CN113896730A - 一种枸橼酸托法替布及其中间体的制备方法 - Google Patents

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CN113896730A CN202010571716.2A CN202010571716A CN113896730A CN 113896730 A CN113896730 A CN 113896730A CN 202010571716 A CN202010571716 A CN 202010571716A CN 113896730 A CN113896730 A CN 113896730A
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祝兴勇
吴希罕
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Zhejiang Huishi Pharmaceutical Co ltd
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开一种枸橼酸托法替布及其中间体的制备方法，以N‑甲基‑N‑[(3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始原料，在碱性条件下与RCl，R为‑C(O)OCH2CH3、‑C(O)NH2、‑C(O)NHCH3或‑C(O)N(CH3)2反应得到化合物III；脱Boc得到化合物IV；化合物IV，在碱性条件下，与化合物V反应得到化合物VI；在强碱作用下得到化合物VII；化合物VII加入DBU，升温后，加入氰乙酸乙酯，反应得到化合物VIII；加入一水合枸橼酸成盐，过滤得到化合物I粗品，再纯化，得到的产品纯度较高，含量>99％，单一杂质小于0.10％；总收率可达73.6％，适合大规模生产。

Description

一种枸橼酸托法替布及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种枸橼酸托法替布及其中间体的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布是一种口服蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂，由美国辉瑞公司(Pfizer)研发。枸橼酸托法替布，化学名称如下：：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐，化合物结构式如下：
Figure BDA0002549548230000011
美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年批准该药品上市，用于治疗对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)。
CN1325498C公开了方案2(P8-9)合成的路线：
Figure BDA0002549548230000012
在方案2的第一步反应中，通过在有20％氢氧化钯碳，在约45度～75度，约60psi的压力下，将该反应化合物搅拌2～4天，优选约3天。
第一步反应是托法替布工艺中关键的步骤，对于该步骤，大多数采用的也是催化加氢的工艺。该方案很容易产生在CN104926816A的专利中提到的过氢化杂质，该杂质与化合物V结构非常相近，因此很难去除。而且该过氢化杂质也会参与后续的与氢基乙酸乙酯的缩合反应，转化为过氢化枸橼酸托法替布，从而容易造成成品有关物质不合格。
Figure BDA0002549548230000021
另外，氢化反应危险，并且反应时间长。
CN1409712A中公开了如下路线：
Figure BDA0002549548230000022
该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，还原胺化上甲胺基，经取代、氢氧化钯/H2催化氢化脱苄基、酰化后经拆分得到托法替布。此路线起始原料昂贵，需要经过拆分进行纯化，异构体杂质较难控制，成本高，不适合工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供了一种新的枸橼酸托法替布(化合物I)及其中间体(化合物VI)的制备方法，该方法适合工业化生产，反应温和，后处理简单，避免产生过氢化的杂质，得到纯度较高的产品；同时该方法采用手性原料作为起始反应物，不需要通过拆分的方法得到单一的构型，后处理简单。
本发明提供了一种新的结构式(VI)的化合物：
Figure BDA0002549548230000031
R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2。
化合物VI的制备方法，如下：
Figure BDA0002549548230000032
R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；化合物IV制备化合物VI的步骤中，将化合物IV溶于溶剂中，先加入碱1，碱1为弱酸强碱无机盐，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠，再加入化合物V；化合物IV、碱1、化合物V的摩尔比范围为1∶2～5∶0.9～1.1；反应温度范围为90～125℃。
Figure BDA0002549548230000041
化合物II制备化合物III的步骤中，加入碱2后，再加入RCl；其中碱2为弱酸强碱无机盐，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠；化合物II、RCl、碱2的摩尔比范围为1∶1～2∶1～3；化合物III制备化合物IV的步骤中，加入HCl或者盐酸。
VI制备化合物I的方法，如下：
Figure BDA0002549548230000042
R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；化合物VI制备化合物VII的步骤中，碱3为强碱，选自氢氧化钠或者氢氧化钾，反应温度为90～125℃，化合物VI与碱3的摩尔比范围为1∶5～1∶20。化合物VII制备化合物VIII的步骤中，将化合物VII加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，，反应溶剂为正丁醇，升温至35～45℃，加入氰乙酸乙酯反应，化合物VII、氰乙酸乙酯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比范围为1∶2～5∶1～2。
化合物VIII制备化合物I的步骤中，加入一水合枸橼酸成盐，化合物VIII制备化合物I的步骤中，化合物VIII与一水合枸橼酸的摩尔比范围为1∶1～1∶1.2；过滤得到化合物I粗品，将化合物I粗品溶于乙醇和水，升温至回流，用活性炭脱色后，降温，过滤干燥得化合物I。
Figure BDA0002549548230000051
以N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与RCl，R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2反应得到化合物III；化合物III与盐酸或者HCl作用脱Boc得到化合物IV；化合物IV溶于溶剂中，先加入碱，再加入化合物V反应得到化合物VI；化合物VI在强碱作用下得到化合物VII；化合物VII加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，升温至35～45℃，加入氰乙酸乙酯，反应得到化合物VIII；化合物VIII加入一水合枸橼酸成盐，过滤得到化合物I粗品，将化合物I粗品溶于乙醇和水，升温至回流，用活性炭脱色后，降温，过滤干燥得化合物I(枸橼酸托法替布)。
有益效果
以N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与RCl，R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2反应得到化合物III；化合物III与盐酸作用脱Boc得到化合物IV；化合物IV溶于溶剂中，先加入碱，再加入化合物V反应得到化合物VI；化合物VI在强碱作用下得到化合物VII；化合物VII加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，升温至35～45℃，加入氰乙酸乙酯，反应得到化合物VIII；化合物VIII加入一水合枸橼酸成盐，过滤得到化合物I粗品，将化合物I粗品溶于乙醇和水，升温至回流，用活性炭脱色后，降温，过滤干燥得化合物I(枸橼酸托法替布)。该路线反应条件温和，操作简便，工艺稳定，得到的产品纯度较高，含量>99％，单一杂质小于0.10％；原料便宜，收率较高，总收率可达73.6％，适合大规模生产。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃；
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002549548230000061
化合物III-1的制备
将化合物II(78.39g,343.33mmol)，然后加入DCM 800mL,搅拌，加入Na2CO3(36.39g,343.33mmol)，滴加氯甲酸乙酯(44.71g,412.00mmol)，搅拌反应2小时。检测反应完成后，分液，有机相浓缩得化合物III-1 103.13g，收率100％。
化合物IV-1的制备
将化合物III-1(103.13g,343.33mmol)，然后加入HCl的DCM溶液(2N)1000mL，搅拌。检测反应完成后，浓缩得化合物IV-1粗品。将粗品加入THF(500mL)中，搅拌，过滤，晾干，得化合物IV-1 77.24g，收率95.0％。
化合物VI-1的制备
室温下，称取化合物IV-1(20.00g,84.4mmol)，然后加入水200mL,开启搅拌，加入K2CO3(46.58g,337.60mmol)，随后加入化合物V(23.37g,75.96mmol)，开始升温至内温在100℃左右，搅拌反应20小时。LC-MS检测反应完成后，降温至45℃左右，然后加入乙酸乙酯(200mL)，振荡分液萃取，下层水再加入乙酸乙酯(100mL)，振荡分液萃取，两次有机相合，浓缩得化合物VI-1 39.80g，收率100％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)(ppm)：8.32(s,1H),7.98(d,J＝8.36Hz,2H),7.61(d,J＝4.12Hz,1H),7.43(d,J＝8.36Hz,2H),6.92(d,J＝3.8Hz,1H),4.00(m,2H),3.68(m,2H),3.68(m,2H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.26(m,1H),1.67(m,1H),1.51(m,1H),1.17(m,3H),0.95(d,J＝4.12Hz,3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC23H29N5O4S：471.58，MS(ES+APCI)M+1＝472。
化合物VII的制备
室温下，称取VI-1(19.90g,42.2mmol)，然后加入35％的NaOH水溶液24mL(8.44g,211mmol),开启搅拌，开始升温至内温在96-100℃，在此温度范围内搅拌反应4小时。LCMS检测反应完成后，降温，加入水(80mL)，然后加入2-甲基四氢呋喃(100mL)，搅拌0.5小时，转移静置分液，下层水相再加入2-甲基四氢呋喃(100mL)，振荡分液萃取，合并有机相，浓缩得化合物VII 10.07g(收率96.7％)。
化合物VIII的制备
室温下，称取化合物VII(10.00g，40.8mmol)，加入正丁醇100mL，加入氰乙酸乙酯(18.44g，163.0mmol)，加入DBU(6.21g，40.8mmol)，升温至35℃，反应12小时；LCMS检测反应完成后，析出化合物VIII白色固体11.02g，收率：86.5％。
化合物I的制备
化合物VIII(3.12g，10mmol)加入乙醇(50mL)和水(30mL)中，搅拌，加入一水合柠檬酸(2.12g，11mmol)，升温至80℃，完全溶解后，降温至25℃左右，抽滤，得化合物I粗品。
纯化：化合物I粗品，加入乙醇(100mL)，纯化水(50mL)，活性炭(1.5g)，升温至回流脱色1小时，后趁热过滤，滤液缓慢降温至10℃左右，抽滤并烘干得化合物I 4.67g，收率92.6％，纯度99.6％(所有单杂均小于0.10％)。
实施例2
Figure BDA0002549548230000081
化合物III-2的制备
将化合物II(78.39g,343.33mmol)，然后加入DCM 800mL,搅拌，加入Na2CO3(72.78g,686.66mmol)，滴加氨基甲酰氯(27.29g,343.33mmol)，搅拌反应2小时。检测反应完成后，分液，有机相浓缩得化合物III-2 93.17g，收率100％。
化合物IV-2的制备
将化合物III-2(93.17g,343.33mmol)，然后加入HCl的DCM溶液(2N)900mL，搅拌。检测反应完成后，浓缩得化合物IV-2粗品。将粗品加入THF(500mL)中，搅拌，过滤，晾干，得化合物IV-2 64.18g，收率90.0％。
化合物VI-2的制备
室温下，称取化合物IV-2(17.53g,84.4mmol)，然后加入水200mL,开启搅拌，加入NaHCO3(35.45g,422.00mmol)，随后加入化合物V(25.97g,84.4mmol)，开始升温至内温在90℃左右，搅拌反应20小时。LC-MS检测反应完成后，降温至45℃左右，然后加入乙酸乙酯(200mL)，振荡分液萃取，下层水再加入乙酸乙酯(100mL)，振荡分液萃取，两次有机相合，浓缩得化合物VI-2 37.35g，收率100％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C23H29N6O3S：442.54，MS(ES+APCI)M+1＝443。
化合物VII的制备
室温下，称取VI-2(18.67g,42.2mmol)，然后加入35％的NaOH水溶液80mL(28g,700mmol),开启搅拌，开始升温至内温在95℃，在此温度范围内搅拌反应4小时。LCMS检测反应完成后，降温，加入水(80mL)，然后加入2-甲基四氢呋喃(100mL)，搅拌0.5小时，转移静置分液，下层水相再加入2-甲基四氢呋喃(100mL)，振荡分液萃取，合并有机相，浓缩得化合物VII 9.88g(收率95.5％)。
化合物VIII的制备
室温下，称取化合物VII(10.00g，40.8mmol)，氮气保护下加入DBU(12.42g，81.6mmol)升温至40℃，加入氰乙酸乙酯(9.23g，81.6mmol)，此温度下保温反应12小时；LCMS检测反应完成后，直接用于下一步反应。
化合物I的制备
在上一步的反应液中加入一水合柠檬酸水溶液(13.71g，7.13mmol)成盐，后降温至5℃左右，抽滤并烘干得粉红色固体20.00g。
纯化：将上步固体湿品，加入乙醇(200mL)，纯化水(125mL)，活性炭(4.0g)，升温至回流脱色1小时，后趁热过滤，滤液缓慢降温至5℃左右，抽滤并烘干得固体白色粉末状17.48g，收率85.0％，纯度99.5％(所有单杂均小于0.10％)。
实施例3
Figure BDA0002549548230000101
化合物III-3的制备
将化合物II(78.39g,343.33mmol)，然后加入DCM 800mL,搅拌，加入K2CO3(47.45g,343.33mmol)，滴加N-甲氨基甲酰氯(64.21g,686.66mmol)，搅拌反应2小时。检测反应完成后，分液，有机相浓缩得化合物III-3 97.98g，收率100％。
化合物IV-3的制备
将化合物III-3(97.98g,343.33mmol)，然后加入HCl的DCM溶液(2N)1000mL，搅拌。检测反应完成后，浓缩得化合物IV-1粗品。将粗品加入THF(500mL)中，搅拌，过滤，晾干，得化合物IV-3 73.46g，收率96.5％。
化合物VI-3的制备
室温下，称取化合物IV-3(18.71g,84.4mmol)，然后加入水200mL,开启搅拌，加入Na2CO3(17.89g,168.80mmol)，随后加入化合物V(28.56g,92.84mmol)，开始升温至内温在100℃左右，搅拌反应20小时。LC-MS检测反应完成后，降温至45℃左右，然后加入乙酸乙酯(200mL)，振荡分液萃取，下层水再加入乙酸乙酯(100mL)，振荡分液萃取，两次有机相合，浓缩得化合物VI-3 38.53g，收率100％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C22H28N6O3S：456.57，MS(ES+APCI)M+1＝457。
化合物VII的制备
室温下，称取VI-3(19.26g,42.2mmol)，然后加入35％的NaOH水溶液80mL(28g,700mmol),开启搅拌，开始升温至内温在125℃，在此温度范围内搅拌反应4小时。LCMS检测反应完成后，降温，加入水(80mL)，然后加入THF(100mL)，搅拌0.5小时，转移静置分液，下层水相再加入THF(100mL)，振荡分液萃取，合并有机相，浓缩得化合物VII 9.84g(收率94.5％)。
化合物VIII的制备
室温下，称取化合物VII(10.00g，40.8mmol)，加入正丁醇100mL，加入氰乙酸乙酯(23.07g，204.00mmol)，加入DBU(9.32g，61.2mmol)，升温至45℃，反应8小时；LCMS检测反应完成后，析出化合物VIII白色固体11.02g，收率：86.5％。
化合物I的制备
化合物VIII(3.12g，10mmol)加入乙醇(50mL)和水(30mL)中，搅拌，加入一水合柠檬酸(2.12g，11mmol)，升温至80℃，完全溶解后，降温至25℃左右，抽滤，得化合物I粗品。
纯化：化合物I粗品，加入乙醇(100mL)，纯化水(50mL)，活性炭(1.5g)，升温至回流脱色0.5小时，后趁热过滤，滤液缓慢降温至0-10℃，抽滤并烘干得化合物I 4.36g，收率86.6％，纯度99.6％(所有单杂均小于0.10％)。
实施例4
Figure BDA0002549548230000121
化合物III-4的制备
将化合物II(78.39g,343.33mmol)，然后加入DCM 800mL,搅拌，加入K2CO3(47.45g,343.33mmol)，滴加N，N-二甲氨基甲酰氯(36.92g,343.33mmol)，搅拌反应2小时。检测反应完成后，分液，有机相浓缩得化合物III-4 102.80g，收率100％。
化合物IV-4的制备
将化合物III-4(102.80g,343.33mmol)，加入DCM(1000mL)然后加入盐酸(85.5mL，1030mmol，12N)，搅拌。检测反应完成后，水洗，有机相浓缩得化合物IV-1粗品。将粗品加入EA(500mL)中，搅拌，过滤，晾干，得化合物IV-4 73.25g，收率90.5％。
化合物VI-4的制备
室温下，称取化合物IV-4(19.90g,84.4mmol)，然后加入水200mL,开启搅拌，加入K2CO3(46.58g,337.60mmol)，随后加入化合物V(25.97g,84.4mmol)，开始升温至内温在125℃左右，搅拌反应20小时。LC-MS检测反应完成后，降温至45℃左右，然后加入乙酸乙酯(200mL)，振荡分液萃取，下层水再加入乙酸乙酯(100mL)，振荡分液萃取，两次有机相合，浓缩得化合物VI-4 39.72g，收率100％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C23H30N6O3S：470.59，MS(ES+APCI)M+1＝471。
化合物VII的制备
室温下，称取VI-4(19.86g,42.2mmol)，然后加入35％的KOH水溶液80mL(39.27g,700mmol),开启搅拌，开始升温至内温在100℃，在此温度范围内搅拌反应3小时。LCMS检测反应完成后，降温，加入水(80mL)，然后加入2-甲基四氢呋喃(110mL)，搅拌0.5小时，转移静置分液，下层水相再加入2-甲基四氢呋喃(110mL)，振荡分液萃取，合并有机相，浓缩得化合物VII 9.97g(收率95.8％)。
化合物VIII的制备
室温下，称取化合物VII(10.00g，40.8mmol)，加入正丁醇100mL，加入氰乙酸乙酯(18.44g，163.0mmol)，加入DBU(6.21g，40.8mmol)，升温至35℃，反应12小时；LCMS检测反应完成后，析出化合物VIII白色固体11.02g，收率：86.5％。
化合物I的制备
化合物VIII(3.12g，10mmol)加入乙醇(50mL)和水(30mL)中，搅拌，加入一水合柠檬酸(2.12g，11mmol)，升温至80℃，完全溶解后，降温至25℃左右，抽滤，得化合物I粗品。
纯化：化合物I粗品，加入乙醇(100mL)，纯化水(50mL)，活性炭(2.0g)，升温至回流脱色1小时，后趁热过滤，滤液缓慢降温至0℃，抽滤并烘干得化合物I 4.82g，收率95.5％，纯度99.5％(所有单杂均小于0.10％)。

Claims (10)

1.结构式(VI)的化合物：
Figure FDA0002549548220000011
R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2。
2.一种权利要求1所述的化合物VI的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0002549548220000012
R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；化合物IV制备化合物VI的步骤中，将化合物IV溶于溶剂中，先加入碱1，再加入化合物V。
3.根据权利要求2所述的化合物VI的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物VI的步骤中，碱1为弱酸强碱无机盐。
4.根据权利要求2或者3所述的化合物VI的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物VI的步骤中，碱1选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠；化合物IV、碱1、化合物V的摩尔比范围为1∶2～5∶0.9～1.1；反应温度范围为90～125℃。
5.一种权利要求2所述的化合物VI的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0002549548220000021
R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；化合物II制备化合物III的步骤中，加入碱2后，再加入RCl；其中碱2为弱酸强碱无机盐，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠；化合物II、RCl、碱2的摩尔比范围为1∶1～2∶1～3；化合物III制备化合物IV的步骤中，加入HCl或者盐酸。
6.根据权利要求1中的化合物VI制备化合物I的方法，其特征在于：
Figure FDA0002549548220000022
R为-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；化合物VI制备化合物VII的步骤中，碱3为强碱，反应温度为90～125℃；化合物VII制备化合物VIII的步骤中，将化合物VII加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，升温至35～45℃，加入氰乙酸乙酯反应；化合物VIII制备化合物I的步骤中，加入一水合枸橼酸成盐，过滤得到化合物I粗品，将化合物I粗品溶于乙醇和水，升温至回流，用活性炭脱色后，降温，过滤干燥得化合物I。
7.根据权利要求6中的化合物VI制备化合物I的方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的步骤中，碱3选自氢氧化钠或者氢氧化钾；化合物VI与碱3的摩尔比范围为1∶5～1∶20。
8.根据权利要求6中的化合物VI制备化合物I的方法，其特征在于：化合物VII制备化合物VIII的步骤中，反应溶剂为正丁醇；化合物VII、氰乙酸乙酯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比范围为1∶2～5∶1～2。
9.根据权利要求6中的化合物VI制备化合物I的方法，其特征在于：化合物VIII制备化合物I的步骤中，直接向上一步的化合物VIII的反应液中加入一水合枸橼酸成盐。
10.根据权利要求6或者9中的化合物VI制备化合物I的方法，其特征在于：化合物VIII制备化合物I的步骤中，化合物VIII与一水合枸橼酸的摩尔比范围为1∶1～1∶1.2。
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