CN112441968B - 一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种2‑氨基‑3‑溴异烟酸甲酯的合成方法。本发明以化合物A作为起始原料，通过与二异丙胺等进行反应，形成化合物B，再通过化合物B的反应等后续反应，形成了2‑氨基‑3‑溴异烟酸甲酯，本发明首次提出了2‑氨基‑3‑溴异烟酸甲酯的合成方法；本发明所得到的产物收率较高，纯度好。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法。
背景技术
化合物2-氨基-3-溴异烟酸甲酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将二异丙胺和四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，冷却，加入正丁基锂，搅拌均匀，升温，搅拌，冷却，加入化合物A，搅拌，再利用二氧化碳保护，升温，反应，即得化合物B
（2）将化合物B、氨水加入高压釜中，加热，反应，即得化合物C
（3）将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，加热，反应，即得化合物D，即为2-氨基-3-溴异烟酸甲酯
优选地，所述步骤（1）中化合物A与四氢呋喃的固液比g/mL为1:12，化合物A、二异丙胺的质量比为5:3～5，正丁基锂与四氢呋喃的体积比为1:3～6。
优选地，所述步骤（2）中化合B、氨水的固液比g/mL为1:15～20。
优选地，所述步骤（3）中化合物C、盐酸甲醇溶液的固液比g/mL为1:20～25。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明以化合物A作为起始原料，通过与二异丙胺等进行反应，形成化合物B，再通过化合物B的反应等后续反应，形成了2-氨基-3-溴异烟酸甲酯，本发明首次提出了2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法；
（2）本发明所得到的产物收率较高，纯度好。
具体实施方式
一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）按化合物A与四氢呋喃的固液比g/mL为1:12，化合物A、二异丙胺的质量比为5:3～5，正丁基锂（2M）与四氢呋喃的体积比为1:3～6，进行取料，将二异丙胺和四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，冷却至-80～-75℃，加入正丁基锂，搅拌均匀，升温至30～35℃，以600r/min搅拌1～3h，冷却至-80～-75℃，加入化合物A，搅拌2～4h，再利用二氧化碳保护，升温至30～35℃，反应15～20h，即得化合物B；
（2）按化合B、氨水的固液比g/mL为1:15～20，进行取料，将化合物B、质量分数为30％氨水加入高压釜中，加热至95～105℃，反应13～17h，即得化合物C；
（3）按化合物C、质量分数为20％盐酸甲醇溶液的固液比g/mL为1:20～25，进行取料，将化合物C、质量分数为20％盐酸甲醇溶液混合，加热60～65℃，反应15～20h，即得化合物D，即为2-氨基-3-溴异烟酸甲酯。
实施例1
一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将15g二异丙胺和300mL四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，冷却至-80℃，加入100mL正丁基锂（2M），搅拌均匀，升温至30℃，以600r/min搅拌1h，冷却至-80℃，加入25g化合物A，搅拌2h，再利用二氧化碳保护，升温至30℃，反应15h，TLC 检测，原料反应完全，冰水浴下，滴加饱和碳酸钾水溶液（80mL），加入水120mL，水相用4M的盐酸调pH至3，搅拌0.5h，乙酸乙酯（200mL*2）萃取，浓缩有机相，得到25.3g类白色固体，即得化合物B，收率为81％，纯度为97.2％；
（2）将20g化合物B、300mL质量分数为30％氨水加入高压釜中，加热至95、℃，反应13h，HPLC检测，原料反应完毕，减压浓缩干，得到16.1g黄色固体，即得化合物C，收率81.6％，纯度为98.1；
（3）将15g化合物C、300mL质量分数为20％盐酸甲醇溶液混合，加热60℃，反应15h，TLC检测有新点产生，将反应液浓缩干，滴加饱和碳酸氢钠调pH至7，乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.6g白色固体，即得化合物D，即为2-氨基-3-溴异烟酸甲酯，产率为81.2％，纯度为99.2％。
表征：1H NMR（CDCl3）: 8.06(d, J=5.0Hz, 1H), 6.87(d, J=5.0Hz, 1H), 5.23(brs, 2H), 3.94(s, 3H)。
实施例2
一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将20g二异丙胺和300mL四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，冷却至-78℃，加入60mL正丁基锂（2M），搅拌均匀，升温至33℃，以600r/min搅拌2h，冷却至-78℃，加入25g化合物A，搅拌3h，再利用二氧化碳保护，升温至33℃，反应18h，TLC检测，原料反应完全，冰水浴下，滴加饱和碳酸钾水溶液（80mL），加入水120mL，水相用4M的盐酸调pH至3，搅拌0.5h，乙酸乙酯（200mL*2）萃取，浓缩有机相，得到25.6％类白色固体，即得化合物B，收率为84.8％，纯度为98.2％；
（2）将20g化合物B、360mL质量分数为30％氨水加入高压釜中，加热至100℃，反应15h，HPLC检测，原料反应完毕，减压浓缩干，得到17.2g黄色固体，即得化合物C，收率为87.2％，纯度为98.8％；
（3）将15g化合物C、330mL质量分数为20％盐酸甲醇溶液混合，加热63℃，反应18h，TLC检测有新点产生，将反应液浓缩干，滴加饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到14.1g白色固体，即得化合物D，即为2-氨基-3-溴异烟酸甲酯，收率为88.3％，纯度99％。
表征：1H NMR（CDCl3）: 8.06(d, J=5.0Hz, 1H), 6.87(d, J=5.0Hz, 1H), 5.23(brs, 2H), 3.94(s, 3H)。
实施例3
一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将25g二异丙胺和300mL四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，冷却至-80～-75℃，加入50mL正丁基锂（M），搅拌均匀，升温至35℃，以600r/min搅拌3h，冷却至-75℃，加入25g化合物A，搅拌4h，再利用二氧化碳保护，升温至35℃，反应20h，TLC 检测，原料反应完全，冰水浴下，滴加饱和碳酸钾水溶液（80mL），加入水120mL，水相用4M的盐酸调pH至4，搅拌0.5h，乙酸乙酯（200mL*2）萃取，浓缩有机相，得到26.1g类白色固体，即得化合物B，收率为83.5％，纯度为98.7％；
（2）将20g化合物B、400mL质量分数为30％氨水加入高压釜中，加热至105℃，反应17h，HPLC检测，原料反应完毕，减压浓缩干，得到16.8g黄色固体，即得化合物C，收率为83.5％，纯度为98.3％；
（3）将15g化合物C、375mL质量分数为20％盐酸甲醇溶液混合，加热65℃，反应20h，TLC检测有新点产生，将反应液浓缩干，滴加饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.8g白色固体，即得化合物D，即为2-氨基-3-溴异烟酸甲酯，收率86.4％，纯度99.3％。
表征：1H NMR（CDCl3）: 8.06(d, J=5.0Hz, 1H), 6.87(d, J=5.0Hz, 1H), 5.23(brs, 2H), 3.94(s, 3H)。
Claims (4)
1.一种2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将二异丙胺和四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，冷却，加入正丁基锂，搅拌均匀，升温，搅拌，冷却，加入化合物A，搅拌，再利用二氧化碳保护，升温，反应，即得化合物B
（2）将化合物B、氨水加入高压釜中，加热，反应，即得化合物C
（3）将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，加热，反应，即得化合物D，即为2-氨基-3-溴异烟酸甲酯
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A与四氢呋喃的固液比g/mL为1:12，化合物A、二异丙胺的质量比为5:3～5，正丁基锂与四氢呋喃的体积比为1:3～6。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合B、氨水的固液比g/mL为1:15～20。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-3-溴异烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C、盐酸甲醇溶液的固液比g/mL为1:20～25。
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