CN112250599B - 一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4‑溴‑2‑氰基‑3‑氟苯甲酸甲酯的合成方法。本发明以化合物A作为起始原料，通过与N‑溴代琥珀酰亚胺进行反应，形成化合物B，再通过化合物B的反应等后续反应，形成了4‑溴‑2‑氰基‑3‑氟苯甲酸甲酯，本发明首次提出了4‑溴‑2‑氰基‑3‑氟苯甲酸甲酯的合成方法。

Description

一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
目前，含氟精细化学品研究异常活跃，已开发出百余种含氟有机中间体及精细化学品，尤其是含氟精细化学品发展迅速。由于氟原子的特殊性质，使得有机氟化合物具有较高的化学稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，在医药、农药、助剂等领域得到了广泛的应用。
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯是含氟精细化学品之一，其性质被广泛应用于农药、医药等领域中。作为含氟精细化学品，4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯是合成医药、农药的重要中间体。然而，目前4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A与醋酸放入反应器中混合，加入N-溴代琥珀酰亚胺，搅拌，得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）将化合物B、碘、DMF加入反应器，氮气保护，冷却，加入亚硝酸叔丁酯，搅拌，得化合物C
Figure 531918DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）将化合物C、三乙胺、催化剂和甲醇加入到高压釜中，通入CO，调节压力至1.3～1.5MPa，加热，反应，即得化合物D，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
优选地，所述步骤（1）中化合物A与醋酸的固液比g/mL为1:20，化合物A、N-溴代琥珀酰亚胺的质量比为1:2～3。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、DMF的固液比g/mL为1:20，化合物B、碘、亚硝酸叔丁酯的质量比为10:16～17:7～8。
优选地，所述步骤（3）中催化剂为Pd（Dppf）2Cl2。
优选地，所述步骤（3）中化合物C、三乙胺、催化剂的质量比为6:4～5:1～2，化合物C、甲醇的固液比g/mL为1:50。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明以化合物A作为起始原料，通过与N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，形成化合物B，再通过化合物B的反应等后续反应，形成了4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，本发明首次提出了4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法；
（2）本发明所得到的产物收率较高，纯度好。
具体实施方式
催化剂为Pd（Dppf）2Cl2。
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）按照化合物A与醋酸的固液比g/mL为1:20，化合物A、N-溴代琥珀酰亚胺的质量比为1:2～3，进行取料，将化合物A与醋酸放入反应器中混合，加入N-溴代琥珀酰亚胺，在28～35℃搅拌15～20h，得化合物B；
（2）按照化合物B、DMF的固液比g/mL为1:20，化合物B、碘、亚硝酸叔丁酯的质量比为10:16～17:7～8，进行取料，将化合B、碘、DMF加入反应器，氮气保护，冷却至-1～1℃，加入亚硝酸叔丁酯，搅拌23～26h，得化合物C；
（3）按照化合物C、三乙胺、催化剂的质量比为6:4～5:1～2，化合物C、甲醇的固液比g/mL为1:50，进行取料，将化合物C、三乙胺、催化剂和甲醇加入到高压釜中，通入CO进行保护，调节压力至1.3～1.5MPa，加热至100～105℃，反应1～2h，即得化合物D，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯。
实施例1
催化剂为Pd（Dppf）2Cl2。
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将20g化合物A与400mL醋酸放入反应器中混合，加入40gN-溴代琥珀酰亚胺，在28℃搅拌15h，TLC检测，原料反应完毕，加入600mL水，乙酸乙酯萃取（600mL*2），浓缩至干，固体用水洗涤（500mL），过滤，滤饼干燥，得到29.3g白色固体，得化合物B，收率92.8％，纯度为95.8％；
（2）将20g化合物B、32g碘、400mLDMF加入反应器，氮气保护，冷却至-1℃，加入14g亚硝酸叔丁酯，搅拌23h，TLC检测，原料反应完毕。将反应液倒入冰水中（200mL），加入饱和碳酸氢钠（200mL），乙酸乙酯萃取（400mL*2），饱和硫代硫酸钠洗涤（150mL），浓缩，拌样，过柱，得到28.2g黄色固体，得化合物C，收率93.0％，纯度96.8％；
（3）将18g化合物C、12g三乙胺、3g催化剂和900mL甲醇加入到高压釜中，通入CO进行保护，调节压力至1.3MPa，加热至100℃，反应1h，TLC 检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200mL，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.6g白色固体，即得化合物D，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，收率95.4％，纯度97.6％。
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯表征：1H NMR（d6-DMSO）: 8.23(t, J=7.8Hz, 1H),7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 3.94(s, 3H)。
实施例2
催化剂为Pd（Dppf）2Cl2。
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将20g化合物A与400mL醋酸放入反应器中混合，加入50gN-溴代琥珀酰亚胺，在30℃搅拌18h，TLC检测，原料反应完毕，加入600mL水，乙酸乙酯萃取（600mL*2），浓缩至干，固体用水洗涤（500mL），过滤，滤饼干燥，得到30.1g白色固体，得化合物B，收率95.3％，纯度95.2％；
（2）将20g化合物B、34g碘、400mLDMF加入反应器，氮气保护，冷却至0℃，加入16g亚硝酸叔丁酯，搅拌25h，TLC检测，原料反应完毕，将反应液倒入冰水中（200mL），加入饱和碳酸氢钠（200mL），乙酸乙酯萃取（400mL*2），饱和硫代硫酸钠洗涤（150mL），浓缩，拌样，过柱，得到28.9g黄色固体，得化合物C，收率95.3％，纯度96.5％；
（3）将18g化合物C、15g三乙胺、6g催化剂和900mL甲醇加入到高压釜中，通入CO进行保护，调节压力至1.4MPa，加热至103℃，反应1.5h，TLC 检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200mL，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.8g白色固体，即得化合物D，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，收率96.8％，纯度98.1％。
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯表征：1H NMR（d6-DMSO）: 8.23(t, J=7.8Hz, 1H),7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 3.94(s, 3H)。
实施例3
催化剂为Pd（Dppf）2Cl2。
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）按照化合物A与醋酸的固液比g/mL为1:20，化合物A、N-溴代琥珀酰亚胺的质量比为1:2～3，进行取料，将20g化合物A与400mL醋酸放入反应器中混合，加入40gN-溴代琥珀酰亚胺，在35℃搅拌20h，TLC检测，原料反应完毕，加入600mL水，乙酸乙酯萃取（600mL*2），浓缩至干，固体用水洗涤（500mL），过滤，滤饼干燥，得到29.0g白色固体，得化合物B，收率91.8％，纯度95.2％；
（2）将20g化合物B、34g碘、400mLDMF加入反应器，氮气保护，冷却至1℃，加入16g亚硝酸叔丁酯，搅拌26h，TLC检测，原料反应完毕。将反应液倒入冰水中（200mL），加入饱和碳酸氢钠（200mL），乙酸乙酯萃取（400mL*2），饱和硫代硫酸钠洗涤（150mL），浓缩，拌样，过柱，得到28.0黄色固体，得化合物C，收率92.4％，纯度95.7％；
（3）将18g化合物C、15g三乙胺、6g催化剂和900mL甲醇加入到高压釜中，通入CO进行保护，调节压力至1.3MPa，加热至100℃，反应1h，TLC 检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200mL，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.3g白色固体，即得化合物D，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，收率93.3％，纯度94.9％。
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯表征：1H NMR（d6-DMSO）: 8.23(t, J=7.8Hz, 1H),7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 3.94(s, 3H)。

Claims (5)

1.一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A与醋酸放入反应器中混合，加入N-溴代琥珀酰亚胺，搅拌，得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）将化合物B、碘、DMF加入反应器，氮气保护，冷却，加入亚硝酸叔丁酯，搅拌，得化合物C
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
（3）将化合物C、三乙胺、催化剂和甲醇加入到高压釜中，通入CO，调节压力至1.3～1.5MPa，加热，反应，即得化合物D，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A与醋酸的固液比g/mL为1:20，化合物A、N-溴代琥珀酰亚胺的质量比为1:2～3。
3.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合B、DMF的固液比g/mL为1:20，化合物B、碘、亚硝酸叔丁酯的质量比为10:16～17:7～8。
4.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中催化剂为Pd（Dppf）2Cl2。
5.根据权利要求1所述的4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C、三乙胺、催化剂的质量比为6:4～5:1～2，化合物C、甲醇的固液比g/mL为1:50。
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