CN110483360B - 一种阿法前列醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种阿法前列醇的合成方法,其中，以左旋苯甲酰科里内酯为原料，经过伯醇氧化后、与叠氮磷酸酯反应制得化合物a3，再经手性配体胺诱导其与醛手性加成生成化合物a4，再经过还原、Wittig反应，生成化合物a6；最后将化合物a6的末端羧基进行甲基化反应制得阿法前列醇。本发明提供的一种阿法前列醇的合成方法，直接以左旋苯甲酰科里内酯为原料，原料简单易得，操作简单；反应步骤简短，整个工艺路线收率约为55％‑60％，容易实现工业化生产；各步反应的工艺条件容易实现，后处理简单，中间体易于纯化；只有一步手性反应，异构体杂质容易控制，得到的产物光学纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种阿法前列醇的合成方法。
背景技术
阿法前列醇是一种更稳定的和PGF2α具有同等选择性的类似物，被广泛用作牛和母马中的促黄体溶解剂，其药效是PGF2α的十倍；同时由于其化学结构更稳定，因此在欧美等国家已经将其作为PGF2α的替代用药，并且世界上很多医药公司都有在研究阿法前列醇及其类似物在脂肪组织减少对神经精神病的治疗等方面的应用。
目前化学合成阿法前列醇的方法较少，较为有效的合成工艺有两种，第一种为Hannah Baars (Org. Lett. 2017, 19, 6008.)公开了以丁二醛为原料经过11步反应，制得目标产物的方法，该方法步骤冗长，反应收率非常低，整个路线最终收率只有2.68%，而且该工艺个别环节对无水无氧操作要求亟为苛刻，简单的工艺条件无法实现，因此该制备工艺目前只局限于实验室研究阶段，并不适合工业化放大生产。
第二种为Carmelo Gandolfi（US4035415）公开了一种合成阿法前列醇的方法，该工艺以保护的苯甲酰科里内酯为原料经过十步反应合成阿法前列醇，其路线长、收率低；并且使用溴素等剧毒物及氢化钠等易燃易爆危险品，因此需要进一步工艺优化才能进行放大生产。
因此目前阿法前列醇的合成工艺存在着收率低，合成路线长，不适合工业放大生产。
发明内容
为解决上述背景技术中提到的阿法前列醇的合成工艺存在收率低，合成路线长，不适合工业放大生产的问题，本发明提供一种阿法前列醇的合成方法，其中，
本发明提供一种阿法前列醇的合成方法，包括以下步骤：
步骤a、将左旋苯甲酰科里内酯和氧化剂加入溶剂中，进行伯醇氧化反应，再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得到含醛基的科里内酯，即化合物a2；
具体地，将左旋苯甲酰科里内酯和二氯甲烷加入反应容器内，冷却至温度不高于0℃，接着加入氧化剂进行伯醇氧化反应，控制反应温度不高于10℃；反应结束后加入饱和Na2S2O3溶液进行猝灭，水相使用二氯甲烷萃取、合并有机相，分别经过饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到含醛基的科里内酯，即化合物a2。
步骤b、将化合物a2、叠氮磷酸酯与溶剂在无机碱的催化下进行反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到炔基化合物，即化合物a3；
具体地，将化合物a2、溶剂与无机碱加入反应釜中并冷却至0-5 ℃ ，接着加入叠氮磷酸酯进行反应，保持温度在0-5 ℃，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液猝灭、水相再使用乙酸乙酯萃取；合并有机相，分别经过饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色炔基化合物，即化合物a3。
步骤c、将化合物a3在有机强碱的作用下、经手性配体胺和钛试剂诱导，与醛进行手性加成反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a4；
具体地，将化合物a3和四氢呋喃加入反应釜内并冷却至-75℃后，依次加入有机强碱、手性配体胺、钛试剂和环己基丙醛的四氢呋喃溶液进行反应并维持反应温度在-75至-40℃；化合物a3经过手性配体诱导后，与醛进行手性加成反应，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液进行猝灭，水相使用乙酯乙酯萃取、合并有机相，分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物a4；
步骤d、以四氢呋喃为溶剂，采用还原剂将化合物a4进行氧化还原，再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a5；
具体地，将四氢呋喃和化合物a4加入反应容器中，将温度冷却至不高于-70 ℃后，加入还原剂进行还原反应，控制反应温度不高于-40 ℃，反应结束后，加入甲醇进行猝灭、加入饱和酒石酸钾钠溶液，水相使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再使用饱和氯化钠溶液洗涤、无法硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到淡黄色化合物a5。
步骤e、将化合物a5和上侧链中间体进行Wittig反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a6；
具体地，将化合物a5和上侧链中间体进行Wittig反应，反应温度为-40至-20℃，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液猝灭，水相再使用乙酸乙酯萃取、使用氢氧化钠洗涤、将所有水相合并后，使用磷酸酸化至pH=5，再使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别经过饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩后得淡黄色液体、再加入乙酸乙酯析晶，过滤、浓缩得到化合物a6；
步骤f、将化合物a6的末端羧基进行甲基化反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析得到阿法前列醇。
具体地，将化合物a6的末端羧基进行甲基化反应，反应温度为0-50℃，反应结束后加入饱和氯化钠进行猝灭，再加入乙酸乙酯进行萃取、合并有机相，使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经过柱层析得到阿法前列醇。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤a中，所述氧化剂为戴斯-马丁、TEMPO、二甲亚砜及乙二酰氯中的一种；所述氧化剂的使用摩尔当量为反应底物的1.0-2.0倍。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤a中，所述溶剂为二氯甲烷。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤b中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述无机碱为碳酸钾或碳酸铯。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤b中，所述叠氮磷酸酯的使用摩尔当量为反应底物的1-5倍，所述无机碱的使用摩尔当量为反应底物的2-10倍。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤c中，所述有机强碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA中的一种。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤c中，所述有机强碱的使用摩尔当量为反应底物的0.8-1.2倍；所述手性配体胺的使用摩尔当量为反应底物的0.1-0.5倍；所述钛试剂的使用摩尔当量为反应底物的1-2倍。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤d中，所述还原剂为二异丁基氢化铝或红铝，所述还原剂的使用摩尔当量为反应底物3.0-4.0倍。
在上述方案的基础上，进一步地，所述Wittig反应包括：将上侧链中间体4-羧丁基三苯基溴化磷、溶剂和四氢呋喃，与有机强碱生成Wittig盐，然后再将化合物a5的四氢呋喃溶液加入反应体系中，反应温度为-40至-20℃，即Wittig反应得到化合物a6。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤e中，所述有机强碱为LiHMDS，NaHMDS，KHMDS中的一种，所述有机强碱的使用当量为底物的3.5-12倍。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤e中，所述溶剂为HMPA，其浓度为0.1-1 mol/L；HMPA作为反应溶剂和离子捕获剂，可以有效的提高反应收率。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤f中，所述甲基化反应包括：将化合物a6溶解于溶剂中，接着加入无机碱后，将温度冷却至不高于10℃，然后加入碘甲烷或重氮甲烷进行反应，得到目标产物阿法前列醇。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤f中，所述无机碱为碳酸钾或碳酸铯，所述无机碱的使用摩尔当量为反应底物的1-2倍。
在上述方案的基础上，进一步地，所述碘甲烷的摩尔使用当量为反应底物的2-5倍；所述重氮甲烷的摩尔使用当量为反应底物的2-5倍。
在上述方案的基础上，进一步地，步骤f中，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
本发明提供的一种阿法前列醇的合成方法与现有的技术相比，具有以下的效果：
1、直接以左旋苯甲酰科里内酯为原料，原料简单易得，操作简单；
2、反应步骤简短，整个工艺路线收率约为55%-60%，容易实现工业化生产；
3、各步反应的工艺条件容易实现，后处理简单，中间体易于纯化；
4、只有一步手性反应，异构体杂质容易控制，得到的产物光学纯度高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明提供的阿法前列醇的氢谱图；
图2为本发明提供的阿法前列醇的碳谱图；
图3为本发明提供的阿法前列醇的质谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种阿法前列醇的合成方法，包括以下步骤：
步骤a、将左旋苯甲酰科里内酯和氧化剂加入溶剂中，进行伯醇氧化反应，再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得到含醛基的科里内酯，即化合物a2；
工艺路线如下：
具体地，将左旋苯甲酰科里内酯，即化合物a1和二氯甲烷加入反应容器内，冷却至温度不高于0 ℃，接着加入氧化剂进行伯醇氧化反应，控制反应温度不高于10℃；反应结束后加入饱和Na2S2O3溶液进行猝灭，水相使用二氯甲烷萃取、合并有机相，分别经过饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到含醛基的科里内酯，即化合物a2。
步骤b、将化合物a2、叠氮磷酸酯与溶剂在无机碱的催化下进行反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到炔基化合物，即化合物a3；
工艺路线如下：
具体地，将化合物a2、溶剂与无机碱加入反应釜中并冷却至0-5 ℃ ，接着加入叠氮磷酸酯进行反应，保持温度在0-5 ℃，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液猝灭、水相再使用乙酸乙酯萃取；合并有机相，分别经过饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色炔基化合物，即化合物a3。
步骤c、将化合物a3在有机强碱的作用下、经手性配体胺和钛试剂诱导，与醛进行手性加成反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a4；
工艺路线如下：
具体地，将化合物a3和四氢呋喃加入反应釜内并冷却至-75℃后，依次加入有机强碱、手性配体胺、钛试剂和环己基丙醛的四氢呋喃溶液进行反应并维持反应温度在-75℃至-40℃；化合物a3经过手性配体诱导后，与醛进行手性加成反应，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液进行猝灭，水相使用乙酯乙酯萃取、合并有机相，分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物a4；
步骤d、以四氢呋喃为溶剂，采用还原剂将化合物a4进行氧化还原，再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a5；
工艺路线如下：
具体地，将四氢呋喃和化合物a4加入反应容器中，将温度冷却至不高于-70 ℃后，加入还原剂进行还原反应，控制反应温度不高于-40 ℃，反应结束后，加入甲醇进行猝灭、加入饱和酒石酸钾钠溶液，水相使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再使用饱和氯化钠溶液洗涤、无法硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到淡黄色化合物a5。
步骤e、将化合物a5和上侧链中间体进行Wittig反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a6；
工艺路线如下：
具体地，将化合物a5和上侧链中间体进行Wittig反应，反应温度为-40℃至-20℃，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液猝灭，水相再使用乙酸乙酯萃取、使用氢氧化钠洗涤、将所有水相合并后，使用磷酸酸化至pH=5，再使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别经过饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩后得淡黄色液体、再加入乙酸乙酯析晶，过滤、浓缩得到化合物a6；
步骤f、将化合物a6的末端羧基进行甲基化反应，再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析得到阿法前列醇。
工艺路线如下：
具体地，将化合物a6的末端羧基进行甲基化反应，反应温度为0-50℃，反应结束后加入饱和氯化钠进行猝灭，再加入乙酸乙酯进行萃取、合并有机相，使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经过柱层析得到阿法前列醇。
优选地，步骤a中，所述氧化剂为戴斯-马丁、TEMPO、二甲亚砜及乙二酰氯中的一种；所述氧化剂的使用摩尔当量为反应底物的1.0-2.0倍。
优选地，步骤a中，所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，进一步地，步骤b中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述无机碱为碳酸钾或碳酸铯。
优选地，步骤b中，所述叠氮磷酸酯的使用摩尔当量为反应底物的1-5倍，所述无机碱的使用摩尔当量为反应底物的2-10倍。
优选地，步骤c中，所述有机强碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA中的一种。
优选地，步骤c中，所述有机强碱的使用摩尔当量为反应底物的0.8-1.2倍；所述手性配体胺的使用摩尔当量为反应底物的0.1-0.5倍；所述钛试剂的使用摩尔当量为反应底物的1-2倍。
优选地，步骤d中，所述还原剂为二异丁基氢化铝或红铝，所述还原剂的使用摩尔当量为反应底物的3.0-4.0倍。。
优选地，所述Wittig反应包括：将上侧链中间体4-羧丁基三苯基溴化磷、溶剂和四氢呋喃，与有机强碱生成Wittig盐，然后再将化合物a5的四氢呋喃溶液加入反应体系中，反应温度为-40℃至-20℃，即Wittig反应得到化合物a6。
优选地，步骤e中，所述有机强碱为LiHMDS，NaHMDS，KHMDS中的一种，所述有机强碱的使用当量为反应底物的3.5-12倍。
优选地，步骤e中，所述溶剂为HMPA，其浓度为0.1-1 mol/L；HMPA作为反应溶剂和离子捕获剂，可以有效的提高反应收率。
优选地，步骤f中，所述甲基化反应包括：将化合物a6溶解于溶剂中，接着加入无机碱后，将温度冷却至不高于10℃，然后加入碘甲烷或重氮甲烷进行反应，得到目标产物阿法前列醇。
优选地，步骤f中，所述无机碱为碳酸钾或碳酸铯，所述无机碱的使用摩尔当量为原料的1-2倍。
优选地，步骤f中，所述碘甲烷的摩尔使用当量为反应底物的2-5倍；所述重氮甲烷的摩尔使用当量为反应底物的2-5倍。
优选地，步骤f中，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
本发明还提供如下实施例：
步骤a、制备化合物a2
在装有温度计及机械搅拌的10 L三口瓶中分别加入左旋苯甲酰科里内酯（500 g,1.81 mol）、二氯甲烷(5 L)；然后将上述混合体系使用冰盐浴，冷却至内温不高于0 ℃，并恒温搅拌10 min；
接着将戴斯马丁试剂 (2.17 mol)缓慢加入反应体系中，控制反应温度不高于10℃，待戴斯马丁试剂添加结束后，再恒温搅拌2 h。反应结束后，体系中加入饱和Na2S2O3(1000 mL)猝灭反应，水相使用二氯甲烷萃取（0.5L*2），合并有机相再使用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得淡黄色化合a2(480 g,1.75 mol)，直接应用于下步反应,收率96.7%。
步骤b、制备化合物a3
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的10 L的反应釜中，顺次加入a2（480 g,1.75mol）、甲醇（5 L）和碳酸钾（483 g,3.50 mol）。开启搅拌，将反应液温度降至0-5 ℃。接着将叠氮膦酸酯（402 g, 2.10 mol）缓慢滴加至上述体系，30 min滴完，在0-5 ℃下搅拌12 h。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液10L猝灭反应，水相再使用乙酸乙酯萃取（2 L*4）。合并有机相，分别经过饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得淡黄色化合物a3(387 g，1.43 mol)，收率81.9%。
步骤c、制备化合物a4
在10 L的反应釜中，加入化合物a3(387 g，1.43 mol)和四氢呋喃 (4 L)，接着将反应釜内温度降至-75℃后，再缓慢的滴加1 M的NaHMDS甲苯溶液 (1.72 L，1.72 mol)控制加入速度，维持反应温度-75至-65℃。加完后，再加入手性配体胺(112 g，0.143 mol)及钛试剂(1.43 mol)恒温反应1 h，最后将环己基丙醛(200 g，1.43 mol)的四氢呋喃(1 L)溶液，缓慢的滴加至上述反应体系，控制反应温度-75至-65℃。滴加结束，再恒温反应24 h。TLC检测反应结束后，加入3 L饱和氯化铵溶液进行猝灭，分层后的水相使用乙酯乙酯萃取（1L*3）。合并有机相，分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得粗品780g，粗品收率101%。
步骤d、制备化合物a5
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10 L三口瓶中分别加入化合物a4（780g, 1.44 mol）和四氢呋喃 (5 L)。然后将上述混合体系冷却至内温不高于-70 ℃，再滴加1.5 M二异丁基氢化铝（3.86 L）甲苯溶液。
控制反应温度不高于-40 ℃。滴加结束，再恒温搅拌30 min。反应结束后，体系中加入甲醇(100 mL)猝灭，再将上述体系转移至饱和酒石酸钾钠溶液（5 L）中，室温搅拌1h；水相使用乙酸乙酯萃取（2 L*3），合并有机相再使用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得淡黄色化合a5(383 g,1.24 mol)，两步收率87.0%。
步骤e、制备化合物a6
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的20 L的反应釜中，顺次加入上侧链中间体4-羧丁基三苯基溴化磷（3150 g, 7.5 mol）、HMPA(200 mL)和四氢呋喃（6 L）。开启搅拌，将反应釜内温度降至-40℃，再缓慢的将NaHMDS（15 mol, 7.5L）滴加至反应体系，并恒温反应30 min，接着再升温至-25℃，搅拌1 h。
然后再将步骤d中得到的中间化合物a5(383 g,1.24 mol)，溶解于2 L的四氢呋喃中，缓慢的滴加至反应体系，滴加结束，再恒温搅拌1 h。然后缓慢回温至室温，搅拌反应12h。反应结束后，缓慢的加入4L饱和氯化钠溶液，静置分层，水相再使用乙酸乙酯（2L*3）萃取，合并有机相，使用质量分数10%的氢氧化钠（2L）进行洗涤。将所有水相合并后，使用15%磷酸酸化至pH=5，再使用乙酸乙酯（3L*3）萃取，合并有机相，分别经过饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩后得淡黄色液体约910 g；再加入3 L乙酸乙酯搅拌1 h，有大量的白色固体析出，过滤，滤饼再使用0.5 L乙酸乙酯洗涤,滤液浓缩至干,得粗品化合物a6约560g。
步骤（六）阿法前列醇的制备
将上述得到的化合物a6（粗品560 g），溶解于丙酮（4 L）中,并转移至10 L的三口瓶中，加入碳酸铯（808 g, 2.48 mol），然后降温冷却至不高于10 ℃，接着滴加碘甲烷（352g, 2.48 mol），滴加结束，再恒温反应2 h。TLC检测反应结束，过滤，滤饼使用丙酮洗涤，滤液浓缩至干。然后再将上述体系加入饱和氯化钠(4L)和乙酸乙酯(4L)，搅拌30 min。分层后的水相，再使用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，使用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品约570 g，再经过柱层析，得到纯品阿法前列醇（438 g, 1.08 mol），淡黄色液体，纯度>98%，异构体杂质<0.5%，两步收率87.4%，工艺路线总收率59.6%。
在化学领域中氢谱、碳谱和质谱，均为鉴定物质结构所必须谱图，将上述制备的目标产物进行氢谱、碳谱及质谱分析，得到如图1、图2、和图3三张谱图，其中[α]D25 = 35.6(c 1.0, CHCl3)；同时谱图的解析数据如下所示：
图1氢谱的解析数据：
1 (600 MHz, CDCl3) δ H(ppm)= 5.50–5.46 (m, 1H), 5.40–5.35 (m, 1H),4.32-4.29 (brs, 1H), 4.20–4.17 (m, 1H), 4.14–4.12 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.62(ddd, J = 8.8, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 4H), 2.23–2.18 (m, 1H), 2.17–2.07 (m, 2H), 1.82–1.78 (m, 2H), 1.72–1.60 (m, 9H), 1.34–1.08 (m, 6H), 0.90–0.83 (m, 2H)；
图2碳谱的解析数据：
13(150MHz,CDCl3)δ H(ppm)=174.5,129.8,128.8,86.3,83.9,78.8,72.7,62.8,52.0,51.7,44.0,42.7,37.4,35.5,33.4,33.3,33.0,26.7,26.6,26.5,26.0,24.8。
图3质谱的解析数据：
calcd. for C24H38NaO5 [M+Na]+ 429.2611,found 429.2610
νmax(film): 3350, 2912, 2858, 1743, 1442, 1327, 1233, 1179, 1042, 932cm−1。
通过图1、图2和图3以及结合其谱图解析数据，可证明目标产物为阿法前列醇。从实施例的获得的数据可以看出，本发明提供的一种阿法前列醇的合成方法的反应步骤简短，收率约达55%-60%，容易实现工业化生产；且各步反应的工艺条件容易实现，后处理简单，中间体易于纯化；只有一步手性反应，异构体杂质容易控制，得到的产物光学纯度高。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a、将左旋苯甲酰科里内酯和氧化剂加入溶剂中，控制反应温度不高于10℃，进行伯醇氧化反应，得到含醛基的科里内酯，即化合物a2；
步骤b、将化合物a2、叠氮磷酸酯与溶剂在无机碱的催化下进行反应，保持温度在0-5℃，得到炔基化合物，即化合物a3；
步骤c、将化合物a3在有机强碱的作用下、经手性配体胺和钛试剂诱导，与醛进行手性加成反应并维持反应温度在-75℃至-40℃，得到化合物a4；
步骤d、以四氢呋喃为溶剂，采用还原剂将化合物a4进行氧化还原，控制反应温度不高于-40 ℃;得到化合物a5；
步骤e、将化合物a5和上侧链中间体进行Wittig反应，反应温度为-40℃至-20℃,得到化合物a6；
步骤f、将化合物a6的末端羧基进行甲基化反应，反应温度为0-50℃,再经过得到阿法前列醇；
其中，所述钛试剂为Ti(O-i-Pr)4;
所述手性配体胺的结构式为
。
2.根据权利要求1所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，步骤a中，进行伯醇氧化反应后，再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得到含醛基的科里内酯，即化合物a2；
步骤b中，反应后再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到，得到炔基化合物，即化合物a3；
步骤c中，手性加成反应后再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a4；
步骤d中，还原反应再经过猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a5；
步骤e中，Wittig反应后再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到化合物a6；
步骤f中，甲基化反应后再经过萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析得到阿法前列醇。
3.根据权利要求1所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，步骤a中，所述氧化剂为戴斯-马丁、TEMPO、二甲亚砜及乙二酰氯中的一种；所述氧化剂的使用摩尔当量为反应底物的1.0-2.0倍。
4.根据权利要求1所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，步骤b中，所述叠氮磷酸酯的使用摩尔当量为反应底物的1-5倍，所述无机碱的使用摩尔当量为反应底物的2-10倍。
5.根据权利要求1所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，步骤c中，所述有机强碱的使用摩尔当量为反应底物的0.8-1.2倍；所述手性配体胺的使用摩尔当量为反应底物的0.1-0.5倍，所述钛试剂的使用摩尔当量为反应底物的1-2倍。
6.根据权利要求1所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，步骤d中，所述还原剂为二异丁基氢化铝或红铝，所述还原剂的使用摩尔当量为反应底物的3.0-4.0倍。
7.根据权利要求1所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，所述Wittig反应包括：将4-羧丁基三苯基溴化磷、溶剂和四氢呋喃，与有机强碱生成Wittig盐，然后再将化合物a5的四氢呋喃溶液加入反应体系中，即Wittig反应得到化合物a6。
8.根据权利要求7所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，步骤e中，所述溶剂为HMPA，其浓度为0.1-1 mol/L。
9.根据权利要求1所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，步骤f中，所述甲基化反应包括：将化合物a6溶解于溶剂中，接着加入无机碱后，将温度冷却至不高于10℃，然后加入碘甲烷或重氮甲烷进行反应，得到目标产物阿法前列醇。
10.根据权利要求9所述的一种阿法前列醇的合成方法，其特征在于，所述碘甲烷的摩尔使用当量为反应底物的2-5倍；所述重氮甲烷的摩尔使用当量为反应底物的2-5倍；所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| 3-Oxa-15-cyclohexyl Prostaglandin DP Receptor Agonists as Topical Antiglaucoma Agents;Mark R. Hellberg 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20021231;第2031-2049页 * |
| A Novel Route to PGF2α using Triisopropoxy-hept-1-ynyl titanium as Precursor for the β-Side Chain;RAINERM AHRWALD 等;《J. prakt. Chem.》;19901231;第403-413页 * |
| Controlling the Stereochemistry at C-15 in Prostaglandin Synthesis Using a Stereoconvergent Allylsilane Synthesis and a Silyl-to-Hydroxy Conversion;lan Fleming 等;《Tetrahedron Letters》;19951231;第1733-1734页 * |
| Investigation of catalytic activity and catalytic mechanism of chiral amino diol tridentate ligands in the asymmetric addition of aldehydes in the present of methyllithium reagent;An-Lin Zhang 等;《Journal of Organometallic Chemistry》;20140628;第768卷;第50-55页 * |
| Novel synthetic approach to alfaprostol key intermediates via Stille coupling with an alkyne;Sara Monteiro 等;《Tetrahedron Letters》;20170427;第58卷;第2228-2231页 * |
| The synthesis of chiral amino diol tridentate ligands and their enantioselective induction during the addition of diethylzinc to aldehydes;An-lin Zhang 等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20141231;第289-297页 * |
| Total Synthesis of 13-Oxygenated Prostanoids Derived from Arachidonate: An Instance of Extraordinary Variability in the Stereochemical Sense of a Mukaiyama Aldol Reaction;Ken Chow 等;《J. Org. Chem.》;19891231;第54卷;第6016-6018页 * |
| Total Synthesis of 8,12-iso-iPF3r-VI, an EPA-Derived Isoprostane:Stereoselective Introduction of the Fifth Asymmetric Center;Sheila H. Jacobo 等;《J. Org. Chem.》;20060124;第1370-1379页 * |
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