CN111018740A - 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑溴‑2‑氰基‑5‑氟苯甲酸甲酯的合成方法，属于有机化学合成领域。包括以下步骤：将2‑氨基‑4‑溴‑5‑氟苯甲酸甲酯加入到酸中，与亚硝酸钠、碘化物反应，得到4‑溴‑5‑氟‑2‑碘苯甲酸甲酯；将4‑溴‑5‑氟‑2‑碘苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与氰化物反应，得到目标产物4‑溴‑2‑氰基‑5‑氟苯甲酸甲酯。该方法合成操作简单，工艺路线简短，易于实现，且得到的产物收率较高。

Description

一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
含氟化合物因具有脂溶性好、药效高且代谢能力强等优点，在农药、医药等领域有着广泛的应用。我国是氟资源大国，探明萤石储量占世界总储量的三分之一，为我国发展有机氟工业提供了有利条件。
在这类含氟化合物中，含氟苯类化合物是一个大类，品种繁多，用途广泛。含氟苯类化合物不仅是一种有发展前景的有机化工原料，也是重要的农药、医药中间体，广泛应用于农药、医药的合成。随着农药、医药行业的快速发展和新工艺技术的不断创造和创新，含氟苯类化合物需求量逐渐增加。因此，探究含氟苯类化合物的合成方法，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法。该方法以2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯为原料，经两步反应即可得到目标产物，工艺路线简短，易于实现。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：
一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，所述合成方法为：
Figure BDA0002327304940000011
所述合成方法通过以下步骤实现：
(1)将2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯加入到酸中，与亚硝酸钠、碘化物反应，得到4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯；
(2)将4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与氰化物反应，得到4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯。
优选地，步骤(1)中反应温度为0～5℃，反应时间为1～5小时。
优选地，步骤(1)中亚硝酸钠、碘化物的摩尔量均大于2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯的摩尔量。
优选地，步骤(1)中2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯、亚硝酸钠、碘化物的摩尔比为1：1.2：2。
优选地，步骤(1)中碘化物为碘化钾或碘化钠。
优选地，步骤(1)中酸为质量分数20％的硫酸。
优选地，步骤(2)中有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为60～120℃，反应时间为2～10小时。
优选地，步骤(2)中氰化物的摩尔量大于4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯的摩尔量。
优选地，步骤(2)中4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯、氰化物的摩尔比为1：1.5。
优选地，步骤(2)中氰化物为氰化亚铜或氰化锌。
本发明的有益效果在于：
a.本发明首次提供了一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，为4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的制备提供了合成路线；
b.本发明合成操作简单，工艺路线简短，易于实现；
c.本发明得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
将2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(24.8g，100mmol，1eq.)加入到400ml质量分数为20％的硫酸中，冷却到2℃，分批加入亚硝酸钠(8.3g，120mmol，1.2eq.)。将碘化钾(33.2g，200mmol，2eq.)溶于100ml水中，并滴加到上述反应体系中，在该温度下反应3小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，依次用质量分数为10％的亚硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，再经柱层析纯化得到31.2g白色固体4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯，收率87％。
将4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯(31.2g，87mmol，1eq.)溶于260ml N-甲基吡咯烷酮中，加入氰化亚铜(11.7g，130.5mmol，1.5eq.)，在氮气保护下，升温至80℃，保温反应5小时。
反应结束后，将反应液冷却。冰水浴下，将反应液加入到氯化铵和氨水的混合液(体积比1：1)中，用乙酸乙酯萃取。得到的有机相依次用氯化铵和氨水的混合液(体积比1：1)、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩后柱层析纯化得到20.4g白色固体4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯，收率91％。
1H NMR(d6-DMSO):8.56(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),3.92(s,3H)。
实施例2
将2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(19.8g，80mmol，1eq.)加入到320ml质量分数为20％的硫酸中，冷却到0℃，分批加入亚硝酸钠(6.6g，96mmol，1.2eq.)。将碘化钠(24g，160mmol，2eq.)溶于80ml水中，并滴加到上述反应体系中，在该温度下反应5小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，依次用质量分数为10％的亚硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，再经柱层析纯化得到23g白色固体4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯，收率80％。
将4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯(23g，64mmol，1eq.)溶于200ml N-甲基吡咯烷酮中，加入氰化锌(11.3g，96mmol，1.5eq.)，在氮气保护下，升温至120℃，保温反应2小时。
反应结束后，将反应液冷却。冰水浴下，将反应液加入到氯化铵和氨水的混合液(体积比1：1)中，用乙酸乙酯萃取。得到的有机相依次用氯化铵和氨水的混合液(体积比1：1)、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩后柱层析纯化得到13.5g白色固体4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯，收率82％。
1H NMR(d6-DMSO):8.56(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),3.92(s,3H)。
实施例3
将2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(29.8g，120mmol，1eq.)加入到480ml质量分数为20％的硫酸中，冷却到5℃，分批加入亚硝酸钠(9.9g，144mmol，1.2eq.)。将碘化钾(39.8g，240mmol，2eq.)溶于130ml水中，并滴加到上述反应体系中，在该温度下反应1小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，依次用质量分数为10％的亚硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，再经柱层析纯化得到31g白色固体4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯，收率72％。
将4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯(31g，86.4mmol，1eq.)溶于250ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入氰化亚铜(11.6g，129.6mmol，1.5eq.)，在氮气保护下，升温至60℃，保温反应10小时。
反应结束后，将反应液冷却。冰水浴下，将反应液加入到氯化铵和氨水的混合液(体积比1：1)中，用乙酸乙酯萃取。得到的有机相依次用氯化铵和氨水的混合液(体积比1：1)、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩后柱层析纯化得到19.6g白色固体4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯，收率88％。
1H NMR(d6-DMSO):8.56(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),3.92(s,3H)。

Claims (10)

1.一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯加入到酸中，与亚硝酸钠、碘化物反应，得到4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯；
(2)将4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与氰化物反应，得到4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为0～5℃，反应时间为1～5小时。
3.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中亚硝酸钠、碘化物的摩尔量均大于2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯的摩尔量。
4.根据权利要求3所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯、亚硝酸钠、碘化物的摩尔比为1：1.2：2。
5.根据权利要求1～4任一所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中碘化物为碘化钾或碘化钠。
6.根据权利要求1～4任一所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中酸为质量分数20％的硫酸。
7.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为60～120℃，反应时间为2～10小时。
8.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中氰化物的摩尔量大于4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯的摩尔量。
9.根据权利要求8所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中4-溴-5-氟-2-碘苯甲酸甲酯、氰化物的摩尔比为1：1.5。
10.根据权利要求1、7、8、9任一所述的4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中氰化物为氰化亚铜或氰化锌。
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