CN107669737A - 一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂及其制备方法，该复方制剂，按重量份数计，由以下组份组成：麦考酚钠25～35份，丹参8～10份，川芎6～8份，当归3～4份，黄芪3～4份，雷公藤1～2份，红花1～2份，填充剂6～8份，粘合剂3～5份，崩解剂6～8份，稀释剂2～3份，助流剂1～2份，润滑剂0.5～1份，肠溶包衣材料6～8份。本发明所揭示的复方制剂由肠溶迟释的麦考酚钠和胃溶速释的中药提取物组成，该复方制剂能够避免胃肠道不良反应，并通过中药提取物可以显著地减弱长期服用该复方制剂中麦考酚钠所导致的副作用，显著降低了降低皮肤癌、淋巴肿瘤及其他与免疫抑制有关的病变的概率。

Description

一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂及其制备方法。

背景技术

随着医学技术水平的提高，器官移植是治疗多种末期疾病的方式得到一定的发展，为晚期肝病患者和肾功能不全患者痊愈带来了一定的希望，但绝大部分器官移植都是异种移植，所以常见术后免疫排斥等不良反应，导致器官存活率较低及其他疾病的一系列术后综合征，因此术后的药物治疗显得尤为重要。

在众多的免疫抑制剂中，吗替麦考酚酯(MMF)是一种新型抗代谢类免疫抑制剂，其在体内的活性成分麦考酚酸(MPA)通过特异地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的活性，从而抑制淋巴B、T细胞的增殖作用，因而具有强大免疫抑制作用。相比于其他免疫抑制剂，MMF的肝脏、肾脏、骨髓的毒性均较低，而且没有导致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用，但其缺点是在体内水解后的MPA对胃肠道有较强的不良反应，严重时会出现消化道出血。

麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)是一种MPA钠盐形式的药物，其作用机理和疗效与MMF相同，但EC-MPS是在小肠中崩解释放，有效地降低了MPA所导致的胃肠道不良反应。但与其他免疫抑制剂类似，接受EC-MPS治疗的患者也会增加皮肤癌、淋巴肿瘤和其他肿瘤的发生概率，同时还会增加感染易感性，有资料表明这些副作用的出现大多与机体的免疫下降有关。

目前麦考酚钠上市的剂型主要有麦考酚钠肠溶片，对于长期服用该药物的患者来说，患皮肤癌、淋巴肿瘤及其他与免疫抑制有关的病变的概率将会明显增加，严重影响疗效和患者的身心健康。

有鉴于此，有必要对现有技术中的治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂及其制备方法，降低采用麦考酚钠作为抗排斥抑制剂的制剂对器官移植患者术后长期服用所导致的各种副作用，降低皮肤癌、淋巴肿瘤及其他与免疫抑制有关的病变的概率。

为实现上述第一个发明目的，本发明提供了一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂，按重量份数计，由以下组份组成：

麦考酚钠25～35份，丹参8～10份，川芎6～8份，当归3～4份，黄芪3～4份，雷公藤1～2份，红花1～2份，填充剂6～8份，粘合剂3～5份，崩解剂6～8份，稀释剂2～3份，助流剂1～2份，润滑剂0.5～1份，肠溶包衣材料6～8份。

作为本发明的进一步改进，所述复方制剂为胶囊、片剂、混悬剂或者颗粒剂。

同时，本发明还公开了一种制备上述所示出的治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)：将麦考酚钠、填充剂、崩解剂、稀释剂过筛后，投入湿法造粒机中预混，加入处方量的粘合剂制备软材；

步骤(2)：将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸；

步骤(3)：将肠溶包衣材料按5～10％固含量的添加比例溶解于浓度为90wt％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

步骤(4)：将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式进行微丸包衣，达到增重要求后，停止包衣并继续鼓风干燥，得麦考酚钠肠溶微丸；

步骤(5)：用水或乙醇煎煮处方量的丹参、川芎、雷公藤、当归、红花和黄芪，提取液浓缩，获得中药提取物；

步骤(6)：将中药提取物干燥后粉碎，使用低粘性润湿剂湿法制粒，干燥，获得中药提取物颗粒，中药提取物颗粒的含水率为1～3％；

步骤(7)：将助流剂和润滑剂加入中药提取物颗粒与麦考酚钠肠溶微丸中充分混合，得复方制剂。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的微丸的平均粒径为100～200微米；所述步骤(4)中的麦考酚钠肠溶微丸的平均粒径为300～500微米。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的复方制剂由肠溶迟释的麦考酚钠和胃溶速释的中药提取物组成，该复方制剂能够避免胃肠道不良反应，并通过中药提取物可以显著地减弱长期服用该复方制剂中麦考酚钠所导致的副作用，显著降低了降低皮肤癌、淋巴肿瘤及其他与免疫抑制有关的病变的概率。

附图说明

图1为实施例一与实施例二中所揭示的复方制剂中的麦考酚钠的溶出度曲线图。

具体实施方式

下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

在本发明中，针对单纯采用麦考酚钠所产生的副作用，在不影响麦考酚钠对器官移植患者术后抗排斥的治疗效果的基础上，添加中药，起到了正本清源的作用。在防治疾病及改善西药副作用等方面取得了显著成效，其作用机理主要有：改善机体血液循环，活血化疲药增加机体血流量，改善局部乏氧状态。目前这类中药中，活血化瘀类中药如丹参、川芎，补气类药物如黄芪等疗效显著。

本发明所揭示的一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂(以下简称“复方制剂”)能够极大的减弱麦考酚钠的副作用，达到更加优化的治疗。活血化瘀类中药如丹参、川芎、雷公藤、当归、红花和黄芪等具有活血化瘀功能的中药。

现代研究证实，活血中药大多具有促流和抗凝作用，而化瘀中药大多具有抗栓溶栓作用。在免疫调方面，循还***为人体免疫功能的基础，是免疫组件的载体，气血欠佳直接影响免疫功能的素质，活血化瘀可提升人体免疫功能，防治癌变。活血化瘀类的中药可以影响肿瘤细胞癌基因的表达及合成的，并通过抑制血小板聚集防止瘤细胞滞留、降低纤维蛋白含量，增加纤维蛋白溶解，抑制肿瘤细胞的侵袭粘附。使瘀阻的络脉再通，疼痛缓解，亦可以通过化瘀消除癌瘤产生的病理因素，达到抑癌缩瘤、控制肿瘤发展的目的，从而解除癌症发生的病理生理机制。因此，活血化瘀类中药与麦考酚钠联合治疗，在增强疗效的同时，还能降低麦考酚钠所导致的副作用，并显著降低长期服用免疫抑制剂类的西药所导致的罹患皮肤癌、淋巴肿瘤及其他与免疫抑制有关的病变的概率。

实施例一：

本实施例公开了一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂的第一种具体实施方式。该复方制剂具体为胶囊，其处方如下所示：

麦考酚钠1500g、无水乳糖(填充剂)352g、聚维酮K30(粘合剂)220g、淀粉(稀释剂)132g、交联聚维酮(崩解剂)352g、胶态二氧化硅(助流剂)60g、硬脂酸镁(润滑剂)30g、包衣材料352g、丹参440g、川芎350g、当归175g、黄芪175g、雷公藤85g、红花85g。

共制成10000粒胶囊。

该复方制剂的制备方法如下所示。

将处方量中的麦考酚钠、填充剂、崩解剂等原料过100目筛，备用。

步骤(1)：将麦考酚钠、填充剂、崩解剂、稀释剂过筛后，投入湿法造粒机中预混，加入处方量的粘合剂制备软材。

步骤(2)：将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸。具体的，微丸的平均粒径为100微米。

步骤(3)：将肠溶包衣材料按5～10％固含量的添加比例溶解于浓度为90wt％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液。

步骤(4)：将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式进行将包衣液进行微丸包衣，达到增重要求后，停止包衣并继续鼓风干燥，得麦考酚钠肠溶微丸。具体的，麦考酚钠肠溶微丸的平均粒径为300微米。

步骤(5)：用水煎煮处方量的丹参、川芎、雷公藤、当归、红花和黄芪，提取液浓缩，获得中药提取物。

步骤(6)：将中药提取物干燥后粉碎，使用低粘性润湿剂(例如75wt％的乙醇溶液)湿法制粒，干燥，获得中药提取物颗粒，中药提取物颗粒的含水率为1％。

步骤(7)：将中药提取物颗粒与麦考酚钠肠溶微丸充分混合，投入混合罐中并加入助流剂、润滑剂，混合均匀，得混合后的物料。最后将混合后的物料装入胶囊填充机中，充填，抛光后即得复方胶囊。

实施例二：

本实施例公开了一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂的第一种具体实施方式。该复方制剂具体为片剂，其处方如下所示：

麦考酚钠1750g、无水乳糖380g、聚维酮K30 230g、淀粉134g、交联聚维酮346g、胶态二氧化硅65g、硬脂酸镁35g、包衣材料360g、丹参400g、川芎360g、当归180g、黄芪180g、雷公藤80g、红花80g。

共制成10000片片剂。

该复方制剂的制备方法如下所示。

将处方量中的麦考酚钠、填充剂、崩解剂等原料过100目筛，备用。

步骤(1)：将麦考酚钠、填充剂、崩解剂、稀释剂过筛后，投入湿法造粒机中预混，加入处方量的粘合剂制备软材。

步骤(2)：将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸。具体的，微丸的平均粒径为200微米。

步骤(3)：将肠溶包衣材料按5～10％固含量的添加比例溶解于浓度为90wt％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液。

步骤(4)：将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式进行将包衣液进行微丸包衣，达到增重要求后，停止包衣并继续鼓风干燥，得麦考酚钠肠溶微丸。具体的，麦考酚钠肠溶微丸的平均粒径为500微米。同时，将上述麦考酚钠肠溶微丸与处方量的硬脂酸镁混合，得中间体Ⅰ。

步骤(5)：用乙醇煎煮处方量的丹参、川芎、雷公藤、当归、红花和黄芪，提取液浓缩，获得中药提取物。

步骤(6)：将中药提取物干燥后粉碎，使用低粘性润湿剂(例如75wt％的乙醇溶液)湿法制粒，干燥，获得中药提取物颗粒，中药提取物颗粒的含水率为3％。然后将中药提取物颗粒加入润滑剂并混合均匀，得中间体Ⅱ。

步骤(7)：将中间体Ⅰ压制得到片芯后，将中间体Ⅱ再填充并在压片机中进行二次压片，以得到最终的复方片剂。

本领域的技术人员可以合理预测到，也可将步骤步骤(4)所制得的麦考酚钠肠溶微丸与步骤(6)所得到的中药提取物颗粒充分混合后，制成复方颗粒剂。

结合图1所示，根据实施例一与实施例二中的处方工艺制备得胶囊和片剂，按照肠溶制剂的溶出方法进行溶出试验。

酸中溶出试验：

分别量取0.1mol/L盐酸溶液750ml置各溶出杯内，待温度恒定后，投入供试品6粒/片，设置溶出仪参数，在30、60、90、120min时间点分别取适量溶液，滤过，用高效液相测定麦考酚钠含量，计算在盐酸介质中的释放度。酸中溶出的测试数据用于模仿人体胃部的胃酸环境，以测试复方制剂在胃中的溶出度数据。

缓冲液中溶出试验：

在上述酸溶液中加入预热至37±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液，250ml(必要时用2mol/L的盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)，在125、130、135、145、155、165min时间点分别取样适量溶液，滤过，计算麦考酚钠释放度。

溶出试验数据及溶出度曲线如下表一所示。

表一

结合图1所示，可见，实施例一和实施例二所得样品，在酸介质中麦考酚钠释放度均小于10％，在缓冲液介质中能够快速崩解释放。前120分钟就是在酸介质中的溶出释放度，上分别是3.10％和7.15％。药典规定肠溶制剂在酸中溶出不得大于10％且在缓冲液中能迅速崩解释放。且实施例一相对于实施例二而言，在胃中具有更慢的释放速度，可进一步减少麦考酚钠对胃部的刺激。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.一种治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂，其特征在于，按重量份数计，由以下组份组成：

麦考酚钠25～35份，丹参8～10份，川芎6～8份，当归3～4份，黄芪3～4份，雷公藤1～2份，红花1～2份，填充剂6～8份，粘合剂3～5份，崩解剂6～8份，稀释剂2～3份，助流剂1～2份，润滑剂0.5～1份，肠溶包衣材料6～8份。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为胶囊、片剂、混悬剂或者颗粒剂。

3.一种制备如权利要求1所述的治疗器官移植后免疫排斥反应的复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)：将麦考酚钠、填充剂、崩解剂、稀释剂过筛后，投入湿法造粒机中预混，加入处方量的粘合剂制备软材；

步骤(2)：将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸；

步骤(3)：将肠溶包衣材料按5～10％固含量的添加比例溶解于浓度为90wt％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

步骤(4)：将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式进行微丸包衣，达到增重要求后，停止包衣并继续鼓风干燥，得麦考酚钠肠溶微丸；

步骤(5)：用水或乙醇煎煮处方量的丹参、川芎、雷公藤、当归、红花和黄芪，提取液浓缩，获得中药提取物；

步骤(6)：将中药提取物干燥后粉碎，使用低粘性润湿剂湿法制粒，干燥，获得中药提取物颗粒，中药提取物颗粒的含水率为1～3％；

步骤(7)：将助流剂和润滑剂加入中药提取物颗粒与麦考酚钠肠溶微丸中充分混合，得复方制剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的微丸的平均粒径为100～200微米；所述步骤(4)中的麦考酚钠肠溶微丸的平均粒径为300～500微米。