CN114075196B - 一类芳香环并内酰胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类芳香环并内酰胺类化合物、其制备方法和用途。本发明提供了一种如式(I)所示芳香环并内酰胺类化合物、其制备方法和用途。本发明的芳香环并内酰胺类化合物的结构新颖，对ERK1/2激酶具有很好的抑制活性，并且可以抑制肿瘤细胞的增殖，具有抗肿瘤活性。

Description

一类芳香环并内酰胺类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类芳香环并内酰胺类化合物、其制备方法和用途。
背景技术
细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)是发现于20世纪90年代的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是有丝***原活化蛋白激酶MAPKs家族的重要亚族之一。活化的ERK1/2能将胞外信号传递至细胞核，促进细胞质靶蛋白的磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，进而调节基因的表达。Ras-Raf-MEK-ERK信号传导是涉及调节细胞生长、发育及分化的信号网络的中心，因此ERK1/2具有调节细胞增殖、分化、迁移、侵袭和凋亡等多种生物学效应。
Ras/Raf/MEK/ERK通路是与ERK1/2功能相关的主要信号通路，是癌症靶向药物研发的热点，近年来已有多个针对该信号通路上的节点蛋白开发的药物成功上市。如特异性的B-Raf抑制剂Vemurafenib和dabrafenib分别于2011年和2013年上市用于黑色素瘤的治疗，其中dabrafenib用于治疗B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，获得了FDA的突破性药物资格。MEK1/2抑制剂trametinib也于2013年上市用于黑色素瘤的治疗。然而抑制这些上游通路节点有其局限性，肿瘤对B-Raf和MEK抑制剂可以快速的产生抗药性，Ras蛋白突变同样也在众多肿瘤中发现，如结直肠癌、胰腺癌、肺癌等。以上药物抗药性产生的机制包括点突变、蛋白多聚形式改变、蛋白肽链长度改变等多种方式，这对于下一代Ras-Raf-MEK抗耐药的治疗药物开发是极大的挑战。但是ERK1/2作为该通路的下游关键节点，目前尚未发现有耐药性突变发生，ERK1/2的靶向药物可以极大地改善对上游靶点抑制剂产生耐药的病人的治疗，是极具潜力的抗癌药物研发领域。尽管早期已有多个ERK1/2抑制剂进入临床研究，如GDC0994、SCH772984等，但是这些化合物或因毒性太大、或成药性差、或因负反馈耐药严重影响疗效而终止了临床研究。因此，发现和寻找高选择性、高活性、高成药性的新型ERK1/2抑制剂类化合物成为当前一大热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有的ERK1/2抑制剂结构单一，为此，本发明提供了一类芳香环并内酰胺类化合物、其制备方法和用途。本发明的芳香环并内酰胺类化合物的结构新颖，对ERK1/2激酶具有很好的抑制活性，并且可以抑制肿瘤细胞的增殖，具有抗肿瘤活性。
本发明通过以下技术方案来解决上述的技术问题。
本发明第一方面，提供了一种如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
式中，
R1独立地选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述取代基包括氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；
R2a和R2b分别独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元的环烷基或杂环烷基；所述取代基包括氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；
R3a和R3b分别独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；所述取代基包括氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；
R4a和R4b分别独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元的环烷基或杂环烷基；所述取代基包括氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
或者，上述R2a和R2b、R3a和R3b、R4a和R4b的任意两个基团可以形成3-8元饱和或者部分不饱和的碳环或杂环；
Ar选自取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；
M选自N或CR5；R5独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、或3-8元环烷基；
M1、M2、X和Y分别独立地选自N或CR6；R6独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、或3-8元环烷基；
其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S；所述的各个环系独立地为饱和、部分不饱和或不饱和的单环、稠环、并环、桥环或螺环。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如前任一方案所述(以下简称为“在本发明某些优选实施方案中”)：
R1中，所述取代基为氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基。
在本发明某些优选实施方案中，R2a和R2b中，所述取代基为氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基。
在本发明某些优选实施方案中，R3a和R3b中，所述取代基为氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；
在本发明某些优选实施方案中，R4a和R4b中，所述取代基为氘、卤素、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、C1-C8烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的R2a和R2b、R3a和R3b、R4a和R4b的任意两个基团形成3-8元饱和或者部分不饱和的碳环或杂环时，所述的杂环中的杂原子为1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述取代基的个数为1个或多个，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基。
在本发明某些优选实施方案中，R1为C1-C8烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、取代的C1-C8烷基、取代的3-8元环烷基、取代的5-10元芳基或取代的5-10元杂芳基；所述取代基为卤素、羟基、C1-C8烷基或3-8元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R1为C1-C8烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、取代的3-8元环烷基、取代的5-10元芳基或取代的5-10元杂芳基；所述取代基为卤素、羟基、C1-C8烷基或3-8元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R1为3-8元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R2a和R2b为氢。
在本发明某些优选实施方案中，R3a为氢；R3b为C1-C6烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R4a为氢；R4b为氢或取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基或氨基。
在本发明某些优选实施方案中，R4a为氢；R4b为取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar为5-10元芳基、5-10元杂芳基、取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar为取代的5-10元芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基。
在本发明某些优选实施方案中，M选自N或CR5；R5为卤素。
在本发明某些优选实施方案中，M1和M2独立地为N或CR6；R6独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基。
在本发明某些优选实施方案中，M1为CR6，R6为卤素；M2为N。
在本发明某些优选实施方案中，X和Y为CR6；R6为氢。
在本发明某些优选实施方案中，
式中，
R1为C1-C8烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、取代的3-8元环烷基、取代的5-10元芳基或取代的5-10元杂芳基；所述取代基为卤素、羟基、C1-C8烷基或3-8元杂环烷基；
R2a和R2b为氢；
R3a为氢；R3b为C1-C6烷基；
R4a为氢；R4b为氢或取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基或氨基；
Ar为5-10元芳基、5-10元杂芳基、取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基；
M选自N或CR5；R5为卤素；
M1和M2独立地为N或CR6；R6独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
X和Y为CR6；R6为氢。
在本发明某些优选实施方案中，
式中，
R1为3-8元杂环烷基；
R2a和R2b为氢；
R3a为氢；R3b为C1-C6烷基；
R4a为氢；R4b为取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基；
Ar为取代的5-10元芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基；
M选自N或CR5；R5为卤素；
M1为CR6，R6为卤素；M2为N；
X和Y为CR6；R6为氢。
在本发明某些优选实施方案中，所述的式(I)化合物为如式1所示化合物：
在本发明某些优选实施方案中，R1中，当所述取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，当所述取代基为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，当所述取代基为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基可为5～6元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，当所述取代基为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基的杂原子为1-2个选自下组的杂原子：O和N。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，当所述取代基为3-8元杂环烷基时，各个环系为饱和的单环。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，当所述取代基为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基可为吗啉基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，当所述取代基为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基可为
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的C1-C8烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元杂环烷基可为5～6元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元杂环烷基的杂原子为1-2个O原子。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元杂环烷基里，各个环系为饱和的单环。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元杂环烷基可为四氢吡喃基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元杂环烷基可为或/>
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元环烷基可为4-6元环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元环烷基里，各个环系为饱和的单环。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元环烷基里，所述的3-8元环烷基未被氧化。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的3-8元环烷基里，所述的3-8元环烷基可为环丁基、环戊基或环己基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的取代的3-8元环烷基可为
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的5-10元芳基可为6-10元芳基，又可为苯基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的取代的5-10元芳基可为
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的5-10元杂芳基可为5～6元杂芳基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的5-10元杂芳基的杂原子为1-2个N原子。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的5-10元杂芳基里，各个环系为单环。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被氧化。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被季铵化。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基可为吡唑基。
在本发明某些优选实施方案中，R1中，所述的取代的5-10元杂芳基可为
在本发明某些优选实施方案中，R3b中，所述的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明某些优选实施方案中，R4b中，所述的取代的C1-C6烷基里，所述的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明某些优选实施方案中，R4b中，所述的取代的C1-C6烷基可为羟甲基或氨基甲基。
在本发明某些优选实施方案中，R4b中，所述的取代的C1-C6烷基可为氨基甲基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，当所述取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，当所述取代基为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，当所述取代基为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，当所述取代基为C1-C6烷基氨基时，所述的C1-C6烷基氨基为二甲氨基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的氘代C1-C6烷氧基可为三氘代甲氧基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的5-10元芳基里，所述的5-10元芳基可为6-10元芳基，又可为苯基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的取代的5-10元芳基可为
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的5-110元杂芳基可为5～6元杂芳基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的5-10元杂芳基的杂原子为1-2个N原子。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的5-10元杂芳基里，各个环系为单环。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被氧化。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被季铵化。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基可为吡啶基。
在本发明某些优选实施方案中，Ar中，所述的取代的5-10元杂芳基可为或
在本发明某些优选实施方案中，R5中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明某些优选实施方案中，R6中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明某些优选实施方案中，R6中，所述的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1为N，M2为N。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1为N，M2为CH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1为CR6，M2为CH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M1为CR6，M2为N。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M为N。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：M为C-F。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：R1为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；优选自取代或未取代的C3-C8的烷基、4-6元的环烷基或杂环烷基、5-6元的芳基或杂芳基；更为优选的为取代或未取代的下列基团：异丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡唑基；所述取代基包括氘、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
R2a或R2b分别为氢、氘、氟、甲基、甲氧基；
R3a或R3b分别为氢、氘、氟、甲基、甲氧基、羟甲基、氨基甲基、卤代烷基；
R4a为氢、氘、氟、甲基；
R4b为氢、氘、氟、甲基、卤代烷基、甲氧基亚甲基、羟基亚甲基、氨基亚甲基；
Ar为取代或未取代的5-6元环烷基或杂环烷基，5-6元芳基或杂芳基；更为优选地为环戊烷基、环己烷基、苯基、吡啶基；所述取代基包括一个或多个氘、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氰基、单烷基氨基、二烷基氨基、杂环烷基；
X或Y为N、CH或C-F。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物优选自如下通式((I)A)：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自如下通式((I)B)和((I)C)：
和/>
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物可为如下任一化合物：
本发明第二方面，提供一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括步骤a-c：
a)将中间体通式(A1)或(A2)或(A3)化合物与中间体通式(B1)或(B2)或(B3)化合物在过渡金属催化剂存在的反应条件下进行交叉偶联反应，得到通式(C1)或(C2)化合物；
b)将通式(C1)化合物与原料通式化合物R1NH2在酸催化、或碱催化、或过渡金属催化偶联的反应条件下，生成通式化合物(C2)；
c)将通式化合物(C2)的保护基脱除后，采用常规的羧酸和胺的缩合反应制备得到通式化合物(I)；
各式中，Mc代表硼酸、硼酸酯、有机锡、有机锌等基团，X代表卤素、磺酸酯等基团，PG代表常见的羧酸保护基团如甲基、乙基、叔丁基、苄基等，其他各基团的定义如上所述；
优选地，所述步骤a)、b)、c)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
优选地，所述过渡金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。
优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。
优选地，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等，或其组合物。
优选地，所述的缩合剂组合选自下组：DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、CDI(羰基二咪唑)、EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并***)、HOBt(1-羟基苯并***)、BOP(卡特缩合剂)、PyBOP(1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、TBTU(苯并***四甲基四氟硼酸)等，或其组合物。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，其包含(i)上述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的载体。所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
在另一优选例中，所述的药物组合物为预防和/或治疗与ERK激酶相关疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物为预防和/或***的药物组合物，其包含(i)上述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体；其中，所述的肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌)、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌或鼻咽癌。
在另一优选例中，所述的药物组合物为预防和/或治疗炎性/自身免疫性疾病的药物组合物，其包含(i)上述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体；其中，所述的炎性/自身免疫性疾病包括但不限于关节炎、胰腺炎、红斑狼疮、炎性肠病、脓毒症、败血症等。
本发明第四方面，提供一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为上述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者上述的药物组合物；所述的药物为预防和/或治疗与ERK相关的疾病的药物。
在某一方案中，所述的ERK可为ERK1/2。
在某一方案中，所述的与ERK相关的疾病可为肿瘤或炎性/自身免疫性疾病。
在某一方案中，所述的肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌)、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌或鼻咽癌。
在某一方案中，所述的炎性/自身免疫性疾病为关节炎、胰腺炎、红斑狼疮、炎性肠病、脓毒症或败血症。
本发明第五方面，提供一种物质X在制备ERK抑制剂中的应用，所述的物质X为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
在某一方案中，所述的ERK可为ERK1/2。
在某一方案中，所述的ERK抑制剂在体外使用。
本发明所述的如式(I)所示的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死Ras-Raf-MEK-ERK信号通路异常相关的肿瘤，并且作用于肿瘤细胞(如MiaPaca-2)不会引起p-ERK上调，而现有临床研究化合物BVD523作用于MiaPaca-2会引起p-ERK反馈性地上调，因此本发明所述如式(I)所示的化合物，是一类全新作用机制的治疗药物，对Ras-Raf-MEK-ERK通路的耐药治疗具有非常重大的作用。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、(I)R和UV/V(I)S光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO2；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH2；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGüb(I)tz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(I)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(II)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(III)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(Iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R(其中“R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明制备的如式(I)所示化合物结构新颖，具有较好的ERK1/2激酶抑制活性，且所述的化合物在极低浓度(可低至≤10nmol/L)下，即对ERK1/2激酶产生特异性抑制作用，并且对Ras-Raf-MEK-ERK相关的细胞增殖抑制活性相当优异；本发明所述的如式(I)所示的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死Ras-Raf-MEK-ERK信号通路异常相关的肿瘤，并且作用于肿瘤细胞(如MiaPaca-2)不会引起p-ERK上调，而现有临床研究化合物BVD523作用于MiaPaca-2会引起p-ERK反馈性地上调。因此本发明所述如式(I)所示的化合物，是一类全新作用机制的治疗药物，对Ras-Raf-MEK-ERK通路的耐药治疗具有非常重大的作用，可以用于治疗与Ras-Raf-MEK-ERK激酶突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤或炎症或自身免疫性疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
中间体制备方法一：吡啶并五元内酰胺的制备
中间体A1：(R)-2-(2-氯-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸叔丁酯
第一步：将化合物6-氯-3-甲基吡啶甲酸甲酯(4.5g,24.2mmol)溶于四氯化碳(CCl4)(90mL)中，在氮气保护下，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(4.3g,24.2mmol)，偶氮二异丁腈(AIBN)(397mg,2.42mmol)，加热至80℃反应过夜。降温，用水淬灭反应，减压浓缩，加入水和石油醚萃取洗涤，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚)得到白色固体3-(溴甲基)-6-氯吡啶甲酸甲酯(4.85g)。LC-MS[M+H]+:m/z266.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(s,2H),3.93(s,3H)。
第二步：将化合物3-(溴甲基)-6-氯吡啶甲酸甲酯(5.1g,19.4mmol)溶于甲醇(MeOH)(200mL)中，加入D-丙氨酸叔丁酯(17.6g,97.1mmol)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(32ml,194mmol),在氮气保护下，室温反应过夜。浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到白色固体化合物(R)-2-(2-氯-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸叔丁酯的合成(3.88g)。LC-MS[M+H]+:m/z297.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,1H),7.74(d,1H),4.79-4.83(m,1H),4.50-4.61(m,2H),1.50(d,J＝5.6Hz,3H),1.39(s,9H)。
中间体A2制备：(R)-2-(6-溴-7-氟-1-异吲哚啉-2-基)丙酸
第一步：将化合物3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(5.4g,21.86mmol)，偶氮二异丁晴(AIBN)(389mg,2.186mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(3.9g,21.86mmol)溶于四氯化碳(CCl4)(100mL)中，80℃过夜，过滤，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗品3-溴-6-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(6.5g)直接下步。
第二步：将化合物3-溴-6-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(6.5g,19.94mmol)和D-丙氨酸叔丁酯(7.24g,39.88mmol)溶于甲醇(100mL)中，室温加入三乙胺(14mL,99.7mmol),后加热于75℃过夜，浓缩得到粗品黄色油状物甲基(R)-3-溴-6-(((1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酸酯(5.5g)，直接用于下一步反应。
第三步：将化合物上步油状物(5.5g,14.1mmol)溶于氯苯(80mL)中，室温加入DIPEA(9.02g,70.51mmol)，250℃微波反应2h，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯PE/EA体积比4:1)得白色固体(R)-2-(6-溴-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸叔丁酯(2.7g)。LC-MS[M+H]+:m/z 302.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.72-4.75(m,1H),4.53(d,J＝9.2Hz,2H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.39(s,3H)。
第四步：将化合物R)-2-(6-溴-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸叔丁酯(200mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，后加入TFA(1mL),搅拌3h，浓缩，除去TFA，得白色固体(R)-2-(6-溴-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸(186mg)，直接用于下步反应。LC-MS[M+H]+:m/z 303。
实施例1：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基-6-基)丙酰胺
第一步：将中间体A1(47mg,0.16mmol)溶于二氧六环/水(dioxane/H2O)(3mL/0.3mL)中，加入硼酸酯(96mg,0.24mmol)，碳酸钠(Na2CO3)(51mg,0.48mmol)在氮气保护下，加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)[Pd(PPh3)2Cl2](5.6mg,0.01mmol)，90℃反应过夜，降温，浓缩，制备板分离得到叔丁基(R)-2-(2-(2-(((叔丁氧羰基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯(淡黄色固体，36mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 535.2。
第二步:将上步黄色固体(36mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(3mL)中，加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，在氮气保护下，室温反应过夜，浓缩，干燥，得到(R)-2-(2-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-7-氧代5,7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)丙酸(淡黄色油状物，62.2mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 379.1。
第三步：将上步油状物(25.3mg,0.07mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中，加入(S)-2-氨基-2-(间甲苯基)乙烷-1-醇(15.1mg,0.1mmol)，在氮气保护下，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(51mg,0.13mmol)，DIEA(36.4mg,0.27mmol)，室温反应过夜，检测反应完全，制备得到目标化合物(黄色固体，10.7mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 512.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.19-8.27(m,3H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),7.04-7.11(m,3H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.03-5.09(m,1H),4.78-4.81(m,1H),4.74-4.76(d,1H),4.59-4.60(m,1H),3.72(s,3H),3.60-3.65(m,2H),3.35-3.39(m,1H),2.29(s,3H),1.44(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例2：(R)-2-(2-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯烷[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
第一步、第二步：将中间体A1(200mg,0.68mmol)溶于dioxane(3mL)中，加入六甲基二锡(221mg,0.68mmol)，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](55mg,0.07mmol)，100℃反应6小时，降温，加入2,4,5-三氯嘧啶(125mg,0.68mmol)，Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)，90℃反应过夜，降温，用饱和氟化钾(KF)溶液洗，乙酸乙酯萃取2遍，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到目标化合物(淡黄色固体，25.8mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 409.3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.04-8.06(m,2H),5.23-5.27(m,1H),4.84-4.85(m,1H),4.504.53(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(s,9H)。
第三步：将上步黄色固体(24g,0.06mmol)溶于DMF(2mL)中，加入4-氨基吡喃(8.5mg,0.08mmol)，DIEA(21.7mg,0.17mmol)，在氮气保护下，65℃反应过夜。浓缩，得到黄色固体化合物叔丁基(R)-2-(2-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯粗品投下一步(40mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 474.1。
第四步，第五步：本步骤参考实施例1第三步、第四步的方法合成，得到目标化合物(白色固体，6.3mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 551.1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),7.87(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.16(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.28-5.31(m,1H),4.96-5.05(m,2H),5.22-5.24(m,1H),4.11-4.14(m,1H),4.02-4.03(m,2H),3.85-3.90(m,1H),3.74-3.75(m,1H),3.51-3.55(m,2H),2.35(s,3H),2.09(m,2H),1.79(m,2H),1.53(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例3：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-2-(2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-7-氧代5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酰胺
参考实施例1的合成路线，得到目标化合物(黄色固体，66.1mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 526.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.56(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),7.04-7.11(m,3H),6.90(s,1H),6.23-6.25(d,1H),5.05-5.03(m,1H),4.73-4.81(m,2H),4.58-4.60(m,1H),3.50-3.59(m,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例4：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-2-(7-氧代-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酰胺
参照实施例1的合成方法，得到目标化合物(白色固体，48.5mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 516.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.11(s,1H),7.30(s,1H),7.19-7.22(m,1H),7.04-7.15(m,4H),6.79(d,J＝6.4Hz,1H),5.03-5.06(m,1H),4.71-4.88(m,3H),4.58(d,J＝5.6Hz,1H),3.86-4.01(m,3H),3.52-3.55(m,2H),3.39-3.45(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),2.29(s,3H),1.90-1.93(m,2H),1.40-1.48(m,5H)。
以不同的市售试剂和中间体A1和A2为原料，参照实施例1和实施例2的方法，制备合成以下实施例化合物：
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实施例23：(R)-2-(7-氟-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1-异吲哚啉-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
第一步：将中间体A2(186mg,0.616mmol)和氨基醇原料(111.76mg,0.739mmol)溶于DMF(10mL)中，后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(468.16mg,1.232mmol)和DIPEA(0.41mL,2.46mmol)，搅拌16h。反应液倒入20mL水中，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩柱层析(PE/EA体积比1:1)，得到中间体(R)-2-(6-溴-7-氟-1-异吲哚啉-2-yl)-N-((S)-2-羟基-1-(间-甲苯基)乙基)丙酰胺(灰色固体，256mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 437.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.00-7.83(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.03(m,3H),4.93-4.87(m,2H),4.78-4.76(m,1H),4.69-4.51(dd,J＝18.4,24.0Hz,1H),3.50-3.53(m,2H),2.29(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)。
第二、三步：将(R)-2-(6-溴-7-氟-1-异吲哚啉-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间-甲苯基)乙基)丙酰胺(80mg,0.184mmol)和吡啶硼酸原料(76mg,0.24mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1.5mL)中，氮气保护，后加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(12mg,0.0184mmol)和磷酸钾(K3PO4)(59g,0.276mmol)，90℃反应3h，倒入300mL水中，并用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，得到粗品，将其直接溶解到DCM(5mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，搅拌3h，旋干，调节到中性，用二氯甲烷(50mL*2)，干燥，浓缩柱层析(DCM/MeOH体积比50：1)得到实施例23(黄色固体，63.5mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 529.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),6.99-7.02(m,1H),6.95(s,1H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),5.04(q,J＝7.2Hz,1H),4.94(t,J＝6.4Hz,1H),4.80-4.64(dd,J＝18.4,23.2Hz,2H),3.80-3.61(m,5H),2.33(s,3H),1.55(d,J＝10.8Hz,3H)。
实施例24：(R)-2-(2-(5-氯-2-(异丙胺)嘧啶-4-基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-N-((S)-2-羟基-1-(m-甲苯)乙基)丙酰胺
参照实施例2相同的方法制备得到实施例24(白色固体，43mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 509.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.55(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.04-7.15(m,3H),5.03-5.08(m,1H),4.59-4.82(m,4H),4.01-4.03(m,1H),3.53(d,J＝6.4Hz,2H),2.29(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),0.84(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例25：(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
第一步：将化合物(R)-2-(6-溴-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸叔丁酯(2.7g,7.5mmol)和片哪醇硼酸酯(B2Pin2)(3.83g,15.1mmol)溶于二氧六环(50mL)中，氮气保护，后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物Pd(dppf)Cl2.DCM(306mg,0.375mmol)和乙酸钾(2.2g,22.5mmol)，110℃反应16h，倒入300mL水中，并用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，用饱和食盐水洗涤，旋干，过反相(乙腈/水)得到黄色固体(R)-(2-(1-(1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷2-基)-4-氟-3-氧异吲哚-5-基)硼酸(950mg)。LC-MS[M+H]+:m/z268.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,2H),7.77(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),4.57-4.45(m,2H),1.47(d,J＝7.4Hz,3H),1.39(s,9H).
第二步：将化合物(R)-(2-(1-(1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷2-基)-4-氟-3-氧异吲哚-5-基)硼酸(200mg,0.619mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(227mg,1.23mmol)溶于二氧六环/水(12mL/4mL)中，氮气保护，后加入Pd(PPh3)4(36mg,0.03mmol)和碳酸钾(K2CO3)(171mg,1.24mmol)，90℃反应16h，浓缩柱层析(PE/EA＝2:1)得到白色固体(R)-2-(6-(6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸叔丁酯(100mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 370.2.
第三步：将化合物(R)-2-(6-(6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸叔丁酯(60mg,0.141mmol)，四氢-2H-吡喃-4-胺(42.7mg,0.423mmol)，DIEA(72.2mg,0.564mmol)溶于无水乙醇(4mL)中，90℃过夜，浓缩柱层析(PE/EA＝1：1)得到白色固体叔丁基(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-丙酸基酯(45.6mg)直接下步。LC-MS[M+H]+:m/z 491.5.
第四步：将化合物叔丁基(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-丙酸基酯(45.6mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，后加入TFA(1.5mL),搅拌3h，浓缩，除去TFA，得灰黑色油状物(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸((45mg)，直接用于下步反应。LC-MS[M+H]+:m/z 435.0.
第五步：将化合物(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸(45mg,0.104mmol)溶于DCM(4mL)中，后依次加入(S)-2-氨基-2-(间甲苯基)乙烷-1-醇(18.8mg,0.124mmol)，HATU(59.3mg,0.156mmol)，DIEA(53.7mg,0.416mmol)，室温搅拌过夜3h，倒入饱和碳酸钠水溶液(10mL)中，并用DCM(10mL*3)萃取，硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，浓缩送制备(酸法-三氟乙酸)得到黄色固体(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(24.93mg).LC-MS[M+H]+:m/z 568.2.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),7.69(dd,J＝7.7,6.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),5.04-5.02(m,1H),4.97-4.91(m,1H),4.87-4.80(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.04-3.90(m,2H),3.77-3.66(m,2H),3.56-3.43(m,2H),2.34(s,3H),1.97(d,J＝12.5Hz,2H),1.67-1.57(m,2H),1.55(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例26：(R)-2-(7-氟-1-氧代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
参照实施例25相同的方法制备得到黄色固体(R)-2-(7-氟-1-氧代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(3.79mg).LC-MS[M+H]+:m/z 534.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.29(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-6.94(m,5H),5.06-5.01(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.83(d,J＝18.4Hz,1H),4.67(d,J＝18.4Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.56(t,J＝11.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.02(d,J＝12.9Hz,2H),1.70-1.63(m,2H),1.55(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例27：(R)-2-(7-氟-6-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
第一步：将化合物2-(甲硫基)嘧啶-4-醇(1.0g,7.03mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(819mg,8.44mmol)溶于异戊酸(8mL)中，110℃反应16h，降温到70℃，加入石油醚(30mL)，搅拌，自然降温到室温，过滤，滤饼用石油醚洗涤，得到淡黄色固体2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-醇(1.5g)粗品直接下一步。
第二步：将化合物2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-醇(1.5g)溶于三氯氧磷(12mL)中，氮气保护，70℃反应3h，浓缩，用二氯甲烷溶解，并且用饱和碳酸氢钠调节PH＝7-8，萃取，干燥，浓缩柱层析(PE/EA＝2:1)得到白色固体4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(590mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 210.4.
第三步：将化合物4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(50mg,0.155mmol)和(R)-(2-(1-(1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷2-基)-4-氟-3-氧异吲哚-5-基)硼酸(64.7mg,0.301mmol)溶于二氧六环/水(3mL/1mL)中，氮气保护，后加入Pd(PPh3)4(9mg,0.0078mmol)和K2CO3(43mg,0.31mmol)，90℃反应16h，浓缩柱层析(PE/EA＝0:1)得到白色固体叔丁基(R)-2-(7-氟-6-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧异吲哚-2-基)丙酸酯(80mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 453.2.
第四步：将化合物叔丁基(R)-2-(7-氟-6-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧异吲哚-2-基)丙酸酯(13mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，后加入TFA(1.5mL)，搅拌3h，浓缩，除去TFA，得灰黑色油状物(R)-2-(7-氟-6-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸(10mg)，直接用于下步反应。
第五步：将化合物(R)-2-(7-氟-6-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)丙酸(10mg,0.025mmol)溶于DCM(2mL)中，后依次加入4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(4.54mg,0.03mmol)，HATU(14mg,0.038mmol)，DIEA(13mg,0.1mmol)，室温搅拌过夜，倒入饱和碳酸钠水溶液(10mL)中，并用DCM(10mL*3)萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩送制备(酸法-三氟乙酸)得到黄色固体(R)-2-(7-氟-6-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(3.7mg).LC-MS[M+H]+:m/z 534.3.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.36-8.29(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-6.94(m,5H),5.06-5.01(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.83(d,J＝18.4Hz,1H),4.67(d,J＝18.4Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.56(t,J＝11.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.02(d,J＝12.9Hz,2H),1.70-1.63(m,2H),1.55(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例28：(R)-2-(2-(5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯烷[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
参照实施例2相同的方法制备得到实施例28白色固体化合物(R)-2-(2-(5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯烷[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(4.6mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 535.2.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.17-7.26(m,3H),7.06(d,J＝7.2,1H),5.27-5.31(m,1H),5.08-5.14(m,1H),5.01(d,J＝18.8Hz,1H),4.51(d,J＝18.4Hz,1H),3.90-4.03(m,4H),3.84-3.88(m,1H),3.71-3.74(m,1H),3.51-3.58(m,2H),2.32(s,3H),1.97-2.08(m,2H),1.57-1.67(m,2H),1.53(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例29：(R)-2-(7-氟-6-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(m-甲苯基)乙基)丙酰胺
参照实施例25相同的方法制备得到(R)-2-(7-氟-6-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(m-甲苯基)乙基)丙酰胺白色固体(R)-2-(7-氟-6-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(m-甲苯基)乙基)丙酰胺(0.9mg).LC-MS[M+H]+:m/z 492.2.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.33-8.29(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.06(m,2H),5.34(t,J＝4.8Hz,1H),5.06-5.01(q,1H),4.83(d,J＝18.4Hz,1H),4.66(d,J＝18.4Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),3.72-3.70(m,2H),2.34(s,3H),1.55(d,J＝4.0Hz,3H),1.26-1.25(d,6H).
实施例30：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-2-(7-氧代-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酰胺
参照实施例2相同的方法制备得到实施例30白色固体化合物(R)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-2-(7-氧代-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酰胺(7.1mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 517.3.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.07-7.24(m,4H),5.14-5.19(m,1H),4.93-4.96(t,J＝7.6Hz,1H),4.89(d,J＝18.0Hz,1H),4.73(d,J＝18.0Hz,1H),4.19-4.25(m,1H),4.02(m,2H),3.68-3.75(m,2H),3.58-3.63(t,J＝21.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.03-2.08(m,2H),1.68-1.75(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例31：(R)-2-(7-氟-6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
第一步：将化合物2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.0g,12mmol)溶于DMF(20mL)中，加入醋酸钾(2.3g,24mmol)，在氮气保护下，60℃反应2小时。加水，用3N HCl调pH＝4-5,用乙酸乙酯萃取两遍水相，无水硫酸钠干燥浓缩得到黄色固体化合物2-氯-5-氟嘧啶-4-基乙酸酯(800mg)。LC-MS[M+H]-:m/z 147.2.
第二步：将化合物2-氯-5-氟嘧啶-4-基乙酸酯(100mg,0.68mmol)溶于正丁醇(5mL)中，4-氨基-四氢吡喃(205mg,2.0mmol)加入对甲苯磺酸一水合物(259mg,3.4mmol)，在氮气保护下，120℃反应过夜。浓缩，加水，用二氯甲烷和异丙醇(3/1)萃取七遍水相，无水硫酸钠干燥浓缩得到白色固体化合物5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-醇(73mg)。LC-MS[M+H]-:m/z 214.0.
第三步：将化合物5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-醇(73mg,0.34mmol)溶于三氯氧磷(POCl3)(5mL)中，在氮气保护下，90℃反应过夜。浓缩，用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗，无水硫酸钠干燥柱层析(PE/EA＝5/1)得到白色固体化合物4-氯-5-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(25.9mg)。LC-MS[M+H]-:m/z232.4
第四步：将化合物4-氯-5-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(25.9mg)，(R)-(2-(1-(1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷2-基)-4-氟-3-氧异吲哚-5-基)硼酸(34.5mg,0.11mmol)溶于dioxane/H2O(3mL/1mL)中，加入K2CO3(29mg,0.21mmol)，在氮气保护下，加入Pd(PPh3)4，90℃反应过夜。水洗，EA萃取，浓缩，湿法柱层析得到黄色固体化合物叔丁基(R)-2-(7-氟-6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-丙酸基酯(36mg)。LC-MS[M+H]-:m/z 475.3.
第四步、第五步参考实施例25操作，得到白色固体化合物(R)-2-(7-氟-6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(16mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 552.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.88(dd,J＝6.4,7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.24(m,4H),5.01-5.06(m,1H),4.92-4.95(m,1H),4.81(d,J＝18.4Hz,1H),4.68(d,J＝18.4Hz,1H),3.94-3.99(m,3H),3.71-3.73(m,2H),3.48-3.55(m,2H),2.34(s,3H),1.98-2.01(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.55(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例32：(R)-2-(6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
参考实施例31操作，得到白色固体化合物(R)-2-(6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(27.6mg)LC-MS[M+H]+:m/z 564.1.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.57(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.07(m,3H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),4.95-4.92(m,1H),4.81(d,J＝18.4Hz,1H),4.68(d,J＝18.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.73-3.69(m,2H),2.33(s,3H),1.55(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例33：(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
参照实施例25相同的方法制备得到实施例33黄色固体(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基)丙酰胺(28.2mg)。LC-MS[M+H]+:m/z602.2.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),7.69(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.68(d,J＝9.2Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.95-4.90(m,1H),4.86(d,J＝18.4Hz,1H),4.68(d,J＝18.4Hz,1H),4.02-3.94(m,3H),3.80(s,3H),3.74-3.71(m,2H),3.52-3.47(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.65-1.55(m,5H).
实施例34：(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
参照实施例25相同的方法制备得到实施例34黄色固体(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺(20.9mg).LC-MS[M+H]+:m/z 588.2.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),7.69(dd,J＝7.6,6.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.26(m,4H),5.06-5.01(m,1H),4.97-4.93(m,1H),4.82(d,J＝18.0Hz,1H),4.66(d,J＝18.4Hz,1H),4.02-3.94(m,3H),3.78-3.70(m,2H),3.52-3.47(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.62-1.55(m,5H).
实施例35：(R)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-2-(7-氧代-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酰胺
参照实施例2相同的方法制备得到实施例35(R)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-2-(7-氧代-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酰胺白色固体化合物(7.1mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 517.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.07-7.24(m,4H),5.14-5.19(m,1H),4.93-4.96(t,J＝7.6Hz,1H),4.89(d,J＝18.0Hz,1H),4.73(d,J＝18.0Hz,1H),4.19-4.25(m,1H),4.02(m,2H),3.68-3.75(m,2H),3.58-3.63(t,J＝21.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.03-2.08(m,2H),1.68-1.75(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
参照实施例31的方法合成得到实施例36-50。
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对比化合物1：(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-异吲哚啉-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间-甲苯基)乙基)丙酰胺
参照专利WO2017068412A1第667页实施例683的合成方法制备得到对比化合物1。LC-MS[M+H]+:m/z 550.7.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.03(s,1H),7.97(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(bs,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.04-7.11(m,3H),4.97-5.03(m,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.59-4.82(m,3H),3.85-3.93(m,3H),3.50-3.55(m,2H),3.33-3.40(m,2H),2.29(s,3H),1.82-1.86(m,2H),1.48-1.58(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
对比化合物2：(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1-异吲哚啉-2-基)丙酰胺
第一步：将叔丁基(R)-2-(6-溴-1-异吲哚啉-2-基)丙酸酯(100mg，0.29mmol)和嚬哪醇二硼烷(150mg，0.59mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气保护下，加入醋酸钾(KOAc)(87mg,0.89mmol),1,1'-双二苯基膦二茂铁(dppf)(33mg，0.06mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯合二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)(24mg，0.03mmol)，再氮气置换三次，加热至100℃，反应过夜，浓缩，柱层析分离得到硼酸酯化合物(白色固体，83.3mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 388.2。
第二步：将上步硼酸酯化合物(83.3mg，0.22mmol)和叔丁基(4-溴溴吡啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酸酯(86mg,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环/水(6mL/1mL)中，在氮气保护下，加入Na2CO3(68mg,0.65mmol)和Pd(PPh3)4(12.4mg，0.01mmol)，再氮气置换三次，加热至80℃，反应过夜，浓缩，柱层析分离得到叔丁基(R)-2-(6-(2-((叔丁氧羰基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1-异吲哚啉-2-基)丙酸酯(白色固体，56.4mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 434.2。
第三步：将上步所得化合物(56.4mg，0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，逐滴加入TFA(0.5mL)，室温下反应过夜，室温下浓缩得到粗品。加入DCM旋干3次，得(R)-2-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1-异吲哚啉-2-基)丙酸(白色固体，66.6mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 378.2。
第四步：将上步所得化合物(66.6mg，0.18mmol)溶于DMF(3mL)，加入HATU(134mg，0.35mmol)和DIEA(93mg，0.72mmol)，室温下搅拌5分钟，加入氨基醇原料(30mg，0.18mmol)，室温下反应过夜。乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到对比化合物2(白色固体产物，26mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 531.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),7.26-7.35(m,3H),7.13(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H),7.01(m,2H),6.27(s,1H),5.06-5.09(m,1H),4.93-4.96(m,1H),4.64-4.84(m,1H),3.72-3.75(m,5H),1.57(d,J＝7.6Hz,3H)。
对比化合物3：(R)-2-(3-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
第一步:将化合物5-溴-2-甲基烟酸乙酯(5.0g,20.6mmol)溶于四氯化碳(CCl4)(70mL)中，在氮气保护下，加入NBS(3.7g,20.6mmol)，AIBN(338mg,0.21mmol)，加热至80℃反应过夜。降温，柱层析(PE/EA＝20/1)得到红色固体5-溴-2-(溴甲基)烟酸乙酯(3.9g)。LC-MS[M+H]+:m/z 323.9.
第二步：将化合物5-溴-2-(溴甲基)烟酸乙酯(3.9g,11.5mmol)溶于MeOH(60mL)中，加入丙氨酸甲酯盐酸盐(6.3g,34.6mmol)，DIEA(11.4ml,69mmol),在氮气保护下，室温反应过夜。浓缩，柱层析(PE/EA＝4/1)得到黄色固体化合物(R)-2-(3-溴-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸叔丁酯(1.9g)。LC-MS[M+H]+:m/z 341.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(s,1H),8.38(s,1H),4.78-4.84(m,1H),4.47-4.63(m,2H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.39(s,9H).
第三步：化合物(R)-2-(3-溴-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸叔丁酯(1.7g,5.0mmol)溶于二氧六环(Dioxane)(30mL)中，加入B2pin2(1.5g,6.0mmol)，KOAc(1.47g,15.0mmol)，在氮气保护下，加入三代钯催化剂(Pd-X-Phos-G3)(85mg,0.1mmol)，90℃反应3h。降温，过滤，EA洗涤滤饼，浓缩，反相制备分离得到黄色固体化合物叔丁基(R)-2-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯(428mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 307.4.
第四步：将化合物叔丁基(R)-2-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯(428mg,1.4mmol)溶于Dioxane/H2O(12/1.2mL)中，加入2,4,5-三氯嘧啶(770mg,4.2mmol)，K2CO3(370mg,2.8mmol)在氮气保护下，加入Pd(PPh3)4，60℃反应过夜，降温，加入EA稀释，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE/EA＝3/1)得到淡黄色油化合物叔丁基(R)-2-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯(196mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 353.0.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.25(s,1H),8.89(s,1H),8.68(s,1H),4.95-5.01(m,1H),4.74(s,2H),1.63(d,J＝7.6Hz,3H),1.47(s,9H).
第五步：将化合物叔丁基(R)-2-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯(202mg,0.5mmol)溶于乙醇(EtOH)(6mL)中，加入4-氨基吡喃(151mg,1.5mmol)，DIEA(258mg,2.0mmol)，在氮气保护下，90℃反应过夜。浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取两遍水相，饱和氯化钠溶液洗一次有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得到黄色固体化合物叔丁基(R)-2-(3-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯(230mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 474.5
第六步：将化合物叔丁基(R)-2-(3-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸酯(230mg,0.49mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(2ml)，在氮气保护下，室温反应3h，浓缩，干燥，得到淡黄色油化合物(R)-2-(3-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸(202mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 418.4.
第七步：将化合物(R)-2-(3-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)丙酸(202mg粗品,0.49mmol)溶于DMF(5mL)中，加入甲苯基氨基醇(110mg,0.73mmol)，在氮气保护下，加入HATU(369mg,0.97mmol)，DIEA(314mg,2.43mmol)，室温反应1小时，制备得黄色固体化合物(R)-2-(3-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(203mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 551.2.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.18(s,1H),8.61(s,1H),8.41(s,1H),7.07-7.24(m,4H),5.10-5.15(m,1H),4.91-4.96(m,1H),4.87(d,J＝18.4Hz,1H),4.73(d,J＝18.4Hz,1H),3.96-4.08(m,3H),3.70-3.79(m,2H),3.48-3.55(m,2H),2.34(s,3H),1.97-2.01(m,2H),1.58-1.67(m,5H).
对比化合物4：(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺
按照WO2017068412A1操作，得到黄色固体(R)-2-(6-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氟-1-氧代异吲哚-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺(161.2mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 568.2.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.81(dd,J＝9.6,1.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.07(m,3H),5.09-5.05(m,1H),4.96-4.93(m,1H),4.91(d,J＝18.0Hz,1H),4.74(d,J＝18.0Hz,1H),4.05-3.95(m,3H),3.73-3.69(m,2H),3.55-3.49(m,2H),2.33(s,3H),2.00-1.97(m,2H),1.66-1.57(m,5H).
对比化合物5：(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
参照对比化合物1的合成方法制备得到对比化合物5(白色固体,35mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 584.2。1H NMR(400MHz,CD3OD):d 8.43(s,1H),8.25(s,1H),8.09(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.68(d,J＝9.2Hz,1H),6.57-6.61(m,1H),5.06-5.11(m,1H),4.91-4.94(m,1H),4.84(d,J＝18.0Hz,1H),4.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.03-4.10(m,1H),3.95-4.00(m,2H),3.80(s,3H),3.70-3.77(m,2H),3.49-3.55(m,2H),1.98-2.01(m,2H),1.58-1.69(m,5H)。
测试例1本发明化合物对ERK1/2激酶(Carna品牌)抑制活性的测定
(1)配制1×Kinase buffer；(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10μM起始，3倍稀释10个浓度，复孔测试，在96孔板中梯度稀释成100倍终浓度的10个不同浓度的溶液。然后用1×Kinase buffer将各浓度的化合物进一步稀释成5倍终浓度的中间稀释溶液；(3)将配制好的化合物溶液各取5μL分别加入384孔板的化合物孔，每个浓度单孔测试；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加5μL的5％DMSO；(4)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；(6)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟；(7)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液；(8)加入10μL的2.5倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；(9)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后28℃分别孵育相应的时间；(10)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；(11)用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率，以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
2.结果:本发明提供的实施例1-实施例50，其对ERK1/2的抑制活性IC50值均小于500nM，绝大部分实施例的抑制活性IC50小于10nM，甚至小于2nM，如实施例2、18、20、22、23、25、31、33、36、39、40、45、49等化合物均显示了极强的酶抑制活性。实施例化合物的具体活性结果归纳在如下表(一)中。(A<10nM,10nM≤B<200nM，C≥200nM)
表(一)ERK1/2激酶抑制活性
测试例2：本发明化合物对肿瘤细胞Colo-205增殖能力的影响试验
1、试验方法：取处于对数生长期的Colo-205细胞(ATCC)按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％):抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、结果:本发明提供的实施例1-实施例50中绝大部分实施例化合物对Colo-205细胞的增值抑制活性，IC50值均小于1000nM，部分实施例化合物的抑制活性IC50值甚至小于100nM,如实施例2、5、8、18、22、23、31、33、34、36、37、40、42、44、45、48、49等，显示了较强的细胞增殖抑制活性。具体数据如下表(二)所示。(细胞增殖抑制活性IC50值范围表示，A<100nM,100nM≤B<1000nM，C≥1000nM)。
表(二)细胞增殖抑制活性
测试例3：实施例化合物的ADME测试
(1)、代谢稳定性试验：用体系为150μL的肝微粒体(终浓度0.5mg/mL)进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、1μM受试化合物和阳性对照咪达***或阴性对照阿替洛尔，分别在0min、5min、10min和30min用含替硝唑的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μL上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性，以半衰期T1/2计算。实施例化合物在不同种属微粒体中的半衰期数据如下表所示。
表(三)不同种属肝微粒体稳定性(T1/2,min)
实施例编号 大鼠 犬 人
2 18 403 15
25 10 60 18
对比化合物1 4 40 3
结果：实施例化合物2、25与对比化合物1相比，在大鼠、犬和人肝微粒体中的稳定性显著提高，表明将对比化合物1的苯并五元内酰胺环替换成吡啶并五元内酰胺环或者氟取代苯并五元内酰胺环具有明显的、意想不到的微粒体代谢稳定性优势。
表(四)不同种属肝微粒体稳定性(T1/2,min)
实施例编号 大鼠 犬 人
2 18 403 15
对比化合物3 6 201 6
对比化合物1 4 40 3
结果：实施例化合物2与对比化合物1、3相比，在大鼠、犬和人肝微粒体中的稳定性同样显著提高，并且将对比化合物1的苯并五元内酰胺环替换成吡啶并五元内酰胺环时，吡啶氮原子的取代位置对肝微粒体稳定性的影响具有不可预测性，并且实施例2的肝微粒体稳定性明显优于对比化合物1和3。
表(五)不同种属肝微粒体稳定性(T1/2,min)
实施例编号 大鼠 犬 人
25 15 70 18
对比化合物1 4 40 3
对比化合物4 3 60 3
结果：实施例化合物25与对比化合物1、4相比，在大鼠和人肝微粒体中的稳定性有明显提高，并且将对比化合物1的苯并五元内酰胺环替换成氟代苯并五元内酰胺环时，氟原子的取代位置对肝微粒体稳定性的影响同样也具有不可预测性，并且实施例25在大鼠和人肝微粒体中的稳定性明显优于对比化合物1和4。
表(六)不同种属肝微粒体稳定性(T1/2,min)
结果：实施例化合物18和33与对比化合物5相比，在小鼠、大鼠和人肝微粒体中的稳定性有明显提高，特别在大鼠和人肝微粒体中的稳定性明显优于对比化合物5，并且这种效果具有不可预测性。
表(七)部分实施例化合物在不同种属肝微粒体稳定性(T1/2,min)
实施例编号 小鼠 大鼠 犬 人
21 234 13 78 62
31 17 17 122 13
34 12 19 75 18
37 12 14 27 11
40 13 14 73 14
本发明的部分实施例化合物如实施例21、31、34、37、40等在不同种属肝微粒体稳定性均比对比化合物显示了明显的优势。本发明的其余实施例化合物在不同种属肝微粒体中也均具有较佳的稳定性。
(2)、直接抑制试验(DI试验)：用体系为100μL的人肝微粒体(终浓度0.2mg/mL)进行直接抑制温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、10μM化合物、阳性抑制剂cocktail(酮康唑10μM，奎尼丁10μM，磺胺苯吡唑100μM，α-萘黄酮10μM，反苯环丙胺1000μM)、阴性对照(0.1％DMSO的BPS)和混合探针底物(咪达***10μM、睾酮100μM、右美沙芬10μM、双氯芬酸20μM、非那西丁100μM，美芬妥英100μM)，温孵20min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算酶相对活性。
结果：本发明部分实施例如实施例化合物18、31、33、40、42、44、46、48、49等对CYP1A2、2C8、2C19、3A4、2D6等的抑制IC50均大于10μM，显示了较高的成药性。
测试例4：实施例化合物在大鼠或小鼠的体内药代动力学参数测试
6只雄性SPF级SD大鼠或Balb-c小鼠(上海西普尔-必凯实验动物)分别分成两组，受试化合物配置成合适溶液或混悬液；一组静脉注射给药(1mg/kg剂量)，一组口服给药(5mg/kg剂量)。经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.2mL/时间点，肝素钠抗凝，采血时间点如下：给药前及给药后5、15和30min，1、2、4、6、8和24h；血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)，收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品采用LC-MS/MS进行分析。
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、T1/2和Vd等参数及其平均值和标准差。此外，生物利用度(F)将通过下面的公式进行计算。
对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学参数计算时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样点样品应以无法定量(BLQ)计算。部分实施例化合物的具体药代动力学参数列于表八中。
表(八)实施例化合物对小鼠的药代动力学参数
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表(九)部分实施例化合物对SD大鼠的药代动力学参数
PK Parameters(IV,1mpk) 实施例37 实施例40
Cl(ml/min/kg) 54 94
Vss(l/kg) 0.8 0.9
t1/2(hr) 0.8 0.3
MRTINF(hr) 0.3 0.2
AUClast(hr*nM) 536 303
AUCINF(hr*nM) 538 304
PK Parameters(PO,5mpk)
Tmax(hr) 0.3 0.3
Cmax(nM) 396 476
t1/2(hr) 1.1 1.1
AUClast(hr*nM) 446 432
AUCINF(hr*nM) 452 436
F(％) 17 29
测试例5：实施例化合物对裸小鼠Colo-205移植瘤生长抑制的测试
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤平均体积至130mm3左右将动物随机分组。实施例化合物(用含1％Tween80的注射用水配置到所需浓度后待用)以给定剂量每天口服给药，连续给药三周，溶剂对照组给等量溶剂。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；2)肿瘤体积增长抑制率GI％，计算公式如下：GI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100％，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；3)瘤重抑制率，计算公式如下：瘤重抑制率％＝(Wc-WT)/Wc×100％，Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
本发明部分实施例化合物如实施例31、37、40等在50mg/kg或25mg/kg剂量下，能显著抑制Colo-205移植瘤裸小鼠的肿瘤生长，并且对体重无明显影响，抑瘤效果明显优于BVD523。具体数据如表十所示。
表(十)部分实施例化合物对Colo-205移植瘤裸小鼠的肿瘤的抑制
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
R1独立地选自未取代的3-8元杂环烷基或取代的5-10元杂芳基；取代基为C1-C8烷基；
R2a和R2b分别独立地选自氢；
R3a和R3b分别独立地选自氢或未取代的C1-C6烷基；
R4a和R4b分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基；取代基为羟基或氨基；
Ar选自取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；取代基的个数为1个或多个，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基；
M选自N或CR5；R5独立地选自卤素；
M1和M2独立地为N或CR6；R6独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
X和Y为CR6；R6为氢；
其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N和O，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N和O；各个环系独立地为饱和的单环。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足下述条件中的一个或多个：
(1)R1为3-8元杂环烷基或取代的5-10元杂芳基；取代基为C1-C8烷基；
(2)R2a和R2b为氢；
(3)R3a为氢；R3b为C1-C6烷基；
(4)R4a为氢；R4b为氢或取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基或氨基；
(5)Ar为5-10元芳基、5-10元杂芳基、取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基；
(6)M选自N或CR5；R5为卤素；
(7)M1和M2独立地为N或CR6；R6独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
(8)X和Y为CR6；R6为氢。
3.如权利要求2所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足下述条件中的一个或多个：
(1)R1为3-8元杂环烷基；
(2)R4a为氢；R4b为取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基；
(3)Ar为取代的5-10元芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基；
(4)M1为CR6，R6为卤素；M2为N。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：
R1为3-8元杂环烷基或取代的5-10元杂芳基；所述取代基为C1-C8烷基；
R2a和R2b为氢；
R3a为氢；R3b为C1-C6烷基；
R4a为氢；R4b为氢或取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基或氨基；
Ar为5-10元芳基、5-10元杂芳基、取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基；
M选自N或CR5；R5为卤素；
M1和M2独立地为N或CR6；R6独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
X和Y为CR6；R6为氢；
方案2：
R1为3-8元杂环烷基；
R2a和R2b为氢；
R3a为氢；R3b为C1-C6烷基；
R4a为氢；R4b为取代的C1-C6烷基；所述取代基为羟基；
Ar为取代的5-10元芳基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或者氘代C1-C6烷氧基；
M选自N或CR5；R5为卤素；
M1为CR6，R6为卤素；M2为N；
X和Y为CR6；R6为氢。
5.如权利要求1～4中任一项所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足下述条件中的一个或多个：
(1)所述的式(I)化合物为如式1所示化合物(2)R1中，当所述取代基为C1-C8烷基时，所述的C1-C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(3)R1中，所述的3-8元杂环烷基为5～6元杂环烷基；
(4)R1中，所述的3-8元杂环烷基的杂原子为1-2个O原子；
(5)R1中，所述的3-8元杂环烷基里，各个环系为饱和的单环；
(6)R1中，所述的5-10元杂芳基为5～6元杂芳基；
(7)R1中，所述的5-10元杂芳基的杂原子为1-2个N原子；
(8)R1中，所述的5-10元杂芳基里，各个环系为单环；
(9)R1中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被氧化；
(10)R1中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被季铵化；
(11)R3b中，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(12)R4b中，所述的取代的C1-C6烷基里，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(13)Ar中，当所述取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
(14)Ar中，当所述取代基为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(15)Ar中，当所述取代基为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
(16)Ar中，当所述取代基为C1-C6烷基氨基时，所述的C1-C6烷基氨基为二甲氨基；
(17)Ar中，所述的氘代C1-C6烷氧基为三氘代甲氧基；
(18)Ar中，所述的5-10元芳基里，所述的5-10元芳基为6-10元芳基；
(19)Ar中，所述的5-10元杂芳基为5～6元杂芳基；
(20)Ar中，所述的5-10元杂芳基的杂原子为1-2个N原子；
(21)Ar中，所述的5-10元杂芳基里，各个环系为单环；
(22)Ar中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被氧化；
(23)Ar中，所述的5-10元杂芳基里，所述的5-10元杂芳基中的氮原子未被季铵化；
(24)R5中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
(25)R6中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
(26)R6中，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
6.如权利要求5所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足下述条件中的一个或多个：
(1)R1中，所述的3-8元杂环烷基为
(2)R1中，所述的取代的5-10元杂芳基为
(3)Ar中，所述的取代的5-10元芳基为
(4)Ar中，所述的取代的5-10元杂芳基为
(5)R4b中，所述的取代的C1-C6烷基为羟甲基或氨基甲基。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
当M1为CR6时，M2为N；
或，当M1为N时，M2为CH；
或，当M1为CR6时，M2为CH。
8.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：当M为CR5时，所述R5为F。
9.如权利要求1、7-8中任一项所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为未取代的3-8元杂环烷基、或取代的5-10元杂芳基；所述取代基为C1-C8烷基；
R2a或R2b分别为氢；
R3a或R3b分别为氢或甲基；
R4a为氢或甲基；R4b为氢、甲基、羟基亚甲基或氨基亚甲基；
Ar为取代或未取代的5-6元芳基或杂芳基；所述取代基为一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单C1-C6烷基氨基或二C1-C6烷基氨基。
10.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为4-6元的杂环烷基或5-6元的杂芳基；
和/或，Ar为取代或未取代的苯基或吡啶基。
11.如权利要求10所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或吡唑基。
12.如权利要求1、7-8中任一项所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述如式(I)所示化合物选自如下通式((I)A)：
13.如权利要求11所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述式(I)所示化合物选自如下通式((I)B)、((I)C)：
14.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示化合物为如下任一化合物：
15.一种如权利要求1～14中任一项所述的如式(I)所示化合物的制备方法，所述方法包括步骤a-c：
a)将中间体通式(A1)或(A2)或(A3)化合物与中间体通式(B1)或(B2)或(B3)化合物在过渡金属催化剂存在的反应条件下进行交叉偶联反应，得到通式(C1)或(C2)化合物；
b)将通式(C1)化合物与原料通式化合物R1NH2在酸催化、或碱催化、或过渡金属催化偶联的反应条件下，生成通式化合物(C2)；
c)将通式化合物(C2)的保护基脱除后，采用常规的羧酸和胺的缩合反应制备得到通式化合物(I)；
各式中，Mc代表硼酸、硼酸酯、有机锡或有机锌基团，X代表卤素或磺酸酯，PG代表羧酸保护基团。
16.一种药物组合物，其特征在于，其包括(i)如权利要求1～14中任一项所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与(ii)药学上可接受的载体。
17.一种物质X在制备药物或ERK抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1～12中任一项所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求16所述的药物组合物；所述的药物为预防和/或治疗与ERK相关的疾病的药物。
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