CN114524810A - 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途，具体为一种如通式I所示的嘧啶并稠环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

Description

一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类嘧啶并杂环类化合物，具有较好的SOS1抑制活性，可以用于制备治疗与Ras活性或表达或突变相关疾病的治疗和预防药物。
背景技术
Ras蛋白是正常细胞生长和恶性转化过程中的关键调节因子，包括细胞增殖、存活和侵袭、肿瘤血管生成和转移等。在大多数人类肿瘤中，Ras蛋白质由于在ras基因本身或上游或下游Ras途径组分中的突变，或在Ras信号传导中的其他改变而异常激活。此类突变降低了RAS家族GTP酶水解GTP的能力，使该分子开关一直保持活性GTP结合形式，其驱动未经检查的致癌下游信号传导。降低活性RAS水平的一种策略是针对鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)，其允许RAS从无活性的GDP结合状态循环至活性GTP结合形式。通过阻止KRAS-SOS1复合物的形成，SOS1抑制剂阻断了用GTP重新加载KRAS，导致抗增殖活性。抑制SOS1可能代表靶向RAS驱动的肿瘤的可行方法。
Ras驱动的癌症仍然是目前临床上最难治的一类疾病，针对这种癌症迫切需要新的治疗和预防策略。全球学术界和工业界对Ras选择性靶向药物的发现已经持续了多年，但迄今为止还没有被批准上市。最近两年，针对Ras驱动的靶向药物陆续进入临床试验阶段，并且显示了较好的初步疗效，结果令人鼓舞。
因此，针对Ras驱动的肿瘤迫切需要更多机制独特、高效低毒的治疗药物进入临床，发现和寻找高效、低毒、结构新颖的Ras靶向药物仍然是工业界一大热点领域。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的SOS1抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。
解决上述技术问题的方案如下：
在本发明的第一方面，提供了一种具有如通式I所示的嘧啶并杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure BDA0003367628220000011
式中：
R1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，其中所述的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，可以任选地被1-3个Rn取代；或者上述两个Rn可以通过碳链或者杂原子构成3-12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；所述的Rn选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、酰胺、磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6双烷基氨基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-SO2-等；
R2a和R2b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基；并且R2a和R2b或者R2a与Ar上的取代基Rm可以通过碳链或杂原子形成3-6元饱和或部分不饱和或不饱和环系；
R3为H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷胺基、3-8元环烷基或杂环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、5-10元芳香环或芳香杂环基；
M独立地选自N或CR4，R4选自氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基；
Ar1和Ar2分别独立地选自5-12元5-12元的单环或双环的芳基或杂芳基，上述芳基或杂芳基可以被一个或多个(例如1、2、3、4、5个)选自下组的基团Rm所取代：氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷氧基烷基、C1-C10单烷基氨基、C1-C10双烷基氨基、C1-C10单烷基氨基烷基、C1-C10双烷基氨基烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、3-12元环烷基或杂环烷基、3-12元环烷基或杂环烷基烷基、C1-C10烷基-S-、C1-C10烷基-SO-、C1-C10烷基-SO2-、取代或未取代的5-12元的芳基或杂芳基等，或者上述两个Rm可以通过碳链或者杂原子构成3-12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；。
上述的任一基团上的一个或多个(例如1、2、3、4、5个)氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烷基烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。
在一些优选的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其优选为通式(II)所示的化合物，
Figure BDA0003367628220000031
其中R3优选自H，Me、环丙基、氯；M优选自N或C-H或C-F或C-CN或C-Me；其它基团的范围如上文所定义。
在一些优选的实施方式中，当R2a与R2b不相同时，所述R2a和R2b共同连接的碳原子为R构型。
在一些优选的实施方式中，所述R2a和R2b共同连接的碳原子为R构型碳原子。
在一些优选的实施方式中，R2a和R2b各自独立地为氢、C1-C6烷基，优选氢、甲基。
在一些优选的实施方式中，R3为C1-C3烷基，优选甲基。
在一些优选的实施方式中，M为C-H。
在一些优选的实施方式中，R1选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基，其可任选地被1-3个Rn取代，所述Rn如本发明第一方面所述。
在一些优选的实施方式中，R1选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基，其可任选地被1-3个Rn取代，所述Rn如本发明第一方面所述。
在一些优选的实施方式中，R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-8元杂环烷基、-(C1-C6亚烷基)-C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-5-8元杂环烷基，其可任选地被1-3个Rn取代，所述Rn为卤素、C1-C3烷基。
在一些优选的实施方式中，R1选自5-6元杂环烷基、-(C1-C3亚烷基)-5-6元杂环烷基。
在一些优选的实施方式中，所述杂环烷基为包括1-3个(例如1、2、3个)选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂环烷基。
在一些优选的实施方式中，所述杂原子或碳原子可进一步被氧化，如-S-可氧化为-SO-或-SO2-，-C-可氧化为-CO-。
在一些优选的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征为：R1优选自如下基团：
Figure BDA0003367628220000032
Figure BDA0003367628220000033
Figure BDA0003367628220000041
Figure BDA0003367628220000042
其中一个或多个(例如1、2、3个)Rc分别独立地选自氢、氘、卤素、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、氰基、羟基、氨基、-SC1-C6烷基、-SOC1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-COOC1-C6烷基、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、3-6元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6氘代烷基、-C1-C6氘代烷氧基、-O-3-6元环烷基或杂环烷基、-C1-C6烷基OC1-C6烷基、-C1-C6烷基NHC1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷基N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且任意两个Rc之间可以通过碳链或者杂原子形成3～10元饱和或部分不饱和碳环或杂环；Rd独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基OC1-C6烷基、-C1-C6烷基SC1-C6烷基、-C1-C6烷基SOC1-C6烷基、-C1-C6烷基SO2C1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-COOC1-C6烷基、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、3-6元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6氘代烷基、-C1-C6氘代烷氧基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基O-3-6元环烷基或杂环烷基、-C1-C6烷基NHC1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷基N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)等。
在一些优选的实施方式中，R1选自如下基团：
Figure BDA0003367628220000043
Figure BDA0003367628220000044
其中Rc、Rd如本发明第一方面所述。
在一些优选的实施方式中，R1选自如下基团：
Figure BDA0003367628220000045
其中Rc、Rd如本发明第一方面所述。
在一些优选的实施方式中，Rc独立地优选选自氢、卤素、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、3-6元环烷基或杂环烷基；Rd独立地选自氢、-C1-C3烷基。
在一些优选的实施方式中，Rn选自氢、卤素、C1-C3烷基、3-8元环烷基或杂环烷基。
在另一些优选的实施方式中，Ar1和Ar2各自独立地为6-10元芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基。
在另一些优选的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其优选为通式(III)所示的化合物：
Figure BDA0003367628220000051
Figure BDA0003367628220000052
其它基团的范围如上文所定义。
在另一些优选的实施方式中，Rm选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、羟基、氨基、C1-C8单烷基氨基、C1-C8双烷基氨基、C1-C8酰胺基、C1-C8磺酰胺基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-SO2-，或者上述两个Rm通过碳链或者杂原子构成3-8元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系，其中所述Rm可进一步被选自氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3烷基、羟基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烷基烷基的取代基取代。
在另一些优选的实施方式中，Rm选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、羟基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6双烷基氨基、C1-C6酰胺基、C1-C6磺酰胺基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烷基-(C1-C3烷基)-、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C3烷基-SO2-，或者上述两个Rm通过碳链或者杂原子构成5-6元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系，其中所述Rm可进一步被选自氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3烷基、羟基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烷基烷基的取代基取代。
在另一些优选的实施方式中，Rm选自氢、卤素、C1-C4单烷基氨基、C1-C4双烷基氨基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烷基-(C1-C3烷基)-，或者上述两个Rm通过碳链或者杂原子构成5-6元的饱和环。
在一些优选的实施方式中，R1、R2a、R2b、R3、Ar1、Ar2、M各自独立地为实施例中所制备的化合物1-86中的对应基团。
在一些优选的实施方式中，所述化合物为实施例中制备的化合物1-86中任一化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第二方面，提供了一种如通式I所示的嘧啶并稠环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure BDA0003367628220000061
式中：
R1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基可以任选地被1-3个Rn取代；或者上述两个Rn可以通过碳链或者杂原子构成3-12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；所述的Rn选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、酰胺、磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6双烷基氨基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-SO2-等；
R2a和R2b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基；并且R2a和R2b可以通过碳链或杂原子形成3-6元饱和或部分不饱和或不饱和环系；
R3为H、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、3-8元环烷基或杂环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；
M独立地选自N或CR4，R4选自氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基，3-8元环烷基或杂环烷基；
Ar1和Ar2分别独立地选自5-12元的单环或双环的芳基或杂芳基，上述芳基或杂芳基可以被一个或多个选自下组的基团所取代：氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷氧基烷基、C1-C10单烷基氨基、C1-C10双烷基氨基、C1-C10单烷基氨基烷基、C1-C10双烷基氨基烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、3-12元环烷基或杂环烷基、3-12元环烷基或杂环烷基烷基、C1-C10烷基-S-、C1-C10烷基-SO-、C1-C10烷基-SO2-等；并且上述Ar1和Ar2上的任意两个相邻的取代基可以通过碳链或杂原子形成3-8元饱和或部分不饱和或不饱和的环系。
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、C1-C3烷基、3-6元环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。
在一些优选的实施方式中，所述化合物为通式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure BDA0003367628220000071
其中R3优选自H，Me；M优选自N或C-H或C-F或C-CN或C-Me；其它基团的范围如上文中所定义。
在一些优选的实施方式中，所述化合物为通式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure BDA0003367628220000072
其中R1、M、Ar2的范围如上所定义。
在本发明的第三方面，提供了一种制备式I化合物的方法，所述方法包括步骤a-d：
a)将通式(A)化合物与通式(B)化合物在碱催化下发生取代反应生成中间体(C)化合物；和
b)将中间体通式(C)化合物水解生成中间体(D)化合物；
c)将中间体(D)化合物与R1NH2在缩合剂参与下发生缩合反应生成中间体(E)；
d)将中间体(E)在酸催化下发生关环反应生成通式(I)。
Figure BDA0003367628220000073
R为烷基，如甲基、乙基、叔丁基、苄基等；其它基团的范围如上文所述；
优选地，所述步骤a)、b)、c)、d)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。
优选地，所述缩合试剂选自下组：DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、CDI(羰基二咪唑)、EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并***)、HOBt(1-羟基苯并***)、BOP(卡特缩合剂)、PyBOP(1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、TBTU(苯并***四甲基四氟硼酸)等，或其组合物。
优选地，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸，三氟甲磺酸或其组合物。
本发明提供的一类通式(I)优选化合物，包括但不限于以下结构：
Figure BDA0003367628220000081
Figure BDA0003367628220000091
本发明的另一目的是提供一种治疗或预防肿瘤的药物及其组合物。实现上述目的的技术方案如下：
一种***的药物组合物，其由上述通式(I)所示的嘧啶并杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药与药学上可接受的载体组成。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物的用途。实现上述目的的技术方案如下：
所述通式(I)所示的嘧啶并杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药用于制备治疗与Ras突变、活性或表达量相关的疾病的药物，特别是肿瘤的治疗药物。所述的肿瘤独立地选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌、胰腺癌等。
本发明涉及具有通式(I)结构特征的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死Ras蛋白信号通路异常相关的肿瘤，是一类全新作用机制的治疗药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构新颖的嘧啶并杂环类化合物，并发现其具有较好的抑制SOS1蛋白抑制活性,且所述的化合物在极低浓度(可低至小于100nM)下，即对SOS1蛋白产生特异性抑制作用，并且对与Ras通路相关的细胞增殖抑制活性相当优异,因而可以用于治疗与RAS突变或活性或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO2；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH2；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”、“杂环烷基”可互换使用，意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化(如S-可氧化为-SO-或-SO2-，-C-可氧化为-CO-)；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个(例如1、2、3个)选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元(例如4、5、6、7、8元)非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，其中所述杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，术语“杂环基烷基”、“杂环烷基烷基”可互换使用，是指被上文所定义的杂环基所取代的上文所定义的烷基，或被上文所定义的烷基所取代的上文所定义的杂环基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“酰胺基”包括-如上定义的烷基-CONH2或-CONH-如上定义的烷基或-CON(如上定义的烷基)2，其中所述烷基优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C3烷基。在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基还可为聚合物树脂。
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例通用制备方法
Figure BDA0003367628220000161
第一步：将6-氯嘧啶中间体(1eq.)溶于适当的溶剂中，依次加入有机碱(3eq.)和胺类中间体(1eq.)，封管后加热至100度搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，冷却至室温，反应液加入水，水相用二氯甲烷萃取三次，萃取液无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。
第二步：将上述第一步产物(1eq.)溶于适当溶剂，加入无机碱，室温搅拌数小时。TLC监测反应完全，过滤并减压浓缩，真空干燥得到粗的目标产物，采用核磁和质谱确认结构。
第三步：将上述第二步产物(1eq.)溶于适当的溶剂中，依次加入缩合剂(1.1eq)，碱(1.2eq),和R1NH2(1eq.)，氮气保护下室温反应过夜小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。
第四步：将上述第三步产物(1eq.)溶于异丙醇中，加入5N HCl水溶液(10eq.)，80度下搅拌6小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。
中间体制备
中间体1：(R)-1-(2’-((二甲胺基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)乙基-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003367628220000171
步骤一：氮气保护下，钛酸四乙酯(11.3g,49.56mmol)加入到3-溴-苯乙酮(5.40g,27.26mmol)，(R)-(+)叔丁基亚磺酰胺(3.0g,24.78mmol)的四氢呋喃(42mL)中。反应混合液加热到70℃并在此温度下反应16小时。反应混合液加热到70℃并在此温度下反应16小时。反应液冷却至室温，加入70mL盐水，继续搅拌10分钟，反应混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯(100mL)洗涤两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：4)纯化得到无色油状中间体化合物(6.05g)。LCMS(ESI)m/z:301.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.47(m,1H),2.72(s,3H),1.22(s,9H)。
步骤二：在-78℃时，二异丁基氢化铝(39.9mL,39.86mmol)加入到上述中间体(6.0g,19.93mmol)的四氢呋喃(200mL)中。反应缓慢升到室温，并在此温度下反应16小时。冰浴冷却下，加入稀氢氧化钠溶液淬灭反应。反应混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯(100mL)洗涤两次。合并的有机相减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物无色油状化合物(5.25g)。LCMS(ESI)m/z:303.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.29(m,1H),5.77(d,J＝7.7Hz,1H),4.37(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,9H)。
步骤三：在氮气保护下，四-三苯基膦钯(1.52g,1.32mmol)加入到化合物上述中间体化合物(4.0g,13.20mmol)，2-(N,N-二甲基胺甲基)苯硼酸(3.07g,17.16mmol)，碳酸钾(3.64g,26.40mmol)和水(10mL)的1,4-二氧六环(50mL)中。反应混合液加热到100℃并在此温度下反应16小时。乙酸乙酯(200mL)稀释反应液后，水(100mL)洗。分离的有机相减压浓缩，粗产品经反相柱纯化得到褐色油状化合物(3.46g)。LCMS(ESI)m/z:359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.47(m,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,2H),7.33(m,2H),7.29-7.22(m,2H),5.69(m,1H),4.43(m,1H),3.32(s,2H),2.08(s,6H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,9H)。
步骤四：将盐酸甲醇溶液(4M,15mL,45mmol)加入到上述中间体化合物(3.46g,9.66mmol)的甲醇(15mL)中。反应混合液在20度下反应2小时。LC-MS检测反应基本完成，减压浓缩除掉溶剂后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9：1)纯化得到淡黄色固体化合物(2.5g)。LCMS(ESI)m/z:255.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82-7.69(m,1H),7.66-7.53(m,4H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝6.1Hz,2H),4.59(m,1H),4.42(s,2H),2.67(s,6H),1.70(d,J＝6.2Hz,3H)。
制备条件：分离柱(SunFire Prep C18 OBDTM,10um，19*250mm)；梯度(5％-95％乙腈/0.1％甲酸/水，16min，流速20mL/min)。
分析条件：分析柱(Waters SunFire C18，4.6*50mm，5um)；梯度(5％-95％乙腈/0.1％甲酸/水，3.0min，流速2.0mL/min，2.6min)；柱温：40℃；检测波长：254nM。
中间体3：(R)-1-(5-(2-(吡咯-1-基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003367628220000181
步骤一：氮气保护下，将钛酸四乙酯(30.1g,132mmol)加入到1-(5-溴噻吩-2-基)乙基-1-酮(14.89g,72.61mmol)，(R)-(+)叔丁基亚磺酰胺(8g,66mmol)的四氢呋喃(100mL)中，反应混合液加热到70℃并在此温度下反应16小时。反应液冷却至室温后，加入100ml盐水，继续搅拌搅10分钟。反应混合物用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到褐色固体中间体化合物(15g,粗品)。LCMS(ESI)m/z:307.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝4.1Hz,1H),7.35(d,J＝4.1Hz,1H),2.64(s,3H),1.18(s,9H)。
步骤二：氮气保护下，在-78℃冷却下，DIBAL-H(61ml,61mmol)缓慢滴加到上述中间体化合物(9.3g,30.17mmol)的四氢呋喃(200mL)中,反应混合液缓慢升温至室温并在此温度下反应16小时，LCMS检测没有原料，大部分都转化为所需要的产物。加入甲醇(50ml)淬灭，减压浓缩去除溶剂，粗产品用甲醇(200ml)打浆，硅藻土过滤。滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到褐色油状液体化合物(15g,粗品)。LCMS(ESI)m/z:309.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝3.8Hz,1H),6.89(dd,J＝3.8,0.9Hz,1H),5.90(m,1H),4.57(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,9H)。
步骤三：氮气保护下，四三苯基膦钯(1.12g,0.965mmol)加入到上述中间体化合物(3g,9.65mmol)，2-甲醛基苯硼酸(1.88g,12.55mmol)，碳酸钾(2.67g,19.3mmol),水(12mL)的1,4-二氧六环(60mL)中。反应混合液加热到100℃并在此温度下反应16小时。乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，然后用水(100mL)洗。分离的有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。所得粗产物经HPLC制备纯化得到褐色油状中间体化合物(2.6g)。LCMS(ESI)m/z:336.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(d,J＝0.6Hz,1H),8.00(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.61(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.08(d,J＝3.0Hz,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),3.58(d,J＝3.6Hz,1H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.26(s,9H).
步骤四：在室温下，1滴冰醋酸加入到上述中间体化合物(2.6g,7.75mmol)和四氢吡咯(662mg,9.3mmol)的甲醇(30mL)中,反应混合液在20℃下反应2小时。然后将氰基硼氢化钠(1.46g,23.25mmol)加入上述反应液中，继续反应12小时，LCMS检测到产物为主。减压浓缩除掉溶剂所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9：1)纯化得到化合物淡黄色固体中间体化合物(2.1g)。LCMS(ESI)m/z:391.1[M+H]+。
步骤五：将氯化氢甲醇溶液HCl(g)/MeOH(15mL,45mmol)加入到上述中间体化合物(2.1g,5.38mmol)的甲醇(15mL)中。反应混合液在20度下反应2小时。LCMS检测反应完全。反应液经减压浓缩除掉溶剂后，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9：1)纯化得到化合物淡黄色固体目标化合物(1.2g)。LCMS(ESI)m/z:287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79-7.75(m,1H),7.60-7.50(m,3H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.83(m,1H),4.58(s,2H),3.54-3.44(m,2H),3.02(d,J＝8.1Hz,2H),2.06-1.94(m,4H),1.77(d,J＝6.9Hz,3H)。
参照制备(R)-1-(2’-((二甲胺基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)乙基-1-胺盐酸盐和(R)-1-(5-(2-(吡咯-1-基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基-1-胺盐酸盐的制备和分离方法合成得到以下中间体2和4-12：
Figure BDA0003367628220000191
Figure BDA0003367628220000201
实施例1：4-(((R)-1-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)-乙基)氨基)-2-甲基-6-((S或R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003367628220000202
步骤一：将2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(360mg,1.32mmol),(R)-1-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙-1-胺(347mg,1.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(515mg,3.96mmol)加入二甲基亚砜(7mL)中，100℃封管反应过夜。LC-MS监测反应完全，冷却至室温。反应液加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取三次，萃取液无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经反向柱层析得到160mg固体产物。LC-MS(ESI)m/z：497.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39-7.30(m，4H)，7.16(d,J＝3.6Hz，1H)，7.03(m,2H)，5.89(s,1H)，5.75-5.58(m,1H)，4.15-4.00(m,2H),3.98-3.81(m,2H)，3.71-3.60(m,4H),3.37(s,3H),2.35(s,3H),2.11(s,6H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤二：向上述固体(228mg,0.46mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)中加入氢氧化锂(88mg,3.676mmol)的水溶液(1mL)，反应液在室温下搅拌3小时。TLC检测反应原料消失，减压除去溶剂后得到220mg淡黄色固体粗产物，该粗品直接投到下一步反应中。LC-MS(ESI)m/z:483.1[M+H]+。
步骤三：将2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(514mg,1.35mmol)加入到上步固体(220mg,0.451mmol)，1,1,1-三氟丙烷-2-胺(102mg,0.901mmol)和N,N-二异丙基乙胺(233mg,1.803mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。该反应液在室温下搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂后，剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇体积比20：1)纯化得到200mg褐色油状物。LC-MS(ESI)m/z:578.1[M+H]+。
步骤四：向上述油状物(200mg，0.346mmol)的异丙醇(8mL)溶液中加入5N的盐酸水溶液(1.5mL,7.5mmol)。该反应混合物在80度下反应2小时。LC-MS检测原料反应完全。用二氯甲烷(100mL)稀释反应液，反应液用食盐水(50mL)洗涤两次。分离的有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。剩余物经HPLC制备纯化得到化合物1-1(Rt＝5.15min，3.6mg，淡黄色固体)和化合物1-2(Rt＝7.55min，4.1mg，淡黄色固体)。
制备条件：分离柱(SunFire Prep C18 OBDTM,10um，19*250mm)；梯度(5％-95％乙腈/0.1％甲酸/水，16min，流速20mL/min)。
分析条件：分析柱(Waters SunFire C18，4.6*50mm，5um)；梯度(5％-95％乙腈/0.1％甲酸/水，3.0min，流速2.0mL/min，2.6min)；柱温：40℃；检测波长：254nM。
化合物1-1：LC-MS(Rt＝1.207Min)(ESI)m/z:516.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.09(m,1H),9.04(s,1H),8.21(s,1H),7.42(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.22(s,1H),6.08(m,1H),5.96(m,1H),3.36(s,2H),2.33(s,3H),2.10(s,6H),1.71(d,7.2Hz,3H)，1.69(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物1-2：LC-MS(Rt＝1.230Min)(ESI)m/z:516.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.22(s,1H),7.46–7.41(m,1H),7.39(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),7.12(d,J＝3.3Hz,1H),6.22(s,1H),6.13-6.00(m,1H),5.95(d,J＝5.1Hz,1H),3.37(s,2H),2.33(s,3H),2.12(s,6H),1.72(d,7.2Hz,3H)，1.69(d,J＝6.9,3H)。
参照实施例1的方法，以(R)或(S)-1-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙-1-胺以及不同的市售胺类试剂为原料替代1,1,1-三氟丙烷-2-胺的合成方法，得到实施例2-18：
Figure BDA0003367628220000211
Figure BDA0003367628220000221
Figure BDA0003367628220000231
Figure BDA0003367628220000241
实施例19：(R)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3’-(1-((2-甲基-7-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-[1,1’-二苯基]-4-碳酸酰胺
Figure BDA0003367628220000242
步骤一：将2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(3.0g,11.03mmol),(R)-1-(3-溴苯)乙基-1-氨基盐酸盐(2.85g,12.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.28g,33.08mmol)加入二甲基亚砜(15mL)中，100℃封管反应过夜。LC-MS监测反应完全，冷却至室温。反应液加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取三次，萃取液无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经反向柱层析得到2.04g淡黄色固体产物。LCMS(ESI)m/z:437.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.29(m,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),5.92(s,1H),5.34(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.98-3.93(m,2H),3.70(s,2H),3.59(s,3H),2.26(s,3H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤二：向上述固体(2.0g,4.60mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入氢氧化锂(883mg,36.77mmol)的水溶液(5mL)，反应液在室温下搅拌5小时。TLC检测反应原料消失，减压除去溶剂后得到淡黄色固体粗产物(1.96g)，该粗品直接投到下一步反应中。LC-MS(ESI)m/z:423.9[M+H]+。
步骤三：室温下，将上述中间体化合物(1.96g,4.60mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)中，依次加入(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲胺(1.59g,13.8mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(7.0g,18.4mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.38g,18.4mmol)，反应混合物70度反应2小时。LCMS检测到反应产物为主，乙酸乙酯(100mL)稀释反应液并分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化得到2.1g淡黄色固体产物。LC-MS(ESI)m/z:519.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(m,2H),7.26-7.17(m,2H),7.07(m,1H),6.00(s,1H),5.39(m,1H),4.20-4.08(m,4H),3.94(m,2H),3.85(s,2H),3.36(m,2H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.57(s,3H),1.83-1.71(m,1H),1.67-1.54(m,5H),1.33-1.21(m,2H).
步骤四：室温下，将HCl水溶液(5N,7.0mL)加入到上述化合物(1.35g,2.605mmol)的四氢呋喃(32mL)中，反应混合物80度反应2小时。LCMS检测到反应完成，二氯甲烷(200mL)稀释反应液，反应液用食盐水洗。有机相分离后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝4:1到2:1)纯化得到1.35g淡黄色固体。LCMS(ESI)m/z:457.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.28(s,1H),7.50(s,1H),7.32(m,2H),7.13(m,1H),6.40(s,1H),5.69(m,1H),3.96(m,1H),3.89-3.74(m,3H),3.18(m,2H),2.42(s,3H),2.11(m,1H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H),1.44(m,2H),1.22(m,2H).
步骤五：在氮气保护下，四三苯基膦钯(40mg,0.035mmol)加入到上述化合物(0.16g,0.351mmol)，4-((2-(二甲氨基)乙基)碳酸酰基)苯基)硼酸(124mg,0.456mmol)，碳酸钾(97mg,0.702mmol),水(2mL)的1,4-二氧六环(12mL)中。反应混合液加热到100℃并在此温度下反应16小时。乙酸乙酯(200mL)稀释反应液后，反应液分别经水和盐水洗涤。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩。所得粗产物经HPLC制备纯化得到10.60mg淡黄色固体。LCMS(Rt＝0.879min)(ESI)m/z:469.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.42(m,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.85-7.76(m,3H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.47(d,J＝4.9Hz,2H),6.09(s,1H),5.71-5.64(m,1H),4.01-4.81(m,4H),3.39-3.34(m,2H),3.27-3.21(m,2H),2.43-2.40(m,2H),2.25(s,3H),2.19(s,6H),2.12–2.07(m,1H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H),1.53(m,2H),1.33–1.25(m,2H).
参照实施例1和19的方法，以市售的不同胺类为原料代替(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲胺，以及不同的硼酸为原料替代4-((2-(二甲氨基)乙基)碳酸酰基)苯基)硼酸的合成方法，得到实施例20-22:
Figure BDA0003367628220000251
Figure BDA0003367628220000261
Figure BDA0003367628220000271
实施例32：(R)-4-((1-(5-(4,5-二氟-2-(吡咯-1-基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003367628220000281
步骤一：2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(500mg,1.84mmol),(R)-1-(5-溴噻吩苯-2-基)乙基-1-氨基盐酸盐(480mg,2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(951mg,7.36mmol)加入DMSO(5mL)中，100℃封管反应过夜。反应液用水(100mL)稀释后,用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并的有机相减压浓缩后HPLC制备纯化得到白色中间体化合物(250mg)。LCMS(ESI)m/z:443.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝3.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝3.8,1.0Hz,1H),5.86(s,1H),5.55(t,J＝7.2Hz,1H),4.07(m,2H),3.90(m,2H),3.71(s,2H),3.59(s,3H),2.34(s,3H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤二：氢氧化锂(190mg,4.52mmol)的水溶液(1mL)滴加到上述中间体化合物(250mg,0.56mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，室温反应2小时，TLC检测原料消失。减压除掉溶剂得到淡黄色固体粗品中间体(220mg)。LCMS(ESI)m/z:429.8[M+H]+.
步骤三：HATU(665mg,1.75mmol)加入到上述中间体化合物(220mg,0.58mmol),4-氨甲基四氢吡喃(200mg,1.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300mg,2.3mmol)的四氢呋喃溶液中，70℃反应12小时。减压浓缩除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10：1)纯化得到黄色固体中间体化合物(180mg)。LCMS(ESI)m/z:526.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝5.4Hz,1H),7.06(d,J＝3.8Hz,1H),6.85(dd,J＝3.8,1.0Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),5.91(s,1H),5.53(m,1H),4.10(m,2H),3.91(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.50(s,2H),3.22(m,2H),2.94(m,2H),2.69(m,1H),2.33(s,3H),1.68-1.58(m,1H),1.55(m,4H),1.20-1.07(m,2H)。
步骤四：盐酸水溶液(5M，1.5mL,7.5mmol)加入到上述中间体化合物(170mg，0.32mmol)的异丙醇(8mL)溶液中。反应混合物在80度下反应1小时。LCMS检测原料反应完全。二氯甲烷(100mL)稀释反应液，反应液用食盐水洗。分离的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到淡黄色固体中间体化合物(150mg)。LCMS(ESI)m/z:463.1[M+H]+。
步骤五：氮气保护下，四三苯基膦钯(13mg,0.017mmol)加入到上述简体化合物(80mg,0.173mmol)，4,5-二氟-2-(频呐醇硼酸酯)苯甲醛(27mg,0.207mmol)，碳酸钾(30mg,0.34mmol),水(1mL)的1,4-二氧六环(5mL)中。反应混合液加热到100℃并在此温度下反应2小时。LCMS检测原料消失。乙酸乙酯(50mL)稀释反应液后，用盐水(20mL)洗。分离的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到淡黄色固体化合物(50mg)。LCMS(ESI)m/z:525.2[M+H]+。
步骤六：室温下，一滴冰醋酸加入到上述中间体化合物(50mg,0.1mmol)和四氢吡咯(21mg,0.3mmol)甲醇(5mL)中,反应混合液在20℃下反应2小时。将氰基硼氢化钠(19mg,0.3mmol)加入上述反应液中，继续反应12小时，LCMS检测没有原料，大部分都转化为所需要的产物。乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，再用盐水(30mL)洗，分离的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备得到淡黄色固体实施例32化合物(4.82mg)。LC-MS(Rt＝1.955min)；(ESI)m/z:580.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.19(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.12(s,1H),5.88(t,J＝7.1Hz,1H),3.95-3.81(m,4H),3.52(s,2H),3.23(m,2H),2.39(s,4H),2.31(s,3H),2.07(s,1H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),1.62(s,4H),1.43(m,2H),1.27(m,2H)。
实施例33：(R)-4-((1-(4-氯-5-(2-(吡咯-1-基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003367628220000291
步骤一：室温下，将液溴(6.72g,42.0mmol)，三氯化铝(11.2g，84.0mmol)加入到1-(4-氯噻吩-2-基)乙基-1酮(4.5g,28.016mmol)的氯仿(50mL)中,反应混合液在60℃下反应1小时。LCMS检测没有原料，大部分都转化为所需要的产物。乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，氯化钠溶液洗有机相，有机相分离，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化后得到白色固体中间体化合物(5.0g)。LCMS(ESI)m/z:240.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),2.53(s,3H)。
步骤二：室温下，将钛酸四乙酯(8.57g,37.58mmol)，(R)-(+)叔丁基亚磺酰胺(2.28g,18.8mmol)加入到上述中间体化合物(5.0g,20.88mmol)的四氢呋喃(80mL)中。反应混合液在70度下反应16小时。LC-MS检测反应完全。加入水(150mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到浅黄色固体中间体化合物(3.7g)。LCMS(ESI)m/z:343.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),2.65(s,3H),1.19(s,9H)。
步骤三：在零下60℃以下，向上述中间体化合物(3.7g,10.8mmol)的四氢呋喃(80mL)中加入二异丁基氢化铝(33mL)。反应混合液逐渐升温到室温，并在此温度下反应16小时。LCMS检测没有原料，大部分都转化为所需要的产物。向反应液中加入甲醇(10mL)，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，硅藻土过滤后减压浓缩反应液，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到淡黄色固体中间体化合物(3.1g)。LCMS(ESI)m/z:345.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(s,1H),6.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.60-4.55(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(s,9H)。
步骤四：在室温下，将HCl(g)的甲醇溶液(30mL)加入到上述中间体化合物(3.1g，8.99mmol)的甲醇(30mL)中,反应混合液在室温下反应3小时。LCMS反应完全，直接将反应液旋干，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到白色固体中间体化合物(2.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(br.s,2H),7.35(s,1H),4.65(q,J＝6.8Hz,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤五：将氟化钾(854mg,14.7mmol)加入到2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(400mg,1.47mmol)和上述中间体化合物(530mg,2.21mmol)的二甲基亚砜(10mL)中。反应混合液在100度下封管反应16小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释后，用水(20mL)洗涤有机相，分离的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩后，所得粗产物经HPLC制备纯化得到白色固体中间体化合物(350mg)。LCMS(ESI)m/z:477.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06-7.03(m,2H),5.87(s,1H),5.53(m,1H),4.09(m,2H),3.91(m,2H),3.72(s,2H),3.59(s,3H),2.35(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤六:在室温下，氢氧化锂(350mg,0.73mmol)的水溶液(2mL)加入到上述中间体化合物(350mg,0.73mmol)的四氢呋喃(3mL)中,反应混合液在此温度下反应2小时，LCMS检测反应完全。减压浓缩去除溶剂得到淡黄色固体粗品中间体化合物(350mg)。
步骤七:在室温下，将上述中间体化合物(350mg，0.73mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，依次加入(四氢吡喃-4-基)甲基氨基(254mg,2.20mmol)，HATU(837mg,2.20mmol)，N,N-二异丙基乙胺(380mg,2.94mmol)，反应混合物70度反应2小时。LCMS检测反应完全后，乙酸乙酯(150mL)稀释反应液，再用水(50mL)洗涤两次，分离的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得粗品经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体化合物(110mg)。LCMS(ESI)m/z:560.9[M+H]+。
步骤八：在室温下，将盐酸水溶液(5M,1.5mL)加入到上述中间体化合物(110mg,0.2mmol)的异丙醇(8mL)中，反应混合物80度反应2小时。LCMS检测到反应完全，二氯甲烷(100mL)稀释反应液。反应液用食盐水(80mL)洗，分离的有机相分离经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩滤液，所得粗产物经HPLC制备纯化得到白色固体中间体化合物(85mg)。LCMS(ESI)m/z:499.1[M+H]+。
步骤九：室温下，四三苯基膦钯(19mg,0.0161mmol)加入到2-(吡咯-1-基甲基)苯基硼酸(43mg,0.21mmol),上述中间体化合物(80mg,0.1607mmol),碳酸钾(45mg,0.32mmol),水(3mL)的1，4-二氧六环(16mL)中。反应混合液在100度下反应2小时。LCMS检测到原料反应完全。乙酸乙酯(80mL)稀释反应液后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到白色固体实施实例33化合物(20.2mg)。LC-MS(Rt＝0.996min)；(ESI)m/z:578.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(br.s,1H),8.67(br.s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(m,1H),7.31(m,1H),7.24(d,J＝6.7Hz,1H),7.13(s,1H),6.12(s,1H),5.81(m,1H),3.92(m,2H),3.83(m,2H),3.43(s,2H),3.23(m,2H),2.28(m,7H),2.07(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.55(m,4H),1.43(m,2H),1.34-1.21(m,2H)。
实施例34：(R)-4-((1-(4-甲基-5-(2-(吡咯-1-基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003367628220000311
步骤一：室温下，N-溴代丁二酰亚胺NBS(12.69g,71.3mmol)加入到1-(4-甲基噻吩-2-基)乙基-1-酮(2g,14.3mmol)的乙醇(30mL)中,反应混合液在20℃下反应2小时。LCMS检测反应完全。乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，氯化钠溶液(50mL)洗涤有机相。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化后得到白色固体中间体化合物(2.5g)。LCMS(ESI)m/z:220.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),2.48(s,3H),2.19(s,3H)。
步骤二：室温下，将钛酸四乙酯(4.5g,19.7mmol)，(R)-(+)叔丁基亚磺酰胺(1.19g,9.86mmol)加入到上述中间体化合物(2.4g,10.9mmol)的四氢呋喃(20mL)中。反应混合液在70度下反应16小时。LCMS检测反应基本完全，加入盐水(80mL)。乙酸乙酯(100mL)稀释反应液后，分离的有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到浅黄色固体中间体化合物(2.5g)。LCMS(ESI)m/z:323.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),2.62(s,3H),2.16(s,3H),1.18(s,9H)。
步骤三：在零下60℃以下，向上述中间体化合物(2.5g,7.74mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中,缓慢加入DIBAL-H(24mL)。反应混合液逐渐升至室温，并在此温度下反应16小时。LCMS检测基本反应完全。向反应液中加入甲醇(10mL)，用乙酸乙酯(100mL)稀释后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到淡黄色固体中间体化合物(2.0g)。LCMS(ESI)m/z:325.9[M+H]+。
步骤四：室温下，将HCl(g)的甲醇溶液(20mL)加入到上述中间体化合物(2.0g，7.71mmol)的甲醇(20mL)中,反应混合液在室温下反应3小时。LCMS检测反应基本完全。减压浓缩去除溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到白色固体中间体化合物(1.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br.s,2H),7.09(s,1H),4.60(s,1H),2.12(s,3H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤五：N,N-二异丙基乙胺(750mg,12.3mmol)加入到上述中间体化合物(500mg,4.09mmol),2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(900mg,4.09mmol)的二甲基亚砜(6mL)中。反应混合液在100度下封管反应16小时。LCMS检测原料消失。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，食盐水(50mL)水洗两次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备得到白色固体中间体化合物(240mg)。LCMS(ESI)m/z:458.3[M+H]+。
步骤六：在室温下，氢氧化锂(176mg,4.20mmol)的水溶液(2mL)加入到上述中间体化合物(240mg,0.53mmol)的四氢呋喃(3mL)中,反应混合液在此温度下反应2小时，LCMS检测到原料全部转换成产物。减压旋掉溶剂四氢呋喃和水得到白色固体化合物(240mg)。LCMS(ESI)m/z:444.0[M+H]+。
步骤七：在室温下，将上述中间体化合物(240mg,0.53mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，依次加入(四氢吡喃-4-基)甲基氨基(182mg,1.575mmol)，HATU(599mg,1.58mmol)，N,N-二异丙基乙胺(272mg,2.1mmol)，反应混合物70度反应2小时。LCMS检测到反应产物为主。乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，食盐水(50mL)洗涤两次，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产品经HPLC制备纯化得到淡黄色固体化合物(160mg)。LCMS(ESI)m/z:541.1[M+H]+。
步骤八：在室温下，将盐酸水溶液(5M,1.5mL)加入到上述中间体化合物(160mg,0.3mmol)的异丙醇(8mL)中，反应混合物在80度反应2小时。LCMS检测到反应基本完全。二氯甲烷(100mL)稀释反应液，用食盐水(50mL)洗。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC纯化得到白色固体中间体化合物(85mg)。LCMS(ESI)m/z:479.0[M+H]+。
步骤九：室温下，四三苯基膦钯(20mg,0.017mmol)加入到2-甲醛基苯硼酸(33mg,0.22mmol),上述中间体化合物(80mg,0.17mmol),碳酸钾(46mg,0.34mmol),水(1mL)的1，4-二氧六环(5mL)中。反应混合液在100度下反应2小时。乙酸乙酯(30mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到白色固体中间体化合物(80mg)。LCMS(ESI)m/z:503.2[M+H]+。
步骤十：室温下，将四氢吡咯(106mg,1.4921mmol)加入到上述中间体化合物(75mg,0.15mmol)的甲醇(3mL)中,在20℃下反应1小时后，加入氰基硼氢化钠(33mg,0.52mmol)，反应混合液在20℃下反应1小时。LCMS检测反应完全。乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机相两次。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC纯化后得到白色固体的实施例34化合物(5.3mg)。LC-MS(Rt＝1.067min)；(ESI)m/z:558.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.64(s,1H),8.17(s,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.11(s,1H),5.84(d,J＝6.8Hz,1H),3.97(m,1H),3.84(m,3H),3.43(s,2H),3.23(s,2H),2.31(d,J＝6.7Hz,7H),2.12–2.01(m,1H),1.93(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(m,4H),1.43(d,J＝12.2Hz,2H),1.27(m,2H)。
实施例35：(R)-4-((1-(3-氟-5-(2-(吡咯-1-基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003367628220000331
步骤一：在室温下，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(13.85g,72.3mmol)加入到3-氟噻吩-2-甲酸(4.8g,32.85mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.05g,72.3mmol)的吡啶(30mL)溶液中，反应混合物在室温下反应16小时。减压浓缩去除反应液的溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(6.1g)。LCMS(ESI)m/z:190.0[M+H]+。
步骤二：氮气保护下，将N-溴代琥珀酰亚胺(17.5g,98.31mmol)加入到上述中间体化合物(6.1g,32.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，反应混合液加热到60℃并在此温度下反应16小时。加入乙酸乙酯(500mL)稀释后，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤三次，分离的有机相经无水硫酸钠干燥后，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗涤剂：乙酸乙酯/石油醚＝4:1)得到褐色固体中间体化合物(3.5g)。LCMS(ESI)m/z:269.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),3.74(s,3H),3.22(s,3H)。
步骤三：在氮气保护下，在0℃将甲基溴化镁(30ml,31.7mmol)加入到上述中间体化合物(3.4g,12.7mmol)的四氢呋喃(50mL)中，反应物在0℃下继续反应1小时。LCMS检测原料反应完全后，加入氯化铵溶液(200mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(150ml)萃取两次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，所得粗产物经HPLC制备褐色油状中间体化合物(2.2g)。LCMS(ESI)m/z:224.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),2.54(s,3H)。
步骤四：氮气保护下，将钛酸四乙酯(3.94g,17.2mmol)加入到上述化合物(2.2g,9.5mmol)，(R)-(+)叔丁基亚磺酰胺(1.05g,8.64mmol)的四氢呋喃(30mL)中，反应混合物加热到70℃并在此温度下反应16小时。反应液冷却至室温后，加入盐水(50ml)，继续搅拌搅10分钟，反应混合物经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml)萃取两次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到褐色固体中间体化合物(1.8g)。LCMS(ESI)m/z:326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(s,1H),2.65(d,J＝2.4Hz,3H),1.18(s,9H)。
步骤五：在-78℃冷却下，将DIBAL-H(15ml,14.1mmol)加入到上述中间体化合物(1.8g,5.5mmol)的四氢呋喃(30mL)中,反应混合液缓慢升到室温并在此温度下反应16小时，LCMS检测反应基本完全。加入甲醇(20ml)淬灭反应，减压浓缩去除大部分溶剂后，残余物用甲醇(200ml)稀释，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到褐色固体化合物(1.4g)。LC-MS(ESI)m/z:329.9[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),5.89(d,J＝6.6Hz,1H),4.66(m,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(s,9H)。
步骤六：HCl(g)的甲醇溶液(10mL,30mmol)加入到上述中间体化合物(1.8g,5.48mmol)的甲醇(10mL)中。反应物在室温下反应2小时。LCMS反应基本完全。减压浓缩除掉溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化后得到褐色固体中间体化合物(1.4g)。LC-MS(ESI)m/z:206.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,3H),7.33(s,1H),4.70(d,J＝6.6Hz,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤七：将2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(500mg,1.84mmol),上述中间体化合物(494mg,2.2mmol)和氟化钾(1.06g,18.3mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，该反应置于封管中加热到100度过夜。LCMS检测反应基本完全，乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，用水(50mL)洗涤三次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到白色固体中间体化合物(500mg)。LC-MS(ESI)m/z:462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),5.88(s,1H),5.55(m,1H),4.09(m,2H),3.96-3.91(m,2H),3.71(s,2H),3.59(s,3H),2.56-2.55(m,1H),2.33(s,3H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤八：将氢氧化锂(365mg,8.69mmol)的水溶液(2mL)滴加到上述中间体化合物(500mg,1.08mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，室温下反应2小时。LC-MS检测原料反应完全。减压浓缩除去溶剂后得到淡黄色固体粗品中间体产物(450mg)。LC-MS(ESI)m/z:447.8[M+H]+。
步骤九：将HATU(665mg,1.75mmol)加入到上述中间体化合物(220mg,0.58mmol),(四氢吡喃-4-基)甲基氨基(200mg,1.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300mg,2.3mmol)的四氢呋喃溶液中，反应液加热到70℃反应2小时。减压浓缩除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(180mg)。LC-MS(ESI)m/z:545.0[M+H]+。
步骤十：盐酸水溶液(5M,1.5mL,7.5mmol)加入到上述中间体化合物(350mg，0.52mmol)的异丙醇(8mL)溶液中。反应混合物在80度下反应1小时。LCMS检测原料反应完全。二氯甲烷(100mL)稀释反应液，食盐水(30mL)洗涤两次，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到淡黄色固体化合物(180mg)。LC-MS(ESI)m/z:483.1[M+H]+。
步骤十一：在氮气保护下，四三苯基膦钯(58mg,0.05mmol)加入到2-甲醛基苯硼酸(98mg,0.65mmol)，上述中间体化合物(250mg,0.5mmol)，碳酸钾(138mg,0.1mmol)和水(1mL)的1,4-二氧六环(5mL)中。反应混合物加热到100℃并在此温度下反应16小时。LCMS检测反应基本完全。乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，食盐水(10mL)洗涤两次，分离的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到淡黄色固体化合物(180mg)。LC-MS(ESI)m/z:507.2[M+H]+。
步骤十二：在室温下，一滴冰醋酸加入到上述中间体化合物(180mg,0.37mmol),四氢吡咯(81mg,1.13mmol)的甲醇(5mL)中,反应混合液在室温下搅拌2小时。将氰基硼氢化钠(71mg,1.13mmol)加入到上述反应液中，继续反应12小时，LC-MS检测反应基本完全。乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，食盐水(20mL)洗涤两次，分离的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备得到淡黄色固体实施例35化合物(11.2mg)。LC-MS(Rt＝1.962min)；(ESI)m/z:562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.24(s,1H),6.12(s,1H),5.88-5.85(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.91-3.82(m,3H),3.54(s,2H),3.26-3.21(m,2H),2.38(m,7H),2.30(s,3H),2.08(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.61(m,4H),1.33-1.30(m,2H),1.27-1.24(m,2H)。
参照实施例1和19的方法，以市售的不同胺类为原料代替(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲胺，以及不同的硼酸为原料替代4-((2-(二甲氨基)乙基)碳酸酰基)苯基)硼酸的合成方法，得到实施例36-41：
Figure BDA0003367628220000351
Figure BDA0003367628220000361
实施例42：(R)-N,N-二甲基-4’-(1-((2-甲基-7-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-[1,1’-二苯基]-2-碳酸酰胺
Figure BDA0003367628220000362
步骤一：在室温下，氟化钾(4.26g,73.51mmol)加入到2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(2.0g,7.351mmol),(R)-1-(4-溴苯)乙基-1-胺盐酸盐(2.073g,8.822mmol)的二甲基亚砜(40mL)中。反应混合液在100度下封管反应16小时。LCMS检测反应基本完全。乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，用食盐水(50mL)洗涤两次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体化合物(2.4g)。LCMS(ESI)m/z:438.1[M+H]+。
步骤二：室温下，氢氧化锂(1.19g,49.6mmol)的水溶液(8mL)加入到上述中间体化合物(2.7g,6.21mmol)的四氢呋喃(40mL)中,反应混合物在此温度下反应2小时。LCMS检测反应基本完全。减压浓缩去除溶剂得到淡黄色固体中间体产物(2.5g)。LCMS(ESI)m/z:422.1[M+H-Li]+。
步骤三：在室温下，将上述中间体化合物(2.41g,5.64mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，依次加入(四氢吡喃-4-基)甲基氨基(1.95g,16.9mmol)，HATU(8.58g,22.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.92g,22.6mmol)，反应混合物加热到70度反应2小时。LCMS检测反应基本完全。减压浓缩去除大部分溶剂后，乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，水(50mL)洗涤两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝20:1)得到淡黄色固体中间体化合物(2.08g)。LCMS(ESI)m/z:521.2[M+H]+。
步骤四：在室温下，盐酸水溶液(5M,7.0mL)加入到上述中间体化合物(2.08g,4.01mmol)的四氢呋喃(32mL)中，反应混合物80度反应2小时。LCMS检测反应基本完全。二氯甲烷(200mL)稀释反应液，食盐水(50mL)洗涤两次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到淡黄色固体中间体化合物(1.6g)。LCMS(ESI)m/z:459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.63-7.45(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.10(s,1H),5.54(m,1H),4.00(m,1H),3.92-3.77(m,3H),3.23(m,2H),3.17(m,1H),2.23(s,3H),2.10(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(m,2H),1.34-1.22(m,2H)。
步骤四：氮气保护下，四三苯基膦钯(33mg,0.03mmol)加入到上述中间体化合物(130mg,0.285mmol)，(2-(二甲基甲酰基)苯基)硼酸(72mg,0.37mmol)，碳酸钾(79mg,0.57mmol),水(2mL)的1,4-二氧六环(12mL)中。反应混合物加热到100℃并在此温度下反应2小时。乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，食盐水(50mL)洗涤两次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体实施例42的化合物(20.2mg)。LC-MS(Rt＝1.493min)；(ESI)m/z:526.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(m,4H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),6.10(s,1H),5.66(m,1H),4.01(m,1H),3.93-3.81(m,3H),3.25(m,2H),2.97(m,6H),2.25(s,3H),2.11(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(m,2H),1.34-1.23(m,2H)。
参照实施例42的方法，已市售的不同胺类为原料代替(四氢吡喃-4-基)甲基氨基，以及不同的硼酸为原料替代(2-(二甲基甲酰基)苯基)硼酸的合成方法，得到实施例43-47:
Figure BDA0003367628220000371
Figure BDA0003367628220000381
参照实施例1和19的方法，以市售的不同胺类为原料代替(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲胺，以及不同的硼酸为原料替代4-((2-(二甲氨基)乙基)碳酸酰基)苯基)硼酸的合成方法，得到实施例48-50：
Figure BDA0003367628220000382
参照实施例35的方法，已市售的不同胺类为原料代替(四氢吡喃-4-基)甲基氨基，以及不同的硼酸为原料替代2-甲醛基苯硼酸的合成方法，得到实施例52-56；
Figure BDA0003367628220000383
Figure BDA0003367628220000391
Figure BDA0003367628220000401
Figure BDA0003367628220000411
Figure BDA0003367628220000421
参照实施例35的方法，以市售的不同胺类为原料代替(四氢吡喃-4-基)甲基氨基，以及不同的硼酸为原料替代2-甲醛基苯硼酸的合成方法，得到实施例71-80；
Figure BDA0003367628220000422
Figure BDA0003367628220000431
参照实施例42的方法，以市售的不同胺类为原料代替(四氢吡喃-4-基)甲基氨基，以及不同的硼酸为原料替代(2-(二甲基甲酰基)苯基)硼酸的合成方法，得到实施例81-86；
Figure BDA0003367628220000432
Figure BDA0003367628220000441
测试例1酶的抑制活性测试
采用CisBio的KRASG12C/SOS1试剂盒，利用Binding assay的方法测试化合物抑制SOS1与KRASG12C之间的蛋白-蛋白相互作用的功效，结果以IC50值表示。
测试方法：(1)受试化合物测试浓度为1000nM，384孔板中稀释成200倍终浓度的100％DMSO溶液3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384well plate转移50nL 200倍终浓度的化合物。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nL的100％DMSO；(2)用Diluent buffer配制4倍终浓度的Tag1 SOS1溶液；(3)在384孔板中加入2.5μL的4倍终浓度的Tag1 SOS1溶液；(4)用Diluent buffer配制4倍终浓度的Tag2 KRASG12C溶液；(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μL的4倍终浓度的Tag2 KRASG12C溶液；在阴性对照孔中加2.5μL的diluent buffer；(6)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15min；(7)用Detection buffer配制1倍终浓度的Anti Tag1 TB3+溶液和1倍终浓度的Anti Tag2XL665溶液，将两溶液混匀之后，每孔加5μL的混合溶液；(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育120分钟；(9)用Envision酶标仪读数Em665/620；(10)数据分析，计算公式
Figure BDA0003367628220000451
其中Min signal阴性对照孔均值；Max signal阳性对照孔均值；Compound signal化合物孔均值。拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response Variableslope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。拟合公式为：Y＝Bottom+(TopBottom)/(1+10^((LogIC50X)*Hill Slope))。
结果：本发明大部分实施例化合物对KRASG12C/SOS1酶显示了较高的抑制活性，IC50小于100nM。(具体IC50值表示如下：A<50nM；50nM≤B<200nM；C≥200nM).
Figure BDA0003367628220000452
Figure BDA0003367628220000461
测试例2：实施例化合物对MiaPaca-2细胞增殖的影响
测试方法一(2D):将MiaPaca-2细胞(胰腺癌)细胞(100μL/孔，20000个细胞/mL)接种在96孔培养板中，并补充有10％胎牛血清和1％青霉素/硫酸链霉素。用0.5％二甲亚砜作为空白对照，用起始浓度为10μM，八梯度三倍稀释的待测化合物溶液处理细胞，并在5％CO2培养箱中孵育一定的时间(5天)。在孵育结束时，向每个孔中加入10μL的MTT储备溶液(5mg/mL)。将培养板在37℃下孵育4小时，然后去除培养基。将二甲亚砜(100μL)加入每个孔中，然后充分摇动。在Thermo Scientific Varioskan Flash多模式阅读器上，在570nm处测量甲臜产物的吸光度。通过使用GraphPad Prism 6.0软件将剂量反应数据拟合到三参数非线性回归模型中获得IC50值。
结果:本发明提供的实施例化合物对MiaPaca-2细胞的增值抑制活性，IC50值均小于15uM；部分实施例化合物如实施例2、6、9、10、15对MiaPaca-2细胞的增值抑制活性，IC50值小于5uM，显示了优异的体外抗肿瘤作用。如表(二)所示。本发明实施例化合物对MiaPaca-2细胞增殖抑制活性数据列表。
实施例编号 IC<sub>50</sub>/uM 实施例编号 IC<sub>50</sub>/uM
对比化合物BI3406 7.85 2 4.42
5 7.4 6 1.67
7 11.6 9 2.51
10 1.67 15 1.98
16 6.12
测试例3：实施例化合物的ADMET测试
(1)代谢稳定性试验：用体系为150μL的肝微粒体(终浓度0.5mg/mL)进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、1μM受试化合物和阳性对照咪达***或阴性对照阿替洛尔，分别在0min、5min、10min、20min和30min用含替硝唑的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μL上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性。
结果：本发明部分实施例化合物对各种属(大鼠、小鼠、狗、人)肝微粒体稳定性较好，显示了较高的代谢成药性。
Figure BDA0003367628220000462
Figure BDA0003367628220000471
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的嘧啶并杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure FDA0003367628210000011
式中：
R1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，其中所述的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，可以任选地被1-3个Rn取代；或者上述两个Rn可以通过碳链或者杂原子构成3-12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；所述的Rn选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、酰胺、磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6双烷基氨基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-SO2-等；
R2a和R2b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基；并且R2a和R2b或者R2a与Ar上的取代基Rm可以通过碳链或杂原子形成3-6元饱和或部分不饱和或不饱和环系；
R3为H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷胺基、3-8元环烷基或杂环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、5-10元芳香环或芳香杂环基；
M独立地选自N或CR4，R4选自氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基；
Ar1和Ar2分别独立地选自5-12元的单环或双环的芳基或杂芳基，上述芳基或杂芳基可以被一个或多个选自下组的基团Rm所取代：氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷氧基烷基、C1-C10单烷基氨基、C1-C10双烷基氨基、C1-C10单烷基氨基烷基、C1-C10双烷基氨基烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、3-12元环烷基或杂环烷基、3-12元环烷基或杂环烷基烷基、C1-C10烷基-S-、C1-C10烷基-SO-、C1-C10烷基-SO2-、取代或未取代的5-12元的芳基或杂芳基等，或者上述两个Rm可以通过碳链或者杂原子构成3-12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、C1-C3烷基、3-6元环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，当R2a与R2b不相同时，所述R2a和R2b共同连接的碳原子为R构型。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物为通式(II)所示的化合物：
Figure FDA0003367628210000021
其中R3优选自H，Me、环丙基、氯；M优选自N或C-H或C-F或C-CN或C-Me；R1、R2a、R2b、Ar1、Ar2的范围如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1、3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物为通式(III)所示的化合物：
Figure FDA0003367628210000022
Figure FDA0003367628210000023
其中R1、M、Ar2的范围如权利要求1、3中任一项所定义。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，R1选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基，其任选地被1-3个Rn取代，所述Rn如权利要求1中所定义。
6.如权利要求1、3、4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，R1选自如下基团：
Figure FDA0003367628210000024
Figure FDA0003367628210000031
Figure FDA0003367628210000032
其中一个或多个Rc分别独立地选自氢、氘、卤素、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、氰基、羟基、氨基、-SC1-C6烷基、-SOC1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-COOC1-C6烷基、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、3-6元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6氘代烷基、-C1-C6氘代烷氧基、-O-3-6元环烷基或杂环烷基、-C1-C6烷基OC1-C6烷基、-C1-C6烷基NHC1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷基N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且任意两个Rc之间可以通过碳链或者杂原子性成果3～10元饱和或部分不饱和碳环或杂环；Rd独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷基OC1-C6烷基、-C1-C6烷基SC1-C6烷基、-C1-C6烷基SOC1-C6烷基、-C1-C6烷基SO2C1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-COOC1-C6烷基、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、3-6元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6氘代烷基、-C1-C6氘代烷氧基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基O-3-6元环烷基或杂环烷基、-C1-C6烷基NHC1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷基N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，R1选自如下基团：
Figure FDA0003367628210000033
其中Rc、Rd如权利要求6中所定义。
8.如权利要求1、3、4、6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003367628210000041
Figure FDA0003367628210000051
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的用途，其特征在于，用于制备治疗与Ras蛋白活性或表达或突变相关的疾病的药物，特别是肿瘤的治疗药物，所述的肿瘤独立地选自肺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、黑色素瘤、甲状腺癌、鼻咽癌等。
10.包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药组成的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
(ii)药学上可接受的载体。
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