐메탄설포닐 클로라이드 (88 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH= 20:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)으로 추가 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-1-페닐메탄설폰아미드 (22.4 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.29-7.18 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 479.2.
실시예 294: 2 - 플루오로 -N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 294)의 제조
[1572] 단계 1: 2-플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 포르메이트의 합성
[1573] DCM (5 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq)의 용액에 피리딘 (0.1 mL) 및 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (58 mg, 0.3 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% FA)으로 정제하여 2-플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 포르메이트 (7.2 mg, 6.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 483.0.
실시예 295: 2 ,5- 디플루오로 -N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 295)의 제조
[1574] 단계 1: 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1575] 피리딘 (2 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (20 mg 0.077 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (33mg, 0.154mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (10.8 mg, 35.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.69 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 501.0.
실시예 296: 2 ,6- 디클로로 -N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 296)의 제조
[1576] 단계 1: 2,6-디클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1577] DCM (5 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.093 mmol, 1 eq)의 혼합물에 피리딘 (1 mL) 및 2,6-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (46 mg, 0.186 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 2,6-디클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (3.8 mg, 7.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.42 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.0.
실시예 297: 2 ,6- 디플루오로 -N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 297)의 제조
[1578] 단계 1: 2,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1579] DCM (5 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.093 mmol, 1 eq)의 혼합물에 피리딘 (1 mL) 및 2,6-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (40 mg, 0.186 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 2,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (2.6 mg, 5.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 501.0.
실시예 298: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 298)의 제조
[1580] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드의 합성
[1581] 피리딘 (2 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에, 2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (60 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 교반하였다. 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 afforded N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (1.0 mg, 2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31(s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 533.0.
실시예 299: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (화합물 299)의 제조
[1582] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드의 합성
[1583] 피리딘 (2 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에, 2-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드 (60 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 교반하였다. 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (2.1 mg, 3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.96 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 549.0.
실시예 300: 2-플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 300)의 제조
[1584] 단계 1: 2-플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1585] DCM (5 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 피리딘 (0.1 mL) 및 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (30 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA)으로 정제하여 2-플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (9.0 mg, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 2H), 7.85-7.63 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 549.5.
실시예 301: 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 301)의 제조
[1586] 단계 1: 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1587] DCM (5 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq)의 용액에 피리딘 (0.1 mL) 및 2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (65 mg, 0.3 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (14.1mg, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 567.4.
실시예 302: 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 302)의 제조
[1588] 단계 1: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조니트릴의 합성
[1589] 디옥산/H2O (20 mL/4mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (0.66 g, 2.23 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (760 mg, 2.90 mmol), Cs2CO3 (2.2 g, 6.69 mmol), Ruphos (210 mg, 0.446 mmol) 및 Pd-X-phos G3 (380 mg, 0.446 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조니트릴 (0.7 g, 89.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1590] 단계 2: 메틸 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조에이트의 합성
[1591] MeOH (15 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조니트릴 (0.7 g, 1.99 mmol)의 용액에 H2SO4 (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밀봉 시험관 하에 36 시간 동안 교반하였다. 진공 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (0.1% NH3H2O)로 정제하여 메틸 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조에이트 (300 mg, 39.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1592] 단계 3: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조산의 합성
[1593] MeOH /H2O (5 mL/5 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조에이트 (300 mg, 0.78 mmol)의 용액에 LiOH (66 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 진공 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조산 (210 mg, 72.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1594] 단계 4: tert-부틸 (2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘 -6-일) 페닐) 카바메이트의 합성
[1595] t-BuOH (10 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 벤조산 (210 mg, 0.57 mmol)의 용액에 DPPA (314 mg, 1.14mmol) 및 TEA (172 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 교반하였다. 진공 농축하여 tert-부틸 (2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘 -6-일) 페닐) 카바메이트 (300 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단게에 직접 사용하였다.
[1596] 단계 5: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 아닐린의 합성
[1597] MeOH/HCl (5 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘 -6-일) 페닐) 카바메이트 (300 mg, 미정제)의 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 진공 농축하고 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 아닐린 (120 mg, 45.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1598] 단계 6: 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
[1599] DCM (5 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 아닐린 (60 mg, 0.176 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (75 mg, 0.352 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (45 mg, 22.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1600] 단계 7: 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘의 합성
[1601] DCM (10 mL) 중 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (45 mg, 0.087 mmol, 1.0 eq)의 용액에 m-CPBA (38 mg, 0.218 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 이어서 옥세탄-3-아민 (32 mg, 0.437 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 H2O (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하였다. 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 6-브로모-2-(메틸설피닐)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘 (4.1 mg, 10.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 543.1.
실시예 303: 2 - 클로로 -N-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 옥세탄 -3- 일아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 303)의 제조
[1602] 단계 1: 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 아닐린의 합성
[1603] DCM (5 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아닐린 (60 mg, 0.176 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (74 mg, 0.352 mmol, 2.0 eq) 및 피리딘 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 ??석하고 H2O (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하였다. 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 아닐린 (45 mg, 49.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1604] 단계 2: 2-클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9- 디히드로이미다조 [1',2':1,6] 피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-일) 페닐) 벤젠설폰아미드의 합성
[1605] DCM (10 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸티오)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 아닐린 (45 mg, 0.087 mmol, 1.0 eq)의 용액에 m-CPBA (38 mg, 0.218 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 이어서 옥세탄-3-아민 (32 mg, 0.437 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 H2O (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하였다. 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 2-클로로-N-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9- 디히드로이미다조 [1',2':1,6] 피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-일) 페닐) 벤젠설폰아미드 (5.1 mg, 10.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 541.1.
실시예 304: N-(4-((2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (화합물 304)의 제조
[1606] 단계 1: 에틸 2-(4-니트로페녹시)아세테이트의 합성
[1607] MeCN (180 mL) 중 4-니트로페놀 (14 g, 100 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (16.7 g, 100 mmol), K2CO3 (34.5 g, 250 mmol)의 혼합물을 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응물을 여과 및 농축하여 에틸 2-(4-니트로페녹시)아세테이트 (18.6 g)를 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 225.9
[1608] 단계 2: 2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[1609] NMP (60 mL) 중 에틸 2-(4-니트로페녹시)아세테이트 (4.22 g, 20 mmol), 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (3.40 g, 20 mmol), K2CO3 (8.28 g, 60 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 여과하고 물에 부은 다음, 2N HCl로 pH를 7로 조정하였다. 얻어진 고체를 여과 및 건조하여 2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3.8 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 330.9
[1610] 단계 3: 7-클로로-2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[1611] 2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.0 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 POCl3 (12.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 NaHCO3 aq에 붓고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 농축하여 7-클로로-2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z 348.9.
[1612] 단계 4: 2-((2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올의 합성
[1613] i-PrOH (20 mL)중 7-클로로-2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 3.0 mmol), 에탄올아민 (720 mg, 12.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 플래쉬 (PE: EA=3:1)로 정제하여 2-((2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (860 mg, 77% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 373.9
[1614] 단계 5: 2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[1615] CHCl3 (10 mL) 중 2-((2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (370 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (360 mg, 3.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 플래쉬 (PE: EA=3:1) 정제하여 2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (260 mg, 73% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 355.9.
[1616] 단계 6: 2-(메틸설피닐)-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[1617] DCM (20 mL) 중 2-(메틸티오)-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (520 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (645 mg, 3.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 플래쉬 (DCM: 메탄올= 40:1) 정제하여 2-(메틸설피닐)-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (430 mg, 77% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 371.9.
[1618] 단계 7: N-메틸-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1619] THF (2.0 mL) 중 2-(메틸설피닐)-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (430 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 에탄올 (2.0 mL) 중 30% MeNH2를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 여과하여 N-메틸-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (310 mg, 80% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 339.0
[1620] 단계 8: 6-(4-아미노페녹시)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1621] MeOH (10 mL) 중 N-메틸-6-(4-니트로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.3 mmol) 및 Pd/C (20 mg)의 혼합물을 30℃에서 H2 하에 5시간 교반하였다. 반응물을 50℃에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 여과 및 농축하여 6-(4-아미노페녹시)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (74 mg, 80% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 309.0
[1622] 단계 9: N-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드의 합성
[1623] CHCl3 (1.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (223 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에, SOCl2 (1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 4-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드를 얻었다. DCM (5.0 mL) 중 6-(4-아미노페녹시)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.2 mmol), DIPEA (78 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 DCM (1.0 mL) 중 미정제 4-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드 (50 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 분취형-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린설폰아미드 (23.6 mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.34 (br, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.88 (br, 1H), 4.09-3.93 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 482.0.
실시예 305: N-(3-((6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴설폰아미드조 (화합물 305)의 제조
[1624] 단계 1: 에틸 2-(2,4-디플루오로페녹시)아세테이트의 합성
[1625] CH3CN (300 mL) 중 2,4-디플루오로페놀 (10 g, 76.9 mmol), 에틸 2-클로로아세테이트 (9.4 g, 76.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (12.7 g, 92.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 물 (200 mL)에 희석하고 DCM (200 ML x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (200 mL) 로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 에틸 2-(2,4-디플루오로페녹시)아세테이트 (17 g, 미정제)를 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 3H),
[1626] 단계 2: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
[1627] K2CO3 (25.3 g, 183 mmol)를 NMP (150 mL) 중 에틸 2-(2,4-디플루오로페녹시)아세테이트 (18 g, 83.3 mmol), 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (12.7 g, 75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(1L)에 적가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 물 (100 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(11 g, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 322.1
[1628] 단계 3: 7-클로로-6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[1629] POCl3 (100 mL) 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (11 g, 34.2 mmol)의 용액을 95℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 물 (500 mL)에 희석하고 DCM (300 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 포화 NaHCO3 (500 mL)로 세척하고 농축하여 미정제물을 얻고, 이를 실리카 컬럼 (EA/PE = 0% 내지 30%) 상에서 정제하여 7-클로로-6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (6.5 g, 56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+ H+) m/z: 340.1
[1630] 단계 4: 2-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일) 아미노)에탄-1-올의 합성
[1631] 2-아미노에탄-1-올 (1.75 g, 28.7 mmol)을 i-PrOH (100 mL) 중 7-클로로-6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘 (6.5 g, 19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제물을 얻고, 이를 실리카 컬럼 (EA/PE = 0% 내지 90%) 정제하여 2-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일) 아미노)에탄-1-올 (6.0 g, 86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+ H+) m/z: 364.9
[1632] 단계 5: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[1633] SOCl2 (9.8 g, 82.3 mmol)를 CHCl3 (100 mL) 중 2-((6-(2,4-디플루오로페녹시) -2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)아미노)에탄-1-올 (6.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)로 켄칭하고 DCM (150 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (200 mL)로 세척 및 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 컬럼 (EA/PE = 0% 내지 90%) 정제하여 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (4.3 g, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+ H+) m/z: 347.1
[1634] 단계 6: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
[1635] 물 (10 mL) 중 옥손 (1.2 g, 1.95 mmol)의 용액을 THF (10 mL) 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (270 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고 농축하여 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (270 mg, 92% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+ H+) m/z: 378.9
[1636] 단계 7: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-니트로페닐)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1637] TFA (1.05 g, 9.1 mmol)를 DMSO (30 mL) 중 3-니트로아닐린 (438 mg, 3.2 mol), 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (1 g, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)로 켄칭하고 DCM (60 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-니트로페닐)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (650 mg, 56% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 437.1
[1638] 단계 8: N1-(6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 합성
[1639] Fe 분말(767 mg, 13.7 mmol)을 EtOH/H2O (2:1) (30 mL) 중 NH4Cl (441 mg, 8.24 mol), 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-니트로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (600 mg, 1.37 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 물 (50 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척 및 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 컬럼 (EA/PE=5% 내지 90%, DCM/MeOH = 9:1) 정제하여 N1-(6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (210 mg, 38% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 407.0
[1640] 단계 9: N-(3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴설폰아미드 포르메이트의 합성
[1641] 아크릴로일 클로라이드 (46.8 mg, 0.52 mmol)를 HF/H2O (1:1) (6 mL) 중 N1-(6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (210 mg, 0.52 mmol), DIEA (200 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 및 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴설폰아미드 포르메이트 (43.8 mg, 18.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51-6.44 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 9.6 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 461.4.
실시예 306: N-(4-((6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴설폰아미드의 제조 (화합물 306)
[1642] 단계 1: N1-(6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민의 합성
[1643] 벤젠-1,4-디아민 (106 mg, 0.98 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 310 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척 및 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 컬럼 (DCM:MeOH = 9:1) 정제하여 N1-(6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민 (300 mg, 90% 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 407.1
[1644] 단계 2: N-(4-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴설폰아미드 포르메이트의 합성
[1645] 아크릴로일 클로라이드 (60 mg, 0.66 mmol)를 THF/H2O(1:1) (20 mL) 중 N1-(6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민 (270 mg, 0.66 mmol), DIEA (257 mg, 1.99 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% HCOOH)로 정제하여 N-(4-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴설폰아미드 포르메이트 (5 mg, 1.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 461.3.
실시예 307: 1 -(3-((6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 307)의 제조
[1646] 단계 1: tert-부틸 3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
[1647] Tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 1.6 mmol)를 DMSO (5 mL) 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 500 mg, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고 DCM (50 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 tert-부틸 3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 미정제)를 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 485.1
[1648] 단계 2: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1649] HCl/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.03 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (30 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 및 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민을 수득하였다 (330 mg, 83% 수율). LCMS (M+H+) m/z: 385.2
[1650] 단계 3: 1-(3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
[1651] 아크릴로일 클로라이드 (78 mg, 0.85 mmol)를 DCM (5 mL) 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (330 mg, 0.85 mmol), TEA (260 mg, 2.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 1-(3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (59 mg, 15.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62-6.49 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H). LCMS (M+H+) m/z: 439.3.
실시예 308: 1 -(3-((6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 308)의 제조
[1652] 단계 1: tert-부틸 3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
[1653] tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.70 mmol)를 DMSO (6 mL) 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (220 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 및 EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 및 Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 tert-부틸 3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다 (350 mg, 미정제) LCMS (M+H+) m/z: 499.0
[1654] 단계 2: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(피페리딘-3-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1655] HCl/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 미정제)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 및 DCM (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고 농축하여 미정제물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (아세토니트릴/H2O = 0% 내지 50%)로 정제하여 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(피페리딘-3-일)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민을 수득하였다 (120 mg, 56% 수율). LCMS (M+H+) m/z: 399.2
[1656] 단계 3: 1-(3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
[1657] 아크릴로일 클로라이드 (27 mg, 0.30 mmol)을 DCM (5 mL) 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(피페리딘-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (120 mg, 0.30 mmol), TEA (91 mg, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 및 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척 및 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% 암모니아)로 정제하여 1-(3-((6-(2,4-디플루오로페녹시)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (16.53 mg, 12.2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.10-6.06 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.98-3.47 (m, 6H), 3.06-2.81 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H). LCMS (M+H+) m/z: 453.0.
실시예 309: N- 메틸 -6-(2- 메틸 -4-((4- 페닐프탈라진 -1-일)아미노)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
[1658] 단계 1: 1-클로로-4-페닐프탈라진의 합성
[1659] 디옥산 (30 mL) 및 H2O (6 mL) 중 1,4-디클로로프탈라진 (652 mg, 3.280 mmol), 페닐보론산 (200 mg, 1.640 mmol) 및 Na2CO3 (521 mg, 4.920 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-4-페닐프탈라진을 (160 mg, 20.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 241.1.
[1660] 단계 2: N-메틸-6-(2-메틸-4-((4-페닐프탈라진-1-일)아미노)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1661] i-PrOH (6 mL) 중 1-클로로-4-페닐프탈라진 (190 mg, 0.623 mmol) 및 6-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.623 mmol )의 용액에 HCl/디옥산 (6 방울)으르 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 얻어진 용액을 EA (20 mL×3)로 추출, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취형-TLC (DCM: MeOH=30:1) 및 분취형-HPLC (0.1%/TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-메틸-6-(2-메틸-4-((4-페닐프탈라진-1-일)아미노)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (262.81 mg, 82.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.74-7.72 (m, 2H) 7.66-7.64 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 511.0.
실시예 310: N- 메틸 -6-(2- 메틸 -4-((4-(4- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진 -1-일)아미노)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화합물 310)의 제조
[1662] 단계 1: 1-클로로-4-(4-메틸티오펜-2-일) 프탈라진의 합성
[1663] 디옥산 (30 mL) 및 H2O (6mL) 중 1,4-디클로로프탈라진 (800 mg, 4.019 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (300mg, 2.112 mmol) 및 Na2CO3 (672 mg, 6.336 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 2시간 교반하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-4-(4-메틸티오펜-2-일) 프탈라진 (375 mg, 1.438 mmol, 35.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 261.1.
[1664] 단계 2: N-메틸-6-(2-메틸-4-((4-(4-메틸티오펜-2-일) 프탈라진-1-일)아미노)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1665] i-PrOH (6 mL) 중 1-클로로-4-(4-메틸티오펜-2-일) 프탈라진 (100 mg, 0.326 mmol) 및 6-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (127 mg, 0.489 mmol)의 용액에 TFA (1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 3 시간 교반하였다. 얻어진 용액을 EA (20mL×3)로 추출, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취형-TLC (DCM: MeOH=30:1) 및 분취형-HPLC (0.1%/TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 N-메틸-6-(2-메틸-4-((4-(4-메틸티오펜-2-일) 프탈라진-1-일)아미노)페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 TFA 염 (64.5 mg, 30.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 531.1.
실시예 311: 1 - 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-((2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (화합물 311)의 제조
[1666] 단계 1: 페닐 (3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)옥시)페닐)카바메이트의 합성
[1667] DMF (10 mL) 중 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (400 mg, 1.23 mmol) 및 K2CO3 (507 mg, 3.68 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트 (249 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 첨가, 여과하였다. 수집된 케익을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1, +0.1% TEA)로 정제하여 페닐 (3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)옥시)페닐)카바메이트 (50 mg, 9.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 447.2
[1668] 단계 2: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아의 합성
[1669] 밀봉 시험관 중 DMF (1.5.0 mL) 중 페닐 (3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)옥시)페닐)카바메이트 (50 mg, 0.112 mmol) 및 시클로프로판아민 (25 mg, 0.448 mmol)의 혼합물. 얻어진 혼합물을 40℃에서 4.0 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 시클로프로판아민을 제거하고 분취형-HPLC (0.1%NH3-H2O)로 정제하여 -시클로프로필-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (16.0 mg, 34.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 4H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.56-2.52 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 410.1.
실시예 312: 1 - 시클로프로필 -3-(4-((2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (화합물 312)의 제조
[1670] 단계 1: 1-시클로프로필-3-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아의 합성
[1671] DCM (3 mL) 중 6-(4-아미노페녹시)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.1 mmol), 이소시아네이토시클로프로판 (27 mg, 0.12 mmol), DIPEA (40 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 분취형-HPLC (0.1%NH4HCO3)로 정제하여 1-시클로프로필-3-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 20.5 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (br, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.66 (br, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.54-2.53 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 392.2.
실시예 313: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (화합물 313)의 제조
[1672] 단계 1: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아의 합성
[1673] DCM (3 mL) 중 6-(4-아미노페녹시)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (53 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (77 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 분취형-HPLC로 정제하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 28.8 mg을 포름산 염 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (br, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (br, 1H), 4.14-3.95 (m, 4H), 2.81 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 529.8.
실시예 314: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (화합물 314)의 제조
[1674] 단계 1: tert-부틸 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아의 합성
[1675] DCM (10 mL) 중 3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)옥시)아닐린 (100 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (77 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물울 H2O (20 mL)로 켄칭하고, DCM (20.0 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아. (110 mg, 67% 수율)르르 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 565.1.
[1676] 단계 2: tert-부틸 6-(3-(2,4-디클로로벤조일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸o[3,4-b] 피리딘-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
[1677] DCM (5.0 mL) 중 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸설피닐) -8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (90 mg, 0.16 mmol)의 용액에, m-CPBA (64 mg, 0.32 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 tert-부틸 6-(3-(2,4-디클로로벤조일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸o[3,4-b] 피리딘-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (120 mg, 미정제)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 581.2.
[1678] 단계 3: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아의 합성
[1679] THF (2.0 mL) 중 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸설피닐) -8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (120 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에, MeNH2 (1 mL, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH=10/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1% 암모니아)로 추가 정제하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)우레아 (17.7 mg, 15.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 4H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 548.2.
실시예 315: 1 - 시클로프로필 -3-(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (화합물 315)
[1680] 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 139에 설명되어 있다.
[1681] 단계 1: 페닐 (2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카바메이트의 합성
[1682] 피리딘 (2 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.247 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트 (386 mg,2.469 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 교반하였다. 진공 농축하여 페닐 (2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카바메이트 (80 mg, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
[1683] 단계 2: 1-시클로프로필-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아의 합성
[1684] 피리딘 (3 mL) 중 페닐 (2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)카바메이트 (80 mg, 0.180 mmol)의 용액에 시클로프로필아민 (31 mg, 0.541 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% TFA)으로 정제하여 1-시클로프로필-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (6.1 mg, 13.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.75-0.73 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 408.1.
실시예 316: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아 (화합물 316)의 제조
[1685] 단계 1: 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아의 합성
[1686] THF (8 mL) 중 4,4,4-트리플루오로butanoic acid (540 mg, 3.8 mmol)의 용액에 DPPA (1.05 g, 3.8 mmol) 및 DIEA (980 mg, 7.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 5-브로모-2-플루오로-4-메틸아닐린 (775 mg, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 mLx 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=1:1)로 정제하여 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아 (750 mg, 58% 수율)를 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 342.8
[1687] 단계 2: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아의 합성
[1688] 디옥산 (10 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아 (750 mg, 2.19 mmol)의 용액에 Pin2B2 (557 mg, 2.19 mmol), KOAc (358 mg, 4.38 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (153 mg, 0.22 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하고, 한데 모은 유기상을을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=2:1)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아 (510 mg, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 391.2
[1689] 단계 3: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아의 합성
[1690] 디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (151 mg, 0.51 mmol), K2CO3 (142 mg, 1.02 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.05 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=1:2)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아 (80 mg, 33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.LCMS (M+H+) m/z: 480.9
[1691] 단계 4: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아의 합성
[1692] DCM (5 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 m-CPBA (59 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체를 얻었다. THF (3 mL) 중 미정제 고체를 THF (1 mL, 2 mmol) 중 메틸아민에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아 (38.2 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 464.0.
실시예 317: 1 -(3,3- 디메틸부틸 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (화합물 317)의 제조
[1693] 단계 1: 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아의 합성
[1694] THF (8 mL) 중 4,4-디메틸펜탄산 (500 mg, 3.8 mmol)의 용액에 DPPA (1.05 g, 3.8 mmol) 및 DIEA (980 mg, 7.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 이어서 5-브로모-2-플루오로-4-메틸아닐린 (775 mg, 3.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조, 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=1:1) 정제하여 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 (220 mg, 30% 수율)를 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 333.0
[1695] 단계 2: 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아의 합성
[1696] 디옥산 (5 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 (220 mg, 0.66 mmol)의 용액에 Pin2B2 (201 mg, 0.79 mmol), KOAc (129 mg, 1.32 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0.07 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=2:1) 정제하여 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아 (80 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 379.0
[1697] 단계 3: 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아의 합성
[1698] 디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (58 mg, 0.21 mmol), K2CO3 (58 mg, 0.42 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (10.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.90 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.38-1.27 (m, 2H), 0.88 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 452.0.
실시예 318: 1 -(3,3- 디메틸부틸 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-((2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)우레아 (화합물 318)의 제조
[1699] 단계 1: tert-부틸 (6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸) 카바메이트의 합성
[1700] THF (20.0 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (500 mg, 1.79 mmol), (Boc)2O (1.54 g, 7.14 mmol) 및 DMAP (22 mg, 0.179 mmol)의 혼합물을 55℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸) 카바메이트 (587 mg, 86.5% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 380.0 및 382.0.
[1701] 단계 2: tert-부틸 (6-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
[1702] 톨루엔 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (6-브로모-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (200 mg, 0.53 mmol) 및 4-플루오로-2-메틸-5-니트로아닐린 (134 mg, 0.79 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0.11 mmol), x-phos (125 mg, 0.26 mmol) 및 t-BuOK (177 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 130℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=2/1) 및 이어서 분취형-HPLC (ACN%=46%, 0.1%HCl)로 정제하여 미정제 tert-부틸 (6-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (70 mg, 28.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 470.3
[1703] 단계 3: tert-부틸 (6-((5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
[1704] THF (3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 tert-부틸 (6-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (70 mg, 0.15 mmol) 및 NH4Cl (81 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 Fe (84 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3.0 시간 동안 N2하에 교반한 다음 물 (20.0 mL)로 희석하고, EA (30 mL x3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 tert-부틸 (6-((5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (50 mg, 76.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 440.3.
[1705] 단계 4: tert-부틸 (6-((5-(3-(3,3-디메틸부틸)우레이도)-4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
[1706] THF (1.5 mL) 중 tert-부틸 (6-((5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (15 mg, 0.034 mmol) 및 Et3N (10.3 mg, 0.102 mmol)의 혼합물에 트리포스젠 (5.0 mg, 0.017 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.0 시간 교반하였다. THF (0.5 mL) 중 3,3-디메틸부탄-1-아민 (7.0 mg, 0.068 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5.0 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 tert-부틸 (6-((5-(3-(3,3-디메틸부틸)우레이도)-4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (15 mg, 78.9% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M-Boc+H+) m/z: 467.4.
[1707] 단계 5: 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)우레아 염화수소의 합성
[1708] DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 (6-((5-(3-(3,3-디메틸부틸)우레이도)-4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트 (15 mg)의 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하고 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1%NH3·H2O), 이어서, 분취형-HPLC (0.1%HCl)로 정제하여 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)우레아 염화수소 (1.87 mg, 15.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 2H), 4.25 (t, J=10.0 Hz, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 2H), 0.94 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 467.3.
실시예 319: 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아의 제조
[1709] 단계 1: 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아의 합성
[1710] THF (2 mL) 중 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-올 (51 mg, 0.44 mmol) 및 TEA (133 mg, 1.32 mmol)의 용액에 트리포스젠 (32 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 반응 용액을 THF (2 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (60 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 DCM/MeOH (10/1, 100 mL)로 희석하고 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 농축하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아 (92 mg 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 333.1 및 415.3.
[1711] 단계 2: 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아 염산염의 합성
[1712] 디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아 [1713] (90 mg 미정제, 0.22 mmol), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (62 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3 (215 mg, 0.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물 40 mg을 얻고, 이를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아 염산염 (14.9 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.59-8.46 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.51-2.49 (m, 1H), 0.88 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 488.2.
실시예 320: 1-(6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-1-메틸우레아 (화합물 320)의 제조
[1714] 단계 1: 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아의 합성
[1715] THF (10 mL) 중 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 트리포스젠 (18.4 mg, 0.062mmol, 0.4eq) 및 TEA (47 mg, 0.468 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-올 (36 mg, 0.31 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아 (14.3 mg, 18.4 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.14 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 488.0.
실시예 321: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아 (화합물 321)의 제조
[1716] 단계 1: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아의 합성
[1717] THF (15 mL) 중 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-올 (40 mg, 0.34mmol, 2.0 eq) 및 TEA (33 mg, 0.0.51 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 트리포스젠 (20 mg, 0.07mmol, 0.4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 1시간 후, 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조 [1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)우레아. (4.7 mg, 5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-7.63 (m, 1H), 7.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.17 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 468.1.
실시예 322: 1-(6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-1-메틸우레아 (화합물 322)의 제조
[1718] 단계 1: 3,3-디메틸-1-니트로부탄-2-올의 합성
[1719] 톨루엔 (10 mL) 중 피발알데히드 (0.5 g, 5.8 mmol)의 용액에 MeNO2 (3mL)를 -60℃에서 적가하였다. 30분 후, n-BuOH (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC 결과 새로운 포인트가 나타났다. 미정제물을 EA (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 농축시켜 미정제 3,3-디메틸-1-니트로부탄-2-올 (850 mg, 99% 수율)을 얻었다.
[1720] 단계 2: 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-올의 합성
[1721] MeOH (10 mL) 중 3,3-디메틸-1-니트로부탄-2-올 (300 mg, 4.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C (30 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 H2 하에 12 시간 교반하였다. 여과 및 농축에 의해 미정제 생성물 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-올 (280 mg, 100%)을 오일로서 수득하였다.
[1722] 단계 3: 1-(6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-1-메틸우레아의 합성
[1723] THF (15 mL) 중 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (33 mg, 0.33 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 트리포스젠 (15 mg, 0.05mmol, 0.4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 1시간 후, 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-올을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-1-메틸우레아 (3.1 mg, 4.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.24 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 532.0.
실시예 323: 1 -(4- 브로모 -2- 플루오로 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 (화합물 323)의 제조
[1724] 단계 1: 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아의 합성
[1725] 톨루엔 (10 mL) 중 4,4-디메틸펜탄산 (50 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (70 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 DPPA (95 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 톨루엔 (5 mL) 중 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 하에 12시간 동안 밀봉 시험관에서 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 농축하고 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 (1.5 mg, 4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 516.1.
실시예 324: 1 -(4- 클로로 -2- 플루오로 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 (화합물 324)의 제조
[1726] 단계 1: 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아의 합성
[1727] THF (6 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (70 mg, 0.26 mmol) 및 TEA (79 mg, 0.78 mmol)의 용액에 트리포스젠 (38 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 반응 용액을 THF (2 mL) 중 3,3-디메틸부탄-1-아민 (26 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 EA (60 mL)로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 농축하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 (103 mg 미정제, 100 % 수율)의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 399.4.
[1728] 단계 2: 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 염산염의 합성
[1729] 디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 (103 mg crude, 0.26 mmol), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (73 mg, 0.26 mmol), Cs2CO3 (253 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기상을 농축하고 분취형-TLC (DCM/MeOH = 10/1) 및 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3,3-디메틸부틸)우레아 염산염 (14.45 mg, 10.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63-8.45 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.90 (s, 9H). LCMS (M+H)+ m/z: 472.1.
실시예 325: 1 -(6-(5-아미노-2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)-3-(3,3-디메틸부틸)-1-메틸우레아 (화합물 325)의 제조
[1730] 단계 1: 1-(6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-(3,3-디메틸부틸)-1-메틸우레아 염화수소의 합성
[1731] THF (8 mL) 중 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (53 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 트리포스젠 (17 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 3,3-디메틸부탄-1-아민 (10 mg, 0.098 mmol) 및 TEA (113 mg, 1.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 16 시간 교반하고 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-(3,3-디메틸부틸)-1-메틸우레아 염화수소 (2.9 mg, 4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 9.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74-4.71 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 0.95 (s, 9H). LCMS (M+H+) m/z: 472.1.
실시예 326: 1 -(4- 브로모 -2- 플루오로 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-페닐우레아 (화합물 326)의 제조
[1732] 단계 1: 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-페닐우레아의 합성
[1733] THF (20 mL) 중 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.129 mmol) 및 이소시아네이토벤젠 (16 mg, 0.135 mmol)의 용액에 TEA (39 mg,0.441 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-페닐우레아를 (7.5 mg, 11.4% 수율) 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.16 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 508.0.
실시예 327: 1 -(4- 브로모 -2- 플루오로 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 (화합물 327)의 제조
[1734] 단계 1: 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아의 합성
[1735] THF (20 mL) 중 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.129 mmol) 및 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠 (20 mg, 0.135 mmol)의 용액에 TEA (39 mg,0.387 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 (10.1 mg, 14.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.11 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 542.1.
실시예 328: 1 -(4- 브로모 -2- 플루오로 -5-(2-( 옥세탄 -3- 일아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-페닐우레아 (화합물 328)의 제조
[1736] 단계 1: 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 페닐)-3-페닐우레아의 합성
[1737] THF (10 mL) 중 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.12 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TEA (5 방울, 0.6 mmol, 5 eq) 및 이소시아네이토벤젠 (1.5 방울, 0.24 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 분취형-HPLC (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8, 9-디히드로이미다조 [1', 2':1, 6] 피리도 [2, 3-d] 피리미딘-6-일) 페닐)-3-페닐우레아 (6.4 mg, 9.7 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28-8.20 (m, 3H), 7.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03-3.88 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 550.0.
실시예 329: 1 -(4- 브로모 -2- 플루오로 -5-(2-( 옥세탄 -3- 일아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 (화합물 329)의 제조
[1738] 단계 1; 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아의 합성
[1739] THF (20 mL) 중 6-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.116 mmol) 및 이소시아네이토벤젠 (19 mg, 0.122 mmol)의 용액에 TEA (35 mg,0.348 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 제거한 다음 분취형-HPLC (0.1% NH3H2O)로 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 (19.9 mg, 29.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29-8.22 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.05 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 584.0.
실시예 330: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (화합물 330)의 제조
[1740] 단계 1: 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
[1741] DCM (9 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸아닐린 (100 mg, 0.49 mmol)의 용액에 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (100 mg, 0.539 mmol) 및 TEA (123 mg, 1.225 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 및 농축하고, 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (140 mg, 66% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 391.0
[1742] 단계 2: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
[1743] 1, 4-디옥산 (4 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (147 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv), Pin2B2 (190 mg, 0.75 mmol, 1.5 equiv), KOAc (150mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2 (dppf) (73 mg, 0.1mmol, 20 mol %)를 N2 하에 16 시간 동안 환류시켰다. 미정제 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 439.0
[1744] 단계 4: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
[1745] 1, 4-디옥산 (4.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (44 mg, 0.1 mmol, 1 equiv), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (56 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv), K2CO3 (69 mg, 0.5 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2 (dppf) (29 mg, 0.04 mmol, 40 mol %)를 60℃에서 5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 분취형-HPLC로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (6.3 mg, 6% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.08-3.88 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 512.0.
실시예 331: 1 -(2- 클로로페닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (화합물 331)의 제조
[1746] 단계 1: 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아의 합성
[1747] DCM (3 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸아닐린 (150 mg, 0.735 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠 (168 mg, 1.102 mmol) 및 TEA (185 mg, 1.837 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을을 분리 및 농축하고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 (130 mg, 50% 수율)를 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 357.0
[1748] 단계 2: 1-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아의 합성
[1749] 디옥산 (3 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 (70 mg, 0.197 mmol)의 혼합물에 Pin2B2 (75 mg, 0.295 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.0295 mmol) 및 KOAc (58 mg, 0.591 mmol)를 첨가하고 85℃에서 4 시간 교반하였다. 미정제 1-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
[1750] 단계 3: 1-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아의 합성
[1751] 디옥산 (3 mL) 중 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.713 mmol)의 용액에 미정제 1-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아 (346 mg, 0.856 mmol), Pd(dppf)Cl2 (78 mg, 0.106 mmol) 및 K2CO3 (295 mg, 2.139 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취형-HPLC로 정제하여 1-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (11.1 mg, 수율 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 2.84 (s, 3H) 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 478.0.
실시예 332: 1 -(2- 클로로페닐 )-3-(5-(2-( 에틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 (화합물 332)의 제조
[1752] 단계 1: 6-브로모-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1753] DCM (10 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 (420 mg, 1.41 mmol)의 용액에 m-CPBA (1039 mg, 4.23 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 이어서 에탄아민 (634 mg, 8.46 mmol, 물 중 60%)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 희석하고 DCM/MeOH = 10/1 (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 6-브로모-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (320 mg, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 296.0.
[1754] 단계 2: 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1755] 디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 6-브로모-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.51 mmol), 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (128 mg, 0.51 mmol), Cs2CO3 (497 mg, 1.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0.102 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 플래쉬 크로마토그래피 (0.1%/FA/CH3CN/H2O)로 정제하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (153 mg, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 339.3.
[1756] 단계 3: 1-(2-클로로페닐)-3-(5-(2-(에틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 염산염의 합성
[1757] THF (6 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.24 mmol) 및 TEA (73 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠 (37 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케익을 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(2-클로로페닐)-3-(5-(2-(에틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 염산염 (19.8 mg, 15.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.94-8.87 (m, 2H), 8.59-7.90 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.01 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.23-1.15 (m, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 492.0.
실시예 333: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (화합물 333)의 제조
[1758] 단계 1: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
[1759] THF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (48 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (13 mg, 18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.02 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 530.3.
실시예 334: 1 -(2- 클로로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아 (화합물 334)의 제조
[1760] 단계 1: 4-브로모-5-메틸-2-니트로아닐린의 합성
[1761] CH3COOH (40 mL) 중 5-메틸-2-니트로아닐린 (2.5 g, 16.4 mmol)의 용액에 NBS (2.9 g, 16.1 mmol)를 20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. H2O (100 mL)를 첨가 및 여과하고, 고체를 진공 건조하여 4-브로모-5-메틸-2-니트로아닐린 (3.3 g, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1762] 단계 2: 1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠의 합성
[1763] CH3COOH (10 mL) 중 4-브로모-5-메틸-2-니트로아닐린 (1 g, 4.4 mmol)의 용액에 H2SO4 (5 mL) 중 NaNO2의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, HCl (5 mL) 중 CuCl (1 g, 10 mmol)을 반응 용액에 첨가한 다음 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. H2O (50mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고 농축하여 미정제 생성물 1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠 (0.9 g, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1764] 단계 3: 5-브로모-2-클로로-4-메틸아닐린의 합성
[1765] EtOH/H2O (10mL/10mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠 (0.9 g, 3.6 mmol) 및 Fe (203 mg, 3.6 mmol), NH4Cl (187 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 교반하였다. 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 (PE/EA 5:1) 정제하여 5-브로모-2-클로로-4-메틸아닐린 (800 mg, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
[1766] 단계 4: 2-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 합성
[1767] 건조 디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸아닐린 (300 mg, 1.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (500 mg, 2.1 mmol) 및 CH3COOK (400 mg, 3 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16 시간 교반하였다. 진공 농축하여 잔사를 얻고 이를 실리카겔 컬럼 (PE:EA 10:1 내지 1:1) 정제하여 2-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (230 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[1768] 단계 5: 6-(5-아미노-4-클로로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1769] 디옥산/H2O (10mL/1mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (100 mg, 0.37 mmol) 및 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (103 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (361 mg, 1.1mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 100℃에서 밤새 교반하였다. 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 (MeOH: DCM 50:1 내지 10:1) 정제하여 6-(5-아미노-4-클로로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100 mg, 53% 수율)을 검은색 고체로서 수득하였다.
[1770] 단계 6: 1-(2-클로로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아의 합성
[1771] THF (15 mL) 중 6-(5-아미노-4-클로로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol) 및 1-플루오로-2-이소시아네이토벤젠 (30 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 TEA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(2-클로로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아 (23.6 mg, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.16-7.01(m, 3H), 4.83-4.69 (m, 2H), 4.14 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 478.1.
실시예 335: 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (화합물 335)의 제조
[1772] 단계 1: 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아의 합성
[1773] THF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (48 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 1-클로로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (27 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 3시간 교반하였다. 혼합물 농축하고 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (13 mg, 18% 수율,)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53-8.37 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 546.3.
실시예 336: 1 -(2- 클로로페닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 -3-(2-( 메틸아미노 )-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (화합물 336)의 제조
[1774] 단계 1: 1-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아의 합성
[1775] THF (4 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.092 mmol) 및 TEA (37 mg, 0.368 mmol)의 혼하물에 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠 (14 mg, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1%/HCl/CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (7 mg, 15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.09-7.05 (m, 1H), 4.73-4.55 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 478.1.
실시예 337: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (화합물 337)의 제조
[1776] 단계 1: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아의 합성
[1777] 건조 THF (20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로아닐린 (23 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 트리포스젠 (18 mg, 0.06 mmol) 및 TEA (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (23.7 mg, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.16 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 496.1.
실시예 338: 1 -(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아 (화합물 338)의 제조
[1778] 단계 1: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아의 합성
[1779] THF (5 mL) 중 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TEA (0.5 mL) 및 1-플루오로-2-이소시아네이토벤젠 (41 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 용매를 제거한 다음 잔사를 분취형-HPLC (0.1% HCl)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아 (30 mg, 43% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 462.4.
실시예 339: 1 -(2- 플루오로 -4- 메틸 -5-(2-( 메틸아미노 )-8,9- 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아 (화합물 339)의 제조
[1780] 단계 1: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)-3-(피리딘-2-일) 우레아의 합성
[1781] THF (20 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (130 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 트리포스젠 (62 mg, 0.21 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 피리딘-2-아민 (49 mg, 0.52 mmol) 및 TEA (157 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS 결과 반응은 잘 수행된 것으로 나타났다. 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 2:1) 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아 (40 mg, 21.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
[1782] 단계 2: 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)- 8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아의 합성
[1783] 디옥산/H2O (5mL/1mL) 중 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아 (40 mg, 0.11 mmol) 및 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (105 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH4CO3)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아 (13.8 mg, 28.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 445.0.
실시예 340: N-(3-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (화합물 340)의 제조
[1784]
[1785] 단계 1: N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1786] SOCl2 (3 mL) 중 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (223 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM (3 mL) 중 4-브로모-3-플루오로아닐린 (200 mg, 1.1 mmol) 및 TEA (500 mg 5.0 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. 농축하고 플래쉬 (PE: EA=3:1~1:1) 정제하여 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (180 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 394.9.
[1787] 단계 2: N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1788] 1, 4-디옥산 (4 mL) 중 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (147 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv), Pin2B2 (190 mg, 0.75 mmol, 1.5 equiv), KOAc (150 mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2 (dppf) (73 mg, 0.1mmol, 20 mol %)의 혼합물을 16 시간 동안 Ar 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H+) m/z: 443.0
[1789] 단계 3: N-(3-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1790] 1, 4-디옥산 (4.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (crude, 0.2 mmol, 1 equiv), 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (56 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv), K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv), 및 PdCl2 (dppf) (29 mg, 0.04 mmol, 20 mol %)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 Ar 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(3-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (11.7 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H),4.04-3.92 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.46-1.44 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 516.0.
실시예 341: N-(4-플루오로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (화합물 341)의 제조
[1791] 단계 1: N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1792] SOCl2 (3 mL) 중 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 고체를 얻어다. DCM (5 mL) 중 3-브로모-4-플루오로아닐린 (171 mg, 0.9 mmol) 및 TEA (182 mg, 1.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=4:1) 정제하여 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (300 mg, 84% 수율)를 얻었다. LCMS (M+H+) m/z: 394.8
[1793] 단계 2: N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1794] 디옥산 (5 mL) 중 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (290 mg, 0.73 mmol)의 용액에 Pin2B2 (185 mg, 0.73 mmol), KOAc (142 mg, 1.46 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0.07 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 18 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=2:1) 정제하여 N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (170 mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 443.0
[1795] 단계 3: N-(4-플루오로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1796] 디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (41 mg, 0.1 mmol)의 용액에 6-브로모-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (27 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.01 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6 시간 교반하였다. LCMS 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 컬럼 (PE:EA=1:2) 정제하여 N-(4-플루오로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (4.5 mg, 8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.44-8.41 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.15 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.66-1.63 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 516.0.
실시예 342: N-(4-클로로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (화합물 342)의 제조
[1797] 단계 1: 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성
[1798] 디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (65 mg, 0.26 mmol), CsCO3 (9.5 g, 97 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전한 다음 90℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (50 mg, 59 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.LCMS (M+H+) m/z: 327.1.
[1799] 단계 2: N-(4-클로로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1800] DMF (5 mL) 중 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (45 mg, 0.20 mmol), 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.18 mmol), 및 HATU (105 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DIEA (70 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40mL)에 서서히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 다음 여과하였다. 수집된 케익을 분취형-HPLC (0.1% NH3 .H2O)로 정제하여 N-(4-클로로-3-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (5.5 mg, 5.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.07-3.85 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 532.2.
실시예 343: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (화합물 343)의 제조
[1801] 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 139에 설명되어 있다.
[1802] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1803] DMF (5.0 mL) 중 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (55 mg, 0.25 mmol), 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.25 mmol), 및 HATU (190 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 DIEA (65 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 및 DCM (20 mLx3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 Pre-HPLC (0.1% NH3·H2O)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (21.7 mg, 16.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.54 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 530.3.
실시예 344: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (화합물 344)의 제조
[1804]
[1805] 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조는 실시예 178에 설명되어 있다.
[1806] 단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1807] DMF (4.0 mL) 중 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (36.6 mg, 0.164 mmol), 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도 [2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.164 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.328 mmol)의 용액에, DIEA (42 mg, 0.328 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, DCM (30 mL x3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=12:1, +0.1% NH3-MeOH)로 정제하고, 이어서 CH3CN (5.0 mL)로 연화시켜 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (32.6 mg, 34.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 4H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61-1.51 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 572.3.
실시예 345: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (화합물 345)의 제조
[1808] 단계 1: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1809] CHCl3 (1.0 mL) 중 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (223 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드를 얻었다. DCM (5.0 mL) 중 6-(4-아미노페녹시)-N-메틸-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.2 mmol), DIPEA (78 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에, DCM (1.0 mL) 중 미정제 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드 (58 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (47.1 mg) 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.45 (s, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 514.0.
실시예 346: N-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (화합물 346)의 제조
[1810] 단계 1: 에틸 2-(4-아세트아미도-2-플루오로페녹시)아세테이트의 합성
[1811] 건조 DCM (40 mL) 중 에틸 2-(4-아미노-2-플루오로페녹시)아세테이트 (3.65 g, 17.14 mmol) 및 DIEA (6.63 g, 51.42 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.02 g, 25.71 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고 DCM (50.0 mLx2)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=1:1)로 정제하여 에틸 2-(4-아세트아미도-2-플루오로페녹시)아세테이트 (4.0 g, 91.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 256.2.
[1812] 단계 2: N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시) 페닐)아세트설폰아미드의 합성
[1813] DMA (40 mL) 중 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (973 mg, 5.76 mmol), 에틸 2-(4-아세트아미도-2-플루오로페녹시)아세테이트 (1.64 g, 6.04 mmol) 및 K2CO3 (2.39 g, 17.28 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (400 mL)에 첨가하고, 염산 (3M)을 이용하여 pH를 3.0~4.0으로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다. 수집된 케익을 물 (100 mL)로 세척하고, CH3CN (10 mL)로 연화시켜 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시) 페닐)아세트설폰아미드 (1.26 g, 60.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 360.9.
[1814] 단계 3: N-(3-플루오로-4-((7-((2-히드록시에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) 옥시)페닐)아세트설폰아미드의 합성
[1815] DMF (20 mL) 중 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시) 페닐)아세트설폰아미드 (1.35 g, 3.75 mmol), 2-아미노에탄-1-올 (422 mg, 5.62 mmol) 및 PyBOP (2.92 g, 5.62 mmol)의 혼합물에 DIEA (967 mg, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다. 수집된 케익을 물 (50 mL)로 세척하고, CH3CN (15 mL)로 연화시켜 N-(3-플루오로-4-((7-((2-히드록시에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) 옥시)페닐)아세트설폰아미드 (1.41 g, 93.4% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 404.1
[1816] 단계 4: N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)아세트설폰아미드의 합성
[1817] CHCl3 (35.0 mL) 중 N-(3-플루오로-4-((7-((2-히드록시에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)아세트설폰아미드 (1.41 g, 3.50 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (2.08 g, 17.50 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 NaHCO3 (50.0 mL)에 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 다음, 여과하였다. 수집된 케익을 물 (50 mL)로 세척하고, CH3CN (30 mL)로 연화시켜 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)아세트설폰아미드 (1.235 g, 91.7% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 386.1
[1818] 단계 5: 3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9 디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) 옥시)아닐린의 합성
[1819] aq.HCl (3.0 M, 40.0 mL) 중 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)아세트설폰아미드 (1.235 g, 3.21 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, aq.NaOH (4.0 M)를 첨가하여 pH=7-8로 조정하고, 실온에서 30분간 교반, 여과하였다. 수집된 케익을 물 (50 mL)로 세척하고, CH3CN (15 mL)으로 연화하여 3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) 옥시)아닐린 (700 mg, 63.6% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 344.1.
[1820] 단계 6: N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1821] DMF (4.0 mL) 중 3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) 옥시)아닐린 (80 mg, 0.233 mmol), 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (52 mg, 0.233 mmol), HATU (133 mg, 0.350 mmol)의 혼합물에 DIEA (60 mg, 0.466 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, 실온에서 30분간 교반, 여과하였다. 수집된 케익을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1) 정제하여 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (80 mg, 62.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 549.1.
[1822] 단계 7: N-(3-플루오로-4-((2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1823] DCM (5.0 mL) 중 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸티오)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (80 mg, 0.146 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (64 mg, 0.438 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (144 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+) m/z: 565.1
[1824] 단계 8: N-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드의 합성
[1825] THF (2.5 mL) 중 미정제 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸설피닐)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (144 mg, 0.146 mmol)의 혼합물에 Me-NH2 (2.0 M, 0.37 mL, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4.0 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 DCM (50 mLx3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제한 다음, EA (5.0 mL)로 연화시켜 N-(3-플루오로-4-((2-(메틸아미노)-8,9-디히드로이미다조[1',2':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스설폰아미드 (31.3 mg, 2 단계에 걸쳐 23.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 4H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.45-1.44 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 532.3.
[1826] 본원에 기술된 화합물, 용도 및 방법에 대한 전술한 설명은 당업자가 본원에 기술된 화합물, 용도 및 방법을 만들고 사용할 수 있게 하지만, 당업자는 본원에 기재된 특정 실시예, 방법 및 예들의 다양한 변형, 조합 및 등가물이 존재한다는 것을 이해하고 인식할 것이다. 따라서 본원에서 제공되는 화합물, 용도 및 방법은 전술한 구체예, 방법 또는 실시예로 국한되지 않으며, 오히려 본원에서 제공되는 화합물, 용도 및 방법의 범위 및 사상 내의 모든 구체예 및 방법을 포함한다.
[1827] 본원에 개시된 모든 참조문헌은 그 전체가 참고문헌으로 통합된다.
[1828] 화학식 (I)의 화합물의 시험관내 및 생체내 활성을 하기 절차를 사용하여 구하였다.
생물학적 실시예 B1
[1829] 시험관내 키나아제 분석
[1830] SRC 및 PAK1 키나제의 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하였다. SRC 및 PAK1 키나아제 효소는 Carna Biosciences에서 구입하였다.
[1831] 테스트 화합물을 100% DMSO에 용해하여 20mM 스톡을 준비하였다. 화합물은 -20℃에 보관하고 빛으로부터 보호하였다. 화합물의 100x 용액을 제조하고, 여기에서 총 6가지 농도를 달성하기 위해 4배 연속 희석을 수행하였다. SRC 분석의 양성 대조군으로 사라카티닙을 사용하고 PAK1 분석의 양성 대조군으로 FRAX597을 사용하였다. 양성 대조군의 경우, 총 10개의 농도를 달성하기 위해 3배 연속 희석이 이루어졌다. 10 μL 1x Kinase 완충액을 음성 대조군으로 사용하였다.
[1832] 먼저, 각 희석액에서 250 nL의 화합물을 384-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. PAK1 및 SRC 키나아제를 1x 키나아제 완충액으로 2.5x 최종 농도로 희석하였다. 그런 다음 384-웰 플레이트에 10 μL의 효소 혼합물을 첨가하고 효소와 화합물을 상온에서 10분 동안 미리 배양하였다. 최종 농도가 1.67x인 ATP와 키나제 기질을 포함하는 기질 혼합물을 1x 키나제 완충액으로 준비하였다. 그런 다음 384-웰 플레이트에 기질 혼합물 15 μL를 넣고 상온에서 30분과 60분 동안 반응시켰다. 정지 완충액 30μL를 첨가하여 반응을 정지시키고 Caliper EZ Reader를 사용하여 전환율을 판독하였다.
[1833] 억제 백분율은 하기 방정식에 따라 구한다:
식 중 "샘플전환%"는 샘플의 전환 백분율 값이고;
"최소전환%"는 음성 대조군의 평균 전환율 값이다. "최대전환%"양성 대조군의 평균 전환 백분율 값이다.
[1834] GraphPad Prism 소프트웨어(버전 5, Informer Technologies, Inc., Los Angeles, CA, USA)를 사용하여 용량-반응 곡선을 맞추었고, 각 화합물에 대한 IC50 값은 다음 식을 사용하여 log(저해제) vs. 반응으로 계산하였다.
Y=하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*힐슬로프))
[1835] 표 A1은 SRC 및 PAK1에 대한 각 테스트 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
[1836] HPK1(MAP4K1) 키나아제의 활성에 대한 화합물의 효과를 Lantha 스크린 검정으로 평가하였다.
[1837] 1. 1x 키나제 완충액을 제조하였다(50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT,0.01% Tween-20, 및 0.01% BSA);
[1838] 2. 화합물 및 분석 플레이트 준비:
[1839] 2-1) 화합물을 100% DMSO 반응에서 원하는 최종 최고 억제제 농도의 100X로 희석하였다. 예를 들어, 화합물이 5μM에서 테스트된 경우 이 단계에서 DMSO의 500μM 용액을 준비하였다.
[1840] 2-2) 각각의 시험 화합물에 대해, 화합물을 시험관에서 96-웰 보관 플레이트 상의 1개의 웰로 옮기고, 다음 웰에서 10㎕를 70㎕의 100% DMSO로 옮기는 식으로 총 6가지 농도로 연속 희석하였다.
[1841] 2-3) 100㎕의 100% DMSO를 2개의 빈 웰에 첨가하여 동일한 96-웰 플레이트에서 무화합물 대조군 및 무효소 대조군으로 사용하였다. 결과 플레이트를 소스 플레이트로 표시하였다.
[1842] 2-4) 소스 플레이트로부터 화합물 40㎕를 중간 플레이트로서 새로운 384-웰 에코 플레이트로 옮겼다. 384-웰 Echo 플레이트의 각 웰 100nl를 384-웰 분석 플레이트로 이중으로 옮겼다. 예를 들어, 384-웰 에코 플레이트의 A1을 384웰 플레이트의 A1 및 A2로 옮겼다. 384-웰 Echo 플레이트의 A2를 384-웰 플레이트의 A3 및 A4로 옮기는 식으로 계속하였다;
[1843] 3. 키나아제 반응: 분석에서 각 시약의 최종 농도의 2배로 1x 키나아제 완충액에 MAP4K1 용액을 준비하였다. 효소가 없는 대조군 웰을 제외하고(대신 1x 키나아제 완충액 5㎕ 첨가), 5㎕의 키나아제 용액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 그런 다음 플레이트를 흔든 다음 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 분석에서 원하는 각 시약의 최종 농도의 2배로 1x 키나아제 반응 완충액에 포함된 Fluorescein-PKC 및 ATP의 기질 용액을 준비하였다. 5 μl의 기질 용액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 시작하였다. 플레이트를 흔든 다음 덮고 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다.
[1844] 키나아제 검출: 항체 희석 완충액에 최종 농도의 2배 검출 용액을 준비하였다. 분석 플레이트의 각 웰에 10 μl의 검출 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 원심분리기로 간단히 혼합하고 플레이트 판독기에서 형광을 판독하기 전에 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 340nm에서 여기 및 520nm 및 495nm에서 방출하여 데이터를 Envision 상에 수집하였다.
[1845] 표 A2는 HPK1에 대한 각 테스트 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
표 2
[1846] cKit, RET 및 AXL 키나아제의 활성에 대한 화합물의 효과를 이동성 쉬프트 분석으로 평가하였다.
[1847] 1. 키나아제 시험을 위한 1x 키나아제 염기 완충액 및 정지 완충액을 준비하였다.
[1848] 1-1) 1x 키나아제 염기 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Triton X-100)
[1849] 1-2) 정지 완충액 (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% Coating Reagent #3, 50 mM EDTA)
[1850] 2. 화합물 및 분석 플레이트 준비: 화합물을 100% DMSO로 반응시켜 원하는 최종 최고 억제제 농도의 50X로 희석하였다. 이 화합물 희석액 100μl를 96-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. 예를 들어, 원하는 최고 농도가 5μM인 경우 이 단계에서 250μM의 복합 DMSO 용액을 준비하였다. 모든 화합물에 대해, 화합물을 다음 웰 등에서 10μl를 70μl의 100 DMSO로 옮겨 총 5가지 농도로 순차적으로 희석하였다. 100㎕의 100% DMSO를 동일한 96-웰 플레이트의 2개의 빈 웰에 첨가하여 화합물 대조군 및 효소 대조군으로 하였다. 이 플레이트를 소스 플레이트로 표시하였다. 중간 플레이트는 소스 플레이트로부터의 10 μl의 화합물을 중간 플레이트로서 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 중간 플레이트의 각 웰에 90 μl의 1x 키나아제 완충액을 첨가한 다음, 진탕기 상의 중간 플레이트에서 화합물들을 10분간 혼합함으로써 준비하였다. 96-웰 중간 플레이트로부터의 각 웰의 5μl를 384-웰 플레이트로 이중으로 옮겼다. 예를 들어, 96웰 플레이트의 A1을 384웰 플레이트의 A1과 A2로 옮겼다. 96-웰 플레이트의 A2는 384-웰 플레이트의 A3 및 A4로 옮기는 식으로 계속하였다.
[1851] 4. 키나아제 반응: 분석 플레이트는 이미 10% DMSO 중에 5μl의 화합물을 함유하고 있다. 2.5x 효소 용액은 1x 키나아제 염기 완충액에 키나아제(cKit, RET 또는 AXL) 및 DTT를 첨가하여 준비하였다. 2.5x 효소 용액을 분석 플레이트로 옮겼다(384-웰 분석 플레이트의 각 웰에 10μl의 2.5x 효소 용액을 첨가함으로써). 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 2.5x 펩타이드 용액을 1x 키나아제 염기 완충액에 FAM 표지된 펩타이드, ATP, MgCl2를 첨가하여 준비하였다. 384-웰 분석 플레이트의 각 웰에 10μl의 2.5x 펩티드 용액을 첨가함으로써 2.5x 펩티드 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 지정된 시간 동안 28℃에서 배양하였다. 정지 버퍼 25μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 데이터를 Caliper에서 수집하였다.
[1852] 표 A3은 c-Kit에 대한 각 테스트 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
표 3.
[1853] 표 4는 RET에 대해 시험된 각 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
[1854] 표 5는 Axl에 대해 시험된 각 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
생물학적 실시예 B2
[1855] MDCK-MDR1 투과성 분석
[1856] MDCK-MDR1 세포는 유출 단백질인 P-당단백질을 암호화하는 유전자인 MDR1 유전자로 Madin Darby 개 신장(MDCK) 세포를 형질감염시킨 것에서 유래한다. 이 세포주는 억제제 유무에 관계없이 P-gp의 기질을 식별하는 데 이상적이다. 실험 4일 전에 세포를 Multiscreen™ 플레이트에 접종하여 컨플루언트 단일층을 형성한다. 4일째에 테스트 화합물(1-30μM 농도)을 멤브레인의 정점 측에 추가하고 단일층을 가로지르는 화합물의 이동을 120분 동안 모니터링한다. 약물 유출을 연구하기 위해서는 기저외측 구획에서 정점 구획으로 화합물의 수송을 조사하고 유출 비율(efflux ration)을 계산하는 것도 필요하다.
[1857] 투과성 계수(Papp)는 다음 방정식으로 구한다:
Papp = [(dQ/dt)/C0xA]
식 중 dQ/dt는 세포를 가로지르는 약물의 투과 속도이고, C0는 시간 0에서의 기증자 구획 농도이고 A는 세포 단일층의 면적이다.
[1858] 유출 비율은 평균 정점 대 기저측(A-B) Papp 데이터 및 기저측 대 정점(B-A) Papp 데이터로부터 구한다.
유출 비율 = Papp(B-A)/Papp(A-B)
[1859] 표 B에 MDCK-MDR1 분석에서 화합물의 투과성을 요약하였다.
생물학적 실시예 B3
[1860] 마우스 약동학 연구
[1861] 표준 프로토콜을 사용하여 정맥내 및 경구 투여를 통해 CD-1 마우스에서 화합물 1의 약동학적 특성을 연구하였다. 테스트 물품은 20% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린에서 투명한 용액 또는 미세한 현탁액으로 제형화되었다. 표 D는 마우스에서 화합물 1의 정맥내 주사에 의한 약동학적 특징을 보여준다.
[1862] 표 E는 마우스에서 화합물 1의 경구 투여에 의한 혈장 노출을 보여준다.e.
생물학적 실시예 B4
[1863] 생체내 약력학 연구
[1864] 생체내에서 화학식 (I)의 화합물의 활성은 대조군에 비해 시험 화합물에 의한 종양 성장 억제의 양에 의해 결정될 수 있다. 다양한 화합물의 종양 성장 억제 효과는 문헌 [of Corbett T. H., et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) and Corbett T. H., et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1975)]에 기재된 방법을 약간 변형하여 측정한다. 0.1ml RPMI 1640 배지에 현탁시킨 100만 내지 500만 대수기 배양 종양 세포(인간 A375 흑색종 또는 HT-29 결장직장 암 세포)를를 왼쪽 옆구리에 피하 주사하여 종양을 유도한다. 종양이 만져질 수 있을 만큼 충분한 시간이 경과한 후(크기 100-150mm3/직경 5-6mm) 시험 동물(BALB/c 누드 암컷 마우스)에게 테스트 화합물(20% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린에 10~15mg/ml의 농도로 제형화)을 1일 1~2회 경구 투여함으로써 처리한다. 항종양 효과를 알아보기 위해, 2개의 직경에 걸쳐 버니어 캘리퍼스를 사용하여 종양을 밀리미터 단위로 측정하고, Geran, R. I., et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Third Edition, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 의 방법에 따라, 종양 크기(mm3)를 하기 식을 이용하여 계산한다: 종양 크기 (mm3) = (길이 x 너비2)/2. 결과는 다음 공식에 따라 억제율 백분율로 표현된다: 억제(%) = (TuW대조군-TuW테스트)/TuW대조군 x 100%. 종양 이식의 측면 부위는 다양한 화학요법제에 대해 재현 가능한 용량/반응 효과를 제공하며 측정 방법(종양 직경)은 종양 성장 속도를 평가하는 신뢰할 수 있는 방법이다.
[1865] 본 발명의 화합물(이하 "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 방법에는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여가 포함된다.
[1866] 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방성 제제, 용액, 현탁액으로서 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 비경구 주사, 연고 또는 크림으로 국소 투여 또는 좌약으로 직장 투여하는데 적합한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 기타 의약 또는 약제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
[1867] 하기 제공된 실시예 및 제제는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제제의 범위에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않음을 이해해야 한다. 다음 예에서 단일 키랄 중심을 가진 분자는 달리 명시되지 않는 한 라세미 혼합물로 존재한다. 두 개 이상의 키랄 중심을 가진 분자는 달리 명시되지 않는 한 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

Claims (45)

  1. 화학식 (I)의 화합물:

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체:
    식 중,
    G1는 N 또는 CRa;
    G2은 N 또는 CRb;
    n은 1 또는 2;
    m은 0, 1, 2 또는 3;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬아미노, 및 임의 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    또는 2개의 R1기는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 하나 이상 Ra기에 의해 임의 치환되는 4원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알킬-O, 임의 치환된 C1-C6　알킬-S, 임의 치환된 C1-C6　알킬-SO2, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 C2-C6　알케닐, 임의 치환된 C2-C6　알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴-O, 임의 치환된 아릴-S, 임의 치환된 아릴-SO2, 임의 치환된 아릴-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-O, 임의 치환된 헤테로아릴-S, 임의 치환된 헤테로아릴-SO2, 임의 치환된 헤테로아릴-NRa, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알킬-O, 임의 치환된 시클로알킬-S, 임의 치환된 시클로알킬-SO2, 임의 치환된 시클로알킬NRa, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴-O, 임의 치환된 헤테로시클릴-S, 임의 치환된 헤테로시클릴-SO2, 및 임의 치환된 헤테로시클릴-NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    (i) 수소;
    (ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
    (iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
    (iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 아크릴로일아미노, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
    (v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 C1-C6　알킬-NRa, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
    (vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
    (vii) -SO2(C1-C6　알킬);
    R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴;
    또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    단, R2가 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이면:
    R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (i) 수소;
    (ii) 할로겐, C1-C6　알콕시, 히드록실, 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C1-C6　알킬;
    (iii) 할로겐, 히드록실, 아크릴로일, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로시클릴;
    (iv) 할로겐, 히드록실, -C(O)O(C1-C-6 알킬), 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴;
    (v) 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴;
    (vi) C1-C6　알킬, C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알콕시, -NRa(C1-C6　알콕시), 및 임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 카르보닐; 및
    (vii) -SO2(C1-C6　알킬)이고;
    R5는 수소, C1-C6　알킬, 또는 헤테로시클릴이며;
    또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, G1은 N인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  3. 제1항에 있어서, G1은 CRa인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  4. 제3항에 있어서, Ra는 수소인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 N인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 CRb인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  7. 제6항에 있어서, Rb는 수소인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  8. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (I-1a)을 갖는 화합물

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체: 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  11. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (I-2a) 또는 (I-2b)를 갖는 화합물

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체: 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, 및 m은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 m은 1이고, R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 m은 1이고, R1은 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 및 임의 치환된 C1-C6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  15. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (I-3a) 또는 (I-3b)을 갖는 화합물

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체: 식 중, R2, R3, R4, 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C2-C6　알케닐, 또는 임의 치환된 C2-C6　알키닐인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의 치환된 아릴인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  19. 내용 없음
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의 치환된 헤테로시클릴인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  22. 제22항에 있어서, R2는 H,






    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 임의 치환된 헤테로시클릴로 임의 치환된 C1-C6　알킬인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로시클릴인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 아릴인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐, 히드록실, 임의 치환된 C1-C6　알킬, 임의 치환된 C1-C6　알콕시, 임의 치환된 C1-C6　티오알콕시, 및 임의 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  28. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 에틸,



    및
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  30. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 이들이 결합한 질소와 함께 임의 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  31. 다음 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물:














    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체:
  32. 표 1 또는 표 2의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제2의 예방제 또는 치료제를 포함하는 조합물.
  35. 대상체에서 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 증식 장애 또는 암은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선의 악성 및 양성 종양, 간암종, 육종, 교모세포종, 두경부암, 흑색종, 및 피부의 양성 과형성 및 전립선의 양성 과형성과 같은 기타 과형성 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 제33항의 약제학적 조성물, 또는 제34항의 조합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양과 같은 증식 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 증식 장애 또는 암은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선의 악성 및 양성 종양, 간암종, 육종, 교모세포종, 두경부암, 흑색종, 및 피부의 양성 과형성 및 전립선의 양성 과형성과 같은 기타 과형성 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 약제를 제조하는데 사용되기 위한, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. MAPK, PDGFR, Src, PAKs 및 -Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 억제에 민감한 증식 장애, 암 또는 종양을 갖는 대상체에서 항-증식 효과를 생성하는 방법으로서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 제33항의 약제학적 조성물, 또는 제34항의 조합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 신경퇴행성 질환의 치료에 사용되기 위한, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  43. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 제33항의 약제학적 조성물, 또는 제34항의 조합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  45. 세포를 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 제33항의 약제학적 조성물, 또는 제34항의 조합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, MAPK, PDGFR, Src, PAKs, c-Kit, EphA2, EphB4, FGFR, Axl, 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나아제의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 접촉은 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 수행되는 방법.
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