CN105985344A - 伊布替尼的合成方法及其中间体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及伊布替尼的合成方法及其中间体，该方法以式1化合物为原料，先与式2化合物发生酰基化反应得中间体3，中间体3经铃木反应得伊布替尼。该方法原料易得，价格低廉；各步骤操作简便，收率高；中间体纯化简便，纯度高；避免了成品伊布替尼中3-卤丙酰化杂质的存在，适合工业化生产。

Description

伊布替尼的合成方法及其中间体

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及伊布替尼(Ibrutinib，商品名：Imbruvica)的合成方法及其中间体。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。伊布替尼是一种首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由Pharmacyclics Inc和Janssen Biotech联合开发，伊布替尼能够阻断介导恶性B细胞不可控地增殖和扩散的信号通路，诱导细胞凋亡并且抑制细胞迁移和恶性B细胞的粘附。该药于2013年11月在美国首先上市，适应症为已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。

现有技术中公开了多种伊布替尼的制备方法，其中CN101610676A公开了以4-苯氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与丙二腈缩合，再与无水肼环合得到吡唑中间体，之后与甲酰胺环合得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核，经光延反应与手性醇缩合，脱Boc保护基及丙烯酰化等步骤后得到产物，合成路线如下所示：

该合成路线冗长，步骤繁多，光延反应步骤收率低(34％)，总收率只有8.1％，且用到昂贵不易得的三苯基磷树脂，最后经色谱纯化才能得到伊布替尼，使得该路线工业化成本高，操作复杂。

CN103121999A报道的路线以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、通过三氟乙酰基保护，脱Boc保护基，丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼，合成路线如下所示：

该合成路线冗长，其中以PdCl₂(PhCN)₂为催化剂的铃木反应不易重复，且催化剂用量大；碳酸铯为碱的缩合步骤需24小时，反应时间长；对氨基的保护脱保护步骤延长反应路线，降低了路线总收率，总收率为21.5％(以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料)，该工艺不适宜于进行放大生产。

WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼，合成路线如下所示：

该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适宜于工业化。

工业化生产使用的市售丙烯酰氯由于制备方法的原因，不可避免的会含有1％-3％的3-氯丙酰氯，使得产物伊布替尼中存在3-氯丙酰化的杂质，导致纯化困难，难以工业化应用。

本发明人鉴于上述情况综合考虑各步收率、反应后处理可操作性和原料易得性，参考现有文献办法，经过试验创造性地用3-卤丙酰卤替代丙烯酰卤为原料进行酰化反应，然后再发生铃木反应，在进行铃木反应的同时可脱除卤化氢成烯键，缩短了反应步骤，提高了反应收率，并且避免了产品中的杂质。

发明内容

本发明提供一种伊布替尼的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，式1化合物与式2化合物在碱的存在下反应生成式3化合物，

其中，X₁选自Cl、Br或I，优选Cl或Br，X₂选自Cl或Br，X₃选自Cl、Br或I，优选Cl或Br；

步骤2，式3化合物与式4化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼，

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，所述式2化合物的投料量相对式1化合物为0.9-2当量，优选为1-1.2当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，所述碱为无机碱和/或有机碱，其中无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾或氢化钠等；有机碱选自三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选无机碱，更优选碳酸氢钠。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，所述碱的投料量相对式1化合物为1-5当量，优选1.5-3当量，更优选为2当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，反应溶剂为极性非质子溶剂，优选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更优选2-甲基四氢呋喃。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述式4化合物的投料量相对式3化合物为1-3当量，优选1.2-2当量，更优选为1.5当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、Pd(OAc)₂、Pd/C或PdCl₂(dppf)₂等，优选Pd(PPh₃)₄。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂的投料量相对于式3化合物为0.001-0.1当量，优选为0.005-0.05当量，更优选为0.01当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述碱为无机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，更优选磷酸钾或碳酸钾。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合溶剂，优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，更优选1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。

作为本发明的一种实施方式，本发明可选地还包括如下的式1化合物的制备步骤：

式5化合物与式6化合物反应生成式7化合物，式7化合物在酸存在下脱保护基生成式1化合物

其中，R为氨基保护基，优选叔丁氧羰基；X₁的定义与上文相同；酸优选为盐酸。

本发明提供的用于伊布替尼的制备方法，原料廉价易得，依次经酰化反应和铃木反应偶联两步反应即得伊布替尼，相对现有技术，本发明的合成路线中：

1.步骤1的酰化反应无需额外保护，产品收率及纯度均高；

2.步骤2的铃木反应的催化剂投料量远低于文献，且反应1-5h即可使原料转化率达100％；

3.步骤1中避免使用市售含有杂质的丙烯酰卤；

4.步骤2发生铃木反应的同时发生消除卤化氢的反应，缩短反应步骤，提高整条路线的收率。

综合上述现有技术与本发明路线的对比，本发明路线合成伊布替尼具有明显的优势，工业化生产前景良好。

本发明所述当量，指物质的量。例如，本发明所描述的式2化合物的投料量相对于式1化合物为0.9-2当量，指式2化合物的物质的量相对于式1化合物的物质的量为0.9-2倍。

作为本发明的一种实施方式，上述反应中，式1化合物和式3化合物可以以游离碱的形式存在，也可以以与酸成盐的形式存在。

本发明的再一个方面在于提供了如下所示的可用于制备伊布替尼的中间体化合物：

其中，X₁、X₃独立地选自Cl、Br或I。

具体实施方式

以下用实施例进一步说明本发明，但所述实施例不构成对本发明范围的限制。实施例1

氮气保护，式5-Br化合物(20g，0.093mol)、式6-Boc化合物(28.21g，0.14mol)和三苯基膦(85.79g，0.33mol)加入至无水THF(200mL)中，呈淡棕色悬浊液，降至0℃，滴加入DIAD(66.14g，0.33mol)，滴加过程保持温度5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清，滴毕逐渐升至0-10℃搅拌反应3h，加入浓盐酸(78mL)，升至50℃搅拌反应2h，降至室温，过滤，滤饼加水溶解，以6N氢氧化钠溶液调节pH至8，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩至干得类白色固体19.5g，收率70％。m/z(MH+)297,1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.94-2.11(m,4H),2.92-2.98(m,1H),3.01-3.36(m，2H)，3.45-3.47(m，1H)，5.12-5.19(m,1H),8.50-8.51(s,1H),9.61-9.87(dd,2H)。

实施例2

氮气保护下，式1-Br化合物(5g，0.017mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)，加入7％碳酸氢钠(2.83g，0.034mol)溶液(40mL)，降至-5℃，缓慢滴加3-氯丙酰氯(2.14g，0.017mol)与2-甲基四氢呋喃(5mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液分层，水相以2-甲基四氢呋喃(50mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得淡黄色固体5.61g，收率86.6％。m/z(MH+)1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),4.47-4.56(m,1H),4.00-4.04(m,1H),4.69(m,0.5H),4.21-4.27(m,0.5H),3.80-3.82(m,0.5H),3.51-3.57(m,0.5H),3.76-3.80(m,1H),2.70-3.14(m,4H),2.05-2.16(m,2H),1.48-1.64(m,2H)。

实施例3

氮气保护下，式1-Br化合物(5g，0.017mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)，加入7％碳酸氢钠(2.83g，0.034mol)溶液(40mL)，降至-5℃，缓慢滴加3-溴丙酰溴(3.63g，0.017mol)与2-甲基四氢呋喃(5mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液分层，水相以2-甲基四氢呋喃(50mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得淡黄色固体6.12g，收率84.1％。m/z(MH+)1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),4.71-4.76(m,1H),4.48-4.59(m,1H),4.20-4.23(m,0.5H),4.00-4.02(m,0.5H),3.86-3.89(m,0.5H),3.51-3.55(m,0.5H),3.55-3.67(m,1H),2.81-3.17(m,1H),2.06-2.21(m,2H),1.81-1.91(m,1H),1.46-1.68(m,1H)

实施例4

氮气保护下，式1-I化合物(5g，0.0145mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)，加入7％碳酸氢钠(2.44g，0.029mol)溶液(34.8mL)，降至-5℃，缓慢滴加3-氯丙酰氯(1.84g，0.0145mol)与2-甲基四氢呋喃(5mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液分层，水相以2-甲基四氢呋喃(50mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得淡黄色固体5.29g，收率83.8％。m/z(MH+),1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),4.66-4.71(m,0.5H),4.47-4.58(m,1H),4.21-4.24(m,0.5H),3.99-4.03(m,0.5H),3.87-3.90(m,0.5H),3.76-3.82(m,2H),2.71-3.15(m,4H),1.99-2.21(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.48-1.64(m,1H)。

实施例5

氮气保护下，式1-I化合物(5g，0.0145mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)，加入7％碳酸氢钠(2.44g，0.029mol)溶液(34.8mL)，降至-5℃，缓慢滴加3-溴丙酰溴(3.14g，0.0145mol)与2-甲基四氢呋喃(5mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液分层，水相以2-甲基四氢呋喃(50mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得淡黄色固体6.01g，收率86.3％。m/z(MH+),1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),4.69(m,0.5H),4.47-4.55(m,1H),4.20-4.24(m,0.5H),3.97-3.98(m,0.5H),3.86-3.89(m,0.5H),3.52-3.67(m,2H),2.83-3.12(m,4H),2.06-2.19(m,2H),1.86-1.89(m,1H),1.64-1.84(m,1H)。

实施例6

式3-Br-Cl化合物(3g，7.74mmol)、式4化合物(2.48g，11.61mmol)与磷酸钾(5.75g，27.09mmol)投入到1,4-二氧六环(30mL)和水(12mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PPh₃)₄(89.4mg，0.077mmol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回流搅拌反应1h，分液，有机相蒸干，乙醇结晶得类白色固体2.87g，收率84.2％。

实施例7

式3-Br-Br化合物(3g，6.94mmol)、式4化合物(2.23g，10.41mmol)与磷酸钾(5.16g，24.3mmol)投入到1,4-二氧六环(30mL)和水(12mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PPh₃)₄(80.3mg，0.069mmol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回流搅拌反应1h，分液，有机相蒸干，乙醇结晶得类白色固体2.64g，收率86.2％。

Claims (10)

1.一种伊布替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1，式1化合物与式2化合物在碱的存在下反应生成式3化合物，

其中，X₁选自Cl、Br或I，X₂选自Cl或Br，X₃选自Cl、Br或I；

步骤2，式3化合物与式4化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼，

2.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述X₁选自Cl或Br。

3.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述X₃选自Cl或Br。

4.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选碳酸氢钠。

5.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮，优选2-甲基四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、Pd(OAc)₂、Pd/C或PdCl₂(dppf)₂，优选Pd(PPh₃)₄。

7.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，优选磷酸钾或碳酸钾。

8.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，优选1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。

9.权利要求1-8任一项所述的方法，还包括如下步骤：

式5化合物与式6化合物反应生成式7化合物，式7化合物在酸存在下脱保护基生成式1化合物

其中，R为氨基保护基，优选叔丁氧羰基。

10.下式所示化合物：

其中，X₁、X₃独立地选自Cl、Br或I。