CN113302192A

CN113302192A - 用于制备四氢吡啶并嘧啶的方法

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Publication number: CN113302192A
Application number: CN202080009717.6A
Authority: CN
Inventors: 陈军利; 陈蔚春; 王琳
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-01-17
Filing date: 2020-01-16
Publication date: 2021-08-24
Also published as: EP3911649A1; US20220098189A1; WO2020148352A1; JP2022517411A

Abstract

本发明涉及一种用于合成式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述化合物或其药用盐可用于预防和治疗患者的与乙型肝炎感染或由乙型肝炎感染引起的疾病有关的病毒性疾病。

Description

用于制备四氢吡啶并嘧啶的方法

本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，

其中R¹为C_1-6烷基；R²为C_1-6烷基或卤素；R³为C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

具体地，本发明涉及一种用于制备(5R)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，

或其药用盐的方法。

背景技术

式(I)的化合物的先前合成方法已在专利WO2016/177655中有所公开，但是由于以下问题，它不适用于商业生产：

(a)制备化合物(I)的总收率非常低(仅约1.5％)，并且由于若干步骤的低反应收率以及区域选择性合成问题，使其具有如专利中所述的可扩展性问题。

(b)关键中间产物(8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶基并[4,3-d]嘧啶需要进行柱纯化。

(c)所有中间产物均为区域异构体，因此需要对这些中间产物进行大量的HPLC纯化，使得大规模合成变得非常困难。

(d)由于需在大量溶剂中使用昂贵的RuCl₃/NaIO₄进行氧化反应，导致生产的可扩展性和成本问题，使得整体效率低下。

因此，基于上述问题，本发明的一个目的是找到一种替代的有效合成方法，该方法可以在技术规模上应用并且/或者导致以更高的收率和/或所需纯度获得产物。解决上述所有这些问题(a)至(d)也是本发明的目的之一。

具体实施方式

定义

如本文所用，术语“C_1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C_1-6烷基”基团为甲基。

术语“C_1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C_1-6烷基-O-，其中“C_1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体的“C_1-6烷氧基”基团为甲氧基。

术语“卤素”和“卤基”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。

根据本发明的化合物可以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)的化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸诸如p-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和季铵碱的那些，诸如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)的化合物的钠盐。

缩写

ACN 乙腈

eq 当量

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

MeOH 甲醇

EtOH 乙醇

IPA 异丙醇

IPAc 乙酸异丙酯

MTBE 甲基叔丁基醚

Et₂O 二***

TEA 三乙胺

AcOH 乙酸

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

NMM N-甲基吗啉

t-BuONa 叔丁醇钠

LDA 二异丙基氨基锂

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠

NaBH₄ 硼氢化钠

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

MeTHF 2-甲基四氢呋喃

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMAc N,N-二甲基乙酰胺

DMSO 二甲基亚砜

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

V 体积

重量％重量百分比

本发明提供了用于制备式(I)的化合物的方法，如方案1中所概述。

方案1

合成包括以下步骤中的一个或多个步骤：

步骤a)形成二氢吡啶(III)，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤b)通过二氢吡啶(III)与二乙氧基膦酰基甲酸乙酯的烷基化反应形成式(IV)的化合物，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤c)通过式(IV)的化合物的还原反应形成哌啶(V)，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤d)通过所述哌啶(V)和嘧啶-2-甲脒的环化反应形成式(VI)的化合物，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤e)通过所述式(VI)的化合物的氯化形成式(VII)的化合物，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤f)通过所述式(VII)的化合物的选择性加氢形成式(VIII)的化合物，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤g)通过所述式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物进行N-烷基化形成式(X)的化合物，

其中R¹为C_1-6烷基；R²为C_1-6烷基或卤素；R³为C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

步骤h)式(X)的化合物的SFC分离，得到所述式(I)的化合物，

在本发明的另一个实施方案中，其中R¹为甲基；R²为F或甲基；并且R³为甲基或甲氧基。

在本发明的另一个实施方案中，其中R¹为甲基；R²为F；并且R³为甲氧基。

本发明的工艺步骤的详细描述如下：

步骤a)烷基化反应，形成二氢吡啶(III)。

二氢吡啶(III)的形成在合适的金属试剂和合适的有机溶剂存在的条件下进行。通常在冷却条件下进行转化。

合适的金属试剂选自甲基、乙基和异丙基格氏试剂。具体地，金属试剂是甲基格氏试剂。

合适的有机溶剂选自MTBE、THF、Et₂O和Me-THF。具体地，有机溶剂是THF。

烷基化反应的温度通常在-30℃-0℃下进行。具体地，该反应的温度在-10℃-0℃下进行。

步骤b)C-烷基化反应，形成式(IV)的化合物。

式(IV)的化合物的形成在合适的碱和合适的有机溶剂存在的条件下进行。通常在冷却条件下进行转化。

合适的碱选自t-BuONa、LDA、LiHMDS和NaHMDS。具体地，碱是LiHMDS。

合适的有机溶剂选自MTBE、THF、Et₂O和MeTHF。具体地，有机溶剂是THF。

C-烷基化反应的温度通常在0℃-25℃下进行。具体地，该反应的温度在0℃-5℃下进行。

步骤c)还原反应，形成哌啶(V)。

哌啶(V)的形成在合适的还原试剂和合适的有机溶剂存在的条件下进行。通常在加热条件下进行转化。

合适的还原试剂选自Fe粉、Zn粉和NaBH₄。具体地，试剂是Zn粉。

合适的有机溶剂选自MeOH、EtOH、AcOH和甲酸。具体地，有机溶剂是AcOH。

还原反应的温度通常在55℃-80℃下进行。具体地，还原反应的温度在65℃-70℃下进行。

步骤d)缩合反应，形成式(VI)的化合物。

式(VI)的化合物的形成在合适的碱和合适的有机溶剂存在的条件下进行。通常在加热条件下进行转化。

合适的碱选自DIPEA、Cs₂CO₃、K₂CO₃和K₃PO₄。具体地，碱是K₂CO₃。

合适的有机溶剂选自异丙醇、甲醇、三氟乙醇和乙醇。具体地，有机溶剂是三氟乙醇。

缩合反应的温度通常在60℃-80℃下进行。具体地，该反应的温度在65℃-70℃下进行。

步骤e)氯化反应，形成式(VII)的化合物。

式(VII)的化合物的形成在合适的碱和合适的有机溶剂存在的条件下进行。通常在加热条件下进行转化。

合适的碱选自TEA、DIPEA和三丙胺。具体地，碱是三丙胺。

合适的有机溶剂选自DCM、MTBE、甲苯和1,2-二甲氧基乙烷。具体地，有机溶剂是甲苯。

氯化反应的温度通常在50℃-80℃下进行。具体地，该反应的温度在55℃-60℃下进行。

步骤f)加氢反应，形成式(VIII)的化合物。

式(VIII)的化合物的形成在合适的碱和合适的有机溶剂存在的条件下进行。通常在加热条件下进行转化。

合适的碱选自DIPEA、三丙胺、NH₃.H₂O和TEA。具体地，碱是NH₃.H₂O。

合适的有机溶剂选自IPAc、异丙醇、乙醇和甲醇。具体地，有机溶剂是乙醇。

甲酰化反应的温度通常在20℃-40℃下进行。具体地，该反应的温度在25℃-30℃下进行。

步骤g)N-烷基化反应，形成式(X)的化合物。

式(X)的化合物的形成在合适的碱存在的条件下在合适的有机溶剂中进行。通常在加热条件下进行转化。

合适的碱选自DIPEA、TEA、三丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、N,N-二环己基甲胺、DBU、NMM、三乙醇胺、吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇镁、K₃PO₄、K₂CO₃、Cs₂CO₃、CsF和CaO。具体地，碱是K₃PO₄或CsF。最具体地，碱是CsF。

合适的有机溶剂选自IPA、三氟乙醇、4-甲基-2-戊醇、1,2-丙二醇、ACN、DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、吡啶和1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐。具体地，有机溶剂是NMP或1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐。最具体地，有机溶剂是1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐。

取代反应的温度通常在90℃和120℃之间的温度下进行。具体地，该反应的温度在90℃和100℃之间的温度下进行。

步骤h)式(X)的化合物的SFC分离，得到式(I)的化合物。

在手性柱和合适的有机溶剂存在的条件下分离出式(I)的化合物。通常在加热条件下进行转化。

合适的手性柱选自Chiralcel OD和CHIRALPAK AD-3。具体地，手性柱是ChiralcelOD，300×50mm I.D.，10um。

合适的溶剂选自MeOH、EtOH、95％EtOH和异丙醇。具体地，溶剂是甲醇。

分子间反应的温度通常在30℃-45℃下进行。具体地，该反应的温度在35℃-40℃下进行。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。

一般实验条件

使用由Agilent 1290高压梯度***、CTC PAL自动进样器和Agilent 6520QTOF组成的Agilent LC***记录LC-MS高分辨率光谱。在Zorbax Eclipse Plus C18 1,7μm2.1x50mm色谱柱上于55℃进行分离；A＝0.02％甲酸水溶液；B＝乙腈，含0.01％甲酸，流速为0.8mL/min。梯度：0分钟5％B，0.3分钟5％B，4.5分钟99％B，5分钟99％B。进样量为2μL。电离在Agilents Multimode离子源中进行。质谱仪在“2GHz扩展动态范围”模式下运行，在m/z＝922处分辨率约为10000。通过内部漂移校正确保质量精度。质谱(MS)：通常仅报告指示母体质量的离子，并且除非另有说明，否则引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。

在配备有5mm TCI低温探头的Bruker 400MHz Avance III光谱仪上获得NMR光谱。

所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氮气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商处获得的那样使用，无需进一步纯化。

实施例1

2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-甲酸苄酯

2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-甲酸苄酯的制备

在N₂气氛下，在室温下向5L夹套反应器中添加4-甲氧基吡啶(170g，1.56mol)和THF(2.55L)。使用Huber制冷器将该混合物冷却至-5℃至-10℃。在-5℃至-10℃下，在10分钟至15分钟内向搅拌的混合物中添加氯甲酸苄酯(279g，1.64mol)，添加后，出现白色固体。使用磁力搅拌器在-5℃至-10℃下将该混合物再搅拌10分钟。在-5℃至-10℃下，在1小时内向该混合物中逐滴添加甲基氯化镁(134g，1.79mol，3M的THF溶液)，白色固体缓慢溶解。将该混合物在-5℃至-10℃下再搅拌1小时。然后，向该混合物中添加4N盐酸水溶液(680mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中添加MTBE(1.02L)，并将该混合物在室温下再搅拌10分钟。分离出两层，依次用水(1L)和饱和NaCl(1L)洗涤有机层。将有机层通过Na₂SO₄垫过滤，并在减压下浓缩，得到实施例1(345g，纯度：94.98％，收率：90％)，呈无色油状物，将其直接用于制备实施例2。MS m/e＝246.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),5.29(d,J＝7.9Hz,1H),5.21(s,2H),4.70(qt,J＝6.2,6.8Hz,1H),2.71(dd,J＝6.8,16.6Hz,1H),2.36(dd,J＝6.8,16.6Hz,1H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)。

实施例2

2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1,3-二甲酸O1-苄基O3-乙酯

2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1,3-二甲酸O1-苄基O3-乙酯的制备

方法A)

在室温下，向5L夹套反应器中添加2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-甲酸苄酯(350g，1.43mol，实施例1)和THF(1.05L，超干溶剂，用BHT稳定)。使用Huber制冷器将该混合物冷却至0℃至5℃。在0℃至5℃下，向该混合物中添加LiHMDS(478g，2.85mol，1M的THF溶液)。保持添加15分钟，并将反应温度从3℃改变为9℃。使用磁力搅拌器在0℃至5℃下将该混合物搅拌60分钟。然后在0-5℃下，向该混合物中添加(二乙氧基膦酰基)甲酸乙酯(318g，1.51mol)。保持添加5分钟，然后将反应温度从3℃改变为12℃。将该混合物在0℃至5℃下再搅拌1小时。然后在0℃至5℃下，向该混合物中添加饱和NH₄Cl(50mL)。在室温下搅拌10分钟后，用IPAc(160mL)萃取该混合物。用水(150mL)和饱和NaCl(1.5L)洗涤有机层。将有机层通过Na₂SO₄垫过滤，并在减压下浓缩，得到实施例2(410g，纯度：90％，收率：87％)，呈浅黄色油状物，将其直接用于制备实施例3。MS m/e＝318.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),5.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.85(qd,J＝6.2,8.1Hz,1H),4.13(dq,J＝-11.4,7.1Hz,1H),4.13(dq,J＝-11.4,7.1Hz,1H),3.58(d,J＝8.1Hz,1H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)

方法B)

以类似于实施例2的方法A)制备标题化合物，将(二乙氧基膦酰基)甲酸乙酯替换为氯甲酸乙酯(收率31％，纯度56％)。MS m/e＝318.3[M+H]⁺。

实施例3

2-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸O1-苄基O3-乙酯

2-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸O1-苄基O3-乙酯的制备

在室温下，向5L夹套反应器中添加2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1,3-二甲酸O1-苄基O3-乙酯(260g，819mmol，实施例2)、乙酸(2.08L)和Znic粉(161g，2.46mol)。使用磁力搅拌器在65℃至70℃下将该混合物搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤以去除Zn。将该混合物在减压下浓缩以去除乙酸。向该混合物中添加IPAc(150mL)和饱和Na₂CO₃溶液(100毫mL)。将有机层用饱和Na₂CO₃(80mL*2)洗涤，然后用饱和NaCl(100mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的所需产物。将有机层通过Na₂SO₄垫过滤，并在减压下浓缩，得到实施例3(229g，纯度：86.3％，收率：88％)，呈浅棕色油状物，将其直接用于制备实施例4。MS m/e＝320.4[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(qd,J＝6.2,8.1Hz,1H),4.14(dq,J＝-11.4,7.1Hz,1H),4.14(dq,J＝-11.4,7.1Hz,1H),3.57(ddd,J＝4.5,7.5,13.5Hz,1H),3.53(ddd,J＝3.5,4.5,13.5Hz,1H),3.48(d,J＝8.1Hz,1H),2.58(ddd,J＝3.5,4.5,16.0Hz,1H),2.58(ddd,J＝4.5,7.5,16.0Hz,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例4

4-羟基-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯

4-羟基-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯的制备

方法A)

在室温下，向5L夹套反应器中添加2-甲基-4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-苄基3-乙酯(340g，1.06mol，实施例3)、嘧啶-2-甲脒盐酸盐(169g，1.06mol)、三氟乙醇(3.4L)和无水K₂CO₃(367g，2.66mol)。使用磁力搅拌器在65℃至70℃下将该混合物搅拌17小时。在室温下，向该混合物中添加水(20mL)和IPAc(30mL)。用EA(30mL)再萃取水层。然后用饱和NaCl(50mL)洗涤有机层。将有机层通过Na₂SO₄垫过滤，并在减压下浓缩，得到实施例4(341g，纯度：95％，收率：85％)，呈浅黄色固体，将其直接用于制备实施例5。MS m/e＝378.4[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝8.95(d,J＝4.9Hz,2H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),5.85(q,J＝6.8Hz,1H),5.13(d,J＝12.9Hz,1H),5.13(d,J＝12.9Hz,1H),4.11(td,J＝6.1,13.3Hz,1H),4.04(td,J＝6.1,13.3Hz,1H),3.19(td,J＝6.1,15.0Hz,1H),3.12(td,J＝6.1,15.0Hz,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。

方法B)

以类似于实施例4的方法A)制备标题化合物，将三氟乙醇替换为乙醇(收率：38％，纯度：72％)。MS m/e＝378.4[M+H]⁺。

实施例5

4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯

4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯的制备

在室温下，向100mL烧瓶中添加4-羟基-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(10.5g，27.8mmol，实施例4)、甲苯(105mL)、三丙胺(9.97g，69.6mmol)、NH₄Cl(1.49g，27.8mmol)和POCl₃(10.7g，69.6mmol)。将该混合物在55℃至60℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温。向该混合物中添加水(30mL)以淬灭反应。EA(80mL)也被添加到反应混合物中。在室温下搅拌5分钟后，分离出两层。通过添加2N NaOH(15mL)将水层调节至pH 7至8，然后用EA(50mL)萃取。合并有机层，并用10％NaCl(50mL)和饱和NaCl(80mL)洗涤。将有机层通过Na₂SO₄垫过滤，并在减压下浓缩，得到实施例5(9.3g，纯度：90％，收率：83％)，呈浅棕色固体，将其直接用于制备实施例6。MS m/e＝396.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝9.00(d,J＝4.9Hz,2H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),5.87(q,J＝6.8Hz,1H),5.13(d,J＝12.9Hz,1H),5.13(d,J＝12.9Hz,1H),4.17(td,J＝6.1,13.3Hz,1H),4.10(td,J＝6.1,13.3Hz,1H),3.28(td,J＝6.1,15.0Hz,1H),3.21(td,J＝6.1,15.0Hz,1H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例6

5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶

5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备

在室温下，向25mL烧瓶中添加4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(3.2g，8.08mmol，实施例5)、EtOH(32mL)、水(8mL)、NH₃.H₂O(8mL)和10％钯/碳(用约55％水润湿)(300mg，2.82mmol)。在H₂下，将该混合物在室温下搅拌20小时。将该混合物通过硅藻土过滤，用EtOH(20mL*2)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到所需产物，然后将固体在IPAc(25mL)中再浆化，得到实施例6(1.8g，纯度：95％，收率：95％)，呈黄色固体，将其直接用于制备实施例7。MS m/e＝228.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝9.00(d,J＝4.9Hz,2H),8.86(s,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),4.41(dq,J＝2.6,6.7Hz,1H),3.61(dtd,J＝2.8,6.2,12.5Hz,1H),3.33(dtd,J＝3.7,6.2,12.5Hz,1H),3.24(dt,J＝-15.3,6.2Hz,1H),3.17(dt,J＝-15.3,6.2Hz,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例7

6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶

6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3- d]嘧啶的制备

在N₂下，向5L反应器中添加5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(500g，1.30mol，实施例6)、CsF(1.36kg，8.95mol)和1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐(1.68L，3.3V)。向该混合物中添加2,6-二氟-4-甲氧基-吡啶(486g，3.35mol)。将反应混合物在90℃下搅拌48小时。然后将该混合物在冰/水浴中冷却，并向该混合物中添加水(18L)。用EtOAc(18L)萃取该混合物两次。将合并的有机层用盐水(30L)洗涤，并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱纯化，得到实施例7(345g，纯度：94.98％，收率：70％)，呈无色油状物，将其直接用于制备实施例8。MS m/e＝353.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝9.00(d,J＝4.9Hz,2H),8.81(s,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),6.09(s,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),4.83(q,J＝6.6Hz,1H),4.16(td,J＝6.2,13.1Hz,1H),4.09(td,J＝6.2,13.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.19(dt,J＝-15.3,6.2Hz,1H),3.19(dt,J＝-15.3,6.2Hz,1H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H)。

实施例8

(5R)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶

(5R)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备

将6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(450g，0.85mol，实施例7，浅黄色固体)稀释为甲醇(2.09Kg，25重量％)中的溶液。通过手性SFC分离该溶液，条件如下，色谱柱：Chiralcel OD，300×50mm I.D.，10um；流动相：A为CO₂，B为甲醇；梯度：B 40％；流速：200mL/min；背压：100巴；柱温：38℃；波长：220nm；循环时间：约10min。将粗产物(205g)再次溶解在甲醇(610mL)中。向溶液中添加活性炭(Darco@60，25g)，并将该混合物在50℃下搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤。在减压下去除甲醇，并通过与IPAc共沸进一步去除。通过过滤收集固体，并用IPAc洗涤滤饼。将湿滤饼在真空中于40℃用氮气流干燥20小时，得到所需产品。直接使用白色固体，得到184.8g的(5R)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶。纯度为98.8％，收率为40.7％。MS m/e＝353.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,)δ＝9.00(d,J＝4.9Hz,2H),8.81(s,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),6.09(s,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),4.83(q,J＝6.8Hz,1H),4.21(dt,J＝-12.5,5.7Hz,1H),4.05(dt,J＝-12.5,5.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.23(dt,J＝-15.3,5.7Hz,1H),3.17(dt,J＝-15.3,5.7Hz,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例9比较研究

与WO2016/177655中公开的方法相比，本发明中的方法的优点从以下几个方面得以体现：

(a)(5R)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的总生产收率通过总共8步合成从1.5％增加到13％。

实施例1至实施例8的单步收率示于表1中。最长线性序列的总收率为13.1％。

表1：实施例1至实施例8的每个步骤的收率

根据WO2016/177655中公开的合成过程，总收率为1.5％，详细信息如下：

(b)通过双键占位的顺序解决了区域选择性问题，从而显著提高了整体合成效率和收率。

(c)柱纯化次数从3减少到1。

(d)通过选择性加氢实现了实施例6的合成，并且收率提高到95％。

(e)在本发明的步骤g中，利用离子液体和CsF条件创新地开发了更绿色且更高效的合成过程。离子液体1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐([BMIM][BF₄])是一种极好的媒介物，可作为绿色溶剂进行N-芳基化反应，而在广泛的碱筛选后，CsF被认为是对于该高收率反应而言唯一有效的碱。这种开发的新反应条件的优点包括：去除了非绿色有机溶剂DMSO或DMF，具有高得多的收率、更低的反应温度、更少的副产物以及更容易的纯化后处理，从而显著提高了用于供应API的制备工艺的反应可扩展性。

Claims

1.一种用于制备式(I)的化合物或其药用盐的方法，

所述方法包括以下步骤中的一个或多个步骤：

步骤a)形成二氢吡啶(III)，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤b)通过所述二氢吡啶(III)与二乙氧基膦酰基甲酸乙酯的烷基化反应形成二氢吡啶(IV)，

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤c)通过式(IV)的化合物的还原反应形成哌啶(V)，

其中R¹为C_1-6烷基；

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤e)通过所述式(VI)的化合物的氯化形成式(VII)的化合物，

其中R¹为C_1-6烷基；

其中R¹为C_1-6烷基；

步骤h)式(X)的化合物的SFC分离，得到所述式(I)的化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其中R¹为C_1-6烷基；R²为卤素；R³为C_1-6烷氧基；或其药用盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其中R¹为甲基；R²为F；R³为甲氧基；或其药用盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，所述方法用于合成

或其药用盐。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述二氢吡啶(III)的形成是在有机溶剂中在金属试剂存在的条件下进行的；其中所述金属试剂选自甲基、乙基和异丙基格氏试剂，具体地所述金属试剂为甲基格氏试剂；并且其中所述有机溶剂选自MTBE、THF、Et₂O和Me-THF，具体地所述有机溶剂为THF。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)中的所述式(IV)的化合物的形成是在有机溶剂中在碱存在的条件下进行的；其中所述碱选自t-BuONa、LDA、LiHMDS和NaHMDS，具体地所述碱为LiHMDS；并且其中所述有机溶剂选自MTBE、THF、Et₂O和MeTHF，具体地所述有机溶剂为THF。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述哌啶(V)的形成是在有机溶剂中在还原试剂存在的条件下进行的；其中所述还原试剂选自Fe粉、Zn粉和NaBH₄，具体地所述还原试剂为Zn粉；并且其中所述有机溶剂选自MeOH、EtOH、AcOH和甲酸，具体地所述有机溶剂为AcOH。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤d)中的所述式(VI)的化合物的形成是在有机溶剂中在碱存在的条件下进行的；其中所述碱选自DIPEA、Cs₂CO₃、K₂CO₃和K₃PO₄，具体地所述碱为K₂CO₃；并且其中所述有机溶剂选自异丙醇、甲醇、三氟乙醇和乙醇，具体地所述有机溶剂为三氟乙醇。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，步骤e)中的所述式(VII)的化合物的形成是在有机溶剂中在碱存在的条件下进行的；其中所述碱选自TEA、DIPEA和三丙胺，具体地所述碱为三丙胺；并且其中所述有机溶剂选自DCM、MTBE、甲苯和1,2-二甲氧基乙烷，具体地所述有机溶剂为甲苯。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，步骤f)中的所述式(VIII)的化合物的形成是在有机溶剂中在碱存在的条件下进行的；其中所述碱选自DIPEA、三丙胺、NH₃.H₂O和TEA，具体地所述碱为NH₃.H₂O；并且其中所述有机溶剂选自IPAc、异丙醇、乙醇和甲醇，具体地所述有机溶剂为乙醇。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤g)中的所述式(X)的化合物的形成是在有机溶剂中在碱存在的条件下进行的；其中所述碱选自DIPEA、TEA、三丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、N,N-二环己基甲胺、DBU、NMM、三乙醇胺、吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇镁、K₃PO₄、K₂CO₃、Cs₂CO₃、CsF和CaO，具体地所述碱为K₃PO₄或CsF；并且其中所述有机溶剂选自IPA、三氟乙醇、4-甲基-2-戊醇、1,2-丙二醇、ACN、DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、吡啶和1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐，具体地所述有机溶剂为NMP或1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱为CsF。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述有机溶剂为1-丁基-3-甲基咪唑

四氟硼酸盐。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，步骤h)中的所述式(I)的化合物通过手性柱分离；其中所述手性柱选自Chiralcel OD和CHIRALPAK AD-3，具体地所述手性柱为Chiralcel OD。