CN113185552A - 一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法 - Google Patents

一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：S1、将丙酚替诺福韦游离碱、氢氧化锂水溶液和含氯有机溶剂混合发生两相反应，得到反应液；S2、通过液相制备柱提取所述反应液中的目标产物，即得所述富马酸丙酚替诺福韦降解杂质。本发明方案利用丙酚替诺福韦游离碱在含有特定碱性物质的水溶液与有机溶剂的两相体系中进行选择性水解反应，得到目标化合物，目标化合物纯度可达98％以上。

Description

一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法。
背景技术
富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir Alafenamide Fumurate，TAF)是核苷酸类逆转录酶抑制剂替诺福韦(Tenofovir)的靶向前药，由美国吉利德(Gilead Sciences)公司开发，商品名Vemlidy，于2016年11月在美国获批上市，用于治疗成年代偿性肝病患者的慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，于2018年11月在国内获批上市。TAF的化学名为N-[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](苯氧基)磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，(2E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)，其化学结构如下：
Figure BDA0003048831340000011
在合成TAF的过程中通常会伴随着一些副产物的生成，如在富马酸丙酚替诺福韦的降解实验中发现：降解杂质N-[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](羟基)磷酰基]-L-丙氨酸(以下简称为“化合物I”)较易产生，这势必影响TAF的药品质量。因此，为更好地对富马酸丙酚替诺福韦进行质量研究，得到该杂质的标准品具有重要意义。若能得到该杂质的标准品，进而用于富马酸丙酚替诺福韦生产中杂质的定性及定量分析，从而提高富马酸丙酚替诺福韦的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
目前，关于合成杂质化合物I标准品的相关现有技术较少，部分相关技术公开了如下制备路线：
Figure BDA0003048831340000021
上述合成路线采用另一杂质(以下简称“化合物II”)与三氟乙酸反应制备得到化合物I。然而，该方法目标产物化合物I在酸性条件下会继续水解，与过量的三氟乙酸成盐，导致杂质含量高，且后处理非常复杂；其次，其利用的原料化合物II并非常用中间体，还存在原料不易得到的缺陷。
因此，提供一种后处理操作简便的制备富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物Ⅰ标准品的方法十分重要。
本背景技术中所陈述内容并不代表承认其属于已公开的现有技术。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，该方法制得的产物后处理操作简便。
根据本发明的一个方面，提出了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，制备方法包括如下步骤：
S1、将丙酚替诺福韦游离碱、氢氧化锂水溶液和含氯有机溶剂混合发生两相反应，得到反应液；
S2、通过液相制备柱提取反应液中的目标产物，即得到富马酸丙酚替诺福韦降解杂质；
其中，富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的结构式如下：
Figure BDA0003048831340000031
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
1、本发明方案利用丙酚替诺福韦游离碱在氢氧化锂水溶液与有机溶剂的两相体系中进行选择性水解反应，得到目标化合物，化合物纯度可达98％以上；
2、本发明的原料简单易得，反应条件易控，产物纯度较高，后处理简单，适合工业化生产富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I，有利于合成富马酸丙酚替诺福韦过程中对该杂质的检测监控；
3、原料丙酚替诺福韦游离碱对酸碱及溶剂的极性等反应环境敏感度较高，酸碱的强度过高或过低，都会引起原料多个位点发生水解(如下结构式中所示的活性位点1、活性位点2和活性位点3)，若选用的碱性物质不当，则可能导致水解的选择性不高，而采用本发明方案的碱性物质及两相溶剂体系，选择性高且可得到纯度较高的产物，而且大幅减化了后处理操作。
丙酚替诺福韦游离碱结构式中所示的活性位点1、活性位点2和活性位点3如下：
Figure BDA0003048831340000032
在本发明的一些实施方式中，制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0003048831340000041
在本发明的一些实施方式中，丙酚替诺福韦游离碱与氢氧化锂的摩尔比为1:3.2～5。当反应液中原料比例过高或过低时，将导致目标产物的产率显著降低。
在本发明的一些优选的实施方式中，丙酚替诺福韦游离碱与氢氧化锂的摩尔比为1:4。当两者的摩尔比为1:4时，产率可≥93％。
在本发明的一些优选的实施方式中，步骤S1中的反应温度为10～40℃；
更优选的，步骤S1中的反应温度为10～15℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，步骤S1中的反应时间为10.1～20h。
在本发明的一些实施方式中，氢氧化锂水溶液与含氯有机溶剂的体积比为1.5～3:5；
更优选的，氢氧化锂水溶液与含氯有机溶剂的体积比为2～2.5:5。
在本发明的一些实施方式中，氢氧化锂水溶液中氢氧化锂的浓度为2.0mol/L～5.0mol/L；
更优选的，氢氧化锂水溶液中氢氧化锂的浓度为2.7～4.5mol/L。
在本发明的一些优选的实施方式中，含氯有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中通过液相制备柱提取的方法为：
待步骤S1反应液分层后，将水层pH值调至3.5～6.5，经中压制备色谱纯化提取反应液中的目标产物，干燥，即得富马酸丙酚替诺福韦降解杂质。分层后，将水相进行调酸处理，利用中压制备色谱纯化水层、冻干，即可得到杂质化合物I，所得化合物I的纯度高达98％以上，可作为杂质对照品使用；反应后处理操作简单，只需除去水相中的盐即可。
在本发明的一些优选的实施方式中，步骤S2中通过液相制备柱提取的方法中pH值为4.5～5.5。
更优先选的，步骤S2中的pH值采用含有酸性物质的水溶液调节得到；
更优选的，酸性物质为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，中压制备色谱采用等度冲洗模式分离目标产物。
在本发明的一些优选实施方式中，等度冲洗模式采用的流动相是体积分数为2.0～5.0％的乙腈水溶液。
在本发明的一些优选实施方式中，等度冲洗模式采用的流速为10～18mL/min。
在本发明的一些优选实施方式中，等度冲洗模式采用的每进样量为80～130mg。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0003048831340000051
是指相应的键可以水解断裂，通过该位点与其它片段、基团进行连接。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1制得的产物的1H NMR图；
图2为本发明实施例1制得的产物的13C NMR图；
图3为本发明实施例1制得的产物的液相色谱图；
图4为本发明实施例1制得的产物的质谱图。
图1和2中字母代表耦合常数分组，其顺序不具有特殊含义，仅为区分。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1(LiOH，3.2eq)
本实施例制备了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质，具体过程为：
S1.向反应瓶中加入4.76g丙酚替诺福韦游离碱，50mL二氯甲烷，搅拌溶解；另取1.34g一水合氢氧化锂以20mL水搅拌溶解后，将得到的一水合氢氧化锂水溶液加入至反应瓶中，于15℃下保温反应15小时，反应完成后，静置分层，二氯甲烷层弃去；
S2.向水相层中滴加2％柠檬酸水溶液调节pH值至4.5，再经中压制备色谱仪纯化后，收集含物料的组分溶液，冻干，得白色固体富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I0.28g。HPLC纯度98.4％；其中中压制备色谱采用等度冲洗分离，流动相为4％的乙腈纯水溶液，流速为18mL/min，进样量为120mg/针。
实施例2(LiOH，3.5eq)
本实施例制备了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质，具体过程为：
S1.向反应瓶中加入4.76g丙酚替诺福韦游离碱，50mL二氯甲烷，搅拌溶解；另取1.47g一水合氢氧化锂以20mL水搅拌溶解后，将得到的一水合氢氧化锂水溶液加入至反应瓶中，于15℃下保温反应15小时，反应完成后，静置分层，二氯甲烷层弃去；
S2.向水相层中滴加2％醋酸水溶液调节pH值至4.5，再经中压制备色谱仪纯化后，收集含物料的组分溶液，冻干，得白色固体富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I 0.88g。HPLC纯度99.1％；其中中压制备色谱采用等度冲洗分离，流动相为4％的乙腈纯水溶液，流速为16mL/min，进样量为120mg/针。
实施例3(LiOH，4.0eq)
本实施例制备了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质，具体过程为：
S1.向反应瓶中加入4.76g丙酚替诺福韦游离碱，50mL二氯甲烷，搅拌溶解；另取1.68g一水合氢氧化锂以20mL水搅拌溶解后，将得到的一水合氢氧化锂水溶液加入至反应瓶中，于15℃下保温反应15小时，反应完成后，静置分层，二氯甲烷层弃去；
S2.向水相层中滴加2％柠檬酸水溶液调节pH值至4.5，再经中压制备色谱仪纯化后，收集含物料的组分溶液，冻干，得白色固体富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I2.66g。HPLC纯度99.4％；其中中压制备色谱采用等度冲洗分离，流动相为4％的乙腈纯水溶液，流速为13mL/min，进样量为90mg/针。
实施例4(LiOH，4.5eq)
本实施例制备了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质，具体过程为：
S1.向反应瓶中加入4.76g丙酚替诺福韦游离碱，50mL二氯甲烷，搅拌溶解；另取1.89g一水合氢氧化锂以20mL水搅拌溶解后，将得到的一水合氢氧化锂水溶液加入至反应瓶中，于15℃下保温反应15小时，反应完成后，静置分层，二氯甲烷层弃去；
S2.向水相层中滴加2％柠檬酸水溶液调节pH值至4.5，再经中压制备色谱仪纯化后，收集含物料的组分溶液，冻干，得白色固体富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I0.72g。HPLC纯度98.9％；其中中压制备色谱采用等度冲洗分离，流动相为4％的乙腈纯水溶液，流速为16mL/min，进样量为110mg/针。
实施例5(LiOH，5.0eq)
本实施例制备了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质，具体过程为：
S1.向反应瓶中加入4.76g丙酚替诺福韦游离碱，50mL二氯甲烷，搅拌溶解；另取2.10g一水合氢氧化锂以25mL水搅拌溶解后，将得到的一水合氢氧化锂水溶液加入至反应瓶中，于10℃下保温反应20小时，反应完成后，静置分层，二氯甲烷层弃去，将水相层控制内温20℃；
S2.向水相层中滴加2％醋酸水溶液调节pH值至5.0，再经中压制备色谱仪纯化后，收集含物料的组分溶液，冻干，得白色固体富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I 0.27g，HPLC纯度98.8％；其中中压制备色谱采用等度冲洗分离，流动相为4％的乙腈纯水溶液，流速为15mL/min，进样量为110mg/针。
实施例6～9
本实施例制备了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质，与实施例1基本相同，其区别在于，丙酚替诺福韦游离碱与氢氧化锂的物质的量之比(在表1中用A表示)不同，具体如表1所示。
表1
Figure BDA0003048831340000081
对比例1～4
本对比例制备了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质，与实施例1基本相同，其区别在于，碱性物质不同，具体如表2所示。
表2
Figure BDA0003048831340000082
试验例
本试验例测试了实施例1～9制备的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I的结构。
其中：
实施例1制得的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I的核磁共振氢谱、碳谱、液相色谱(liquid chromatography，LC)、质谱(mass spectrometry，MS)表征结果分别如图1～4所示。其他实施例2～9的表征结果与图1～4类似，为避免冗余，未一一赘述。
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.02(s,1H),7.94(s,1H),4.15(dd,J＝14.7,3.8Hz,1H),4.05(dd,J＝14.6,6.2Hz,1H),3.79(td,J＝6.3,3.9Hz,1H),3.49–3.42(m,2H),3.33(dd,J＝12.8,8.9Hz,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝6.3Hz,3H).；
13C NMR(101MHz,Deuterium Oxide)δ183.00(d,J＝5.3Hz),155.17,152.07,148.81,143.16,117.77,75.62,75.50,66.54,65.11,52.17,47.73,22.04,15.93.
[M+H+]：359。
实施例1～9和对比例1～4中反应液中产率如表3：
表3
Figure BDA0003048831340000091
通过表3可以看出所选碱性物质的碱性强弱对是否有产物生成影响很明显，由此表明，碱性太强时，原料容易水解过度；碱性较弱时，无目标产物生成。此外，同一碱性物质的不同用量对转化率也有一定的影响，添加量过多或过少均会使得转化率降低。因此，一水合氢氧化锂具有很高的反应选择性，并且其物质的用量对收率有较大影响。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S1、将丙酚替诺福韦游离碱、氢氧化锂水溶液和含氯有机溶剂混合发生两相反应，得到反应液；
S2、通过液相制备柱提取所述反应液中的目标产物，即得到富马酸丙酚替诺福韦降解杂质；
其中，所述富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的结构式如下：
Figure FDA0003048831330000011
2.根据权利要求1所述富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述丙酚替诺福韦游离碱与所述氢氧化锂的摩尔比为1:3.2～5。
3.根据权利要求1所述富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的所述反应温度为10～40℃。
4.根据权利要求1所述富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的所述反应时间为10.1～20h。
5.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述氢氧化锂水溶液与所述含氯有机溶剂的体积比为1.5～3:5；所述氢氧化锂水溶液中氢氧化锂的浓度为2.0mol/L～5.0mol/L。
6.根据权利要求5所述的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述含氯有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的一种或多种。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中通过所述液相制备柱提取的方法为：
待所述步骤S1中所述反应液分层后，将水层pH值调至3.5～6.5，经中压制备色谱纯化提取所述反应液中的目标产物、干燥，即得所述富马酸丙酚替诺福韦降解杂质。
8.根据权利要求7所述的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中通过液相制备柱提取的方法中pH值为4.5～5.5。
9.根据权利要求7所述的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述中压制备色谱采用等度冲洗模式分离所述目标产物。
10.根据权利要求8所述的富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述等度冲洗模式采用的流动相是体积分数为2.0～5.0％的乙腈水溶液。
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