CN111848446B - 一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物中间体技术领域，具体涉及一种2‑溴‑5‑氰基‑4‑氟苯甲酸甲酯的合成方法。本发明首次提供了2‑溴‑5‑氰基‑4‑氟苯甲酸甲酯的合成方法，以化合物A作为起始原料，依次与N‑碘代丁二酰亚胺、碘甲烷等进行反应，合成2‑溴‑5‑氰基‑4‑氟苯甲酸甲酯，且合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体技术领域，具体涉及一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
目前，含氟精细化学品研究异常活跃，已开发出百余种含氟有机中间体及精细化学品，尤其是含氟精细化学品发展迅速。由于氟原子的特殊性质，使得有机氟化合物具有较高的化学稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，在医药、农药、助剂等领域得到了广泛的应用。
2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯是含氟精细化学品之一，其性质被广泛应用于农药、医药等领域中。作为含氟精细化学品，2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯是合成医 药、农药的重要中间体。然而，目前2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的现有问题，提供一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下化学反应式：
该制备方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、DMF在低温下进行混合，再加入N-碘代丁二酰亚胺，升温，反应，得化合物B；
（2）将化合物B、碳酸钾和DMF在低温下混合均匀，滴加碘甲烷，升温，搅拌反应，得化合物C；
（3）将化合物C、氰化亚铜和DMF混合均匀，加热，反应，得化合物D；
（4）在低温下，将化合物D、溴化亚铜和乙腈混合均匀，加入亚硝酸叔丁酯，升温，搅拌，再升温，搅拌，即得化合物E，即为2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、N-碘代丁二酰亚胺的质量比为10:13～15，化合物A与DMF的固液g/mL比为1:20。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、碳酸钾、碘甲烷的质量比为13～15:10～13:6.5～7.5，化合物B、DMF的固液g/mL比为1:18。
优选地，所述步骤（3）中化合物C、氰化亚铜的质量比为12～14:4～6，化合物C与DMF的固液g/mL比为1:13。
优选地，所述步骤（4）中化合物D、溴化亚铜、亚硝酸叔丁酯的质量比为5～7:4～6:3～4，化合物D、乙腈的固液g/mL比为1:30。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明首次提供了2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，为2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成提供了合成路线；
（2）本发明提供的2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、N-碘代丁二酰亚胺的质量比为10:13～15，化合物A与DMF的固液g/mL比为1:20，进行取料将化合物A、DMF在-2～1℃低温下进行混合，再加入N-碘代丁二酰亚胺，升温至28～35℃，反应15～18h，得化合物B；
（2）将化合物B、碳酸钾、碘甲烷的质量比为13～15:10～13:6.5～7.5，化合物B、DMF的固液g/mL比为1:18，进行取料，将化合物B、碳酸钾和DMF在-2～1℃低温下混合均匀，滴加碘甲烷，28～35℃，反应16～18h，得化合物C；
（3）将化合物C、氰化亚铜的质量比为12～14:4～6，化合物C与DMF的固液g/mL比为1:13，进行取料，将化合物C、氰化亚铜和DMF混合均匀，加热至130～135℃，反应3～5h，得化合物D；
（4）将化合物D、溴化亚铜、亚硝酸叔丁酯的质量比为5～7:4～6:3～4，化合物D、乙腈的固液g/mL比为1:30，进行取料，在-2～0℃低温下，将化合物D、溴化亚铜和乙腈混合均匀，加入亚硝酸叔丁酯，升温至28～35℃，搅拌1h，再升温至80～85℃，搅拌3～4h，即得化合物E，即为2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯。
实施例1
一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将10g化合物A、200mLDMF在-2℃低温下进行混合，再加入13gN-碘代丁二酰亚胺，升温至2℃，反应15h，TLC检测，原料反应完毕，加入500mL水，直至无白色固体析出，过滤，滤饼水洗（30mL），滤饼干燥，得到14.6白色固体，即得化合物B，纯度为99.5％；
（2）将13g化合物B、10g碳酸钾和324mLDMF在-2℃低温下混合均匀，滴加6.5g碘甲烷，28℃，反应16h，TLC检测，原料反应完毕，加入500mL水，直至无白色固体析出，过滤，滤饼水洗（30mL），滤饼干燥，得到12.1g白色固体，即得化合物C，纯度为99.7％；
（3）将12g化合物C、4g氰化亚铜和156mLDMF混合均匀，加热至130℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕，加入乙酸乙酯200mL和水300mL，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取（200mL*2），有机相浓缩，硅胶拌样，过柱，浓缩，得到6.9g白色固体，得化合物D，纯度为99.6％；
（4）在-2℃低温下，将5g化合物D、4g溴化亚铜和150mL乙腈混合均匀，加入3g亚硝酸叔丁酯，升温至28℃，搅拌1h，再升温至80℃，搅拌3h，TLC检测，原料反应完毕，冰水浴下，反应液加饱和碳酸氢钠（100mL），乙酸乙酯萃取（200mL*2），浓缩，硅胶拌样，过柱，收集目标物，浓缩，得到5.9g白色固体，即得化合物E，即为2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯，收率为94.66％，纯度为99.7％。
核磁：1H NMR（d6-DMSO）: 8.37(d, J=6.9Hz, 1H), 8.13(d, J=9.3Hz, 1H),3.88(s, 3H)。
实施例2
一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将10g化合物A、200mLDMF在1℃低温下进行混合，再加入15gN-碘代丁二酰亚胺，升温至35℃，反应18h，TLC检测，原料反应完毕，加入500mL水，直至无白色固体析出，过滤，滤饼水洗（30mL），滤饼干燥，得到16.8g白色固体，即得化合物B，纯度为99.7％；
（2）将15g化合物B、13g碳酸钾和270mLDMF在1℃低温下混合均匀，滴加7.5g碘甲烷，35℃，反应18h，TLC检测，原料反应完毕，加入500mL水，直至无白色固体析出，过滤，滤饼水洗（30mL），滤饼干燥，得到14.7g白色固体，即得化合物C，纯度为99.6％；
（3）将14g化合物C、6g氰化亚铜和182mLDMF混合均匀，加热至135℃，反应5h，TLC检测，原料反应完毕，加入乙酸乙酯200mL和水300mL，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取（200mL*2），有机相浓缩，硅胶拌样，过柱，浓缩，得到9.2g白色固体，得化合物D，纯度为99.6％；
（4）在0℃低温下，将7g化合物D、6g溴化亚铜和210mL乙腈混合均匀，加入4g亚硝酸叔丁酯，升温至35℃，搅拌1h，再升温至85℃，搅拌4h，TLC检测，原料反应完毕，冰水浴下，反应液加饱和碳酸氢钠（100mL），乙酸乙酯萃取（200mL*2），浓缩，硅胶拌样，过柱，收集目标物，浓缩，得到7.9g白色固体，即得化合物E，即为2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯，收率为89.39％，纯度为99.7％。
核磁：1H NMR（d6-DMSO）: 8.37(d, J=6.9Hz, 1H), 8.13(d, J=9.3Hz, 1H),3.88(s, 3H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。
Claims (5)
1.一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下化学反应式：
该制备方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、DMF在低温下进行混合，再加入N-碘代丁二酰亚胺，升温，反应，得化合物B；
（2）将化合物B、碳酸钾和DMF在低温下混合均匀，滴加碘甲烷，升温，搅拌反应，得化合物C；
（3）将化合物C、氰化亚铜和DMF混合均匀，加热，反应，得化合物D；
（4）在低温下，将化合物D、溴化亚铜和乙腈混合均匀，加入亚硝酸叔丁酯，升温，搅拌，再升温，搅拌，即得化合物E，即为2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、N-碘代丁二酰亚胺的质量比为10:13～15，化合物A与DMF的固液g/mL比为1:20。
3.根据权利要求1所述的2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、碳酸钾、碘甲烷的质量比为13～15:10～13:6.5～7.5，化合物B、DMF的固液g/mL比为1:18。
4.根据权利要求1所述的2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C、氰化亚铜的质量比为12～14:4～6，化合物C与DMF的固液g/mL比为1:13。
5.根据权利要求1所述的2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物D、溴化亚铜、亚硝酸叔丁酯的质量比为5～7:4～6:3～4，化合物D、乙腈的固液g/mL比为1:30。
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2020
- 2020-08-21 CN CN202010848269.0A patent/CN111848446B/zh active Active
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Denomination of invention: A Synthesis Method of 2-Bromo-5-Cyano-4-Fluorobenzoic Acid Methyl Ester Effective date of registration: 20231020 Granted publication date: 20220311 Pledgee: China Construction Bank Corporation Changzhou Xinbei sub branch Pledgor: ALI BIOLOGICAL NEW MATERIAL (CHANGZHOU) CO.,LTD. Registration number: Y2023980061693 |