CN112494481A

CN112494481A - 一种抑制肾移植后排斥反应的药物组合物

Info

Publication number: CN112494481A
Application number: CN202011550753.1A
Authority: CN
Inventors: 郁晨燕; 张峰; 朱丽; 黄红红; 丁健; 李标有
Original assignee: Zhuohe Pharmaceutical Group Co ltd
Current assignee: Zhuohe Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2020-12-24
Publication date: 2021-03-16

Abstract

本发明公开了一种抑制肾移植后排斥反应的药物组合物，其包括：含麦考酚钠的缓释包衣部20‑50％，含阿魏酸钠的速释包衣部30‑70％，药学上可接受的辅料0.5‑10％。本发明提供的抑制肾移植后排斥反应的药物组合物，通过降低麦考酚钠的使用量来降低不良反应的发生概率。

Description

一种抑制肾移植后排斥反应的药物组合物

技术领域

本发明涉及药学领域，特别涉及一种抑制肾移植后排斥反应的药物组合物。

背景技术

患者在进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫***识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除的免疫学反应。虽然目前临床上用于治疗移植排斥反应的药物很多，但由于免疫抑制的作用，这些药物还可能增加感染的机会，也能引发淋巴癌，皮肤癌和恶性肿瘤等疾病。

根据现有技术可知，当归萃取物阿魏酸钠可广泛用于各种肿瘤，对血虚羸瘦的中晚期癌症或手术、放疗、化疗后正气虚弱之患者，亦可选用当归，以扶正抗癌。阿魏酸钠和当归多醣对单核-巨噬细胞***有明显的刺激作用，对免疫功能低下的机体也有免疫调解和恢复作用。当归对健康人的淋巴细胞转化也有促进作用。阿魏酸钠对多种致炎剂引起的急性毛细血管通透性增高、组织水肿及慢性损伤均有显著抑制作用，且能抑制炎症后期肉芽组织增生，但不影响肾上腺及胸腺的重量，提示其抗炎作用不依赖于垂体—肾上腺***。当归水提取物对腹腔注射醋酸引起的扭体反应表现出镇痛作用，其镇痛作用强度为乙酰水杨酸钠的1.7倍。

但是，现有技术中，并未将阿魏酸钠和麦考酚钠组合使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种抑制肾移植后排斥反应的药物组合物，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。

本发明提供了一种抑制肾移植后排斥反应的药物组合物，其包括：

含麦考酚钠的缓释包衣部20-50％，含阿魏酸钠的速释包衣部30-70％，药学上可接受的辅料0.5-10％。

在某些实施方式中，缓释包衣部按照质量百分比包括麦考酚钠20-50％，填充剂5-30％，崩解剂5-20％，粘合剂1-10％，助流剂0.5-3％，润滑剂0.5-2％。

在某些实施方式中，速释包衣部按照质量百分比包括阿魏酸钠30-70％，填充剂5-30％，崩解剂5-20％，粘合剂1-10％，助流剂0.5-3％，润滑剂0.5-2％。

在某些实施方式中，填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在某些实施方式中，崩解剂选自玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在某些实施方式中，粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或者两种以上任意比例的混合物。

在某些实施方式中，助流剂选自滑石粉和胶态二氧化硅中一种或者两种任意比例的混合物。

在某些实施方式中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉中一种或者两种以上任意比例的混合物。

在某些实施方式中，缓释包衣部还包括肠溶包衣层，所述速释包衣部还包括速释包衣层。

在某些实施方式中，药物组合物为胶囊剂、片剂或颗粒剂。

与现有技术单独使用麦考酚钠相比相比，本发明的有益效果是：本发明提供的抑制肾移植后排斥反应的药物组合物，一方面，通过降低麦考酚钠的使用量来降低不良反应的发生概率。另一方面，该组合物在人体胃部呈酸性的环境下不易溶出，在人体肠道中具有良好的溶出度，使得药物在小肠中被毛细血管吸收并进入血液循环***，从而降低不良反应的发生概率。

具体实施方式

下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。

本发明提供的抑制肾移植后排斥反应的药物组合物，其包括：含麦考酚钠的缓释包衣部20-50％，含阿魏酸钠的速释包衣部30-70％，药学上可接受的辅料0.5-10％。

下面结合各实施例对本发明进行进一步详细的说明。各实施例公开的抑制肾移植后排斥反应的药物组合物为颗粒剂，其含量如各实施例所示：

实施例1

实施例2

实施例3

上述实施例中，药物组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：

步骤(1)、将麦考酚钠和阿魏酸钠分别过60目筛备用。

步骤(2)、将麦考酚钠、无水乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅混合，将聚维酮K30加入70wt％乙醇溶液中，该溶液作为粘合剂采用流化床一步制粒，喷雾完成后，50℃干燥30min，而后喷入包衣液包衣，喷雾完成后40℃干燥60min即得麦考酚钠颗粒。

步骤(3)、将阿魏酸钠、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、胶态二氧化硅混合，将聚维酮K30配制成8％水溶液，该溶液作为粘合剂采用流化床一步制粒，喷雾完成后，60℃干燥30min，而后喷入包衣液包衣，喷雾完成后50℃干燥30min即得阿魏酸钠颗粒。

步骤(4)、将两种颗粒加入混合机中，再加入药学可接受的辅料，30HZ混合3-7min，混合均匀制成中间体。

步骤(5)、将上述中间体压片制成片剂，考察体外溶出情况。

酸中溶出试验：

分别量取0.1mol/L盐酸溶液750ml置各溶出杯内，待温度恒定后，投入按照上述方法制备的供试品6片，设置溶出仪的参数，分别在10/20/30/45/60/90/120min取适量溶液，滤过，用高效液相测定麦考酚钠和阿魏酸钠含量，计算在盐酸介质中的释放度。酸中溶出的测试数据用于模仿人体胃部的胃酸环境，要求麦考酚钠在酸中的溶出量＜10％。

缓冲液中溶出试验：

在上述酸溶液中加入预热至37±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液，250ml(必要时用2mol/L的盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)，分别在130、140、150、160、180min时间点分别取样适量溶液，滤过，计算麦考酚钠释放度。

下表为实施例1-3中得到的麦考酚钠体外累积释放度的测试结果：

由上表可以看出，麦考酚钠在酸中基本不溶，在中性条件下溶出度良好。由此可见，本发明所揭示的抑制肾移植后的排斥反应的药物组合物在人体胃部呈酸性的环境下不易溶出，而在人体肠道中具有良好的溶出度，因此，在小肠中被毛细血管吸收并进入血液循环***。

下表为实施例1-3中得到的阿魏酸钠体外累积释放度的测试结果：

下表是对327例肾脏移植的患者使用实施例3发明的药物组合物和使用市售麦考酚钠肠溶片的不良反应监测数据：

由上表可知，本发明提供的药物组合物通过降低麦考酚钠的摄取量能明显降低淋巴瘤、皮肤癌和其他恶性肿瘤的发生概率，效果也明显优于市售品。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

Claims

1.一种抑制肾移植后排斥反应的药物组合物，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释包衣部按照质量百分比包括麦考酚钠20-50％，填充剂5-30％，崩解剂5-20％，粘合剂1-10％，助流剂0.5-3％，润滑剂0.5-2％。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述速释包衣部按照质量百分比包括阿魏酸钠30-70％，填充剂5-30％，崩解剂5-20％，粘合剂1-10％，助流剂0.5-3％，润滑剂0.5-2％。

4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或者两种以上任意比例的混合物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂选自滑石粉和胶态二氧化硅中一种或者两种任意比例的混合物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉中一种或者两种以上任意比例的混合物。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释包衣部还包括肠溶包衣层，所述速释包衣部还包括速释包衣层。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂、片剂或颗粒剂。