CN113061132A - 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途。本发明的稠环内酰胺类化合物如通式I所示。本发明的化合物具有抑制Ras突变蛋白活性的化合物，具有较好的应用前景。

Description

一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类稠环内酰胺类化合物，具有抑制Ras突变蛋白活性的化合物、制备方法和用途。
背景技术
RAS是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，最早在两种鼠肉瘤病毒中被发现。RAS基因家族有三个成员，分别是Hras、Kras、Nras。在人类肿瘤中，Kras突变最为常见，约占85％。先前研究表明，Kras突变之所以能致癌，是因为第12号密码子发生了错义突变，改变了Kras蛋白质的结构并使其一直处于激活状态。Ras在信号通路传递中的作用主要是活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞分化和增生，与肿瘤细胞的生存、增殖、迁移、转移和血管生成密切相关。据统计，有11％-16％的肺腺癌病例中存在Kras G12C突变，胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也有一部分是Kras突变导致。然而，距离首次发现Kras致癌基因已过去三十余年，EGFR、BCL等常见原癌基因的靶向药物已历经数代，针对Kras的靶向药却始终未能成功研发出来。一直以来，针对KRas通路突变型肿瘤的靶向药物主要集中在法尼基转移酶抑制剂和Raf-MEK通路抑制剂上，但是收效甚微。近年来，针对KRas特定基因突变的抑制剂研发成为热点，部分抑制剂逐渐由临床前孵化走向临床研究，如KRas G12C抑制剂AMG510，MRTX1257等，并且在早期临床实验中显示了一定的疗效。全球首款KRASG12C抑制剂AMG 510的第一项临床数据终于在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会正式公布，在这项临床研究中，安进药物AMG 510显示出能够阻止大多数具有KRas突变的非小细胞肺癌和结直肠癌患者的肿瘤生长。因此，发现和寻找特异性高、成药性优异的针对KRas特定突变基因的靶向药物成为工业界一大热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服KRAS G12C抑制剂种类较少的缺陷，而提供了一种一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途，本发明提供的稠环内酰胺类化合物是一种全新结构的KRAS G12C抑制剂，对肿瘤细胞具有良好的抑制活性。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，
Figure BDA0002825639160000021
式中：
R1独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
R2和R3独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(R2a)(R2b)-(CH2)x-；其中，R2a和R2b各自独立为氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
R4独立地为取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的3-12元的环烷基或杂环烷基、取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基；
R5独立地为一个或多个氢、氘、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、乙烯基或氰基；m独立地选自0-6；
M为CH、C-D或N；M1为N或CR6；
R6独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、醚、硫醚、亚砜、砜、酰胺、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立地为氢、氘、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基或羧基；
或者Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh两两之间形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
或者Rg与R6形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的氨基、酰胺基、磺酰胺基或羟基；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基、或被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环饱和或部分不饱和的环系。
在本发明一优选实施方案中，
R1独立地为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2和R3为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基(例如当R6为通式I中内酰胺环上的取代基时，所述的R6独立地为氢或氰基，或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；当M1独立地为CR6时，所述的R6为H、卤素或卤代烷氧基)；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系(所述的R6为环内酰胺上的取代基)；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基。
在本发明一优选实施方案中，
R1独立地为氢、卤素或C1-C6烷基；
R2和R3为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系(所述的R6为环内酰胺上的取代基)；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基。
在本发明一优选实施方案中，
R1独立地为氢；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素或3-6元环烷基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
当M1为CR6时，Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环。
在本发明一优选实施方案中，
R1独立地为氢或卤素；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢或卤素；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；
当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个氢或多个氢被取代基取代时，所述的取代基为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
且当M1为CR6时，所述的Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、未取代的氨基或羟基；
且当Ra、Rb独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个氢或多个氢被取代基取代时，R1为卤素；Ar为
Figure BDA0002825639160000051
在本发明一优选实施方案中，
R1独立地为氢或卤素；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素或乙烯基；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
当M1为CR6时，所述的Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、未取代的氨基或羟基。
在本发明一优选实施方案中，
R1为独立地为氢；
R2和R3独立地为氢；
R4为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢或卤素；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；当M1为CR6时，所述的R6为H或卤素；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为氢或C1-C6烷基；
Ar为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物为如通式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIM)、(IIN)、(IIO)或(IIP)所示：
Figure BDA0002825639160000061
其中，通式(IIG)中用*标注的碳是指R构型手性碳；
通式(IIH)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIM)中用*标注的碳是指R构型手性碳；
通式(IIN)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIO)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIP)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
M、M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ar和m的定义均同上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，当R1独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F。
在本发明一优选实施方案中，当R1独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代或未取代的C1-C12的烷基时，所述的C1-C12的烷基为C1-C6的烷基，优选为C1-C3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基时，所述的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基。
其中，当所述的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基中的杂原子独立地优选为N，个数优选为1个。
其中，当所述的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基优选为3-5元杂环烷基，进一步优选为四氢吡咯基。
其中，当所述的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时，所述的取代基的取代位点独立地优选为3-5元杂环烷基中的杂原子上。
其中，当所述的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时，所述的C1-C6烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)，进一步优选为甲基。
其中，当所述的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时，所述的被1个或多个C1-C6烷基的3-8元杂环烷基优选
Figure BDA0002825639160000071
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基时，所述的取代的C1-C12的烷基为
Figure BDA0002825639160000072
进一步为
Figure BDA0002825639160000073
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N，个数为1个。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为6元杂芳基，进一步为吡啶基。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代的5-10杂芳基时，所述的取代基的个数为2个。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代的5-10杂芳基时，所述的取代基独立地为C1-C6烷基。
其中，当所述的取代基独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)，进一步优选为甲基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为
Figure BDA0002825639160000081
在本发明一优选实施方案中，R4为
Figure BDA0002825639160000082
在本发明一优选实施方案中，当R5独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
在本发明一优选实施方案中，当R5独立地为3-6元环烷基时，所述的3-6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基。
在本发明一优选实施方案中，R5的取代位置位于所述的Ar的邻位。
在本发明一优选实施方案中，当R6为卤代烷氧基时，所述的卤代烷氧基为卤代C1-C4烷氧基，进一步优选为三氟甲氧基。
在本发明一优选实施方案中，当R6为3-8元环烷基时，所述的3-8元环烷基为3-6元环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，进一步优选环丙基。
在本发明一优选实施方案中，当R6为通式I中内酰胺环上的取代基时，所述的Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系时，所述的3-8元的饱和或部分不饱和环系为3-8元单环的杂环烷基，进一步优选为6元单环的杂环烷基，杂原子为O和/或N，个数为2个，更进一步优选为
Figure BDA0002825639160000083
在本发明一优选实施方案中，当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基。
在本发明一优选实施方案中，当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的C1-C6烷基为
Figure BDA0002825639160000084
在本发明一优选实施方案中，当Rg和Rh分别独立为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当Ar独立地为5-12元芳香环时，所述的5-12元芳香环为6-10元芳香环，进一步优选为苯基。
在本发明一优选实施方案中，当Ar独立地为5-12元芳香稠环时，所述的5-12元芳香稠环为6-10元芳香稠环，进一步优选为萘基(例如
Figure BDA0002825639160000091
)。
在本发明一优选实施方案中，当Ar独立地为5-12元芳香稠杂环时，所述的5-12元芳香稠杂环中杂原子为N和/或S，个数为1或2个。
在本发明一优选实施方案中，当Ar独立地为5-12元芳香稠杂环时，所述的5-12元芳香稠杂环为9元芳香稠杂环，进一步为
Figure BDA0002825639160000092
在本发明一优选实施方案中，当Ar环被一个或多个基团所取代，且所述的基团为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F、Cl。
在本发明一优选实施方案中，当Ar环被一个或多个基团所取代，且所述的基团为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当Ar环被一个或多个基团所取代，且所述的基团为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-C6烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，当Ar被一个或多个基团所取代时，所述的取代的个数为1个、2个、3个或4个。
在本发明一优选实施方案中，当Ar独立地为5-12元芳香环，且Ar被一个或多个基团所取代时，所述的5-12元芳香环为
Figure BDA0002825639160000093
在本发明一优选实施方案中，当Ar独立地为5-12元芳香稠环，且Ar被一个或多个基团所取代时，所述的5-12元芳香稠环为
Figure BDA0002825639160000094
在本发明一优选实施方案中，当Ar独立地为5-12元芳香稠杂环，且Ar被一个或多个基团所取代时，所述的5-12元芳香稠杂环为
Figure BDA0002825639160000095
在本发明一优选实施方案中，Ar独立地为
Figure BDA0002825639160000101
Figure BDA0002825639160000102
在本发明一优选实施方案中，所述的环烷基为非芳香族饱和的单环。
在本发明一优选实施方案中，所述的杂环基为饱和或不饱和的单环的环体系。
在本发明一优选实施方案中，所述的杂环基为中的氮、碳或硫原子不被氧化；氮原子不被季铵化。
在本发明一优选实施方案中，R1独立地为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基，优选为氢或卤素。
在本发明一优选实施方案中，R2和R3为氢。
在本发明一优选实施方案中，R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基时，所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，当R4独立地为取代的5-10元杂芳基时，所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基。
在本发明一优选实施方案中，R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基，优选为氢、卤素或乙烯基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
在本发明一优选实施方案中，当Ra和Rb独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基。
在本发明一优选实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢。
在本发明一优选实施方案中，Rg和Rh为氢或C1-C6烷基。
在本发明一优选实施方案中，当R6为通式I中内酰胺环上的取代基时，所述的R6独立地为氢或氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系。
在本发明一优选实施方案中，当M1独立地为CR6时，所述的R6为H、卤素或卤代烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，m独立地为0或1。
在本发明一优选实施方案中，当Ar环被一个或多个以下基团所取代时，所述的基团为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基、未取代的氨基或羟基。
在本发明一优选实施方案中，
Figure BDA0002825639160000111
为
Figure BDA0002825639160000112
在本发明一优选实施方案中，
Figure BDA0002825639160000113
为
Figure BDA0002825639160000114
Figure BDA0002825639160000115
在本发明一优选实施方案中，
Figure BDA0002825639160000116
为
Figure BDA0002825639160000117
Figure BDA0002825639160000118
在本发明一优选实施方案中，
Figure BDA0002825639160000121
为
Figure BDA0002825639160000122
Figure BDA0002825639160000123
在本发明一优选实施方案中，
Figure BDA0002825639160000124
为
Figure BDA0002825639160000125
Figure BDA0002825639160000126
Figure BDA0002825639160000131
在本发明一优选实施方案中，所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物/或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure BDA0002825639160000141
式中：
R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
R2、R3独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(R2a)(R2b)-(CH2)x-；其中，R2a和R2b各自独立地选自氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
R4独立地选自取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的3-12元的环烷基或杂环烷基；
R5独立地选自一个或多个氢、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、乙烯基、氰基等；m独立地选自0-6；
M独立地选自CH或N；M1独立地选自N或CR6；
R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、醚、硫醚、亚砜、砜、酰胺、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基等；
Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf，Rg，Rh分别独立地选自氢、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基等，或者Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh两两之间形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；或者Rg与R6形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地选自5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的氨基、酰胺基、磺酰胺基等；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。
进一步的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其优选为通式(IIA)、(IIB)、(IIC)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、扭转异构体互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure BDA0002825639160000151
其中M1选自N或CR6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ar、m上文中所定义。
更进一步的优选方式中，具有通式(1)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：
R1、R2、R3分别独立地优选自氢、氟、甲基、氰基等；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh分别独立地优选自氢、氟、甲基、羟甲基、氰基亚甲基等；
M1独立地优选自N或CH、C-F、C-Cl、C-Me、C-CN、C-OMe、C-OCF3、C-OCH2CF3等；
m优选自0，1，2；
R4独立地优选自C4-C12的烷基或环烷基或杂环烷基，3-8元的环烷基或杂环烷基取代的亚烷基等；
R5独立地选自氢，卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-5元环烷基、乙烯基、氰基等；
R6独立地选自H、卤素、氰基、硝基、甲基、醚键、硫醚键等；
Ar独立地优选自取代或未取代的苯基和吡啶基等单环芳香基团，或者取代或未取代的萘基、萘啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基等双环芳香基团；所述的一个或多个取代基优选自下组：氢、卤素、C1-C4的烷基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基等；
在本发明一优选实施方案中，所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药为如下任一化合物：
Figure BDA0002825639160000152
Figure BDA0002825639160000161
Figure BDA0002825639160000171
本发明还提供了一种上述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：a→g
a)将通式(A)化合物通过各种官能团转化反应，转化成通式(B)化合物；
b)将通式(B)化合物与哌嗪衍生物反应生成通式化合物(C)；
c)将通式化合物(C)脱除保护基得到通式化合物D；
d)将通式化合物(D)与丙烯酸/丙烯酰氯/氯丙酰氯等反应生成通式化合物(I)；
e)将通式(E)化合物通过各种官能团转化反应，转化成通式(F)化合物；
f)将通式化合物(F)与哌嗪衍生物反应生成通式化合物(G)；
g)将通式化合物G与芳基硼酸或芳基硼酸酯或芳基金属试剂通过过渡金属催化偶联反应转化成通式化合物(C)；
Figure BDA0002825639160000181
其中，Cy为
Figure BDA0002825639160000182
所示各基团的定义如上所述。
优选地，所述步骤a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
优选地，所述过渡金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。
优选地，所述缩合试剂选自下组：N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三氮唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等，或其组合物。
优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。
优选地，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸，三氟甲磺酸或其组合物。
本发明的另一目的是提供一种治疗或预防肿瘤的药物及其组合物。实现上述目的的技术方案如下：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的上述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，和，药学上可接受的载体。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物或药物组合物的用途。实现上述目的的技术方案如下：
本发明还提供了一种上述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物、其前药或上述的药物组合物在制备用于制备Ras突变蛋白抑制剂中的应用。
所述的应用中，所述的Ras突变蛋白优选为KRAS G12C；所述的Ras突变蛋白抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为Ras突变蛋白的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种上述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物、其前药或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为用于治疗与Ras突变蛋白活性或表达量相关的疾病的药物。
所述的与Ras突变蛋白活性或表达量相关的疾病优选为肿瘤。所述的肿瘤独立地为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌和胰腺癌中的一种或多种，优选非小细胞肺癌、小细胞肺癌或胰腺癌。
本发明还提供了一种上述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物、其前药或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为肿瘤的治疗药物。
所述的肿瘤独立地为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌和胰腺癌中的一种或多种，优选非小细胞肺癌、小细胞肺癌或胰腺癌。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗Ras突变蛋白活性或表达量有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的上述的如通式Ia或Ib所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物、其前药或上述的药物组合物。
所述的Ras突变蛋白活性或表达量有关的疾病同前所述。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或***的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的上述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物、其前药或上述的药物组合物。
所述的肿瘤同前所述。
本发明涉及具有通式(I)结构特征的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死KRas G12C突变蛋白信号通路异常相关的肿瘤，是一类全新作用机制的治疗药物。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO2；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH2；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的芳香稠环；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
在不违背符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的一种稠环内酰胺类化合物，可以用作KRASG12C抑制剂；具有良好的抑制抗肿瘤的效果。
具体实施方式
发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构新颖的化合物，并发现其具有较好的抑制KRas G12C蛋白抑制活性，且所述的化合物在极低浓度(可低至小于100nM)下，即对KRas G12C蛋白产生特异性抑制作用，并且对KRas G12C相关的细胞增殖抑制活性相当优异，且所述的化合物在极低浓度(可低至小于10nM)下，即对KRas G12C阳性的肿瘤细胞具有较强的杀伤作用，因而可以用于治疗与KRas G12C突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
中间体制备
中间体1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000261
第一步：将2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(20g，89.7mmol)，2-氟-6-甲氧基苯硼酸(19.4g，114.1mmol)和磷酸钾(K3PO4)(24.3g，114.3mmol)溶于1,4-二氧六环/H2O(200mL/20mL)中，加入三代钯催化剂(Pd-Xphos-G3)(3.75g,4.4mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(Ru-phos)(4.44g,9.5mmol)，氮气保护下60度反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸甲酯(8.9g，黄色油状物)。LC-MS:ESI[M+H]+＝314.3；1H-NMR(DMSO_d6,400MHz)：8.39(d,J＝8.4MHz,1H),7.57-7.59(m,1H),7.07(d,J＝8.4MHz,1H),7.01(t,J＝8.4MHz,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H)。
第二步：将2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸甲酯(8.9g，28.4mmol)溶于(四氢呋喃/水)THF/H2O(90mL/45mL)混合溶剂中,加入一水合氢氧化锂(LiOH.H2O)(3.6g,85.7mmol)，室温搅拌5小时。反应液浓缩除去有机溶剂，加入3N盐酸调pH到3～4，加二氯甲烷(DCM)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(8.3g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝300.0。
第三步：将2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(8.3g，27.8mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(25mL)中,加入(S)-(1-甲基吡咯啉-2-基)甲胺(9.5g，83.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(10.8g,83.4mmol)，氮气保护下180度反应16小时。反应液冷却至室温，缓慢倒入饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液中，过滤，滤饼经甲醇溶解，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)烟酸(棕褐色油状物)。LC-MS:ESI[M+H]+＝378.2。
第四步：将5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)烟酸(2.0g,5.3mmol)和DIEA(4.1g,31.8mmol)溶于THF(30mL)，0度下滴加三光气(3.1g,10.6mmol)，室温反应过夜，LC-MS检测显示反应完全。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(640mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝404.1。
第五步：将6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-71-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(640mg,1.6mmol)和氰基乙酸乙酯(200mg,1.8mmol)溶于DMF(10mL)，0度下加入氢化钠(NaH)(60％在矿物油中，141mg,3.5mmol)，室温反应3小时，LCMS检测显示反应完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(282mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝427.2。
第六步：将6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(200mg,0.47mmol)溶于三氯氧磷(POCl3)(10mL)中，滴加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1滴)，80度搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到中间体1(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝445.2。
中间体2：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000271
第一步：将氰基乙酸(1.5g，17.5mmol)溶于DMF(20mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(8.0g，21mmol)和三乙胺(TEA)(2.6g，25.7mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-(1-甲基吡咯啉-2-基)甲胺(2.0g，17.5mmol)，室温下反应2小时。乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(S)-2-氰基-N-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)乙酰胺(2.8g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝182.1。
第二步：将(S)-2-氰基-N-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)乙酰胺(2.8g，15.5mmol)溶于THF(30mL)中，加入NaH(60％在矿物油中,1.86g,46.5mmol)，室温搅拌15分钟，滴加2,6-二氯-5-氟烟酰氯(3.52g，15.5mmol)的THF(20mL)溶液。滴加完毕后，升温至80度搅拌6小时。反应液降至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(S)-7-氯-6-氟-4-羟基-1-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(1.6g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝337.1。
第三步：将(S)-7-氯-6-氟-4-羟基-1-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(500mg,1.49mmol)溶于POCl3(10mL)中，滴加DMF(1滴)，80度搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到中间体2(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝355.2。
中间体3：(S)-7-溴-4,6-二氯-8-氟-1-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000272
第一步：将2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(1.4g,5.3mmol)和DIEA(4.1g,31.8mmol)溶于THF(30mL)，0度下滴加三光气(3.1g,10.6mmol)，室温反应过夜，LCMS检测显示反应完全。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到7-溴-6-氯-8-氟-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(410mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝294.3。
第二步：将7-溴-6-氯-8-氟-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(410mg,1.4mmol)和(S)-(1-甲基吡咯啉-2-基)甲基甲磺酸酯(300mg,1.6mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(290mg,2.1mmol)，室温反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到(S)-7-溴-6-氯-8-氟-1-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(120mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝391.3。
第三步：将(S)-7-溴-6-氯-8-氟-1-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(120mg,0.31mmol)和氰基乙酸乙酯(40mg,0.35mmol)溶于DMF(5mL)，0度下加入NaH(60％在矿物油中，27mg,0.68mmol)，室温反应3小时，LCMS检测显示反应完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(S)-7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-1-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(82mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝414.2。
第四步：将(S)-7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-1-((1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(82mg,0.20mmol)溶于POCl3(5mL)中，滴加DMF(1滴)，80度搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到中间体3(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝432.2。
中间体4：7-溴-4,6-二氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000281
第一步：将7-溴-6-氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-yl)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(426mg,1mmol)和氰基乙酸乙酯(125mg,1.1mmol)溶于DMF(10mL)，0度下加入NaH(60％在矿物油中，80mg,2mmol)，室温至60度反应5小时，LC-MS检测显示反应完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰(182mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝450.2/452.2。
第二步：将上步黄色固体(90mg,0.20mmol)溶于POCl3(5mL)中，滴加DMF(1滴)，80度搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到中间体4(黄色固体，52mg)，未经进一步纯化直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝468.1/470.1。
中间体5：7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000282
第一步：将2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(20g，89.7mmol)，(2-((叔-丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(35.6g，114.1mmol)和K3PO4(24.3g，114.3mmol)溶于1,4-二氧六环/水(二氧六环/H2O)(200mL/20mL)中，加入Pd-Xphos-G3(3.75g,4.4mmol)和Ru-phos(4.44g,9.5mmol)，氮气保护下60度反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到甲基6-(2-((叔-丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-氯-5-氟烟酸酯(10.3g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝456.3/458.2；
第二步：将上步黄色固体(8.9g，28.4mmol)溶于THF/H2O(90mL/45mL)混合溶剂中,加入一水合氢氧化锂(LiOH.H2O)(3.6g,85.7mmol)，室温搅拌5小时。反应液浓缩除去有机溶剂，加入3N氯化氢(HCl)水溶液调pH到3～4，加DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到6-(2-((叔-丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-氯-5-氟烟酸(7.6g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝442.1/444.1。
第三步：将上步黄色固体(7.5g，17mmol)溶于NMP(25mL)中,加入2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(5.1g，34mmol)和DIEA(10.8g,83.4mmol)，氮气保护下180度微波反应2小时。反应液冷却至室温，缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液中，过滤，滤饼经甲醇溶解，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)烟酸(棕褐色油状物)。LC-MS:ESI[M+H]+＝378.2。
第四步：将上步黄色固体(2.9g,5.3mmol)和DIEA(4.1g,31.8mmol)溶于THF(30mL)，0度下滴加三光气(3.1g,10.6mmol)，室温反应过夜，LC-MS检测显示反应完全。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基(7-氟-4-(6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲酸酯(640mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝582.1。
第五步：将上步黄色固体(930mg,1.6mmol)和氰基乙酸乙酯(200mg,1.8mmol)溶于DMF(10mL)，0度下加入NaH(60％悬浮在矿物油中，141mg,3.5mmol)，室温至80度反应3小时，LC-MS检测显示反应完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到叔-丁(4-(6-氰基-3-氟-5-羟基-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲酸酯(282mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝605.2。
第六步：将上步黄色固体(285mg,0.47mmol)溶于POCl3(10mL)中，滴加DMF(1滴)，80度搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到中间体5(黄色固体，92mg)，未经进一步纯化直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝523.2/525.2。
实施例制备
实施例1：4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000301
第一步：将2,6-二氯-5-氟烟酸(100g，478.5mmol)溶于甲醇(1.0L)中，0度下滴加氯化亚砜(SOCl2)(69mL,949.8mmol)，氮气保护下回流4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(DCM)溶解，用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和溶液洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，干燥，减压浓缩得到2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(106g，黄色油状物)。LC-MS:ESI[M+H]+＝224.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝7.6MHz,1H),3.98(s,3H)。
第二步：将2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(20g，89.7mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(19.4g，114.1mmol)和磷酸钾(K3PO4)(24.3g，114.6mmol)溶于1,4-二氧六环/H2O(200mL/20mL)中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(Pd-Xphos-G3)(3.75g,4.76mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(Ru-phos)(4.44g，9.52mmol)，氮气保护下60度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸甲酯(8.92g，黄色油状物)。LC-MS:ESI[M+H]+＝314.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝8.4MHz,1H),7.57-7.59(m,1H),6.99-7.08(m,2H),3.93(s,3H),3.79(s,3H)。
第三步：将2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸甲酯(8.92g，28.5mmol)溶于四氢呋喃/水(THF/H2O)(90mL/45mL)中，加入LiOH.H2O(3.58g,85.2mmol)，室温反应5小时。反应液减压浓缩除去大部分有机溶剂，用3N HCl调pH到3～4，再用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(8.33g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝300.0。
第四步：将2-氯-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(8.33g，27.9mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(25mL)中，加入对甲氧基苄胺(PMB-NH2)(11.44g，83.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(10.77g,83.5mmol)，氮气保护下180度反应16小时。反应液冷却至室温，缓慢倒入饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液中，过滤，滤饼经甲醇溶解，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸(13.6g，棕褐色油状物，粗品)。LC-MS:ESI[M+H]+＝401.1。
第五步：将5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸(9.6g，粗品)溶于甲醇(MeOH)(100mL)中，加入三甲基硅烷化重氮甲烷(TMSCHN2)(2.0M正己烷溶液，18mL，36mmol)，室温下反应3小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸甲酯(5.4g，黄色油状物)。LC-MS:ESI[M+H]+＝415.4。
第六步：将5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸甲酯(5.4g,13.0mmol)溶于三氟乙酸(TFA)(14mL)和DCM(30mL)中，加热至40度反应3小时。反应液减压浓缩后溶于100mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠(Na2CO3)水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2-氨基-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸甲酯(3.7g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝295.3。
第七步：将Na(2.7g,117.4mmol)慢慢加入无水乙醇(EtOH)(50mL)中，室温搅拌至钠粒完全消失，再加入2-氨基-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸甲酯(3.7g,12.6mmol)和丙二酸二乙酯(4.0g,25.0mmol)，闷罐加热至120度反应三天。反应液降至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(1.1g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝377.4。
第八步：将6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(700mg，1.9mmol)溶于EtOH(70mL)和浓氨水(3.5mL)中，闷罐加热至120度反应三天。反应液降至室温，减压浓缩得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(680mg，淡黄色固体，粗品)。LC-MS:ESI[M+H]+＝348.6。
第九步：将6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(680mg，粗品)溶于三氯氧磷(POCl3)(10mL)中，加热至110度反应3小时。反应液降至室温，减压浓缩后溶于10mL乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液调至碱性，分离出有机层，干燥，减压浓缩得到2,4-二氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-甲腈(670mg，红色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝366.3。
第十步：将2,4-二氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-甲腈(670mg,1.8mmol)、1-苄氧羰基-哌嗪(306mg，1.4mmol)和DIPEA(1.2g，9.3mmol)溶于1.4-二氧六环(20mL)中，室温反应过夜。反应液加入100mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两遍，干燥，减压浓缩得到4-(2-氯-3-氰基-6-氟-7-(2-氟-6-6-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(605mg，红色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝550.6。
第十一步：将4-(2-氯-3-氰基-6-氟-7-(2-氟-6-6-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(605mg，1.1mmol)溶于TFA(2.5mL)和水(0.5mL)中，加热至120度反应过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯再减压浓缩二次得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢-1,8萘啶-3-甲腈(690mg，红色固体，粗品)。LC-MS:ESI[M+H]+＝398.5。
第十二步：将6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢-1,8萘啶-3-甲腈(690mg，粗品)溶于DCM(20mL)中，加入TEA(1.9g，19mmol)和(Boc)2O(828mg，3.8mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到4-(3-氰基-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(280mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝498.5。
第十三步：将4-(3-氰基-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.56mmol)和(S)-2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(137mg,0.81mmol)溶于DMF(6mL)中，加入碳酸钾(K2CO3)(308mg,2.23mmol)，室温反应3小时。反应液加入50mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两遍，干燥，减压浓缩得到4-(3-氰基-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(332mg，红色固体，粗品)。LC-MS:ESI[M+H]+＝595.7。
第十四步：将4-(3-氰基-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(24mg，0.04mmol)溶于DCM(1mL)中，-78度下滴加三溴化硼(BBr3)(1.0M in DCM，1.4mL)，缓慢升至室温反应过夜。往反应液中加入甲醇(MeOH)(5mL)淬灭反应，再加入Na2CO3固体中和，过滤，滤液减压浓缩得到6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(35mg，黄色固体，粗品)。LC-MS:ESI[M+H]+＝481.6。
第十五步：将6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(35mg，粗品)和TEA(0.3mL)溶于DCM(1mL)中，室温下加入丙烯酰氯(1滴)，室温反应2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到2-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氰基-3-氟-8-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)-3-氟苯基丙烯酰酯(40mg，黄色固体，粗品)。LC-MS:ESI[M+H]+＝589.7。
第十六步：将2-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氰基-3-氟-8-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)-3-氟苯基丙烯酰酯(40mg，粗品)溶于THF(2mL)中，室温下加入10％氢氧化钠(NaOH)水溶液(1mL)，室温反应3小时。反应液加入10mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两遍，干燥，过滤，减压浓缩，剩余物制备色谱纯化得到目标化合物(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝535.2；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：8.14(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.33(m,1H),6.68-6.88(m,3H),6.28(d,J＝17.6Hz,1H),5.81(d,J＝10.4Hz,1H),3.96(brs,4H),3.79(brs,4H),2.94-3.15(m,3H),2.66(brs,2H),2.45(s,3H),1.80-2.19(m,4H)。
实施例2：4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000321
用(S)-2-甲基-4-Boc哌嗪替换N-Boc哌嗪，参照实施例1的合成方法制备得到目标化合物。LC-MS[M+H]+:m/z 549.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.37(dd,1H),7.03-6.65(m,3H),6.21(d,1H),5.76(d,1H),4.45-3.95(m,6H),3.95-3.65(m,3H),3.41-3.51(m,1H),2.89-2.92(m,1H),2.90-2.93(m,1H),2.25(s,3H),2.09(d,1H),1.75-1.58(m,4H),1.12(s,3H)。
实施例3：4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000331
第一步：将中间体2(814mg,2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入DIPEA(0.58g，4.6mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.51g,2.5mmol)。升温至50度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(S)-4-(7-氯-3-氰基-6-氟-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(710mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝519.2。
第二步：将(S)-4-(7-氯-3-氰基-6-氟-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(710mg，1.4mmol)和5-甲基-1H-吲唑-4-硼酸(271mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入水(1mL)，碳酸钠(445mg，4.2mmol)和Pd(PPh3)4(81mg，0.07mmol)，氮气置换，加热至90度反应过夜，LCMS检测显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到(3S)-4-(3-氰基-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝615.3。
第三步：将(3S)-4-(3-氰基-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420mg，0.68mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(2mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩得到6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(510mg，粗品，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝515.3。
第四步：将6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(120mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，0度下依次加入DIPEA(70mg，0.54mmol)和丙烯酰氯(17mg，0.19mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物制备色谱纯化得到目标化合物(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝569.2。
实施例4：4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000332
第一步：将中间体3(991mg,2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入DIPEA(0.58g，4.6mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.51g,2.5mmol)。升温至50度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(774mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝596.2。
第二步：将(R)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(774mg，1.3mmol)和5-甲基-1H-吲唑-4-硼酸(271mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入水(1mL)，碳酸钠(445mg，4.2mmol)和Pd(PPh3)4(81mg，0.07mmol)，氮气置换，加热至90度反应过夜，LCMS检测显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到(2R)-4-(6-氯-3-氰基-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(440mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝648.3。
第三步：将(2R)-4-(6-氯-3-氰基-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(440mg，0.68mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(TFA)(2mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩得到6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(530mg，粗品，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝548.3。
第四步：将6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(150mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，0度下依次加入DIPEA(70mg，0.54mmol)和丙烯酰氯(17mg，0.19mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物制备色谱纯化得到目标化合物(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝602.2。
实施例5：4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000341
参照实施例4的合成方法制备得到目标化合物，LC-MS:ESI[M+H]+＝582.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.19(m,1H),6.91-7.02(m,2H),6.19-6.40(m,3H),5.75(d,1H),4.35-4.42(m,2H),4.06-4.20(m,3H),3.75-3.85(m,3H),2.94-2.98(m,1.5H),2.64-2.68(m,1.5H),2.41(s,3H),2.18-2.26(m,1H),1.96-2.00(m,1H),1.61-1.75(m,4H),1.08(s,3H)。
实施例6：4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000351
第一步：将钠(Na)粒(3.2g,139.1mmol)分批慢慢加入EtOH(250mL)，室温搅拌至Na粒完全消失，加入5-氨基-1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯(18.0g,69.2mmol)和氰基乙酸乙酯(15.7g,138.9mmol)，闷罐加热至120度反应三天。冷却后过滤，滤饼EtOH打浆纯化得到7-苄基-2,4-二羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈(15.4g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝282.3。
第二步：将7-苄基-2,4-二羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈(5.0g,17.8mmol)，三氟甲磺酸酐(15.0g,53.4mmol)和TEA(7.2g,71.3mmol)溶于DCM(50mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到7-苄基-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二基双(三氟甲磺酸酯)(3.1g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝546.1。
第三步：将7-苄基-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二基双(三氟甲磺酸酯)(3.1g,5.7mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入DIPEA(2.9g，22.8mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.16g,5.7mmol)。升温至60度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝464.2。
第四步：将(S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g,3.7mmol)和(S)-(1-甲基吡咯啉-2-基)甲基甲磺酸酯(0.77g,4.1mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.77g,5.6mmol)，室温反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到(S)-4-(7-苄基-3-氰基-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝561.3。
第五步：将(S)-4-(7-苄基-3-氰基-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g,2.5mmol)溶于MeOH(30mL)，加入10％Pd/C(140mg)，室温反应过夜，LC-MS检测显示反应完全。过滤，滤液减压浓缩得到(S)-4-(3-氰基-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.93g，黄色固体)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝471.3。
第六步：将(S)-4-(3-氰基-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.93g，2.0mmol)和4-溴-5-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.02g,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，氩气保护下，分别加入碳酸铯(Cs2CO3)(1.63g,5.0mmol)、Ru-phos(187mg,0.40mmol)和Pd-Ruphos-G3(84mg,0.10mmol)，加完后氩气置换三次，加热至110度反应过夜，LC-MS显示反应完全。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到(S)-4-(3-氰基-7-(5-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.46g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝731.4。
第七步：将(S)-4-(3-氰基-7-(5-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(460mg，0.63mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(2mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩得到7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲腈(510mg，粗品，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝501.3。
第八步：将7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲腈(120mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，0度下依次加入DIPEA(70mg，0.54mmol)和丙烯酰氯(17mg，0.19mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物制备色谱纯化得到目标化合物(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝555.3。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.07(s,1H),7.23-7.28(m,2H),6.78-6.85(m,1H),6.25(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.43-4.47(m,1H),4.24-4.31(m,3H),3.82(brs,4H),3.52-3.55(m,2H),3.48(brs,4H),3.06-3.10(m,2H),2.87-2.89(m,2H),2.76-2.80(m,1H),2.54(s,3H),2.34-2.41(m,4H),2.06-2.11(m,1H),1.78-1.84(m,2H),1.65-1.70(m,4H)。
实施例7：7-(8-氯萘-1-基)-4-((R)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0002825639160000361
参照实施例6的合成方法制备得到目标化合物，LC-MS:ESI[M+H]+＝628.3/630.2。1H-NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.62-7.71(m,2H),7.30-7.45(m,3H),7.23(d,1H),5.27-5.39(m,2H),4.72-4.82(m,1H),4.36-4.48(m,1H),4.15-4.29(m,2H),3.83-4.02(m,2H),3.41-3.77(m,6H),3.19-3.30(m,4H),2.84-3.02(m,6H),1.92-2.43(m,4H)。
实施例8：(R)-10-丙烯酰基-3-(2-氟-6-羟基苯基)-5-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-1,3,4,5,8,8a,9,10,11,12-十氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-6(2H)-酮
Figure BDA0002825639160000371
第一步：将钠(Na)粒(3.2g,139.1mmol)分批慢慢加入EtOH(250mL)，室温搅拌至Na粒完全消失，加入5-氨基-1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯(18.0g,69.2mmol)和丙二酸二乙酯(22.2g,138.8mmol)，闷罐加热至120度反应四天。冷却后过滤，滤饼EtOH打浆纯化得到7-苄基-2,4-二羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(22.3g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝329.4。
第二步：将7-苄基-2,4-二羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(22.3g,68.0mmol)加入到3M的HCl水溶液(200mL)，100度反应16小时。减压浓缩得到7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二酚盐酸盐(17.5g，黄色固体)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝256.9。
第三步：将7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二酚盐酸盐(4.0g,13.7mmol)溶于MeOH(100mL)，加入10％Pd/C(400mg)，室温反应2天，LC-MS检测显示反应完全。过滤，滤液减压浓缩得到5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二酚盐酸盐(2.8g，白色固体)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝167.1。
第四步：将5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2,4-二酚盐酸盐(7.9g,39.1mmol)，三氟乙酸酐(8.2g,39.1mmol)和TEA(11.8g,117.3mmol)溶于DCM(80mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到1-(2,4-二羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(3.0g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝263.0；1H-NMR(DMSO_d6,400MHz):10.93(brs,2H),5.51(s,1H),4.45(s,2H),3.73-3.80(m,2H),2.41-2.51(m,2H)。
第五步：将1-(2,4-二羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(2.1g,8.0mmol)溶于浓硫酸(60mL)，0度下滴加70％硝酸(HNO3)(6mL)，室温反应1小时。倒入冰水混合物中，滤出黄色固体，水相用DCM萃取后浓缩，合并后用水打浆纯化得到1-(2,4-二羟基-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(1.6g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝308.0；1H-NMR(DMSO_d6,400MHz)：12.01(brs,2H),4.48-4.57(m,2H),3.76-3.82(m,2H),2.50-2.57(m,2H)。
第六步：将1-(2,4-二羟基-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(690mg,2.25mmol)溶于POCl3(10mL)中，滴加DMF(2滴)，80度搅拌3小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到1-(2,4-二氯-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝344.2/346.2；1H-NMR(DMSO_d6,400MHz)：4.84-4.86(m,2H),3.94(brs,2H),2.95-3.01(m,2H)。
第七步：将1-(2,4-二氯-3-硝基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(2.0g,5.7mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入DIPEA(2.9g，22.8mmol)和(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.23g,5.7mmol)。升温至60度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-4-(2-氯-3-硝基-7-(2,2,2-三氟乙酰基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝524.2。
第八步：将(R)-4-(2-氯-3-硝基-7-(2,2,2-三氟乙酰基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g,3.1mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入2N氢氧化钠溶液(16mL，32mmol)，室温反应过夜。用2N盐酸调pH至7，减压浓缩，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(R)-3-(羟甲基)-4-(3-硝基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，黄色固体)，直接用于下步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝410.2。
第九步：将(R)-3-(羟甲基)-4-(3-硝基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.82g，2.0mmol)和2-溴-1-氟-3-甲氧基苯(0.61g,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，氩气保护下，分别加入Cs2CO3(1.63g,5.0mmol)、Ru-phos(187mg,0.40mmol)和Pd-Ruphos-G3(84mg,0.10mmol)，加完后氩气置换三次，加热至110度反应过夜，LCMS显示反应完全。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到(R)-4-(7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.44g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝534.3。
第十步：将(R)-4-(7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.44g,0.83mmol)和(S)-(1-甲基吡咯啉-2-基)甲基甲磺酸酯(0.17g,0.91mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.17g,1.2mmol)，室温反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到(R)-4-(7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-3-硝基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝631.3。
第十一步：将(R)-4-(7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-3-硝基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4g,0.63mmol)溶于NMP(5mL)，加入LiHMDS(1M,0.63mL,0.63mmol)，氮气保护下加热至100度搅拌8小时。反应液冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(R)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-6-氧代-1,2,3,4,5,6,8a,9,11,12-十氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯95mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝584.3。
第十二步：将(R)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-6-氧代-1,2,3,4,5,6,8a,9,11,12-十氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯(95mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至-78度，滴加三溴化硼(1M,1.6mL,1.6mmol)，自然升温到室温搅拌过夜。甲醇淬灭，减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(R)-3-(2-氟-6-羟基苯基)-5-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-1,3,4,5,8,8a,9,10,11,12-十氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(45mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝470.1。
第十三步：将(R)-3-(2-氟-6-羟基苯基)-5-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-1,3,4,5,8,8a,9,10,11,12-十氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-6(2H)-酮
(45mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0度下依次加入DIPEA(40mg，0.30mmol)和丙烯酰氯(10mg，0.11mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物制备色谱纯化得到目标化合物(黄色固体，5.2mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝524.2。
实施例9：(8aR,11R)-10-丙烯酰基-3-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-5-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-1,3,4,5,8,8a,9,10,11,12-十氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-6(2H)-酮
Figure BDA0002825639160000391
参照实施例8的合成方法制备得到目标化合物(黄色固体，3.5mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝538.2。
实施例10：4-((R)-3-(氰基亚甲基)-4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-yl)-7-(8-甲基萘-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000392
参照实施例6的合成方法制备得到目标化合物(白色固体，12mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝608.1。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.62-7.71(m,2H),7.30-7.45(m,3H),7.23(d,1H),5.27-5.39(m,2H),4.72-4.82(m,1H),4.36-4.48(m,1H),4.15-4.29(m,2H),3.83-4.02(m,2H),3.41-3.77(m,6H),3.19-3.30(m,4H),3.13(d,3H),2.84-3.02(m,6H),1.92-2.43(m,4H).
实施例11：4-((R)-4-丙烯酰-3-(氰基亚甲基)哌嗪-1-yl)-7-(8-氯萘-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000393
参照实施例6的合成方法制备得到目标化合物(白色固体，18mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝610.1/612.2。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.22-8.19(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.62-7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.45-7.43(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.60(bs，1H)，6.42-6.38(m，1H)，5.84-5.82(m，1H)，5.08(m，1H)，4.78-4.53(m，2H)，4.42-4.40(m，1H)，4.27(bs，2H)，4.21-4.18(m，1H)，4.12-3.78(m，2H)，3.68-3.07(m，7H)，3.05-2.84(m，3H)，2.77(s，3H)，2.71-2.64(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，2.02-1.88(m，2H)。
实施例12：7-(8-氯萘-1-基)-4-((R)-3-(氰基亚甲基)-4-甲基丙烯酰哌嗪-1-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000401
参照实施例6的合成方法制备得到目标化合物(白色固体，4.3mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝624.2/626.2。
实施例13：4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌秦-1-基)-6-环丙基-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000402
第一步：(2R)-4-(6-氯-3-氰基-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(485mg,0.75mmol)，环丙基硼酸(130mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入水(1mL)，碳酸钠(445mg，4.2mmol)和Pd(PPh3)4(81mg，0.07mmol)，氮气置换，加热至90度反应过夜，LCMS检测显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到叔丁基(2R)-4-(3-氰基-6-环丙基-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-甲基哌秦-1-羧酸酯(105mg，黄色固体),LC-MS:ESI[M+H]+＝654.2。
第二、三步：采用实施例4第三、第四步相同的操作方法制备得到目标化合物(25mg，黄色固体),LC-MS:ESI[M+H]+＝608.2。
实施例14：4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌秦-1-基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000403
以乙烯基硼酸钾盐替换环丙基硼酸，采用实施例13相同的方法制备得到目标化合物(5mg，黄色固体),LC-MS:ESI[M+H]+＝694.2。
实施例15；4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-8-氟-1-(((S)-1-甲基甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000411
参照实施例4的合成方法制备得到目标化合物(黄色固体，8mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝649.2/651.2。
实施例16:4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-7-氟氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-1-(((S)-1-甲基甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000412
参照实施例4的合成方法制备得到目标化合物(黄色固体，12mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝624.1/626.1。1H-NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.95(s,1H),7.31-7.16(m,1H),6.99(t,1H),6.82(dd,1H),6.28(d,1H),5.81(d,1H),4.56-4.38(m,2H),4.01-3.95(m,8H),3.10(s,1H),2.81(s,1H),2.53(s,3H),2.37(d,1H),2.25-1.64(m,4H)。
实施例17：4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(((S)-1-甲基甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000413
参照实施例4的合成方法制备得到目标化合物(类白色固体，9mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝616.3/618.3。
实施例18：(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-7-氟氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氟-1-((1-甲基甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000414
参照实施例4的合成方法制备得到目标化合物(黄色固体，10mg)，LC-MS:ESI[M+H]+＝591.0/593.1。
实施例19：4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000421
第一步：将中间体4(1.1g,2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入DIPEA(0.58g，4.6mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(465mg,2.5mmol)。升温至50度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到叔丁基4-(7-溴-8-氯-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-yl)哌嗪-1-羧酸酯(650mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝618.2/620.2。
第二步：将上步所得固体(802mg，1.3mmol)和(2-((叔-丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(470mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入水(1mL)，碳酸钠(445mg，4.2mmol)和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(81mg，0.07mmol)，氮气置换，加热至90度反应过夜，LCMS检测显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到叔丁基4-(7-(2-((叔-丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-yl)-8-氯-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-yl)哌嗪-1-羧酸酯(435mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝806.3/808.3。
第三步：将上步所得黄色固体(480mg，0.68mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(2mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩得到叔丁基(4-(8-氯-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)羧酸酯(410mg，粗品，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝706.1/708.1。
第四步：将上步所得产品(150mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，0度下依次加入DIPEA(70mg，0.54mmol)和丙烯酰氯(17mg，0.19mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物制备色谱纯化得到目标化合物(黄色固体，40mg)。MS:ESI[M+H]+＝660.2/662.2。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.79(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(d,1H),7.26-7.28(m,2H),7.12-6.92(m,1H),6.87(dd,1H),6.30(dd,1H),5.83(dd,1H),4.09-3.92(m,4H),3.86(s,4H)，2.82-2.92(m,1H)，2.04(s,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)，1.01(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例20：4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000431
以中间体4和叔丁基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯为原料，采用实施例19相同的方法制备得到实施例20(黄色固体,23mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝674.2/676.2。
实施例21：4-((R)-4丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000432
以中间体4和叔丁基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯为原料，采用实施例19相同的方法制备得到实施例21(黄色固体,19mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝685.2/687.2。
实施例22：4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000433
以中间体5和叔丁基甲基哌嗪-1-羧酸酯为原料，采用实施例19相同的方法制备得到实施例22(黄色固体,13mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝627.3/629.3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.82(s,1H),8.48-8.52(m,2H),8.13(d,1H),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.12-6.92(m,1H),6.83～6.85(m,1H),6.27～6.30(m,1H),5.79～5.83(m,1H),4.09-3.92(m,4H),3.86(s,4H)，2.82-2.92(m,1H)，1.99～2.06(m,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)，1.01(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例23：4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-8-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲氰
Figure BDA0002825639160000434
以中间体5和叔丁基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯为原料，采用实施例19相同的方法制备得到实施例22(黄色固体,18mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝638.2/640.2。
测试例1 KrasG12C功能分析
测试方法1：所有的酶和底物溶液用反应缓冲液(20mM HEPES(pH7.5)，5mM MgCl2,150mM NaCl和0.01％tween 20)配置。实验步骤如下：利用反应缓冲液配置10nM的负载GDP的生物素化的KRASG12C和37.5ng/ml的链霉抗生物素蛋白铕穴状化合物，384孔HiBase微量聚苯乙烯微孔板中每孔加入5μL的上述蛋白反应液，同时加入由DMSO配置的测试样品或对照化合物并孵育4小时。另外单独混合由反应缓冲液(50mM的氟化钾和0.05mg/mL的BSA)配置的20nM GST-Raf Ras结合域(GST-Raf RBD)和4μg/mL anti-GST XL665抗体(Cisbio)，平衡4小时后加入0.6μM GTPγS(Sigma)和0.08μM SOS。微孔板中每孔加入5μL的GST-RAF RBD混合液。这一步混合液的加入启动了核苷酸交换反应，促进了非活化负载GDP的KRasG12C转化为活化的GTPγS KRasG12C。活化的GTPγS KRasG12C和GST-RAF RBD间特异性结合作用拉近了铕和XL665的距离增强了FRET信号，利用配有HTRF过滤器模块的Pherastar(BMG)读板器来检测FRET信号。任何化合物如果抑制核苷酸交换或是抑制活化KRAS与RAF RBD结合都会导致FRET信号的减弱，利用Genedata Screener对FRET量效数据进行曲线拟合并计算IC50.
测试方法2：采用CisBio的KRASG12C/SOS1试剂盒，利用Binding assay的方法测试化合物抑制SOS1与KRASG12C之间的蛋白-蛋白相互作用的功效，结果以IC50值表示。
测试方法：(1)受试化合物测试浓度为1000nM，384孔板中稀释成200倍终浓度的100％DMSO溶液3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384well plate转移50nL 200倍终浓度的化合物。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nL的100％DMSO；(2)用Diluent buffer配制4倍终浓度的Tag1 SOS1溶液；(3)在384孔板中加入2.5μL的4倍终浓度的Tag1 SOS1溶液；(4)用Diluent buffer配制4倍终浓度的Tag2 KRASG12C溶液；(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μL的4倍终浓度的Tag2 KRASG12C溶液；在阴性对照孔中加2.5μL的diluent buffer；(6)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15min；(7)用Detection buffer配制1倍终浓度的Anti Tag1 TB3+溶液和1倍终浓度的Anti Tag2XL665溶液，将两溶液混匀之后，每孔加5μL的混合溶液；(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育120分钟；(9)用Envision酶标仪读数Em665/620；(10)数据分析，计算公式
Figure BDA0002825639160000441
其中Min signal阴性对照孔均值Max signal阳性对照孔均值。拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。拟合公式为：Y＝Bottom+(Top Bottom)/(1+10^((LogIC50X)*HillSlope))。
结果：本发明的大部分化合物对KRASG12C/SOS1相互作用具有明显的抑制，抑制活性IC50小于1000nM，部分实施例的IC50小于200nM，如实施例1，4，11，13，16，18，19，22，23；其中部分实施例的IC50小于50nM，如实施例16，19，优于AMG510
Figure BDA0002825639160000451
的结合活性(IC50介于50nM～100nM)。
测试例2：KRASG12C质谱加和分析
所有的酶和底物溶液用反应缓冲液(20mM HEPES(pH7.5)，5mM MgCl2,150mM NaCl和0.01％tween 20)配置。96孔聚丙烯微孔板中每孔加入50μL由反应缓冲液配置的4μM负载GDP的生物素化的KRASG12C，0.5μL的1mM待测化合物(终浓度10μM)，反应4小时后加入50μL1％的甲酸终止反应。将板密封后Xevo G2 QTOF(Waters)和Acquity LC system(Waters)读板。10μL样品注射入Xbridge BEH300；C4；3.5μm；2.1x 50mm柱(Waters)进行3分钟梯度分析。每个测试样品间需要运行空白样品。使用总离子数(TIC)并组合洗脱的蛋白峰值数据，利用Mass Lynx Software(Waters)进行数据分析。测试Apo-蛋白KRASG12C(APO)和KRAS+相对化合物质量(加和)，利用以下公式进行加和百分率的计算：加和百分比＝100x(加和峰区域/APO和加和峰的总和)。
测试例3：本发明化合物对NCI-H358、MiaPaca-2细胞增殖和下游信号ERK磷酸化能力的影响试验
测试方法一(2D):分别将NCI-H358(肺癌)和MiaPaca-2细胞(胰腺癌)细胞(100μL/孔，20000个细胞/mL)接种在96孔培养板中，并补充有10％胎牛血清和1％青霉素/硫酸链霉素。用0.5％二甲亚砜作为空白对照，用起始浓度为10μM，八梯度三倍稀释的待测化合物溶液处理细胞，并在5％CO2培养箱中孵育一定的时间(5-7天)。在孵育结束时，向每个孔中加入10μL的MTT储备溶液(5mg/mL)。将培养板在37℃下孵育4小时，然后去除培养基。将二甲亚砜(100μL)加入每个孔中，然后充分摇动。在Thermo Scientific Varioskan Flash多模式阅读器上，在570nm处测量甲臜产物的吸光度。通过使用GraphPad Prism 6.0软件将剂量反应数据拟合到三参数非线性回归模型中获得IC50值。
结果：本发明提供的实施例化合物对NCI-H358和MiaPaca-2细胞的增值抑制活性，IC50值均小于5000nM；特别如实施例1，4，7，16，17、18，19，20，22对NCI-H358和MiaPaca-2的细胞增殖抑制活性小于500nM；部分实施例对NCI-H358和MiaPaca-2的细胞增殖抑制活性甚至小于100nM，如实施例16、17、19、20、22；部分实施例对NCI-H358和MiaPaca-2的细胞增殖抑制活性甚至小于10nM，如实施例16，明显优于AMG510对NCI-H358和MiaPaca-2的细胞增殖抑制活性(IC50处于20-50nM)。
测试方法二(3D)：将处于对数生长期的肿瘤细胞用培养液稀释至一定的浓度接种于超低附着表面的96孔板，培养介质为80μL/孔。细胞在湿度室中以37℃孵育过夜。第二天板中加入系列稀释的受试化合物(10个浓度，3倍稀释)，20μL/孔，培养箱孵育96h。取出板放置室温后加入等体积的
Figure BDA0002825639160000452
3D试剂孵育1h，En VisionTM读板器检测信号。使用以下公式将信号转换为百分比抑制：％抑制＝100-[(测试化合物信号-中位最小信号)/(中位最大信号-中位最小信号)x 100]。最大信号是无抑制剂孔的信号值，最小信号是含有足以完全抑制细胞增殖的参考抑制剂的孔的信号值，对化合物各个浓度的百分比抑制率进行四参数非线性回归拟合曲线并计算IC50。
结果：本发明提供的实施例化合物对NCI-H358和MiaPaca-2细胞的增值抑制活性，IC50均小于1000nM，部分实施例如实施例1、4、7、10、11、14、16、17、18、19、20、22等对NCI-H358和MiaPaca-2的细胞增殖抑制活性IC50小于200nM。
测试方法三(ERK磷酸化)：将Miapaca-2或H358细胞按照一定的浓度接种于96孔板放置于37℃,5％CO2的细胞培养箱培养过夜，第二天板中加入系列稀释的受试化合物(5个浓度，3倍稀释)作用24h(Miapaca-2)或3h(H358)，然后加入含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解液裂解细胞提取蛋白，western blot方法检测p-ERK的水平。
结果：本发明提供的大部分实施例化合物如1、4、7、10、11、14、16、17、18、19、20、22对NCI-H358和MiaPaca-2的磷酸化ERK水平抑制均作用明显，IC50小于500nM。
测试方法四：
1、NCI-H358细胞保持在RPMI与10％FBS培养基中。为了通过ATP定量测量化合物的细胞毒性活性，在一定浓度范围的测试化合物存在或不存在下，将NCI-H358细胞以5000细胞/孔/100μL铺板96孔聚苯乙烯透明黑色组织培养平板内的RPMI培养基中。3天后，向各孔中加入100uL Cell Titer-GLO发光细胞培养剂，在室温下持续10分钟以稳定发光信号。这样基于存在ATP的定量测定了培养基中的活细胞个数，存在ATP表明存在代谢活性细胞的。用Top Count 384测量发光。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％):抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、结果：本发明提供的部分实施例如实施例2-6对NCI-H358细胞的增值抑制活性，IC50值均小于500nM，部分实施例化合物的抑制活性IC50值甚至小于10nM,显示了较强的细胞增殖抑制活性。
测试例4：实施例化合物的ADMET测试
(1)代谢稳定性试验：用体系为150μL的肝微粒体(终浓度0.5mg/mL)进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、1μM受试化合物和阳性对照咪达***或阴性对照阿替洛尔，分别在0min、5min、10min和30min用含替硝唑的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μL上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性。
(2)直接抑制试验(DI试验)：用体系为100μL的人肝微粒体(终浓度0.2mg/mL)进行直接抑制温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、10μM化合物、阳性抑制剂cocktail(酮康唑10μM，奎尼丁10μM，磺胺苯吡唑100μM，α-萘黄酮10μM，反苯环丙胺1000μM)、阴性对照(0.1％DMSO的BPS)和混合探针底物(咪达***10μM、睾酮100μM、右美沙芬10μM、双氯芬酸20μM、非那西丁100μM，美芬妥英100μM)，温孵20min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算酶相对活性。
(3)hERG抑制测试：将20mM的化合物母液用DMSO进行稀释，取10μL 20mM的化合物母液加入至20μL DMSO溶液中，3倍连续稀释至6个DMSO浓度；分别取4μL 6个DMSO浓度的化合物，加入至396μL的细胞外液中，100倍稀释至6个中间浓度，再分别取80μL的6个中间浓度化合物，加入至320μL的细胞外液中，5倍稀释至需要测试的最终浓度；最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.3，4.4，1.48，0.494，0.165μM共6个浓度；最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响；化合物准备由Bravo仪器完成整个稀释过程；读取化合物对hERG钾通道的电流图和时程图，拟合曲线做出化合物对hERG的抑制曲线。
结果：本发明部分实施例如化合物1，4，7，16，18，19，20，22对小鼠、大鼠、人、犬肝微粒体稳定性高，半衰期大于20min；对各CYP酶无明显抑制，IC50大于10uM；对hERG无明显抑制，IC50大于10uM。
测试例5：实施例化合物在大鼠、小鼠的体内药代动力学参数测试
6只雄性SPF级SD大鼠(上海西普尔-必凯实验动物)分成两组，受试化合物配置成合适溶液或混悬液；一组静脉注射给药，一组口服给药。经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.2mL/时间点，肝素钠抗凝，采血时间点如下：给药前及给药后5、15和30min，1、2、4、6、8和24h；血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)，收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品采用LC-MS/MS进行分析。
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、T1/2和Vd等参数及其平均值和标准差。此外，生物利用度(F)将通过下面的公式进行计算。
Figure BDA0002825639160000471
零值计算，在达到Cmax以后取样点样品应以无法定量(BLQ)计算。
测试例6：实施例化合物对MiaPaca-2,NCI-H358肿瘤细胞裸小鼠移植瘤生长抑制的测试
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤平均体积至130mm3左右将动物随机分组。实施例化合物(用含1％Tween80的注射用水配置到所需浓度后待用)以给定剂量每天口服给药，连续给药三周，溶剂对照组给等量溶剂。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；2)肿瘤体积增长抑制率GI％，计算公式如下：GI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100％，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；3)瘤重抑制率，计算公式如下：瘤重抑制率％＝(Wc-WT)/Wc×100％，Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
结果：本发明的部分实施例化合物如实施例4、8、19、22等在30mg/kg和100mg/kg剂量下每天一次口服给药，连续给药14～21天，对MiaPaca-2,NCI-H358肿瘤细胞裸小鼠移植瘤生长具有显著的抑制作用，抑瘤率大于70％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，
Figure FDA0002825639150000011
式中：
R1独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
R2和R3独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(R2a)(R2b)-(CH2)x-；其中，R2a和R2b各自独立地为氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
R4独立地为取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的3-12元的环烷基或杂环烷基、取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基；
R5独立地为一个或多个氢、氘、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、乙烯基或氰基；m独立地选自0-6；
M为CH、C-D或N；M1为N或CR6；
R6独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、醚、硫醚、亚砜、砜、酰胺、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立地为氢、氘、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基或羧基；
或者Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh两两之间形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
或者Rg与R6形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的氨基、酰胺基、磺酰胺基或羟基；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基、或被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环饱和或部分不饱和的环系。
2.如权利要求1所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物为如下任一方案所述：
方案1：
R1独立地为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2和R3为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
方案2：
R1独立地为氢、卤素或C1-C6烷基；
R2和R3为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
方案3：
R1独立地为氢；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素或3-6元环烷基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
当M1为CR6时，Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；
方案4：
R1独立地为氢或卤素；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢或卤素；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；
当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个氢或多个氢被取代基取代时，所述的取代基为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
且当M1为CR6时，所述的Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、未取代的氨基或羟基；
且当Ra、Rb独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个氢或多个氢被取代基取代时，R1为卤素；Ar为
Figure FDA0002825639150000041
方案5：
R1独立地为氢或卤素；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素或乙烯基；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
当M1为CR6时，所述的Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、未取代的氨基或羟基；
方案6：
R1为独立地为氢；
R2和R3独立地为氢；
R4为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢或卤素；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；当M1为CR6时，所述的R6为H或卤素；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为氢或C1-C6烷基；
Ar为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
方案7：
所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物为如通式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIM)、(IIN)、(IIO)或(IIP)所示：
Figure FDA0002825639150000051
其中，通式(IIG)中用*标注的碳是指R构型手性碳；
通式(IIH)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIM)中用*标注的碳是指R构型手性碳；
通式(IIN)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIO)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIP)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
M、M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ar和m的定义均如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，当R1独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，当R1独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当R4独立地为取代或未取代的C1-C12的烷基时，所述的C1-C12的烷基为C1-C6的烷基，优选为C1-C3的烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基，所述的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时；所述的3-8元杂环烷基中的杂原子独立地优选为N，个数优选为1个；
和/或，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基，所述的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时；所述的3-8元杂环烷基优选为3-5元杂环烷基，进一步优选为四氢吡咯基；
和/或，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基，所述的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时；所述的取代基的取代位点独立地为3-5元杂环烷基中的杂原子上；
和/或，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基，所述的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基时；所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当R4独立地为取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N，个数为1个；
和/或，R4独立地为取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为6元杂芳基，进一步为吡啶基；
和/或，当R4独立地为取代的5-10杂芳基时，所述的取代基的个数为2个；
和/或，当R4独立地为取代的5-10杂芳基，所述的取代基独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，进一步优选为甲基或异丙基；
和/或，当R5独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl；
和/或，当R5独立地为3-6元环烷基时，所述的3-6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基；
和/或，R5的取代位置位于所述的Ar的邻位；
和/或，当R6为卤代烷氧基时，所述的卤代烷氧基为卤代C1-C4烷氧基，进一步优选为三氟甲氧基；
和/或，当R6为3-8元环烷基时，所述的3-8元环烷基为3-6元环烷基，进一步优选环丙基；
和/或，当R6为通式I中内酰胺环上的取代基时，所述的Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系时，所述的3-8元的饱和或部分不饱和环系为3-8元单环的杂环烷基，进一步优选为6元单环的杂环烷基，杂原子为O和/或N，个数为2个，更进一步优选为
Figure FDA0002825639150000071
和/或，当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
和/或，当Rg和Rh分别独立为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当Ar独立地为5-12元芳香环时，所述的5-12元芳香环为6-10元芳香环，进一步优选为苯基；
和/或，当Ar独立地为5-12元芳香稠环时，所述的5-12元芳香稠环为6-10元芳香稠环，进一步优选为萘基，例如
Figure FDA0002825639150000072
和/或，当Ar独立地为5-12元芳香稠杂环时，所述的5-12元芳香稠杂环中杂原子为N和/或S，个数为1或2个；
和/或，当Ar独立地为5-12元芳香稠杂环时，所述的5-12元芳香稠杂环为9元芳香稠杂环，进一步为
Figure FDA0002825639150000073
和/或，当Ar环被一个或多个基团所取代，且所述的基团为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F、Cl；
和/或，当Ar环被一个或多个基团所取代，且所述的基团为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当Ar环被一个或多个基团所取代，且所述的基团为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-C6烷氧基；
和/或，当Ar被一个或多个基团所取代时，所述的取代的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，所述的环烷基为非芳香族饱和的单环；
和/或，所述的杂环基为饱和或不饱和的单环的环体系；
和/或，所述的杂环基为中的氮、碳或硫原子不被氧化；氮原子不被季铵化。
4.如权利要求3所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，当R4独立地为取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为
Figure FDA0002825639150000081
和/或，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基时，所述的取代的C1-C12的烷基为
Figure FDA0002825639150000082
进一步为
Figure FDA0002825639150000083
和/或，当R4独立地为取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为
Figure FDA0002825639150000084
和/或，当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的C1-C6烷基为
Figure FDA0002825639150000085
和/或，当Ar独立地为5-12元芳香环，且Ar被一个或多个基团所取代时，所述的5-12元芳香环为
Figure FDA0002825639150000086
和/或，当Ar独立地为5-12元芳香稠环，且Ar被一个或多个基团所取代时，所述的5-12元芳香稠环为
Figure FDA0002825639150000087
和/或，当Ar独立地为5-12元芳香稠杂环，且Ar被一个或多个基团所取代时，所述的5-12元芳香稠杂环为
Figure FDA0002825639150000088
5.如权利要求1所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，R1独立地为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基，优选为氢或卤素；
和/或，R2和R3为氢；
和/或，R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
和/或，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基时，所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
和/或，当R4独立地为取代的5-10元杂芳基时，所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
和/或，R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基，优选为氢、卤素或乙烯基；
和/或，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
和/或，当Ra和Rb独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
和/或，Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢；
和/或，Rg和Rh为氢或C1-C6烷基；
和/或，当R6为通式I中内酰胺环上的取代基时，所述的R6独立地为氢或氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
和/或，当M1独立地为CR6时，所述的R6为H、卤素或卤代烷氧基；
和/或，m独立地为0或1；
和/或，
Figure FDA0002825639150000091
为
Figure FDA0002825639150000092
和/或，
Figure FDA0002825639150000093
为
Figure FDA0002825639150000094
Figure FDA0002825639150000095
和/或，
Figure FDA0002825639150000101
为
Figure FDA0002825639150000102
Figure FDA0002825639150000103
和/或，
Figure FDA0002825639150000104
为
Figure FDA0002825639150000105
Figure FDA0002825639150000106
和/或，
Figure FDA0002825639150000107
为
Figure FDA0002825639150000108
Figure FDA0002825639150000111
Figure FDA0002825639150000121
6.如权利要求1所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
R2、R3独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(R2a)(R2b)-(CH2)x-；其中，R2a和R2b各自独立地选自氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
R4独立地选自取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的3-12元的环烷基或杂环烷基；
R5独立地选自一个或多个氢、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、乙烯基、氰基等；m独立地选自0-6；
M独立地选自CH或N；M1独立地选自N或CR6；
R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、醚、硫醚、亚砜、砜、酰胺、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基等；
Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf，Rg，Rh分别独立地选自氢、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基等，或者Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh两两之间形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；或者Rg与R6形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地选自5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的氨基、酰胺基、磺酰胺基等；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。
7.如权利要求1所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药为如下任一化合物：
Figure FDA0002825639150000131
Figure FDA0002825639150000141
8.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-7任一项所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，和，药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1-7任一项所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物、其前药或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于制备Ras突变蛋白抑制剂或者药物中的应用，
所述的Ras突变蛋白优选为KRAS G12C；
所述的药物为用于治疗与Ras突变蛋白活性或表达量相关的疾病的药物；
所述的与Ras突变蛋白活性或表达量相关的疾病优选为肿瘤；
所述的肿瘤独立地优选为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌和胰腺癌中的一种或多种，更优选非小细胞肺癌、小细胞肺癌或胰腺癌。
10.一种如权利要求1-7任一项所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物、其前药或如权利要求8的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为肿瘤的治疗药物；
所述的肿瘤独立地优选为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌和胰腺癌中的一种或多种，更优选非小细胞肺癌、小细胞肺癌或胰腺癌。
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