CN104876917B - 用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮的合成方法 - Google Patents

用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮的合成方法，通过如下式方法实施，该方法反应温和高效，操作简单、环境友好，路线短，收率高，适合工业生产。

Description

用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮的合成方法，特别是GSK2194069的合成方法，属于有机合成领域。
背景介绍
人体的脂肪酸可以从食物中摄入为外源性脂肪酸，也可由体内自身合成为内源性脂肪酸。脂肪酸合成酶(FAS)是生物体内源性脂肪酸合成过程中的关键酶，正常情况下FAS在肝脏和脂肪等各组织中表达，其功能是将碳水化合物合成脂肪酸，以甘油三酯的形式储存。研究发现，FAS在肥胖和各种肿瘤患者的肿瘤细胞中有过度表达，如：***癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肾癌等，FAS抑制剂的研究对于控制肥胖、肿瘤等疾病的发生和发展有重要的意义。专利WO2011103546报道了一系列有FAS抑制活性的化合物，结构简式如式1，GSK2194069为其中重要的一种。
专利WO2011103546公开了这类化合物的合成方法，以GSK2194069为例该类化合物的合成方法如附图1所示的流程图。化合物2的合成过程中会有大量胶状物产生，使物料难以分散均匀，对搅拌设备要求很高，且后处理操作复杂。化合物6的合成收率以及产物纯度都较低，影响下一步关环反应的纯化。化合物GSK2194069的合成需要使用微波反应，条件苛刻，不易实现放大生产。该路线总收率35％。
因此需要开发一条新路线用以合成该类化合物，该路线反应条件温和、操作简单、后处理方便、总收率高、适合工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮类化合物的合成方法，该方法反应条件温和、操作简单、后处理方便、总收率高、适合工业生产。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
本发明提供的***酮类化合物的合成方法如附图2所示的流程表示：
更具体的，本发明的制备方法包含如下步骤：
a.化合物1与卤化试剂在醇中反应得到化合物2；
其中R3的定义同附图2，优选为甲基；
所述的卤化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，优选为氯化亚砜；所述的卤化试剂与化合物1的摩尔投料比为1～10:1，优选为1～3:1；
所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-戊醇，优选为甲醇，乙醇；所述醇与化合物1的体积比为5～20:1，优选为5～10:1；
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，优选为3～5小时。
所述的反应温度为0～100℃，优选为20～30℃。
化合物1为市售购买得到。
b.化合物2经三步反应合成得到化合物5；
其中R1和R3定义同附图2，R1优选为环丙基。
由化合物2合成化合物5的方法同专利WO2011103546。
c.化合物8经Suzuki偶联得到化合物9；
其中R2的定义同附图2，优选的，R2选自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮杂吲哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑，更优选为苯并呋喃，所述R2的溴代物与化合物8的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。
所述Suzuki偶联催化剂为四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2(dba)3，其中优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述催化剂与化合物8的摩尔投料比为0.01～0.2:1，优选为0.05～0.1:1。
所述Suzuki偶联反应的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡、乙酸钾、丙酸钾等，优选为碳酸钾，所述碱与化合物8的摩尔投料比为2～10:1，优选为3～5:1。
所述的溶剂为DMF、DMSO、NMP、四氢呋喃、乙腈、二氧六环等，优选为DMF。
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，优选为10～14小时。
所述的反应温度为0～120℃，优选为80～100℃。
所述的化合物8和R2的溴代物均为市售购买得到。
d.化合物9与SM3在碱性条件下反应得到化合物10；
其中R2的定义同附图2，R2优选为5-苯并呋喃基。
所述化合物SM3与化合物9的摩尔投料比为1～3:1，优选为1～2:1。
所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为吡啶，所述碱与化合物9的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。
所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为二氯甲烷。
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，优选为10～14小时。
所述的反应温度为0～100℃，优选为20～40℃。
所述的化合物SM3为市售购买得到。
e.化合物10与化合物5反应得到化合物11；
其中R1和R2的定义同附图2，R1优选为环丙基，R2优选为5-苯并呋喃基。
所述化合物10与化合物5的摩尔投料比为1～3:1，优选为1～2:1。
所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为三乙胺，所述碱与化合物5的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。
所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为二氯甲烷。
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～12小时，优选为1～3小时。
所述的反应温度为0～100℃，优选为20～40℃。
f.化合物11在碱性条件下，关环得到化合物12；
其中R1和R2的定义同附图2，R1优选为环丙基，R2优选为5-苯并呋喃基。
所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等，所述碱与化合物11的摩尔比为5～15:1，优选为5～7:1。
所述的溶剂为水、异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、***，或上述溶剂的任意混合，优选为水和异丙醇。
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～24小时，优选为10～14小时。
所述的反应温度为0～120℃，优选为80～100℃。
本发明方法的优点主要在于：
1)化合物2的合成反应温和又快速，后处理简单；
2)用氯甲酸对硝基苯酯引入羰基的方法，反应温和高效，后处理简单；
3)路线短，收率高，总收率50％；
4)操作简单、环境友好，适合工业生产；
本方法是一条全新的可工业化的合成路线，同时，该路线对类似化合物的合成具有很好的方法学意义。
附图说明
图1是专利WO2011103546公开的***酮类化合物合成方法的流程图；
图2是本发明提供的***酮类化合物合成方法的流程图，其中R1为取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、-OC1-6烷基、C4-6氮杂环烷基、氧杂环烷基；R2为6元芳基或杂芳基环，或者6元芳基或杂芳基环并5元或6元环，其含有0-3个杂原子和0-2个双键；R3为取代或非取代的C1-6烷基。
具体实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1
500mL的三口瓶中加入化合物A(15g，65.4mmol)和甲醇(300mL)，缓慢滴加二氯亚砜(4.6mL,65.4mmol)，控制滴加速度，使反应液温度稳定在30℃以下。二氯亚砜滴加完后，反应液在室温继续搅拌3h。反应液浓缩，得到化合物2-1为无色油状物(15.9g，收率：100％，纯度97.1％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝244[M+H]+
实施例2
1L的三口瓶中加入化合物2-1(15.9g，65.4mmol)和500mL HCl/甲基叔丁基醚的溶液，室温搅拌过夜，TLC检测原料消失。反应液旋蒸浓缩，将浓缩残余物溶于二氯甲烷(200mL)，将混合溶液加入到500mL的三口瓶中，室温搅拌下加入三乙胺(27.8mL，199.5mmol)，反应液冷却到0℃，滴加环丙基酰氯(6.8g,65.4mmol)。滴加完毕，反应液慢慢升到室温，搅拌2小时。反应液用0.5N HCl(100mL)、1M碳酸氢钠水溶液洗(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗，分离有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品。将浓缩残余物溶于乙醇(200mL)，加入水合肼(66.5g，1.33mol)。反应液加热到回流，并搅拌过夜。反应液浓缩得油状物，加入200mL乙醇，再次旋蒸浓缩，得到的油状物用二氯甲烷稀释，干燥，过滤，浓缩，得到白色浆状化合物5-1(13g，收率：94％，纯度：96.8％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝212[M+H]+
实施例3
250mL反应瓶中加入5-溴苯并呋喃(21g,0.1mol)，对氨基苯硼酸频哪醇酯(21.9g,0.1mol)，PdCl2(dppf)(4g,0.005mol)，碳酸钾(27.2g,0.2mol)，100mL DMF，氮气置换三次。反应加热到100℃，并搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩的粗产品。经柱层析纯化，得化合物9-1为白色固体产品(19.8g,收率：89％，纯度98.2％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.57(d,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),6.95(s,1H),6.64(d,2H),5.18(s,2H)ppm，LC-MS(ES+)m/z＝210[M+H]+
实施例4
500mL反应瓶中依次加入化合物9-1(12g,57mmol),氯甲酸对硝基苯酯(12g,57mmol)，二氯甲烷(200mL)，吡啶(4.8g,61mmol)，反应液室温搅拌过夜。向反应体系中加入饱和食盐水(500mL)，用1N HCl调pH值至3-4，用二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得化合物10-1为浅黄色固体(21g,收率：97.7％，纯度：97％)，固体直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝375[M+H]+
实施例5
500mL反应瓶中依次加入化合物10-1(21g,56mmol)，化合物5-1(12g,56mmol),二氯甲烷(300mL)，然后滴加三乙胺(9.5mL)。反应液室温搅拌1个小时，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得化合物11-1为黄色固体产品(24g，收率：95.8％，纯度：96.7％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝447[M+H]+
实施例6
250mL反应瓶中依次加入化合物11-1(24g,54mmol)，碳酸钾(39g,278mmol)，水(150mL)，异丙醇(15mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物GSK2194069为白色固体(20g,收率：87％,纯度：98.1％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):9.77-9.87(d,1H),7.83(d,1H),7.77(d,2H),7.71(d,1H),7.56(d,1H),7.54(d,1H),7.41(d,2H),6.87(s,1H),3.94(m,0.5H),3.62-3.74(m,2H),3.42(m,0.5H),3.24(m,0.5H),3.12(m,0.5H),2.57-2.71(m,3H),2.22(m,0.5H),2.1(m,0.5H),1.57-1.75(m,2H),0.98-1.01(m,2H),0.75-0.77(m,2H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝429[M+H]+
实施例7
100mL反应瓶中加入5-溴吲哚(10g,51mmol)，对氨基苯硼酸频哪醇酯(11g,51mmol)，PdCl2(dppf)(1.8g,2.5mmol)，碳酸钾(13.8g,0.1mol)，50mL DMF，氮气置换三次。反应加热到100℃，并搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩的粗产品。经柱层析纯化，得化合物9-2白色固体产品(9.7g，收率：91％，纯度97.5％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.98(s,1H),7.64(s,1H),7.39(d,1H),7.32(d,2H)，7.31(d,1H),7.27(d,1H),6.63(d,2H),6.42(d,1H),5.04(s,2H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝209[M+H]+
实施例8
500mL反应瓶中依次加入化合物9-2(9.7g,47mmol),氯甲酸对硝基苯酯(9.4g,47mmol)，二氯甲烷(200mL)，吡啶(4g,51mmol)，反应液室温搅拌过夜。向反应体系中加入饱和食盐水(500mL)，用1N HCl水溶液调水相pH值至3-4，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得化合物10-2为淡黄色固体(17g,收率：97％，纯度：97.2％)，固体直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝374[M+H]+
实施例9
500mL反应瓶中依次加入化合物10-2(17g,46mmol)，化合物5-1(9.6g,46mmol),二氯甲烷(300mL)，然后滴加三乙胺(8mL)。反应液室温搅拌1个小时，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得化合物11-2为黄色固体产品(20g，收率：93％，纯度：96％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝446[M+H]+
实施例10
250mL反应瓶中依次加入化合物11-1(20g,45mmol)，碳酸钾(39g,278mmol)，水(200mL)，异丙醇(20mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物12-2为白色固体(16.5g,收率：86％,纯度：97.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝11.72(d,1H),11.23(s，1H),7.82(d，2H),7.69(s，1H),7.64(d，1H),7.48(d，2H),7.41(t,1H),7.36(d,1H),6.47(t,1H),3.61-3.86(m,1H),3.47-3.60(m,1H),2.87-3.43(m,2H),2.34-2.66(m,3H),1.91-2.13(m,1H),1.44-1.74(m,2H),0.61-0.73(m,4H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝428[M+H]+。
实施例11
100mL反应瓶中加入6-溴喹啉(10g,48mmol)，对氨基苯硼酸频哪醇酯(10.6g,48mmol)，PdCl2(dppf)(1.8g,2.4mmol)，碳酸钾(13.2g,0.096mol)，50mL DMF，氮气置换三次。反应加热到100℃，并搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩的粗产品。经柱层析纯化，得化合物9-3的白色固体产品(9.8g，收率：92％，纯度97.1％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.83(m,1H),8.34(m,1H),8.12(s,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.54(d,2H),7.50(m,1H),6.71(d,2H),5.35(s,2H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝221[M+H]+
实施例12
500mL反应瓶中依次加入化合物9-3(9.8g,44mmol),氯甲酸对硝基苯酯(8.9g,44mmol)，二氯甲烷(200mL)，吡啶(3.5g,44mmol)，反应液室温搅拌过夜。向反应体系中加入饱和食盐水(500mL)，用1N HCl水溶液调pH值至3-4，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得化合物10-3为淡黄色固体(17g,收率：94％，纯度：97.8％)，固体直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝386[M+H]+
实施例13
500mL反应瓶中依次加入化合物10-3(17g,44mmol)，化合物5-1(9.3g,44mmol),二氯甲烷(300mL)，然后滴加三乙胺(8mL)。反应液室温搅拌1个小时，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得化合物11-3为黄色固体产品(18.4g，收率：91％，纯度：96.5％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝458[M+H]+
实施例14
250mL反应瓶中依次加入化合物11-3(18.4g,40mmol)，碳酸钾(33g,240mmol)，水(100mL)，异丙醇(10mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(75mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物12-3为白色固体(15.5g,收率：88％,纯度：97.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.13(s，1H),8.83(d,1H),8.38(d,1H),8.21(d,1H),8.04(d,1H),7.82(d，2H),7.75(s，1H),7.58(t,1H),7.48(d，2H),3.62-3.89(m，1H),3.50-3.62(m,1H),2.95-3.40(m,2H),2.32-2.59(m,3H),1.90-2.11(m,1H),1.45-1.69(m,2H),0.63-0.76(m,4H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝440[M+H]+。
实施例15
500mL的三口瓶中加入化合物2-1(10g，41.1mmol)和250mL HCl/甲基叔丁基醚的溶液，室温搅拌过夜，TLC检测原料消失。反应液旋蒸浓缩，将浓缩残余物溶于二氯甲烷(100mL)，将混合溶液加入到250mL的三口瓶中，室温搅拌下加入三乙胺(12.5g，123mmol)，反应液冷却到0℃，滴加三甲基乙酰氯(5g,41.1mmol)。滴加完毕，反应液慢慢升到室温，搅拌2小时。反应液用0.5N HCl(100mL)、1M碳酸氢钠水溶液洗(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗，分离有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品。将浓缩残余物溶于乙醇(200mL)，加入水合肼(41g，822mmol)。反应液加热到回流，并搅拌过夜。反应液浓缩得油状物，加入100mL乙醇，再次旋蒸浓缩，得到的油状物用二氯甲烷稀释，干燥，过滤，浓缩，得到白色浆状化合物5-2(8.7g，收率：93％，纯度：97.2％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝228[M+H]+
实施例16
500mL反应瓶中依次加入化合物10-3(14.7g,38mmol)，化合物5-2(26.1g,114mmol),甲苯(300mL)，然后滴加三乙胺(16.6mL)。反应液缓慢升温至100℃，搅拌0.5h，缓慢降温至室温，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用甲苯洗涤，干燥后得化合物11-4为黄色固体产品(16.8g，收率：93％，纯度：97.8％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝474[M+H]+
实施例17
250mL反应瓶中依次加入化合物9-1(16.8g,35.5mmol)，碳酸钾(29g,213mmol)，水(150mL)，异丙醇(15mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物12-4为白色固体(14.4g,收率：89％,纯度：98.4％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):11.09(s,1H),8.81(d,1H),8.40(d,1H),8.19(d,1H),8.03(d,1H),7.81(d，2H),7.76(s，1H),7.60(t,1H),7.49(d，2H),3.59-3.83(m，1H),3.47-3.60(m,1H),2.91-3.32(m,2H),2.30-2.51(m,3H),1.47-1.67(m,2H),1.29(s,9H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝456[M+H]+。

Claims (9)

1.一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮类化合物12的合成方法，其特征在于包含如下步骤：
c.化合物8在催化剂作用下，经Suzuki偶联得到化合物9；
d.化合物9与SM3在碱性条件下反应得到化合物10；
e.化合物10与化合物5在碱的作用下反应得到化合物11；
f.化合物11在碱的作用下，关环得到化合物12；
其中R1为取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、-OC1-6烷基、C4-6氮杂环烷基、氧杂环烷基；R2为6元芳基或杂芳基环，或者6元芳基或杂芳基环并5元或6元环，所并5元或6元环中含有0-3个杂原子和0-2个双键。
2.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述R1为环丙基或叔丁基，所述R2选自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮杂吲哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑。
3.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤c中，所述催化剂为四(三苯基磷)钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种,所述催化剂与化合物8的摩尔投料比为0.01～0.2:1。
4.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤d中，所述化合物SM3与化合物9的摩尔投料比为1～3:1；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯4-二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺中的任意一种或者至少两种的组合；所述碱与化合物9的摩尔比为1～5:1；所述反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲苯，或上述溶剂的任意混合；所述反应的温度为0～100℃。
5.根据权利要求4所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物SM3与化合物9的摩尔投料比为1～2:1；所述碱为吡啶，其与化合物9的摩尔比为1～2:1；所述反应的溶剂为二氯甲烷；所述反应的温度为20～40℃。
6.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤e中，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺中的任意一种或者至少两种，所述碱与化合物8的摩尔比为1～5:1；所述反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲苯，或上述溶剂的任意混合；所述反应的时间以检测反应完成为止；所述反应的温度为20～40℃。
7.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤f中，碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡中的任意一种或者至少两种；所述碱与化合物5的摩尔比为5～15:1；关环反应使用的溶剂为水、异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、***中的任意一种或至少两种；反应时间为1～24小时；反应温度为0～120℃。
8.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物5的制备方法包含如下步骤：
a.化合物1与卤化试剂在醇中反应得到化合物2；
b.化合物2经三步反应合成得到化合物5；
其中R3为取代或非取代的C1-6烷基。
9.根据权利要求8所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤a中，卤化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，其与化合物1的摩尔投料比为1～10:1；所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-戊醇，所述的醇与化合物1的体积比为5～20:1；所述反应的温度为0～100℃。
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