CN114516830B - 利太膦酸的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利太膦酸的制备方法及其应用，属于药物合成领域。其中，利太膦酸的制备方法包括式Ⅴ化合物在酸性催化剂的作用下反应得到式Ⅵ化合物的步骤。相应的，本发明还公开了上述的利太膦酸的制备方法在制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐中的应用。本发明制备方法的原料易得，产生废弃物少，更加绿色，且成本低，易于工业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种利太膦酸的制备方法及应用。
背景技术
利太膦酸（Ritalinic acid），化学名为α-苯基哌啶基-2-乙酸（C13H17NO2）。利太膦酸及其酯可用于治疗儿童多动症。
现有的利太膦酸的合成路线如下所示（US2005/0277667Al/EP1607388Al/WO2006/064052/US2015/0051400Al）：
由上看出，现有的合成路线以苯乙腈作为起始原料和2-溴吡啶在氢氧化钠的催化下得到中间体1，中间体1在乙酸和硫酸的体系下水解为化合物2，化合物2经过15公斤压力下钯碳加氢得到化合物3，化合物3进一步水解得到利太膦酸。该合成方法具有以下缺点：一、产生废酸、废水较多；二、需要用到贵金属催化剂钯碳进行加氢反应，成本较高。三、反应压力高达15公斤，安全系数低。四、以苯乙腈作为起始原料，该原料为芬太尼类管制化学品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种利太膦酸的制备方法，其原料易得，产生废弃物少，更加绿色，且成本低。
本发明还要解决的技术问题在于，提供一种上述利太膦酸的制备方法在制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐中的应用。
为了解决本发明的技术问题，本发明提供了一种利太膦酸的制备方法，其包括式Ⅴ化合物在酸性催化剂的作用下反应得到式Ⅵ化合物的步骤；
。
作为上述技术方案的改进，所述酸性催化剂选用盐酸和/或三氟乙酸，反应温度为50~70℃，反应时间为5~15h；
反应结束后，采用碱调节体系的pH至6~7，析出固体为式Ⅵ化合物；
所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，式Ⅴ化合物的制备方法包括式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应生成式Ⅴ化合物的步骤；
。
作为上述技术方案的改进，式Ⅴ化合物的制备方法中，采用四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃为溶剂，采用二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂为催化剂，在-80℃~0℃的条件下反应3~15h。
作为上述技术方案的改进，式Ⅴ化合物的制备方法包括：
（1）将式Ⅳ化合物溶于溶剂中，得到第一溶液；将二异丙基氨基锂溶于溶剂中，得到第二溶液；将式Ⅲ化合物溶于溶剂中，得到第三溶液；
（2）将所述第二溶液在-10~0℃下滴加至所述第一溶液中，并反应0.5~2h，得到第四溶液；
（3）将第三溶液在-10~0℃下滴加至第四溶液中，反应6~10h后分离，即得到式Ⅴ化合物。
作为上述技术方案的改进，式Ⅲ化合物的制备方法包括式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在缚酸剂的作用反应生成式Ⅲ化合物的步骤；
。
作为上述技术方案的改进，式Ⅲ化合物的制备方法中，以三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种为缚酸剂，以1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种为溶剂，以DMAP为催化剂。
作为上述技术方案的改进，式Ⅲ化合物的制备方法包括：
（1）将式Ⅰ化合物、溶剂、DMAP、缚酸剂混合均匀，得到第五溶液；
（2）将式Ⅱ化合物在0-5℃下滴加至所述第五溶液中，在0~30℃反应5~10h后分离，即得到式Ⅲ化合物。
作为上述技术方案的改进，还包括将式V化合物在乙醇、甲醇或水中进行重结晶的步骤。
如上述的利太膦酸的制备方法在制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐中的应用。
实施本发明，具有如下有益效果：
本发明通过式V的化合物水解制备利太膦酸，该反应收率高，操作条件简单。且本发明中式V化合物合成所采用的原料容易获取，成本低，反应条件温和，产生废弃物少，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施4制备得到利太膦酸的HPLC图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图和具体实施方式对本发明作进一步地详细描述。
本发明提供一种利太膦酸的制备方法，其包括以下步骤：
S1：式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在缚酸剂的作用反应生成式Ⅲ化合物；
具体的，S1包括：
S11：将式Ⅰ化合物（2-溴哌啶）、溶剂、催化剂、缚酸剂混合均匀，得到第五溶液；
其中，缚酸剂选用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种；优选的为三乙胺。溶剂选用1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；优选的为二氯甲烷。催化剂选用DMAP。
S12：将式Ⅱ化合物（Boc2O）在0-5℃下滴加至所述第五溶液中，在0~30℃反应5~10h后分离，即得到式Ⅲ化合物。
具体的，滴加时温度控制为0℃、1℃、2℃、3℃或4℃，但不限于此。滴加完毕后反应温度控制为0℃、5℃、8℃、12℃、14℃、18℃、20℃、25℃或29℃，但不限于此。优选的，滴加完毕后反应温度控制为20~30℃。
具体的，所述分离的步骤为：反应完毕后，抽滤出去析出的白色固体，用溶剂多次淋洗，有机相采用饱和食盐水洗涤，然后干燥，减压浓缩后得到式Ⅱ化合物。
S2：式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应生成式Ⅴ化合物；
具体的，S2包括：
S21：将式Ⅳ化合物（苯乙酸）溶于溶剂中，得到第一溶液；将催化剂溶于溶剂中，得到第二溶液；将式Ⅲ化合物溶于溶剂中，得到第三溶液；
其中，溶剂选用四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃，但不限于此；优选的为四氢呋喃（THF）。催化剂选用二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂中的一种或多种，但不限于此；优选的为二异丙基氨基锂（LDA）。
S22：将所述第二溶液在-80~0℃下滴加至所述第一溶液中，并反应0.5~2h，得到第四溶液；
具体的，催化剂选用正丁基锂或叔丁基锂时，滴加反应温度控制在-80~-60℃；当催化剂选用二异丙基氨基锂时，滴加反应温度控制为-10~0℃。
S23：将第三溶液在-10~0℃下滴加至第四溶液中，反应6~10h后分离，即得到式Ⅴ化合物。
具体的，分离步骤包括：TLC中控反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，然后加入乙酸乙酯萃取，所得有机相采用饱和NaCl溶液洗涤2~3次，然后经干燥、减压浓缩后得到式Ⅴ化合物。
S3：式Ⅴ化合物在酸性催化剂的作用下反应得到式Ⅵ化合物，即得到粗品；
。
具体的，S3包括：
S31：将式V化合物与酸性催化剂混合，在50~70℃反应5~15h；
其中，酸性催化剂选用盐酸和/或三氟乙酸，优选的选用盐酸。酸性催化剂的浓度为5~10mol/L。
S32：在S31得到的反应体系中加入碱，调节反应体系的pH至6~7，析出固体后固液分离，得到粗品；
其中，所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种，但不限于此。优选的为氢氧化钠。其中，碱浓度为1~6mol/L。
进一步的，本发明中利太膦酸的制备方法还包括下述步骤：
S4：将所述粗品溶于溶剂中，重结晶得到利太膦酸成品。
具体的，溶剂可选用甲醇、乙醇、水中的一种或多种，优选的为甲醇。重结晶的步骤包括：将粗品加热回流1~2h，然后梯度降温至20~25℃，即可结晶得到纯度为99%以上的利太膦酸。
相应的，本发明还公开了上述制备方法的应用，具体的，可将本发明制备得到的利太膦酸用于制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐等其他药学上可接受的形式。
下面以具体实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1 式Ⅲ化合物的制备
将163g 2-溴哌啶溶于1L水中，加入1.22g的DMAP，110g碳酸氢钠，置于冰浴中，控制温度0-3℃，缓慢滴加240g Boc2O，滴加完毕以后，移至室温（25℃）反应5小时，TLC中控反应完毕，用750ml二氯甲烷进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物270g，即得。
实施例2 式V化合物的制备
将150g苯乙酸溶于900ml 2-甲基四氢呋喃中，置于冰盐浴中，控制温度-10℃~-5℃，缓慢滴加2mol/L的LDA与2-甲基四氢呋喃的混合溶液550ml，滴加完毕以后保温反应2小时，将实施例1得到的270g化合物Ⅲ溶于750 ml的2-甲基四氢呋喃溶液中，缓慢滴加至反应体系中，此过程保持温度在-10℃~-5℃，反应10小时，TLC中控反应完毕，加入1L的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，减压旋蒸除去2-甲基四氢呋喃，加入1L的二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕色油状物278g，即得。
实施例3 利太膦酸的制备1
将实施例2得到的278g化合物V溶于1.5L的6mol/L的盐酸中，加热至60℃反应10小时，TLC中控反应完全，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.5，析出白色固体，抽滤烘干得到195.2 g的粗品利太膦酸。将粗品利太膦酸溶于1.5 L的乙醇中，加热回流2小时，梯度降温至25℃，抽滤得到168.5g HPLC≥99%的利太膦酸。
实施例4利太膦酸的制备2
将65.2 g 2-溴哌啶溶于392ml四氢呋喃中，加入0.5g的DMAP，57g N,N-二异丙基乙胺，置于冰浴中，控制温度1~5℃，缓慢滴加96g Boc2O，滴加完毕以后，移至室温（25℃）反应5小时，TLC中控反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，加入750ml二氯甲烷，有机相用500g饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅲ 110g。
将60g苯乙酸溶于420ml四氢呋喃中，置于冰盐浴中，控制温度-5℃~-2℃度，缓慢滴加2mol/L的LDA与四氢呋喃的混合溶液220ml，滴加完毕以后保温反应2小时，将上一步的110 g 化合物Ⅲ溶于330 ml的四氢呋喃溶液中，缓慢滴加至反应体系中，此过程保持温度在-5℃~-2℃度，反应5小时，TLC中控反应完毕，加入500ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，减压旋蒸除去四氢呋喃，加入700ml的二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕色油状物129g化合物V。
将上述棕色油状物化合物V溶于300ml的6mol/L盐酸中，加热至70度反应10小时，TLC中控反应完全，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至7，析出白色固体，抽滤烘干得到88g的粗品利太膦酸。
将88g的粗品利太膦酸溶于650ml的乙醇中，加热回流2小时，梯度降温至25℃，抽滤得到70g HPLC≥99%的利太膦酸（参图1，HPLC测试标品为韶远科技（上海）有限公司型号为SY030346的利太膦酸，HPLC测试条件为：色谱柱：Agilent5 HC-C18（2）250×4.6mm；流动相：乙腈：水=50:50；流速：1.0ml/min；检测波长：200nm；柱温：30℃；运行时间：15min；进样量：10ul）。
实施例5 利太膦酸的制备3
将16.3g 2-溴哌啶溶于115ml 1,2-二氯乙烷中，加入0.01g的DMAP，11g三乙胺，置于冰浴中，控制温度1~5℃，缓慢滴加23g Boc2O，滴加完毕以后，移至室温（25℃）反应3小时，TLC中控反应完毕，抽滤除去析出的白色固体，用10ml 1,2-二氯乙烷进行淋洗，有机相用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅲ25.2g。
将15g苯乙酸溶于90ml 2-甲基四氢呋喃中，置于冰盐浴中，控制温度为-5℃~-2℃度，缓慢滴加2mol/L的LDA与2-甲基四氢呋喃的混合溶液55ml，滴加完毕以后保温反应40分钟，将上一步的25.2g化合物Ⅲ溶于75ml的2-甲基四氢呋喃溶液中，缓慢滴加至反应体系中，此过程保持温度在-5℃~-2℃，反应5小时，TLC中控反应完毕，加入100 ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，减压旋蒸除去2-甲基四氢呋喃，加入150 ml的二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕色油状物26.3 g化合物V。
将上述棕色油状化合物V溶于150ml的6mol/L盐酸中，加热至60度反应8小时，TLC中控反应完全，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH至7，析出白色固体，抽滤烘干得到17g的粗品利太膦酸。
将17g的粗品利太膦酸溶于153mL的乙醇中，加热回流2小时，梯度降温至25度，抽滤得到16.2g HPLC≥99%的利太膦酸。
实施例6
将16.3g 2-溴哌啶溶于115ml 1,2-二氯乙烷中，加入0.01g的DMAP，11g三乙胺，置于冰浴中，控制温度1~5℃，缓慢滴加23g Boc2O，滴加完毕以后，移至室温（25℃）反应3小时，TLC中控反应完毕，抽滤除去析出的白色固体，用10ml 1,2-二氯乙烷进行淋洗，有机相用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅲ25.2g。
将15g苯乙酸溶于90ml四氢呋喃中，置于冰盐浴中，控制温度为-5℃~-2℃度，缓慢滴加2mol/L的LDA与四氢呋喃的混合溶液55ml，滴加完毕以后保温反应40分钟，将上一步的25.2g化合物Ⅲ溶于75ml的四氢呋喃溶液中，缓慢滴加至反应体系中，此过程保持温度在-5℃~-2℃，反应5小时，TLC中控反应完毕，加入100 ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，减压旋蒸除去四氢呋喃，加入150 ml的二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕色油状物26.6 g化合物V。
将上述棕色油状化合物V溶于150ml的6mol/L盐酸中，加热至60度反应8小时，TLC中控反应完全，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH至7，析出白色固体，抽滤烘干得到19g的粗品利太膦酸。
将19g的粗品利太膦酸溶于153mL的乙醇中，加热回流2小时，梯度降温至25度，抽滤得到17.9g HPLC≥99%的利太膦酸。
实施例7
将33g 2-溴哌啶溶于264ml二氯甲烷中，加入0.05g的DMAP ，22.3g三乙胺，置于冰浴中，控制温度为2~5℃，缓慢滴加47g Boc2O，滴加完毕以后，移至室温（25℃）反应5小时，TLC中控反应完毕，抽滤除去析出的白色固体，用20 ml二氯甲烷进行淋洗，有机相用200g饱和食盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到浅黄色油状化合物Ⅲ54.2g。
将28.6 g苯乙酸溶于172 ml四氢呋喃中，置于冰盐浴中，控制温度-10℃~-7℃，缓慢滴加2mol/L的LDA与四氢呋喃混合溶液105ml，滴加完毕以后保温反应1小时，将上一步的54.2g化合物Ⅲ溶于162.6ml的四氢呋喃溶液中，缓慢滴加至反应体系中，此过程保持温度在-10℃~-7℃度，反应6小时，TLC中控反应完毕，加入200ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，减压旋蒸除去四氢呋喃，加入300ml的乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕色油状化合物V 59.8g。
将上述棕色油状化合物V溶于300ml的6mol/L的盐酸中，加热至50度反应10小时，TLC中控反应完全，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH至7，析出白色固体，抽滤烘干得到41.3g的粗品利太膦酸。
将41.3g的粗品利太膦酸溶于162ml的甲醇中，加热回流2小时，梯度降温至25℃，抽滤得到37.5 g HPLC≥99%的利太膦酸。
以上所述是发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种利太膦酸的制备方法，其特征在于，包括：
式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在缚酸剂的作用下反应生成式Ⅲ化合物；其中，以三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种为缚酸剂，以1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种为溶剂，以DMAP为催化剂；
；
式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应生成式Ⅴ化合物；其中，采用四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃为溶剂，采用二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂中的一种或多种为催化剂，在-80℃~0℃的条件下反应3~15h；
；
式Ⅴ化合物在酸性催化剂的作用下反应得到式Ⅵ化合物；其中，所述酸性催化剂选用盐酸和/或三氟乙酸，反应温度为50~70℃，反应时间为5~15h；反应结束后，采用碱调节体系的pH至6~7，析出固体为式Ⅵ化合物；所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种；
。
2.如权利要求1所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，式Ⅴ化合物的制备方法包括以下步骤：
（1）将式Ⅳ化合物溶于溶剂中，得到第一溶液；将二异丙基氨基锂溶于溶剂中，得到第二溶液；将式Ⅲ化合物溶于溶剂中，得到第三溶液；
（2）将所述第二溶液在-10~0℃下滴加至所述第一溶液中，反应0.5~2h，得到第四溶液；
（3）将第三溶液在-10~0℃下滴加至第四溶液中，反应6~10h后分离，即得到式Ⅴ化合物。
3.如权利要求2所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂选用四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，分离步骤包括：TLC中控反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，然后加入乙酸乙酯萃取，所得有机相采用饱和NaCl溶液洗涤2~3次，然后经干燥、减压浓缩后得到式Ⅴ化合物。
5.如权利要求1所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物的制备方法包括以下步骤：
（i）将式Ⅰ化合物、溶剂、DMAP、缚酸剂混合均匀，得到第五溶液；
（ii）将式Ⅱ化合物在0-5℃下滴加至所述第五溶液中，在0~30℃反应3~5h后分离，即得到式Ⅲ化合物。
6.如权利要求5所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，步骤（i）中，所述缚酸剂选用三乙胺，所述溶剂选用二氯甲烷；和/或
步骤（ii）中，滴加完毕后，在20~30℃反应3~5h。
7.如权利要求1所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，式VI化合物的制备方法包括以下步骤：
（一）将式V化合物与酸性催化剂混合，在50~70℃反应5~15h；
（二）在步骤（一）得到的反应体系中加入碱，调节反应体系的pH至6~7，析出固体后固液分离，得到粗品。
8.如权利要求1所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，还包括将式V化合物在乙醇、甲醇或水中进行重结晶的步骤。
9.如权利要求8所述的利太膦酸的制备方法，其特征在于，将粗品溶于甲醇中，加热回流1~2h，然后梯度降温至20~25℃，即得利太膦酸成品。
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