CN110787206A - 一种含有麦考酚钠的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有麦考酚钠的药物组合物及其制备方法，包括由如下组分组成：麦考酚钠，第二类治疗剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，肠溶衣材料。本发明提供的含有麦考酚钠的药物组合物，减少了麦考酚钠的使用剂量，减少了毒副作用，麦考酚钠与第二类治疗剂的化学成分在药剂释放形式上不同，麦考酚钠可以缓释或控释的形式出现，而第二类治疗剂以常规的药剂释放形式或速释的药剂释放形式出现，以改善麦考酚钠与第二类治疗剂在起效或代谢方面的时间差异所造成的血药浓度的不协同作用，对不同药物的疗效有协同作用。

Description

一种含有麦考酚钠的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种含有麦考酚钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

器官移植已成为现代医学治疗末期器官功能衰竭的有效手段，但由于移植器官的排斥反应使器官移植的成功率受到严重影响，近年来国内外学者对抗移植排斥反应的药物进行了大量的研究，包括环抱素A、FK506、霉酚酸酷(晓悉)、特异性单克隆抗体等。

麦考酚钠是麦考酚酸(MPA)的钠盐。麦考酚酸(MPA)是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤DNA的合成。麦考酚酸(MPA)对淋巴细胞的抑制作用较对其它细胞强，因为T、B淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其它细胞还可以通过补救途径合成。因此，麦考酚酸(MPA)的作用是对钙神经蛋白抑制剂(干扰细胞因子的转录和静止期的T淋巴细胞)的补充。

由于这些药物的毒副作用较大，对于现有技术中单纯采用麦考酚钠作为治疗器官移植后接受免疫抑制剂治疗的患者而言，容易诱发感染、肿瘤等，增加皮肤癌、淋巴肿瘤和其他肿瘤的发生概率，对肝脏、肾脏造成损害，且长期应用这些药物价格昂贵，患者难以承受。

发明内容

本发明的目的一在于公开一种含有麦考酚钠的药物组合物，减少麦考酚钠的使用剂量，减少毒副作用，麦考酚钠与第二类治疗剂的化学成分在药剂释放形式上不同，麦考酚钠可以缓释或控释的形式出现，而第二类治疗剂以常规的药剂释放形式或速释的药剂释放形式出现，以改善麦考酚钠与第二类治疗剂在起效或代谢方面的时间差异所造成的血药浓度的不协同作用，对不同药物的疗效有协同作用。

为实现上述目的，本发明提供了一种含有麦考酚钠的药物组合物，包括由如下组分组成：麦考酚钠，第二类治疗剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，肠溶衣材料。

在一些实施方式中，各组分的重量份数如下：麦考酚钠10-80份，第二类治疗剂10-55份，填充剂8-30份，粘合剂3-8份，崩解剂2-8份，润滑剂0.5-3份，肠溶衣材料2-10份。

在一些实施方式中，所述第二类治疗剂为山茱萸、灯盏花、杜丹皮、黄连、白术、五味子、乌梅中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施方式中，所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施方式中，所述粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施方式中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

在一些实施方式中，所述肠溶衣材料选自丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ两种任意比例的混合物。

本发明的目的二在于公开一种含有麦考酚钠的药物组合物的制备方法，用以制备减少麦考酚钠的使用剂量，减少毒副作用，对不同药物的疗效有协同作用的药物组合物。

为实现上述目的，本发明提供了一种含有麦考酚钠的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、称取麦考酚钠与第二类治疗剂碎后过筛备用；

步骤二、称取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂并过筛备用；

步骤三、将过筛后的麦考酚钠、第二类治疗剂、填充剂、崩解剂、粘合剂投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量纯化水制备软材；

步骤四、将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸；

步骤五、将肠溶衣材料溶解于乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液。

步骤六、将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式用包衣液对微丸进行包衣，包衣结束后继续鼓风干燥；

步骤七、将包衣后的麦考酚钠微丸加入混合机中，再加入润滑剂，混合均匀得总混物料。

在一些实施方式中，还包括步骤八、在胶囊填充机上使用胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成胶囊剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的含有麦考酚钠的药物组合物，减少了麦考酚钠的使用剂量，减少了毒副作用，麦考酚钠与第二类治疗剂的化学成分在药剂释放形式上不同，麦考酚钠可以缓释或控释的形式出现，而第二类治疗剂以常规的药剂释放形式或速释的药剂释放形式出现，以改善麦考酚钠与第二类治疗剂在起效或代谢方面的时间差异所造成的血药浓度的不协同作用，对不同药物的疗效有协同作用。

具体实施方式

下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

实施例一：

本实施例公开了一种含有麦考酚钠的药物组合物，包括由如下组分组成：麦考酚钠，第二类治疗剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，肠溶衣材料。各组分的重量份数如下：麦考酚钠10-80份，第二类治疗剂10-55份，填充剂8-30份，粘合剂3-8份，崩解剂2-8份，润滑剂0.5-3份，肠溶衣材料2-10份。所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂中的一种。

所述第二类治疗剂为山茱萸、灯盏花、杜丹皮、黄连、白术、五味子、乌梅中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述肠溶衣材料选自丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ两种任意比例的混合物。

在本实施例中，麦考酚钠110g，第二类治疗剂：山茱萸40g，填充剂：玉米淀粉24g，粘合剂：羟丙基纤维素4g，崩解剂：预胶化淀粉8g，润滑剂：硬脂酸镁2g，肠溶衣材料：丙烯酸树脂Ⅲ12g。

本实施例还公开了一种含有麦考酚钠的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、称取麦考酚钠与山茱萸碎后过80目筛备用；

步骤二、称取玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，并将其过40目筛备用；

步骤三、将过筛后的麦考酚钠、山茱萸、玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量纯化水制备软材；

步骤四、将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸，微丸的平均粒径为150微米；

步骤五、将肠溶衣材料按8％固含量的添加比例溶解于浓度为75wt％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

步骤六、将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式用包衣液对微丸进行包衣，包衣结束后继续鼓风干燥，直至水分＜1.0％取出；

步骤七、将包衣后的麦考酚钠微丸加入混合机中，再加入硬脂酸镁，混合均匀得总混物料；

步骤八、在胶囊填充机上使用胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成胶囊剂。

实施例二：

本实施例公开了一种含有麦考酚钠的药物组合物，包括由如下组分组成：麦考酚钠，第二类治疗剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，肠溶衣材料。各组分的重量份数如下：麦考酚钠10-80份，第二类治疗剂10-55份，填充剂8-30份，粘合剂3-8份，崩解剂2-8份，润滑剂0.5-3份，肠溶衣材料2-10份。所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂中的一种。

所述第二类治疗剂为山茱萸、灯盏花、杜丹皮、黄连、白术、五味子、乌梅中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述肠溶衣材料选自丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ两种任意比例的混合物。

在本实施例中，麦考酚钠74g，第二类治疗剂：黄连74g，填充剂：玉米淀粉26g，粘合剂：羟丙基纤维素4g，崩解剂：预胶化淀粉8g，润滑剂：硬脂酸镁2g，肠溶衣材料：丙烯酸树脂Ⅲ12g。

本实施例还公开了一种含有麦考酚钠的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、称取麦考酚钠与黄连碎后过80目筛备用；

步骤二、称取玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，并将其过40目筛备用；

步骤三、将过筛后的麦考酚钠、黄连、玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量纯化水制备软材；

步骤四、将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸，微丸的平均粒径为150微米；

步骤五、将肠溶衣材料按8％固含量的添加比例溶解于浓度为75wt％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

步骤六、将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式用包衣液对微丸进行包衣，包衣结束后继续鼓风干燥，直至水分＜1.0％取出；

步骤七、将包衣后的麦考酚钠微丸加入混合机中，再加入硬脂酸镁，混合均匀得总混物料；

步骤八、在胶囊填充机上使用胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成胶囊剂。

实施例三：

本实施例公开了一种含有麦考酚钠的药物组合物，包括由如下组分组成：麦考酚钠，第二类治疗剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，肠溶衣材料。各组分的重量份数如下：麦考酚钠10-80份，第二类治疗剂10-55份，填充剂8-30份，粘合剂3-8份，崩解剂2-8份，润滑剂0.5-3份，肠溶衣材料2-10份。所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂中的一种。

所述第二类治疗剂为山茱萸、灯盏花、杜丹皮、黄连、白术、五味子、乌梅中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述肠溶衣材料选自丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ两种任意比例的混合物。

在本实施例中，麦考酚钠46g，第二类治疗剂：黄连46g和山茱萸46g，填充剂：玉米淀粉28g，粘合剂：羟丙基纤维素10g，崩解剂：预胶化淀粉10g，润滑剂：硬脂酸镁2g，肠溶衣材料：丙烯酸树脂Ⅲ12g。

本实施例还公开了一种含有麦考酚钠的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、称取麦考酚钠、黄连、山茱萸碎后过80目筛备用；

步骤二、称取玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，并将其过40目筛备用；

步骤三、将过筛后的麦考酚钠、山茱萸、黄连、玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量纯化水制备软材；

步骤四、将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸，微丸的平均粒径为150微米；

步骤五、将肠溶衣材料按8％固含量的添加比例溶解于浓度为75wt％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

步骤六、将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式用包衣液对微丸进行包衣，包衣结束后继续鼓风干燥，直至水分＜1.0％取出；

步骤七、将包衣后的麦考酚钠微丸加入混合机中，再加入硬脂酸镁，混合均匀得总混物料；

步骤八、在胶囊填充机上使用胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成胶囊剂。

针对实施例一、实施例二、实施例三中制得的胶囊剂，采用转篮法进行体外溶出实验，用高效液相色谱法检测溶出液中药物浓度，计算组合物中麦考酚钠的溶出度。

酸中溶出试验：分别量取0.1mol/L盐酸溶液750ml置各溶出杯内，待温度恒定后，投入供试品，设置溶出仪参数，在30min、60min、90min、120min时间点分别取适量溶液，滤过，用高效液相测定麦考酚钠含量，计算在盐酸介质中的释放度。酸中溶出的测试数据用于模仿人体胃部的胃酸环境，以测试复方制剂在胃中的溶出度数据。

缓冲液中溶出试验：在上述酸溶液中加入预热至37±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，用2mol/L的盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，在130min、140min、150min、160min时间点分别取样适量溶液，滤过，计算麦考酚钠释放度，溶出试验数据及溶出度曲线如下表1所示。

药典规定肠溶制剂在酸中溶出不得大于10％且在缓冲液中能迅速崩解释放。结合表1所示，可见，实施例一、实施例二、实施例三所得样品，前120分钟就是在酸介质中的溶出释放度，在酸介质中麦考酚钠释放度均小于10％，130到160分钟在缓冲液介质中能够快速崩解释放，符合药典规定。

以下结合具体案例及临床资料对本发明的有益效果进一步说明：

建立肺移植的动物模型，观察移植物存活时间，移植后免疫排斥反应的影响作用。

一、材料与方法

动物分组及给药方法：成年健康杂种犬25只，雄性，体健，2-4岁，体质量13-21kg，无传染病及其他疾病史，均隔离喂养14d后选为实验所需。将实验犬随机分为：空白组、模型组、复方治疗组1、复方治疗组2、复方治疗组3、单药治疗组1、单药治疗组2，单药治疗组3，每组5只。其中，复方治疗组1采用的是实施例一中制得的制剂，联合应用麦考酚钠及山茱萸；复方治疗组2采用的是实施例二中制得的制剂，联合应用麦考酚钠及黄连；复方治疗组3采用的是实施例三中制得的制剂，联合应用麦考酚钠、山茱萸及黄连；单药治疗组1单用麦考酚钠，单药治疗组2单用山茱萸，单药治疗组3单用黄连。

二、造模方法

除空白组外其余各组供受体均进行诱导麻醉，然后行气管内插管连接呼吸机辅助呼吸，经头静脉留置针输入复方氯化钠15-20mL/kg/h，连续静脉输注芬太尼20ug/kg/h、维库嗅胺0.5mg/kg/h维持麻醉和肌松。

犬右侧卧位，经第5肋间进胸，切口约为8-10公分，常规心包外左全肺切除，将供体左全肺原位移植于受体。术后由专门人员饲养，每日给予抗生素(青霉素640万U肌肉注射，2次/日)治疗，按时喂药。动物死亡后立即解剖尸体，观察吻合口愈合情况，并在移植物不同部位采集标本。

三、观察指标

(1)动物存活情况：包括存活状况，存活时间，以及死亡原因。

(2)大体改变：所有实验动物无论何种原因死亡均应立即取材，包括移植肺，移植肺气管吻合口，肺动、静脉吻合口及临近组织。观察移植物的大体形态及吻合口的愈合状况。

四、结果

(1)实验过程中均未发生麻醉意外，模型组存活时间最短，单用麦考酚钠的单药治疗组1、单用山茱萸的单药治疗组2，单用黄连的单药治疗组3较模型组存活时间有所延长，平均时间为5-10天，复方治疗组存活时间最长，平均为8-12天，同模型组相比较有统计学意义，如表2所示。

表2：四组移植物存活时间

组别	移植物存活时间/天	平均存活时间/天	P值
				空白组	-	-	-
模型组	6,5,7,4,3	5
				复方治疗组1	9,7,10,10,11	9.4	＜0.05
复方治疗组2	8,7,8,10,11	8.8	＜0.05
				复方治疗组3	9,9,11,11,12	10.4	＜0.05
单药治疗组1	5,8,8,10,7	7.6	＞0.05
				单药治疗组2	6,7,7,9,9	7.6	＞0.05
单药治疗组3	5,7,9,10,8	7.8	＞0.05

(2)大体标本观察：模型组移植肺的颜色大部分为灰褐色，表面有大量的纤维组织沉积，外观出现灶性坏死伴有出血，将其切开后发现肺泡腔内有大量炎性渗出物，符合急性排斥反应表现；单药治疗组1移植肺的表面有轻度淤血，未见出血、脓肿、坏死，将其剖开后发现有部分灶性坏死；单药治疗组2和单药治疗组3同单药治疗组1大体上观察无明显区别；复方治疗组1移植物的形态呈现淡淡的灰红色，同对侧健肺基本相似，剖开后可以发现肺组织结构基本正常。复方治疗组2和复方治疗组3同复方治疗组1大体上观察无明显区别。

由以上结果可见，治疗组的动物存活时间明显要好于模型组，特别是复方治疗组1、复方治疗组2及复方治疗组3，移植物存活时间明显要长，同时在对移植肺的组织学研究上发现肺排异反应程度较轻。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，包括由如下组分组成：麦考酚钠，第二类治疗剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，肠溶衣材料。

2.根据权利要求1所述的含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，各组分的重量份数如下：麦考酚钠10-80份，第二类治疗剂10-55份，填充剂8-30份，粘合剂3-8份，崩解剂2-8份，润滑剂0.5-3份，肠溶衣材料2-10份。

3.根据权利要求2所述的含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，所述第二类治疗剂为山茱萸、灯盏花、杜丹皮、黄连、白术、五味子、乌梅中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

4.根据权利要求2所述的含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求2所述的含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

6.根据权利要求2所述的含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

7.根据权利要求2所述的含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

8.根据权利要求2所述的含有麦考酚钠的药物组合物，其特征在于，所述肠溶衣材料选自丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ两种任意比例的混合物。

9.一种如权利要求1-8中任一项所述的含有麦考酚钠的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一、称取麦考酚钠与第二类治疗剂碎后过筛备用；

步骤二、称取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂并过筛备用；

步骤三、将过筛后的麦考酚钠、第二类治疗剂、填充剂、崩解剂、粘合剂投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量纯化水制备软材；

步骤四、将软材投入挤出滚圆制丸机中，制得微丸；

步骤五、将肠溶衣材料溶解于乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

步骤六、将微丸转移至流化床内，预热后采用底喷方式用包衣液对微丸进行包衣，包衣结束后继续鼓风干燥；

步骤七、将包衣后的麦考酚钠微丸加入混合机中，再加入润滑剂，混合均匀得总混物料。

10.根据权利要求9所述的含有麦考酚钠的药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤八、在胶囊填充机上使用胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成胶囊剂。