CN114805361A - 一类氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、制备方法和用途，具体为一种如通式I所示的氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

Description

一类氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，公开了一类具有CDK激酶抑制活性的氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、其药物组合物和用途，具体为如通式I所示的化合物。本发明的化合物及包含这些化合物的药物组合物可用于预防或治疗相关疾病，所述疾病特别是由CDK激酶尤其CDK7激酶的异常活性介导的。

背景技术

细胞周期异常是癌症的一个标志性特征，周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期中起中心作用，主导细胞周期的启动、进行和结束。CDK家族是细胞内重要的信号转导分子，其与周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和凋亡。

在过去的20年中，以CDK激酶为肿瘤治疗靶点的药物开发已经得到了广泛的关注，如Flavopiridol(Alvocidib),Seliciclib(CYC202),Dinaciclib(SCH727965)和Milciclib(PHA-848125)等都进入不同阶段临床研究。但是由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚型抑制活性不高，或者缺乏一定的选择性，或者体内吸收不佳等情况而限制了临床应用。近几年，由于提高了CDK抑制剂对于各CDK家族亚型的选择性或者提高了CDK激酶的抑制活性，尤其是靶向CDK4/6的选择性抑制剂的发现，使得这一领域的药物研发再次成为热点。

最新研究发现CDK家族的CDK7激酶同时具有调控激酶和转录的双重功能：1)在胞质中，CDK7以异三聚体复合体的形式存在并且充当CDK1/2的激活激酶(CAK)，借此CDK7对CDK1/2中的保守残基进行的磷酸化是为完全的催化CDK活性和细胞周期进展所必需的；2)在核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II通用转录因子复合物的激酶核心并且负责将RNAPII的C末端结构域(CTD)磷酸化，这是基因转录起始中的一个必要的步骤。CDK7的两个功能，即CAK和CTD磷酸化支持了细胞增殖、细胞循环、以及转录的关键方面。研究表明,CDK7激酶对于三阴性乳腺癌的调控具有非常重要的作用，抑制CDK7激酶对于三阴性乳腺癌细胞的生长具有显著的杀伤作用。

另外，CDK家族的CDK9激酶主要在转录延伸的调控中发挥作用，而不影响细胞周期过程。CDK9抑制剂可通过降解、抑制CDK9来阻断正性转录延长因子P-TEFb(positivetranscription elongation factor b)对RNA Poly-II C末端区域的磷酸化，抑制转录，迅速降低细胞内mRNA水平，从而引起肿瘤细胞凋亡。

CDK激酶抑制剂类药物研发尽管已经取得了非常重大的进展，但是同时还存在一些未能解决的问题，如已有CDK激酶抑制剂类药物的耐药性、对CDK激酶家族靶点的亚型选择性等，因此，本领域迫切需要研究和开发新的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的新型CDK激酶抑制剂，如特异性CDK7激酶抑制剂。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的CDK7抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。

解决上述技术问题的方案如下：

一种如通式I所示的氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

式中：

W选自CR_w或N；Rw独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6的烷基或卤代烷基；

R¹独立地选自C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基、C1-C10的烷氧基或卤代烷氧基、3-10元的环烷基醚或杂环烷基醚、C1-C10的烷基或卤代烷基取代的氨基、3-10元的环烷基或杂环烷基取代的氨基；并且上述烷基、环烷基、杂环烷基可以被一个或数个选自下组的取代基取代：卤素、氘、羟基、取代或未取代氨基、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基或杂环烷基取代的C1-C6烷基；

R²独立地选自C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基；

Ra选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基；

Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基，或者Rb与Rc、Rd与Re分别形成C＝O键或3-6元的碳环或杂环；

m,n分别独立地选自0-3的整数；

Cy选自3-10元环烷基或杂环烷基，5-12元的单环或并环的芳香基或杂芳香基；

R3选自氢、氘、卤素、C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基、5-12元的芳基或杂芳基、取代或未取代的氨基、羟基、C1-C10的烷氧基或卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的磺酰脲基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的磷酰基、取代或未取代的烷基磷氧基、取代或未取代的烷基硅基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的丙烯酰基、取代或未取代的丙炔酰基、卤代乙酰基或卤代乙磺酰基；

Y选自N或CRy，Ry独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元环烷基或杂环烷基；

R4独立地选自氢、氘、卤素、C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基、5-12元的芳基或杂芳基、取代或未取代的氨基、羟基、C1-C10的烷氧基或卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的磺酰脲基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的磷酰基、取代或未取代的烷基磷氧基、取代或未取代的烷基硅基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的丙烯酰基、取代或未取代的丙炔酰基、卤代乙酰基或卤代乙磺酰基

上述的取代或未取代的取代基分别独立地选自下组：包括但不限于氘、卤素、羟基、单烷基氨基、双烷基氨基、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元环烷基或杂环烷基、氰基、C1-C6烷氧基或卤代烷氧基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。

在一些优选实施方案中，

R¹独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、5-8元杂环烷基-O-、C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6卤代烷基取代的氨基、3-8元环烷基取代的氨基、3-8元杂环烷基取代的氨基；所述R¹上的1个或多个氢原子可任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、3-8元环烷基C1-C3烷基-、3-8元杂环烷基-C1-C3烷基-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；

R²独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-8元环烷基或3-8元杂环烷基；

Cy选自5-8元环烷基、5-8杂环烷基、6-10元的单环或并环的芳香基、5-10元单环或并环的杂芳香基；

R³选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元的环烷基或杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的酰胺基；

R⁴独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、C1-C6的烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、3-6元环烷基-C(O)-、3-6元杂环烷基-C(O)-、3-6元环烷基-O-C(O)-、3-6元杂环烷基-O-C(O)-、6-10元芳基-C(O)-、5-8元杂芳基-C(O)-；所述R⁴可任选地被R⁴¹取代，所述R⁴¹独立地选自：卤素、羟基、氰基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、C1-C6烷氧基或卤代烷氧基、C2-C6烯基-C(O)-；所述R⁴¹可进一步被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。

在一些优选实施方式中，R¹优选为

或者，R²优选为甲基、异丙基；

或者，R³为H、F、Cl、CN、CH₃、CH₃O-、CF₃、、

或者，R⁴为H、CH₃、异丙基、

在一些优选的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其优选为通式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

所有基团即R¹、R²、R³、R⁴、R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、Cy、W、m、n的范围如上文所定义。

在一些优选的实施方式中，其优选为通式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

所有基团即R¹、R²、R³、R⁴、R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、Cy、W、m、n的范围如上文所定义。

在一些优选的实施方式中，其优选为通式(IV)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

其中，Cy1选自5-10元的芳基或杂芳基，Cy2选自3-12元的饱和碳环或杂环基，其它基团的范围如上文所定义。

在一些实施方式中，其优选为通式(V)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

R1优选自C1-C6的烷基，如甲基；取代或未取代的5-6元饱和环，如环己烷基、哌啶基、哌嗪基、***啉基、四氢吡喃基等；取代或未取代的5-6元饱和环基醚，如环己烷基醚、哌啶基醚、四氢吡喃基醚；取代或未取代的5-6元饱和环基胺，如环己烷基胺基、哌啶胺基、四氢吡喃胺基；取代或未取代的5-6元饱和环基亚烷基醚，如哌啶基亚甲基醚；取代或未取代的5-6元饱和环基亚烷基胺基，如哌啶基亚甲基胺；所述的取代基优选自氘、卤素、氨基、羟基、二甲氨基、甲氧基、羟甲基、氨甲基等；其它基团的范围如上文所定义。

一种制备式I化合物的方法，其特征在于，将通式(A)化合物与氨基化合物(B)，在碱或酸的催化下发生亲核取代反应生成通式(I)化合物；

所示各基团的定义如上所述；

优选地，所述反应在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。

优选地，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸，三氟甲磺酸或其组合物。

本发明提供的一类通式(I)优选化合物，包括但不限于以下结构：

实施例结构式

本发明的另一目的是提供一种治疗或预防肿瘤或自身免疫性疾病的药物及其组合物。实现上述目的的技术方案如下：

一方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或前药，以及药学上可接受的载体。在所述药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、眼睛施用或耳施用。在所述药物组合物的其它实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。在所述药物组合物的其它实施方案中，其还包含一种或多种另外的治疗剂。

另一方面，本发明提供了式I化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或前药在制备用于预防、治疗、或减轻由CDK激酶尤其CDK7激酶异常活性介导的障碍或疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供的所述通式(I)所示的氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药用于制备治疗或预防受试者的增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)的涉及该化合物或组合物的方法，所述的肿瘤独立地选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌、胰腺癌等；所述的自身免疫疾病独立地选自类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血或银屑病；所述的炎症疾病独立地选自骨关节炎、痛风性关节炎、溃疡性结肠炎和/或炎性肠病等；所述的感染疾病独立地选自败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症和/或中毒性休克综合征。

本发明涉及具有通式(I)结构特征的新型化合物,选择性抑制CDK7的酶活，显著抑制多种肿瘤细胞的生长，是一类全新作用机制的治疗药物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。

具体实施方式

发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构新颖的氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物，并发现其具有较好的抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的活性,且所述的化合物在极低浓度(可低至小于10nM)下，即对细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)产生特异性抑制作用，并且对CDK7相关的细胞增殖抑制活性相当优异,因而可以用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的异常活性相关的疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。

本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO₂；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH₂；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。

在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。

在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。

在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。

本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。

当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。

在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。

通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。

本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。

本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。

本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；

(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者

(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。

本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。

本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。

保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

各实施例中，实验仪器说明(例如¹H NMR由Varian Mercury-300或VarianMercury-400型核磁共振仪记录，¹³C NMR由Varian Mercury-400或Varian Mercury-500型或Varian Mercury-600型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱由Finnigan/MAT-95(EI)与Finnigan LCQ/DECA and Micromass Ultra Q-TOF(ESI)型质谱仪记录；反相制备HPLC分离用硅胶为200-300目)。

其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称表如下：

iPrOH：异丙醇；EtOH：乙醇；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；MeOH：甲醇；NaOH：氢氧化钠；HCl：氯化氢；TEA：三乙胺；Raney Ni：雷尼镍；1,4-dioxane：1,4-二氧六环；NaH：氢化钠；H₂O：水；Pd/C：钯/炭；H₂：氢气；HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；Boc₂O：二碳酸二叔丁酯；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；MeCN：乙腈；DIPEA/DIEA：N,N-二异丙基乙胺；NaBH₄：硼氢化钠；AcOH：醋酸；ethylacetate：乙酸乙酯；NaBH₃CN：氰基硼氢化钠；K₂CO₃：碳酸钾；Cs₂CO₃：碳酸铯；nBuLi：正丁基锂；LiAlH₄：氢化铝锂；Pd(dppf)Cl₂：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；KOAc：醋酸钾。Fumaronitrile：富马酸腈；P(nBu)₃：三正丁基膦；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH：氢氧化锂；MeI：碘甲烷；EtI：碘乙烷；(CH₂O)_n：多聚甲醛；HCO₂H：甲酸；CH₃COCl：乙酰氯；LCMS：液相色谱质谱联用；Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；TLC：薄层色谱法；eq.：当量；DCE：1，2-二氯乙烷；HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸；EGTA：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；DTT：二硫苏糖醇

实施例通用制备方法

将吡唑并杂环氯类中间体(1eq.)溶于乙腈中，依次加入DIPEA(1.6eq.)和苄胺类中间体(1.0eq.)，氮气保护下加热至70度搅拌12小时。TLC监测反应完全，冷却至室温，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

或者将上述产物(1eq.)溶于甲醇中，加入盐酸水溶液/盐酸的醇溶液(20eq.)或者氢溴酸/醋酸(10eq.)，室温下或加热搅拌3-10小时脱除Boc和/或Cbz保护基，常规处理后进行柱层析分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构；

或者将上述产物(1eq.)溶于甲醇中，在氢气氛下用钯碳催化脱除Cbz/苄基等保护基。TLC监测反应完全，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构；

或者将上述产物(1eq.)溶于适当溶剂中，经常规官能团转化，如羰基试剂酰化、酸胺缩合、还原胺化、卤代物烷基化、金属试剂交叉偶联等反应进行适当转化，得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

关键中间体的制备：

实施例制备

实施例1：N-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺

第一步：在氮气保护下将中间体A(30mg,0.1mmol)，4-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)碳酸叔丁酯(49mg,0.2mmol)，DIEA(78mg,0.6mmol)溶于乙腈(5mL)中，70℃下反应4h。反应液减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到黄色油状物中间体产物B(70mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 641.3。

第二步：将上述中间体产物B(70mg)溶于6NHCl水溶液(5mL)中,加热到70℃，搅拌反应4小时。反应液冷却到室温，加入氨水中和至pH＝8-9，并用二氯甲烷(50mL)萃取三次。分离的有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经HPLC制备纯化得到黄色固体目标产物(37mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 407.2。¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.73(s,1H),7.49-7.32(m,4H),5.83(t,J＝6.0Hz,1H),4.91-4.83(m,2H),4.53-4.43(m,2H),3.81-3.71(m,2H),3.41-3.37(m,1H),3.08-2.99(m,3H),2.07-2.04(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。

将A1中间体进行手性制备分离分别得到中间体A1-1和A1-2，参照上述第二步反应的操作脱除保护基得到实施例1-1和1-2。制备条件：分离柱(SunFire Prep C18 OBDTM,10um，19*250mm)；梯度(5％-95％乙腈/0.1％甲酸/水，16min，流速20mL/min)。分析条件：分析柱(Waters SunFire C18，4.6*50mm，5um)；梯度(5％-95％乙腈/0.1％甲酸/水，3.0min，流速2.0mL/min，2.6min)；柱温：40℃；检测波长：254nM。

实施例1-1和1-2。

以中间体A，和不同的芳香并饱和环取代的胺为原料，参照实施例1的方法合成，得到实施例2-36；

实施例17：1-(8-异丙基-4-((-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)胺)吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-醇

第一步：在氮气保护下将中间体B(73mg,0.3mmol)，4-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)碳酸叔丁酯(74mg,0.32mmol)，DIEA(78mg,0.6mmol)溶于乙腈(10mL)中，70℃下反应4h。反应液减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到黄色油状物中间体产物(80mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 455.6。

第二步：在冰浴冷却下，向上述中间体化合物(80mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(75mg，0.34mmol，80％purity)。在反应温度缓慢升到室温后，反应继续搅拌3个小时。LC-MS检测反应完全后，向反应液中加入饱和NaSO₃水溶液(10mL)和二氯甲烷(20mL)，分离有机相。水相再用二氯甲烷(20mL)洗涤两次。合并有机相并减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得到黄色固体产物(50mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 487.6。

第三步：将上述中间体化合物(50.0mg，0.10mmol)和四羟基哌啶(61mg，0.6mmol)溶于NMP(1mL)，加入DIEA(68mg，0.62mmol)后，加热到115度反应过夜。TLC检测反应完全后，加水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)。分离的水相用乙酸乙酯(40mL)萃取二次。合并的有机相减压浓缩，干燥后得到白色固体中间体(30mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 508.6.

第四步：向上述中间体化合物(30mg,0.06mmol)的二氯甲烷(10mL)中,加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温下搅拌4小时。加入氨水中和至pH＝8-9，并用二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相减压浓缩。粗产物经HPLC制备纯化得到白色固体目标产物(21mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 408.1。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.75(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.40-7.42(m,2H),7.32-7.34(m,1H),5.81(m,1H),4.47-4.52(m,2H),4.37-4.39(m,2H),3.87-3.91(m,1H),3.75-3.79(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.05-3.09(m,1H),1.89-1.93(m,2H),1.51(m,2H),1.24-1.31(d,J＝7.2Hz,6H).

以中间体B和不同的芳香并饱和环取代的胺及杂环烷基醇或杂环烷基胺为原料，参照实施例17的方法合成，得到实施例18-26；

实施例27：N-(5-(4-(二甲氨基)哌啶-1基)-3-异丙基吡唑并[1,5,-a]吡啶-7-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺

第一步：将中间体C(60.0mg，0.26mmol)溶于乙醇(5mL)，加入DIEA(1mL)和4-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)碳酸叔丁酯(74mg,0.32mmol)，加热回流搅拌8小时。LC-MS检测反应完全后，向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)后，用乙酸乙酯(50mL)萃取二次，分离的有机相减压浓缩，干燥得到黄色固体中间体产物(92mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 443.1。

第二步：向上述中间体(92mg,0.21mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入4-N,N-二甲胺基哌啶(54mg,0.42mmol),Pd₂(dba)₃(3mg,0.003mmol)，叔丁醇钾(36mg，0.32mmol)和BINAP(2mg，0.003mmol)，加热到100度搅拌反应过夜。LC-MS检测反应基本完全后，向反应液中加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)。分离有机相，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取一次。合并有机相并减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到黄色固体化合物(65mg)。MS:m/z664.8[M+H]⁺。

第三步：向上述中间体(65mg，0.1mmol)的的二氯甲烷(10mL)中,加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温下搅拌4小时。加入氨水中和至pH＝8-9，并用二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相减压浓缩。粗产物经HPLC制备纯化得到白色固体目标产物(18mg)。MS:m/z434.6[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.36(s,1H),7.50-7.42(m,3H),7.36-7.34(m,1H),5.46(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.53-4.35(m,2H),3.97-3.78(m,2H),3.48-3.41(m,1H),3.16-3.07(m,3H),2.92(s,6H),2.12-2.07(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.32-1.28(d,J＝6.8Hz,6H).

以中间体C或E，与不同的芳香并饱和环取代的胺及杂环烷基取代的胺或醇为原料，参照实施例27的方法合成，得到实施例28-39；

实施例40：2-(4-氨基苯基)-N-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺

第一步：将中间体A1(60.0mg，0.093mmol)溶于甲醇(10mL)，加入4M HCl/MeOH(1mL)后，室温下搅拌2小时。LC-MS检测反应完全后，向反应液中加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)后，用乙酸乙酯(40mL)萃取二次，分离的有机相减压浓缩，干燥得到黄色固体中间体产物(40.0mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 541.7。

第二步：向上述中间体(40mg,0.074mmol)的DMF(5mL)溶液中加入无水K₂CO₃(21mg,0.15mmol)和对氟硝基苯(13mg,0.092mmol)后，加热反应液到130度并过夜。LC-MS检测反应基本完全后，向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机相，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取一次。合并有机相并减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到黄色油状化合物(24mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 662.8。

第三步：向上述中间体(24mg，0.037mmol)的甲醇溶液(10mL)加入Pd/C(10％wt,5mg),该反应液在1个大气压的氢气氛围下，室温搅拌3个小时。LC-MS检测反应完成，反应液经硅藻土过滤后，减压浓缩。干燥后得到白色固体产物(14mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 498.7。¹HNMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.66(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.33(m,2H),7.02-6.88(m,3H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.61-5.63(m,1H),4.97-4.92(m,2H),4.62-4.45(m,2H),3.89-3.75(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.07-3.00(m,3H),2.08-2.04(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。

参照实施例40的方法合成，用中间体A与2-氯-4-三氟甲基吡啶反应得到实施例41；

m/z:552.3[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.27(m,1H),7.75(s,1H),7.34(s,1H),7.50-7.34(m,5H),5.46(m,1H),4.61-4.53(m,2H),4.53-4.43(m,2H),3.97-3.78(m,2H),3.48-3.40(m,1H),3.16-3.06(m,3H),2.12-2.09(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.32-1.29(d,J＝7.2Hz,6H).

实施例42：2-(3-氨基苯基)-N-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺

第一步：在氮气保护下，将N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲酰基叔丁酯(405mg,1.63mol),3-硝基溴苯(300mg,1.48mol)，Pd2(dba)3(67.8mg,0.074mmol)，Xantphos(70mg,0.148mmol)和碳酸铯(1.4g,4.44mol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。反应液加热到110℃过夜。硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到黄色油状物中间体化合物(322mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 370.1。

第二步：将上述中间体化合物(322mg)溶于二氯甲烷(15mL)中，后加入三氟醋酸(8mL)，室温下搅拌3个小时。减压浓缩反应液得到灰黑色油状粗品中间体化合物(250mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 270.1。

第三步：将上述中间体化合物(65.5mg,0.24mmol)和中间体A(80mg,0.19mmol)溶于乙腈(5mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(72.4mg,0.56mmol)。室温下，搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(102mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 662.2。

第四步：将上述中间体化合物(92mg,0.13mmol)溶于MeOH/THF/H₂O(4mL/4mL/4mL)的混合溶液中，然后依次加入氯化铵(46mg,0.08mmol)，锌粉(28.5mg,0.08mmol)，室温下搅拌16小时。LC-MS检测反应基本完全，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并的有机相干燥后，减压浓缩，所得粗产物经Prep-TLC纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(78mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 632.3。

第五步：将上述中间体化合物(10.3mg,0.016mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中,加入Pd/C(5mg)，氢气球置换气3次，室温搅拌过夜3天。硅藻土过滤，并用甲醇洗涤滤出物，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备分离得到灰色固体实施例42化合物(1.04mg).LC-MS[M+H]⁺:m/z 498.3。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.66(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.33(m,4H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.61-5.63(m,1H),4.92-4.97(m,2H),4.62(m,1H),4.45(m,1H),3.94-3.79(m,2H),3.38-3.48(m,1H),3.00-3.07(m,3H),2.04-2.08(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。

参照实施例40的方法合成，用中间体A与2-氯-4-氰基嘧啶反应得到实施例43；

m/z:510.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.15(s,2H),7.34(s,1H),7.50-7.40(m,3H),7.36-7.34(m,1H),5.46(m,1H),4.61-4.53(m,2H),4.53-4.43(m,2H),3.97-3.78(m,2H),3.48-3.40(m,1H),3.16-3.06(m,3H),2.12-2.09(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.32-1.29(d,J＝7.2Hz,6H).

参照实施例42的方法合成，用叔丁基-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰基叔丁酯与3-硝基溴苯反应所得的中间体与中间体A反应得到实施例44；

m/z:498.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.68(s,1H),7.46(m,1H),7.26-7.02(m,5H),6.88-6.69(m,2H),5.61-5.63(m,1H),4.92-4.97(m,2H),4.62(m,1H),4.45(m,1H),3.94-3.79(m,2H),3.38-3.48(m,1H),3.00-3.07(m,3H),2.04-2.08(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例45：N-(2-(4-氨基哌啶-1基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2-(哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺

第一步：向中间体A2(60mg，0.11mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(22mg,0.11mmol)和醋酸(0.5mL)。该反应混合液在室温下搅拌30分钟后，向反应中加入氰基硼氢化钠(15mg,0.24mmol)。该反应液在室温下搅拌过夜。LC-MS检测反应完全后，向反应液中加入水(30mL)和二氯甲烷(50mL)。分离有机相后，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取一次。合并的有机相减压浓缩，干燥后得到油状的中间体化合物(51mg)。

第三步：将上述化合物(51mg，0.07mmol)溶于HBr/AcOH(2mL)，反应过夜，加入NaOH溶液(10mL)和二氯甲烷(30mL)。分离有机相，水相再用二氯甲烷(30mL)萃取两次。合并的有机相减压浓缩，粗品经HPLC制备分离得到浅黄色固体(15mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 490.3。¹HNMR(400MHz,MeOD-d₄):7.72(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.36-7.21(m,4H),5.69-5.67(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.53-3.34(m,4H),3.26-3.02(m,7H),2.09-2.97(m,4H),1.96-1.92(m,1H),1.89-1.57(m,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。

参照实施例45的方法合成，用中间体A2或其类似物与各种商业可购买的醛或酮反应得到实施例46-55；

实施例56：(E)-N-(4-(4-((2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰

第一步：向中间体A3(60mg，0.09mmol)的乙醇(10mL)和水(5mL)溶液中加入铁粉(30mg,0.54mmol)和氯化铵(30mg,0.56mmol)。反应液加热到80度后搅拌5个小时。LC-MS检测反应完全，过滤反应液，滤液减压浓缩。粗产品干燥得到灰白色固体(51.2mg)。

第二步：向上述中间体(51mg，0.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入(E)-3-N,N-二甲氨基甲基丙烯酰氯盐酸盐(17mg,0.09mmol)和DIEA(40mg,0.31mmol).该反应液在室温下搅拌过夜。LC-MS检测反应完全后，向反应液中加入水(30mL)和二乙酸乙酯(50mL)。分离有机相后，水相再用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相减压浓缩，干燥后得到油状的中间体化合物(52mg)。

第三步：将上述化合物(52mg，0.07mmol)溶于HBr/AcOH(2mL)，反应过夜，加入NaOH溶液(10mL)和二氯甲烷(30mL)。分离有机相，水相再用二氯甲烷(30mL)萃取两次。合并的有机相减压浓缩，粗品经HPLC制备分离得到浅黄色固体(15mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 690.8。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.67(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.30-7.25(m,4H),7.10(m,1H),6.81-6.89(m,2H),6.53(m,1H),5.64(m,1H),4.90-4.95(m,2H),4.57(m,1H),4.43(m,1H),3.97-3.99(m,2H),3.72-3.85(m,2H),3.36-3.49(m,2H),3.01-3.06(m,3H),2.92(s,6H),2.06-2.09(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).

参照实施例56的方法合成，用中间体A2或其类似物与各种商业可购买的羧酸或酰氯反应得到实施例57-63；

参照实施例27和56的方法合成，用中间体D与各种商业可购买的羧酸或酰氯反应得到实施例64-66；

实施例67：N-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2-(4-氨基嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺

第一步：在氮气保护下，将化合物N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲酰基叔丁酯(400mg,1.6mol),2-氯嘧啶-4-胺(418mg,3.2mol)，N,N-二异丙基乙胺(619.2mg,4.8mmol)溶于DMF(8mL)中，加热到80℃反应过夜。硅藻土过滤后，滤液减压浓缩，所得粗产物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到灰色固体(96mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 342.1。

第二步：将上述中间体化合物(76mg)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(0.8mL)，室温搅拌3小时。减压浓缩反应液，得灰黑色油状粗品中间体化合物(65mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 242.2。

第三步：将上述中间体化合物(45mg,0.18mmol)和中间体A(65mg,0.27mmol)溶于乙腈(5mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(104mg,0.81mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，所得粗产物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到灰色固体中间体化合物(110mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 663.2。

第四步：将上述中间体化合物(21mg,0.03mmol)溶于乙腈(5mL)中,并加入三甲基碘硅烷(0.5mL)，室温搅拌过夜。向反应液加入水(30mL)后，用乙酸乙酯萃取(30mL)两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到灰白色固体实施例67化合物(5.74mg).LC-MS[M+H]⁺:m/z 499.3。1H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.67(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.33-7.29(m,2H),6.14(d,J＝7.2Hz,1H),5.69(m,1H),5.11(m,1H),4.95-4.94(m,1H),4.81(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.02(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.09-3.00(m,3H),2.11-2.05(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例68：N-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2-(4-氨基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺

第一步：在氮气保护下，将化合物N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲酰基叔丁酯(400mg,1.6mol),2-氯-4-硝基吡啶(201.4mg,1.2mol)，Pd2(dba)3(55.4mg,0.06mmol)，Xantphos(57.6mg,0.12mmol),碳酸铯(1.2g,3.63mol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。反应液加热到110度反应过夜。反应液经硅藻土过滤后，减压浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到黄色固体中间体产物(26.5mg)。LC-MS[M+H]+:m/z371.1。

第二步：将上述中间体化合物(26.5mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，后加入TFA(1mL),室温搅拌3小时，减压浓缩得到灰黑色油状物中间体产物(21mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 271.1

第三步：将上述中间体化合物(21mg,0.08mmol)和中间体A(33.4mg,0.08mmol)溶于乙腈(2mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(30.2mg,0.23mmol)，室温搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，所得粗产物经Prep-TLC(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到黄色固体中间体产物(29mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 663.2。

第四步：将上述中间体化合物(29mg,0.04mmol)溶于MeOH/THF/H₂O(2mL/2mL/2mL)中，依次加入氯化铵(46mg,0.08mmol)，锌粉(28.5mg,0.08mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(8mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经Prep-TLC(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化得到白色固体中间体产物(20mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 633.3。

第五步：将上述中间体化合物(5mg)溶于乙腈(1mL)中，加入三甲基碘硅烷(0.3mL)，室温搅拌过夜。向反应液加入水(20mL)后，用乙酸乙酯萃取(20mL)两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到灰白色固体中间体产物(2.02mg).LC-MS[M+H]+:m/z 499.3。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.68(s,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),6.32(m,1H),6.16(m,1H),5.72-5.70(m,1H),4.82(s,1H),4.68(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.06-2.98(m,3H),2.09-2.06(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.33-1.27(m,8H)。

实施例69：(E)-N-(3-(4-((2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰

第一步：将化合物(1-(4-((2-(3-氨基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酰苄酯(64mg,0.1mmol)溶于吡啶/二氯甲烷(2mL/1mL)中，后加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(20.2mg,0.12mmol)，一滴POCl₃，室温搅拌1.5小时，倒入饱和NaHCO₃水(20mL)溶液中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩。粗产物经甲醇打浆，滤饼用甲醇洗涤，合并的滤液浓缩得到黄色固体粗品中间体产物(34mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 743.7。

第二步：将上述中间体化合物(29mg,0.04mmol)溶于乙腈(1mL)中,并加入三甲基碘硅烷(42.2mg,0.19mmol)，室温搅拌过夜。加入甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体实施例69化合物(5.1mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 609.4。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.67(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.30-7.32(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.81-6.89(m,2H),6.53(m,1H),5.61-5.64(m,1H),4.90-4.95(m,2H),4.57(m,1H),4.43(m,1H),3.97-3.99(m,2H),3.72-3.85(m,2H),3.36-3.49(m,2H),3.01-3.06(m,3H),2.92(s,6H),2.06-2.09(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).

实施例70：(E)-1-(3-(4-((2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰

第一步：将中间体化合物3-(4-((2-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酰叔丁酯(30mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，后加入TFA(1mL)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩得到灰黑色油状物粗品中间体化合物(20mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 624.3。

第二步：将上述中间体化合物(34mg,0.055mmol)溶于DMF(2mL)中，依次加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(9.94mg,0.06mmol)，HATU(27mg,0.07mmol)，DIEA(21mg,0.16mmol)，室温搅拌5个小时。向上述反应液中加入水(8mL)，有固体析出。将析出的固体干燥得到白色固体粗品中间体化合物(39mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 735.5。

第三步：将上述中间体化合物(39mg，0.05mmol)溶于乙腈(1mL)中，加入三甲基碘硅烷(0.3mL)，室温下搅拌5个小时。向反应液加入水(20mL)后，用乙酸乙酯萃取(20mL)两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到灰色固体实施例70化合物(12.9mg).LC-MS[M+H]⁺:m/z 601.5。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.73(s,1H),7.46-7.34(m,4H),6.98-6.93(m,1H),6.72-6.66(m,1H),5.97-5.92(m,1H),4.90-4.91(m,1H),4.78-4.66(m,2H),4.61-4.54(m,3H),4.05-3.92(m,4H),3.76-3.63(m,1H),3.51-3.33(m,4H),3.13-2.98(m,3H),2.90(s,6H),2.35-2.31(m,1H),2.04-1.98(m,4H),1.67-1.54(m,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。

参照实施例69和70的方法合成，用中间体A3或其类似物与各种商业可购买的羧酸或酰氯反应得到实施例71-73；

实施例74：N-(2-(4-((2-(4-氨基吡啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺

第一步：将中间体化合物(1-(4-((2-(4-氨基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酰苄酯(15mg,0.02mmol),磷酸钾(20mg,0.08mmol)溶于THF/H₂O(6mL/3mL)的混合溶液中，加入3-氯丙酰氯(4mg,0.02mmol)，室温反应2小时。加水(30mL)稀释后，用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩得到灰色固体粗品中间体产物(18mg)。

LC-MS[M-H]^-:m/z 721.4。

第二步：将上述中间体化合物(18mg,0.02mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，室温反应5小时。用30mL的水稀释反应液后，二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后得到粗品中间体。将上述粗品中间体溶于THF/H₂O(6mL/3mL)的混合溶剂中，加入NaOH(2mg,0.04mmol),反应液室温搅拌过夜。向上述反应液中加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备得到黄色固体实施例74化合物(4.35mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 553.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.67(s,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.75(s,1H),7.36-7.30(m,3H),7.26-7.22(m,1H),6.98(d,J＝6.0Hz,1H),6.47-6.40(m,1H),6.33(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.87(d,J＝11.6Hz,1H),5.63-5.59(m,1H),4.84-4.56(m,5H),4.17-4.11(m,2H),4.03-3.92(m,2H),3.31-3.25(m,1H),3.01-2.84(m,3H),1.95-1.91(m,2H),1.55-1.35(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例75：N-(2-(4-((2-(4-氨基嘧啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺

第一步：将中间体化合物(1-(4-((2-(4-氨基嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酰苄酯(60mg,0.09mmol)，三乙胺(67mg,0.66mmol)溶于DCM(6mL)中，冰浴冷却下加入3-氯丙酰氯(60mg,0.47mmol)室温反应2小时。加水(20mL)稀释后，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩得到灰色固体粗品中间体产物(68mg)。LC-MS[M-H]^-:m/z722.5。

第二步：将上述中间体化合物(68mg,0.09mmol)溶于乙腈(3mL)中，然后向反应液中滴加TMSI(3drops)，室温反应1个小时。加甲醇(3mL)淬灭反应。减压浓缩后将所得粗品溶于THF/H₂O(6mL/3mL)的混合溶液中，加入NaOH(38mg,0.94mmol),室温反应5小时。加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备得到灰色固体实施例75化合物(1.6mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z554.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.19(d,J＝5.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),6.46-6.42(m,2H),5.82(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),5.57-5.55(m,1H),5.11(d,J＝17.2Hz,1H),4.97-4.86(m,3H),4.48-4.40(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.06-3.00(m,3H),2.07-2.03(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).

参照实施例56的方法合成，用中间体A2或其类似物与各种商业可购买的羧酸或酰氯反应得到实施例76-77；

实施例78：R-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯基)哌啶-3-基-4-((8-异丙基-2-(((R)-哌啶-3-基)-氧)吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酰基

第一步：向4-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰苄酯(500mg,1.77mmol)，三乙胺(335mg,3.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，加入中间体B(436mg,1.8mmol)。反应混合物在60度反应2小时。加水(20mL)稀释后，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩得到灰色固体粗品中间体产物(630mg)。LC-MS[M-H]^-:m/z 489.2。

第二步：向上述中间体(630mg,1.29mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(225mg,1.30mmol)。反应混合物在室温下反应2小时。加入硫代硫酸钠水溶液(20mL)稀释后，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩得到灰色固体粗品中间体产物(330mg)。LC-MS[M-H]^-:m/z 521.2。

第三步：在氮气保护下，向上述中间体化合物(101mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，后加入NaH(7mg,0.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入(S)-3-羟基哌啶-1-甲酰基叔丁酯(200mg,1.0mmol)后，加热到80度反应过夜。反应降至室温后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗产品经HPLC制备分离得到白色固体(12.4mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 642.2。

第四步：向上述中间体化合物(12.4mg,0.02mmol)溶于乙酸乙酯溶液(2mL)中加入Pd/C(10mg)，氢气球置换气3次后，室温搅拌过夜2天。硅藻土过滤后，减压浓缩得到淡黄色固体粗品(13mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 508.3。

第五步：在氮气保护下，向(S)-3-羟基哌啶-1-甲酰基苄酯(100mg,0.43mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，后加入三光气(148mg,0.50mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入上述中间体化合物(50mg,0.1mmol)后，室温下反应过夜。加入水(30mL)后，用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗产品经HPLC制备分离得到白色固体(40mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 769.4。

第六步：向上述中间体化合物(40mg,0.05mmol)溶于乙酸乙酯溶液(5mL)中加入Pd/C(10mg)，氢气球置换气3次后，室温搅拌过夜2天。硅藻土过滤后，减压浓缩得到淡黄色固体粗品(20mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 635.4。

第七步：将上述中间体化合物(20mg,0.03mmol)溶于DMF(2mL)中，依次加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(6mg,0.04mmol)，HATU(16mg,0.04mmol)，DIEA(21mg,0.16mmol)，室温搅拌5个小时。向上述反应液中加入水(8mL)，有固体析出。将析出的固体干燥得到白色固体粗品中间体化合物(20mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 746.4。

第八步：将上述中间体化合物(20mg，0.03mmol)溶于乙腈(1mL)中，加入三甲基碘硅烷(0.3mL)，室温下搅拌5个小时。向反应液加入水(20mL)后，用乙酸乙酯萃取(20mL)两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到灰色固体实施例78化合物(5mg).LC-MS[M+H]⁺:m/z 646.2。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.81-7.85(m,1H),7.28-7.39(m,4H),6.59-6.79(m,2H),5.47-5.56(m,2H),3.43-3.87(m,12H),3.05-3.29(m,3H),2.83-2.87(m,6H),1.86-2.18(m,6H),1.30-1.31(m,2H),1.20-1.29(m,7H)。

参照实施例78的方法合成，用中间体A2或其类似物与各种商业可购买的羧酸或酰氯反应得到实施例79-63；

实施例82和83：(R,E)-1-(4-((2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰和(S,E)-1-(4-((2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰

第一步：中间体A2(130mg)经SFC手性制备分离得到中间体P1(61mg)和P2(52mg)。

制备条件：分离柱(

OD,250*25mm10μm)；梯度(流动相：A:SupercriticalCO₂,B:EtOH(+0.1％7.0mol/lAmmoniainMeOH)，A:B＝60:40，5min，流速100g/min)。P1和P2在制备柱上的保留时间(Rt)分别为(Rt＝7.551min，P1)和(Rt＝6.741min，P2)。

分析条件：分析柱(

OD-H，250*4.6mm,5μm)；梯度(流动相：A:SupercriticalCO₂，B:EtOH(0.1％DEA)，A:B＝60:40，10min，流速3.0mL/min)；柱温：35℃；检测波长：214nM。

第二步:将中间体化合物P1(61.0mg,0.11mol)和(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(20.0mg,0.12mol)溶于无水DMF(3.0mL)中，加入HATU(54.0mg,0.14mol)和DIPEA(43.0mg,0.33mol)。反应液在氮气保护下室温搅拌4小时。LCMS检测反应完全后，加入水(8mL)和饱和碳酸钠水溶液(2mL)，有白色固体析出，滤出固体并水洗，滤饼干燥后得到白色中间体产物P1-1(56mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 652.4。

参照上面合成P1-1的合成方法，得到白色固体中间体产物P2-1(50mg)。

第三步:将化合物P1-1(56.0mg,0.09mmol)溶于乙腈(3mL)中,并加入三甲基碘硅烷(0.3mL)，氮气保护下，室温搅拌2小时。LCMS检测反应结束后浓缩，然后加入10mL甲醇浓缩，如此重复三次。将浓缩的粗产物经HPLC制备纯化得到白色固体实施例82化合物(17.8mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 518.3。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):7.66(d,J＝6.4Hz,1H),7.45-7.26(m,4H),7.07(d,J＝14.8Hz,0.5H),6.84(d,J＝15.2Hz,0.5H),6.70-6.57(m,1H),5.52-5.47(m,1H),5.33(d,J＝17.6Hz,0.5H),5.07(d,J＝16.4Hz,0.5H),4.95-4.88(m,2H),4.83-4.82(m,0.5H),4.63-4.53(m,1H),4.40(dd,J＝14.0Hz,4.0Hz,0.5H),3.97-3.90(m,1.5H),3.82-3.73(m,1H),3.55-3.39(m,0.5H),3.38-3.31(m,1H),3.08-3.00(m,3H),2.90(s,3H),2.72(s,3H),2.09-2.07(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.30-1.27(m,6H)。

参照实施例82化合物的合成方法,得到白色固体实施例83化合物(15.6mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 518.3。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):7.66(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.25(m,4H),7.08(d,J＝15.2Hz,0.5H),6.87(d,J＝15.2Hz,0.5H),6.71-6.57(m,1H),5.52-5.47(m,1H),5.33(d,J＝17.6Hz,0.5H),5.07(d,J＝17.8Hz,0.5H),4.94-4.80(m,2H),4.85-4.83(m,0.5H),4.60-4.53(m,1H),4.41(dd,J＝14.0Hz,3.6Hz,0.5H),3.97-3.94(m,1.5H),3.85-3.74(m,1H),3.56-3.39(m,0.5H),3.38-3.31(m,1H),3.09-2.91(m,3H),2.90(s,3H),2.72(s,3H),2.10-2.07(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.30-1.27(m,6H)。

参照实施例74，78，82和83的方法合成，用中间体A2或其类似物与各种商业可购买的羧酸或酰氯反应得到实施例84-93；

实施例94：1-((2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈

第一步：在氮气保护下，将中间体A(50mg,0.11mmol)，5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(42mg,0.2mmol)，DIEA(78mg,0.6mmol)溶于乙腈(5mL)中，70℃下反应4h。反应液减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到黄色固体中间体产物(84mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 604.2。

第二步：在氮气保护下，向上述中间体(84mg,0.14mmol)和氰化锌(25mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入四三苯基膦钯(24mg,0.02mmol)。反应混合物加热到110度反应10个小时。反应液减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到白色固体中间体产物(50mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 551.2。

第三步：在氮气保护下，向上述中间体化合物(50mg,0.09mmol)的乙腈溶液(3mL)中,并加入三甲基碘硅烷(0.5mL)。室温搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，减压浓缩，然后加入10mL甲醇再次浓缩，如此重复三次。浓缩后的粗品经HPLC制备纯化得到白色固体实施例94化合物(24mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 417.6.¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):8.54(s,1H),7.68(s,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz，1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.77(t,J＝8.4Hz,1H),4.78-4.72(m,2H),3.31-3.30(m,1H),3.24-3.19(m,1H),3.12-3.05(m,4H),2.90-2.65(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.54-1.41(m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).

实施例95：(3-((2-(4-氨基哌啶-1-基)-8-异丙基吡唑并[1,5,-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)二甲基磷酰氧化物

第一步：在氮气保护下，将中间体A(30mg,0.10mmol)，5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(42mg,0.20mmol)，DIEA(78mg,0.6mmol)溶于乙腈(5mL)中，70℃下反应4h。反应液减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到黄色固体中间体产物(34mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 602.2。

第二步：在氮气保护下，向上述中间体化合物(34mg,0.06mmol)的乙腈溶液(3mL)中,并加入三甲基碘硅烷(0.5mL)。室温搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，减压浓缩，所得粗品经HPLC制备纯化得到白色固体实施例95化合物(5mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 468.5.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.50(s,1H),7.41(m,1H),7.35-7.32(m,2H),6.38(m,1H),5.96(m,1H),4.81-4.72(m,2H),3.26-2.97(m,4H),2.84-2.75(m,4H),2.39(m,2H),2.30(m,2H),2.12(m,2H),1.76-1.68(m,6H),1.20(m,6H).

参照实施例94，95的方法合成，用中间体A2或其类似物与各种商业可购买的羧酸或酰氯反应得到实施例96-98；

测试例1酶活性测试

检测实施例化合物在CDK7/CycH/MAT1(Carna)和CDK9/CycT1(Carna)激酶上的抑制率，以PHA-793887和Dinaciclib作为阳性对照化合物。利用Mobility shift assay的方法，在2种激酶上进行实施例化合物的活性测试。

具体操作流程如下：(1)配制1×Kinase buffer；(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10000nM起始，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液,3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384-well-plate转移250nL 100倍终浓度的化合物。用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。(3)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinasebuffer。(4)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。(5)用1×Kinasebuffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。(6)加入15μl的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。(7)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。(8)加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。(9)用Caliper EZ Reader读取转化率。(10)计算公式％Inhibition＝Conversion％__max-Conversion％__sample/Conversion％__max-Conversion％__min×100,其中：Conversion％__sample是样品的转化率读数；Conversion％__min是阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％__max是阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response–Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*Hill Slope))。

结果：本发明大部分实施例化合物具有较高的CDK7激酶抑制活性，在低至100nM浓度下仍然显示较高的抑制活性(抑制率大于60％)；并且大部分实施例化合物对CDK9的抑制活性较弱，在1000nM浓度下仍然显示较低的抑制活性(抑制率小于50％)。大部分实施例化合物显示了较高的CDK7/CDK9激酶选择性。(其中抑制率表示++++≥80％；80％<+++≤60％；60％<++≤30％；+<30％；IC₅₀表示A≤20nM；20nM<B≤100nM；100nM<C≤1000nM；D>1000nM。)

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

式中：

W选自CR_w或N；R_w独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6的烷基或卤代烷基；

R¹独立地选自C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基、C1-C10的烷氧基或卤代烷氧基、3-10元的环烷基醚或杂环烷基醚、C1-C10的烷基或卤代烷基取代的氨基、3-10元的环烷基或杂环烷基取代的氨基；并且上述烷基、环烷基、杂环烷基可以被一个或数个选自下组的取代基取代：卤素、氘、羟基、取代或未取代氨基、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基或杂环烷基取代的C1-C6烷基；

R²独立地选自C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基；

R_a选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基；

R_b、R_c、R_d、R_e分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基，或者R_b与R_c、R_d与R_e分别形成C＝O键或3-6元的碳环或杂环；

m,n分别独立地选自0-3的整数；

Cy选自3-10元环烷基或杂环烷基，5-12元的单环或并环的芳香基或杂芳香基；

R³选自氢、氘、卤素、C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基、5-12元的芳基或杂芳基、取代或未取代的氨基、羟基、C1-C10的烷氧基或卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的磺酰脲基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的磷酰基、取代或未取代的烷基磷氧基、取代或未取代的烷基硅基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的丙烯酰基、取代或未取代的丙炔酰基、卤代乙酰基或卤代乙磺酰基；

Y选自N或CRy，Ry独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元环烷基或杂环烷基；

R⁴独立地选自氢、氘、卤素、C1-C10的烷基或卤代烷基、3-10元的环烷基或杂环烷基、5-12元的芳基或杂芳基、取代或未取代的氨基、羟基、C1-C10的烷氧基或卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的磺酰脲基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的磷酰基、取代或未取代的烷基磷氧基、取代或未取代的烷基硅基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的丙烯酰基、取代或未取代的丙炔酰基、卤代乙酰基或卤代乙磺酰基

上述的取代或未取代的取代基分别独立地选自下组：包括但不限于氘、卤素、羟基、单烷基氨基、双烷基氨基、C1-C6烷基或卤代烷基、3-10元环烷基或杂环烷基、氰基、C1-C6烷氧基或卤代烷氧基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。

2.如权利要求1所述的化合物，其优选为通式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、Cy、W、m、n如权利要求1中所定义。

3.如权利要求1所述的化合物，其优选为通式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、Cy、W、m、n如权利要求1所定义。

4.如权利要1中所述的化合物，其优选为通式(IV)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

其中，Cy1选自5-10元的芳基或杂芳基，Cy2选自3-12元的饱和碳环或杂环基，其它基团的范围如权利要求1所定义。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其优选为通式V所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

R¹优选自C1-C6的烷基，如甲基；取代或未取代的5-6元饱和环，如环己烷基、哌啶基、哌嗪基、***啉基、四氢吡喃基等；取代或未取代的5-6元饱和环基醚，如环己烷基醚、哌啶基醚、四氢吡喃基醚；取代或未取代的5-6元饱和环基胺，如环己烷基胺基、哌啶胺基、四氢吡喃胺基；取代或未取代的5-6元饱和环基亚烷基醚，如哌啶基亚甲基醚；取代或未取代的5-6元饱和环基亚烷基胺基，如哌啶基亚甲基胺；所述的取代基优选自氘、卤素、氨基、羟基、二甲氨基、甲氧基、羟甲基、氨甲基等；R³、R⁴、W、m和n的范围如权利要求1-4中任一项所定义。

6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：

R¹独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、5-8元杂环烷基-O-、C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6卤代烷基取代的氨基、3-8元环烷基取代的氨基、3-8元杂环烷基取代的氨基；所述R¹上的1个或多个氢原子可任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、3-8元环烷基C1-C3烷基-、3-8元杂环烷基-C1-C3烷基-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；

或者，R²独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-8元环烷基或3-8元杂环烷基；

或者，Cy选自5-8元环烷基、5-8杂环烷基、6-10元的单环或并环的芳香基、5-10元单环或并环的杂芳香基；

或者，R³选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元的环烷基或杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的磷酰基；

或者，R⁴独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、C1-C6的烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、3-6元环烷基-C(O)-、3-6元杂环烷基-C(O)-、3-6元环烷基-O-C(O)-、3-6元杂环烷基-O-C(O)-、6-10元芳基-C(O)-、5-8元杂芳基-C(O)-；所述R⁴可任选地被R⁴¹取代，所述R⁴¹独立地选自：卤素、羟基、氰基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、C1-C6烷氧基或卤代烷氧基、C2-C6烯基-C(O)-；所述R⁴¹可进一步被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。

7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：

R¹为

或者，R²为甲基、异丙基；

或者，R³为H、F、Cl、CN、CH₃、CH₃O-、CF₃、

或者，R⁴为H、CH₃、异丙基、

8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有如下结构：

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的用途，其特征在于，用于制备预防、治疗、或减轻由CDK激酶尤其CDK7激酶异常活性介导的障碍或疾病的药物，所述疾病包括癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病；所述的自身免疫疾病独立地选自类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血或银屑病；所述的炎症疾病独立地选自骨关节炎、痛风性关节炎、溃疡性结肠炎和/或炎性肠病等；所述的感染疾病独立地选自败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症和/或中毒性休克综合征。

10.包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药组成的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：

(i)有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和

(ii)药学上可接受的载体。