CN105939998B - 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪化合物及其药学上可接受的组合物，它们可用作BTK抑制剂。

Description

用作BTK抑制剂的杂芳基化合物及其用途
相关申请
本专利申请要求于2013年10月21日提交的的美国临时专利申请第61/893,613号的优先权，其全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作布鲁顿酪氨酸激酶(BRUTON'S TYROSINE KINASE，下文称为“BTK”)抑制剂的嘧啶、吡啶、吡嗪和哒嗪化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白质加成磷酸根基团来调节许多不同的信号过程(T.Hunter，Cell 1987 50：823-829)。具体而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迀移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂，它们因此提供了用小分子激酶抑制剂调节细胞功能的靶点，成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，也可用激酶活性的有效的选择性抑制剂来研究细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。
有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。消耗B细胞的以蛋白质为基础的疗法如利妥昔单抗(Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病如类风湿性关节炎(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55：477)。因此，在B-细胞活化中起一定作用的蛋白激酶抑制剂将可用于治疗B-细胞介导的疾病病理如自身抗体产生。
通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制着包括增殖和分化成成熟的抗体生产细胞在内的一系列B-细胞应答。BCR是B-细胞活性的关键调节点，异常的信号传导可造成失调的B-细胞增殖和形成导致多种自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗体。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非-BCR关联性激酶，其位于膜近侧区并且直接位于BCR的下游。已经表明BTK的缺乏阻断了BCR信号传导，因此，抑制BTK将是一种阻断B-细胞介导的疾病进程的有用的治疗途径。还报导了BTK在细胞凋亡中起一定作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000 178：49)，因此，BTK抑制剂将可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等，J.Exp.Med.2005 201：1837)。
BTK是酪氨酸激酶Tec族的一员，已经表明其是早期B-细胞发育和成熟的B-细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192：1611)。人体内的BTK突变导致了X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Rosen等，NewEng.J.Med.1995 333：431和Lindvall等，Immunol.Rev.2005 203：200中的综述)。这些病人免疫功能低下，表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B-细胞水平下降、不依赖T-细胞的免疫应答减少以及BCR刺激后的钙动员减弱。
BTK-缺乏小鼠模型也提供了BTK在自身免疫和炎性疾病中的作用的证据。在全身性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠科动物模型中，BTK-缺乏小鼠表现出显著的疾病进程改善。此外，BTK-缺乏小鼠耐受胶原诱导的关节炎(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.199394：459)。已经证明，选择性BTK抑制剂在小鼠关节炎模型中表现出剂量依赖性的功效(Z.Pan等，Chem.Med Chem.2007 2：58-61)。
BTK也通过参与疾病进程的除B-细胞外的其它细胞进行表达。例如，BTK由肥大细胞表达，并且得自BTK-缺乏的骨髓的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用(Iwaki等，J.Biol.Chem.2005 280：40261)。这表明BTK可用于治疗病理性肥大细胞应答如过敏和哮喘。得自无BTK活性的XLA病人的单核细胞在刺激后也表现出TNFα产生减少(Horwood等，JExpMed 197：1603,2003)。因此，可用小分子BTK抑制剂来调控TNFα介导的炎症。
发明内容
业已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的BTK抑制剂。所述化合物以通式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和L具有此处实施例中所限定和描述的意义。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与BTK相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。
某些实施例的详细描述
1.本发明化合物的一般定义
在某些方面，本发明提供BTK抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环***，所述***共具有5至14个环成员，其中***中至少一个环是芳族，并且其中***中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环***。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指 或除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4R°；–(CH2)0–4OR°；-O(CH2)0-4R°，–O–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4CH(OR°)2；–(CH2)0– 4SR°；–(CH2)0–4PH,其可经R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1PH,其可经R°取代；–CH＝CHPH,其可经R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经R°取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R°)2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH2)0–4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)SR°；-(CH2)0–4C(O)OSiR°3；–(CH2)0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH2)0–4SR°，SC(S)SR°；–(CH2)0–4SC(O)R°；–(CH2)0–4C(O)NR°2；–C(S)NR°2；–C(S)SR°；–SC(S)SR°，-(CH2)0–4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH2C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH2)0–4SSR°；–(CH2)0–4S(O)2R°；–(CH2)0–4S(O)2OR°；–(CH2)0–4OS(O)2R°；–S(O)2NR°2；-(CH2)0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；–N(R°)S(O)2R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°2；–P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；–OP(O)(OR°)2；SiR°3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(R°)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R°)2，其中各R°可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R°连同***其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。
R°(或由两个独立存在的R°连同***其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R·、–(卤代R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR· 2、–NO2、–SiR· 3、–OSiR· 3、-C(O)SR·、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·、或–SSR·，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–、或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R·、-(卤代R·)、-OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2、或–NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2PH,–O(CH2)0– 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同***其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2、或-NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0– 1PH,或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge等人在J.Pharmaceutical Sciences，第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显著改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显著地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显著地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显著地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于50μM，约小于1μM，约小于500nM，约小于100nM，或小于约10nM。
本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物或其组合物和BTK的样本与包含BTK但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的BTK活性发生可测量的变化。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。
3.实施例化合物的描述
本发明的一方面提供通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
环A是具有1或2个氮原子的6元杂芳环，选自吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶；
R2选自–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
R3选自–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
其中R2和R3中至少一个是-C(O)N(R)2或CN；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
L是二价基团，选自C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；或L是二价基团，选自C1–6脂族基团-C3–10芳基，C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分不饱和碳环，C1–6脂族基团-3-7元杂环，或C1–6脂族基团-5-6元单环杂芳环，其中所述3-7元杂环具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，所述5-6元单环杂芳环具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；上述每个基团任选经取代；
Y是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R)；或者Y不存在；
R1是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
X是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R)；或者X不存在；以及
R4是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
X-R4不存在。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a、I-b、I-c或I-d所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R2是氢、卤素、-OR、–SR、–CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2。在某些实施例中，R2是卤素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2。在某些实施例中，R2是卤素、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、或-NRSO2R。在某些实施例中，R2是卤素或-C(O)N(R)2。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R2是F或者-C(O)NH2。在某些实施例中，R2是F。在某些实施例中，R2是-C(O)NH2。在某些实施例中，R2是-CN。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R2是氢。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R3是氢、卤素、-OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2。在某些实施例中，R3是卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2。在某些实施例中，R3是卤素、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、或者-NRSO2R。在某些实施例中，R3是卤素或-C(O)N(R)2。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R3是NH2、Cl、F或-C(O)NH2。在某些实施例中，R3是F。在某些实施例中，R3是-C(O)NH2。在某些实施例中，R3是-CN。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R3是氢。
在本发明的任一通式的某些实施例中，L是任选经取代的二价C1–6脂族基团。在本发明的任一通式的某些实施例中，L是任选经取代的二价C3–10芳基。在本发明的任一通式的某些实施例中，L是3-8元饱和或部分未饱和的二价碳环，所述碳环任选经取代。在本发明的任一通式的某些实施例中，L是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元二价杂环，所述杂环任选经取代。在本发明的任一通式的某些实施例中，L是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元二价单环杂芳环，所述杂芳环任选经取代。
在本发明的任一通式的某些实施例中，L是任选经取代的二价C1–6脂族基团-C3–10芳基。在本发明的任一通式的某些实施例中，L是二价C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分未饱和的碳环，所述碳环任选经取代。在本发明的任一通式的某些实施例中，L是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价C1–6脂族基团-3-7元杂环，所述杂环任选经取代。在本发明的任一通式的某些实施例中，L是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价C1–6脂族基团-5-6元单环杂芳环，所述杂芳环任选经取代。
在某些实施例中，L是二价C1–6脂族基团，选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、直链或支链的亚戊基、或直链或支链的亚己基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，L是如下二价基团：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是
对于上述每个L，本发明考虑任一方向的取代(例如在通式I中，表示或
在本发明的任一通式的某些实施例中，Y是-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R)。
在本发明的任一通式的某些实施例中，Y是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、或C(O)N(R)。
在本发明的任一通式的某些实施例中，Y不存在。
在本发明的任一通式的某些实施例中，Y是
在本发明的任一通式的某些实施例中，R1是任选经取代的C1–6脂族基团。在某些实施例中，R1是任选经取代的C3–10芳基。在某些实施例中，R1是任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R1是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，R1是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R1是C1–6脂族基团。在某些实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基；上述每个基团任选经取代。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R1是任选经取代的C2–6烯基。在某些实施例中，R1任选经取代的C2–6炔基。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R1是
在本发明的任一通式的某些实施例中，X是O、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R)。在某些实施例中，X是O、C(O)N(R)、-NRC(O)、或N(R)。在某些实施例中，X is O、C(O)NH、-NHC(O)、NH、或N(Me)。在某些实施例中，X不存在。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R4是氢。
在本发明的任一通式的某些实施例中，R4是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R4是任选经取代的C1–6脂族基团。在某些实施例中，R4是任选经取代的C3–10芳基。在某些实施例中，R4是任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R4是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，R4是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在某些实施例中，R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R4是如下基团：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R4是苯基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基(indolenyl)，异噁唑基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，四氢呋喃基，噻唑基，噻吩基，硫代苯基，氧杂环丁烷基，或氮杂环丁烷基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R4是苯基，吡啶基，哌啶基或吡唑基，上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R4是氢、甲基、
在本发明的任一通式的某些实施例中，X-R4不存在。
在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、X、Y和L各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和L各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a1所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和L各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a2所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a3所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a4所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a5所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a6所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a7所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a8所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-b所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-b1所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-b2所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-c所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-c1所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-c2所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-c3所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-c4所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-c5所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-d所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-d1所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、L和Y各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a所示的化合物，其中R2是-C(O)NH2且R3不存在。
在另一实施例中，L是任选经取代的二价C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分不饱和碳环，或者任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价C1–6脂族基团-3-7元杂环。在另一实施例中，L是
在另一实施例中，L是
在另一实施例中，Y是-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2或N(R)。在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，X是O且R4是任选经取代的苯基。在另一实施例中，R4是
在另一实施例中，X是NH且R4是任选经取代的苯基。在另一实施例中，R4是
在另一实施例中，L是任选经取代的二价C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分不饱和碳环，或者任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价C1–6脂族基团-3-7元杂环。在另一实施例中，L是
在另一实施例中，L是
在另一实施例中，Y是-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2或N(R)。在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，X是O且R4是任选经取代的苯基。在另一实施例中，R4是
在另一实施例中，L是任选经取代的二价C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分不饱和碳环，或者任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价C1–6脂族基团-3-7元杂环。在另一实施例中，L是
在另一实施例中，L是
在另一实施例中，Y是-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2或N(R)。在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，X是O且R4是任选经取代的苯基。在另一实施例中，R4是
在某些实施例中，本发明提供通式I-c所示的化合物，其中R2是-C(O)NH2且R3不存在。
在另一实施例中，L是任选经取代的二价C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分不饱和碳环，或者任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价C1–6脂族基团-3-7元杂环。在另一实施例中，L是
在另一实施例中，L是
在另一实施例中，Y是-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2或N(R)。在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，Y是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，R1是
在另一实施例中，X是O且R4是任选经取代的苯基。在另一实施例中，R4是
在某些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物
表1
如上文大体定义，基团“L-Y-R1”为弹头基团。不希望受任何特定理论的束缚，相信所述弹头基团特别适于共价结合于某些蛋白质激酶的结合结构域中的关键半胱氨酸残基。所属领域的普通技术人员已知在结合结构域中具有半胱氨酸残基的蛋白质激酶，且其包括BTK或其突变体。因此，在一些实施例中，L-R1的特征在于，L-R1部分能够共价结合于半胱氨酸残基，由此不可逆抑制酶。在某些实施例中，半胱氨酸残基为ATP结合位点的激酶结构域中的半胱氨酸残基。在某些实施例中，半胱氨酸残基是半胱氨酸残基-481。
在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。
在某些实施例中，按照以下实施例提供的流程合成本发明的化合物。
4.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制BTK或其变体。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制BTK或其变体在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。
本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。
本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、***或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。
本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。
还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、***速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在某些实施例中，本发明提供了在病人或生物样品中抑制BTK或其突变体的方法，所述方法包括向所述病人给予本发明的化合物或者使所述生物样品与本发明的化合物接触。
在某些实施例中，本发明涉及本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节或抑制BTK酶中的用途。术语“调节”表示基于特定的本发明化合物的作用而使BTK介导的信号转导发生任何的变化，本发明化合物能够与BTK靶相互作用，使得识别、结合和启动成为可能。化合物的特征是具有与BTK高的亲和力，确保可靠的BTK结合。在某些实施例中，物质相对于大部分其他激酶针对BTK具有高度选择性，以保证对单个BTK靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体(酶-抑制剂)相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的蛋白质/配体(酶-抑制剂)相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
在某些实施例中，本发明涉及在抑制BTK酶的条件下使用本发明的至少一种通式I所示的化合物和/或生理学上可接受的盐来抑制BTK酶的方法。在某些实施例中，所述***是细胞***。在其他实施例中，所述***是体外翻译***，所述翻译***基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞***定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞***可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。在某些实施例中，调节BTK酶的方法在体外进行。本说明书上文有关通式I化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用抑制BTK的方法中不限于通式I化合物及其盐。
BTK中具有突变的病人会出现B细胞发育的完全阻断，导致几乎完全没有成熟的B淋巴细胞和浆细胞、Ig含量严重减少以及针对回忆抗原的体液反应的完全抑制(评述于：维义伦(Vihinen)等人，生命科学前沿(Frontiers in Bioscience)5：d917-928)。缺乏BTK的小鼠也具有数量减少的周围B细胞和明显降低的IgM和IgG3血清含量。小鼠中BTK的缺失将对由抗IgM诱导的B细胞增殖造成深入影响，并抑制针对不依赖于胸腺的II型抗原的免疫反应(埃尔默(Ellmeier)等人，实验医学杂志(J Exp Med)192：1611-1623(2000))。BTK也在经由高亲和力IgE受体(Fc epsilon RI)进行的肥大细胞活化中起极为重要的作用。BTK缺陷型鼠类动物的肥大细胞在Fc epsilon RI交联后脱粒减少，而且促炎性细胞因子的产生减少(河上(Kawakami)等人，白细胞生物学杂志(Journal of Leukocyte Biology)65：286-290)。
所提供的化合物是BTK的抑制剂，并因此适用于治疗一种或多种与BTK活性有关的病症。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗BTK介导的病症的方法，所述方法包括对有需要的病人给予本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
本文使用的术语“BTK介导的”病症或病状在本文中用于指已知BTK或其突变体在其中起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明另一实施例涉及治疗已知BTK或其突变体在其中起作用的一种或多种疾病，或减轻所述疾病的严重程度。具体地说，本发明涉及一种治疗选自增生性病症或自体免疫性病症的疾病或病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含对有需要的病人给予本发明的化合物或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法。在一些实施例中，所述疾病或病状是自体免疫性疾病，例如发炎性肠病、关节炎、***性红斑狼疮(SLE或狼疮)、狼疮性肾炎、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔氏病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Grayes'disease)、自身免疫性甲状腺炎、修格连氏综合症、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经包柔螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、眼阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、噁性贫血、乳糜泻、古德帕斯丘氏综合症(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特氏综合症、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、牛皮癣、全身脱毛、贝赫切特氏病、慢性疲劳、自主神经功能异常、膜性肾小球肾炎(membranous glomerulonephritis)、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。在一些实施例中，所述疾病或病状是***性红斑狼疮(SLE或狼疮)或狼疮性肾炎。
在一些实施例中，所述疾病或病状是过度增生性疾病或免疫介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥反应和获得性免疫缺陷综合症(AIDS，也称为HIV)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自异种免疫性病状或疾病，其包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏性反应、过敏症(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物鳞屑、尘螨或蟑螂(cockroach calyx)过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自发炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、咽喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部急性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自癌症。在一个实施例中，所述癌症是B细胞增殖性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，所述癌症是乳癌、***癌、或肥大细胞癌(例如肥大细胞瘤、肥大细胞性白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)。在一个实施例中，所述癌症是骨癌。在另一实施例中，所述癌症是其它原发性起源的癌症，并且已经转移到骨骼。在某些实施例中，所述癌症是结肠直肠癌或胰腺癌。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病或病状或者减轻其严重程度的方法，所述疾病或病状包括骨骼和关节疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和赖特尔氏病)、贝赫切特氏病、修格连氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松症、骨癌和骨转移。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自血栓栓塞性病症或心血管病症，例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂性局部缺血、周围动脉闭塞性病症、肺栓塞或深静脉血栓形成。在某些实施例中，发明提供了一种抗血栓药剂，因为Btk还参与血小板的活化。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括感染和非感染性发炎性事件、自体免疫性和其它发炎性疾病。这些自体免疫性和发炎性疾病、病症和综合症包括骨盆发炎性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克隆氏病、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、修格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺体病(也称为自体免疫性多腺体综合症)、自体免疫性斑秃、噁性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血和血小板缺乏病况、古德帕斯丘氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪生氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节病、白癜风、自体免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合症、贝赫切特氏病、硬皮病、蕈样肉芽肿病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯氏病。在某些实施例中，糖尿病是I型糖尿病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(壬-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、骨质疏松症、糖尿病(例如，I型糖尿病)、肠易激综合症、克隆氏病、狼疮和肾移植。
本发明的另一个目的是提供治疗由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病的方法，其中向有需要这种治疗的哺乳动物给予本发明的至少一种通式I化合物和/或生理上可接受的盐。在某些实施例中，本发明提供用于治疗狼疮的方法，其中向有需要这种治疗的哺乳动物给予本发明的至少一种通式I化合物和/或生理上可接受的盐。在某些实施例中，给予如上所述的有效量的化合物。在某些实施例中，治疗是口服给药。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以抑制BTK的活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。
宿主或病人可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型***，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的BTK依赖性信号转导通路状况。
此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物抑制BTK活性的用途。
本发明还涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本发明涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。在某些实施例中，本发明提供了通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由BTK介导的疾病的药物中的用途。
此外，通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明的另一个目的是本发明的通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病。本发明的另一个优选目的涉及本发明的通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测狼疮。此外，本说明书有关通式(1)所示的化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，可不限于通式(1)所示的化合物及其盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测狼疮。
本发明通式I所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与BTK活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与BTK活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。
在各个实施例中，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多种化合物可取得增效作用，即通式I化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式I的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。
本文包括治疗方法，其中本文提供的至少一种化学个体与抗炎剂联用。抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药、非特异性和对COX-2具有特异性的环氧合酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因数(TNF)拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
非甾体抗炎药的实例包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。非甾体抗炎药的实例还包括对COX-2具有特异性的抑制剂，如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔DND/或艾托考昔。
在一些实施方案中，所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括由不限于，乙酰基水杨酸或阿斯匹林、水杨酸钠、胆碱以及水杨酸镁。
抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、***、甲泼尼龙、***龙、强的松龙磷酸钠、或***。
在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括这样的实施方案，其中抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂(诸如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(诸如来氟米特)。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂(如依那西普或英夫利昔单抗)，TNF拮抗剂是一种抗肿瘤坏死因数α单克隆抗体。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种活性成分是免疫抑制剂化合物，选自氨甲喋呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯。
表达BTK的B细胞和B细胞前体与B-细胞噁性肿瘤的病理有关联，包括但不限于，B细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)、毛细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性和急性髓细胞性白血病和慢性和急性淋巴细胞性白血病。
BTK已被证明是B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡诱导信号复合物(DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC启动的半胱氨酸蛋白酶与涉及BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机制这两种相反的促细胞凋亡效应之间的平衡(Vassile等，J.Biol.Chem.1998，274，1646-1656)。
还已经发现，BTK抑制剂可用作化学增敏剂，因此可与其他化疗药物联用，特别是诱导细胞凋亡的药物。可与化学增敏的BTK抑制剂联用的其它化疗药物的实例包括拓扑异构酶I型抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II型抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷)、烷基化剂(如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(如紫杉醇和长春碱)和生物制剂(例如抗体，诸如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
本申请公开的通式I所示的化合物可与包括抗癌药物在内的已知的治疗剂联用。此处所用的术语“抗癌药物”涉及给予癌症患者用于治疗癌症的任何药物。
以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或者除了本文公开的此处公开的通式I所示的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或药物治疗。这种药物治疗例如化疗或靶向治疗，可包括一种或多种，但是优选地为一种以下抗肿瘤药物：
烷化剂：例如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、TH-3024、VAL-0834；
铂化合物：例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂；
DNA改性剂：例如氨柔比星、蒽双咪腙、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；安吖啶、溴他里辛、匹杉琼、laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、贝洛替、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；
微管改性剂：例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布尔、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；康普瑞汀A4前体药物(fosbretabulin)、替司他赛；
抗代谢药物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；脱氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟2,3、三甲曲沙；
抗癌抗生素：例如博来霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉素；阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；
激素/拮抗剂：例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、***、***、氟可龙、***、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、***龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素阿尔法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、达那唑、洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂：例如氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、来曲唑、睾内酯、福美坦；
小分子激酶抑制剂：例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼S-苹果酸盐1,3、依鲁替尼1,3、埃克替尼4，buparlisib2，西帕替尼4，cobimetinib1,3，艾德利布1,3，fedratinib1，XL-6474
光敏剂：例如甲氧沙林3、吓吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
抗体：例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗2,3、卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1,2,3、onartuzumab1,3、雷妥莫单抗1、tabalumab1,3，EMD-5257974，纳武单抗(nivolumab1,3)；
细胞因子：例如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组白介素β-1a4；
药物轭合物：例如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍1123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥唑米星、阿柏西普、cintredekinbesudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗、vintafolide1,3；
疫苗：例如***癌疫苗(sipuleucel3)、维特斯朋3、emepepimut-S3、结肠癌疫苗(oncoVAX4)、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及
其它药物：阿利维甲酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、维A酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、伏立诺他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达多、今又生(gendicine4)、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、维鲁利秦4、卡非佐米1,3，血管内皮抑制素4，immucothel4，贝利司他3，MGN-17034。
(1Prop.INN(建议采用的国际非专有名称)；2Rec.INN(推荐采用的国际非专有名称)；3USAN(美国采用的名称)；4no INN(没有名称))。
本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。
本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。
根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的***率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。
在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。
为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。
用于直肠或***给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或***腔中熔融并释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。
根据一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制BTK活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制BTK或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。
体外使用本发明的化合物作为理解BTK生物作用的独特工具，所述生物作用包括评价许多因子，这些因子被认为影响BTK生产以及BTK的相互作用，以及被BTK生产以及BTK的相互作用所影响的许多因子。本发明的化合物也可用在研发与BTK相互作用的其他化合物，这是因为本发明的化合物提供了进行这种研发的重要的结构-活性关系(SAR)信息。本发明的化合物与BTK结合，其用作试剂可检测活细胞上、固定细胞上、生物流体内、组织匀浆内、纯的天然材料内的BTK，等等。例如，通过标记所述化合物，人们就能够鉴定到表达BTK的细胞。另外，由于本发明的化合物具有能够与BTK结合的能力，它们可用在原位染色、FACS(荧光活化细胞分拣)、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、ELISA(酶联免疫吸附试验)、酶纯化中，或者用于纯化在透化细胞内表达BTK的细胞。本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选BTK抑制剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的BTK配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的BTK化合物的恢复；与BTK酶在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与BTK结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定酶/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用，其中BTK较佳地被启动，或这样的启动相对于已知量的BTK抑制剂能方便地进行校准；用在分析试验中作为探针来确定细胞内BTK的表达；以及用于研发分析试验中检测BTK结合配体所在的位点的化合物。
可施加本发明的化合物或者将本发明的化合物与物理手段结合来诊断治疗效果。含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗BTK介导的病症是有前景的一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。本发明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或者其他体液或其提取物。
调节生物样品中的BTK或其突变体的活性可用于各种本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物试样储存和生物试验。
5.探针化合物
在某些方面中，可将本发明化合物系栓于可检测部分以形成探针化合物。一方面，本发明的探针化合物包含本文所述的任何通式的不可逆蛋白质激酶抑制剂、可检测部分、以及将所述抑制剂连接于所述可检测部分的系栓部分(tethering moiety)。
在一些实施例中，本发明的这些探针化合物包含所提供的本文所述的任何通式所示的化合物，其借助二价系栓部分-T1-系栓于可检测部分Rt。系栓部分可经由R4连接于本发明的化合物。所属领域的普通技术人员将了解，当将系栓部分连接于R4时，R4为二价弹头基团，称为R4'。在某些实施例中，所提供的探针化合物是选自通式I-t化合物：
其中R1、R2、R3、X、L和Y各自如上文所定义，且如本文中的类别和亚类中所描述，R4’为二价R4，T1为二价系栓部分；且Rt为可检测部分。
在一些实施例中，本发明的探针化合物包含所提供的本文所述的任何通式所示的化合物，其借助二价系栓部分-T1-系栓于可检测部分Rt。系栓部分通过R1连接到本发明的化合物。本领域的普通技术人员将会理解的是，当系栓部分连接到R1，R1是二价弹头基团，表示为R1’。在某些实施例中，所提供的探针化合物是选自通式I-s化合物：
其中R2、R3、R4、X、L和Y各自如上文所定义，且如本文中的类别和亚类中所描述，R1’为二价R1；T1为二价系栓部分；且Rt为可检测部分。
在一些实施例中，Rt为选自一次标记或二次标记的可检测部分。在某些实施例中，Rt为选自荧光标记(例如荧光染料或荧光团)、质量卷标、化学发光基团、发色团、电子致密基团或能量转移剂的可检测部分。在一些实施例中，Rt是生物素、生物素亚砜、放射性同位素、或荧光标记。
本文使用的术语“可检测部分”与术语“标记”和“报导体”可互换使用，而且指能够进行检测的任何部分，例如一次标记和二次标记。可使用定量(绝对、近似或相对地)所研究***中的可检测部分的方法来测量可检测部分的存在。在一些实施例中，所述方法是所属领域的普通技术人员众所周知的，并且包括定量报导体部分(例如标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和标记、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米粒子、自旋标记、荧光团、含金属部分、放射性部分、量子点、新颖官能团、与其它分子共价或非共价相互作用的基团、光隔离部分(photocaged moiety)、光化辐射可激发部分、配体、可光异构化部分、生物素、生物素类似物(例如生物素亚砜)、并有重原子的部分、可化学裂解的基团、可光裂解的基团、氧化还原活性剂、同位素标记的部分、生物物理学探针、磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁性基团、嵌入基团、发色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记和上述的任何组合)的任何方法。
一次标记(例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S、14C、123I、124I、125I、或131I))、质量卷标(包括(但不限于)稳定同位素(例如13C、2H、17O、18O、15N、19F、和127I))、正电子发射同位素(例如11C、18F、13N、124I、和15O)和荧光标记是产生信号的报导基团，其可在未经进一步修饰下进行检测。可检测部分可通过一些方法来进行分析。这些方法的实例是荧光、正电子发射断层摄影法、SPECT医学成像、化学发光、电子自旋共振、紫外/可见光吸收光谱分析、质谱分析、核磁共振、磁共振、流式细胞测量术、自动放射照相术、闪烁计数、磷成像和电化学方法。
本文使用的术语“二次标记”是指需要存在能产生可检测信号的第二中间物的部分，例如生物素和各种蛋白质抗原。对于生物素，二次中间物可包括抗生蛋白链菌素-酶结合物或抗生蛋白链菌素-抗体结合物。对于抗原标记，二次中间物可包括抗体-酶结合物。一些荧光基团可充当二次标记，因为其在非辐射性荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移到另一基团，而且第二基团会产生所检测的信号。
本文使用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指吸收某一指定激发波长的光能并发射一种不同波长的光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：Alexa Fluor系列染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY系列染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明6G(羧基rhod胺6G)、羧基-X-罗丹明(ROX)、瀑布蓝(Cascade Blue)、瀑布黄(Cascade Yellow)、香豆素343(Coumarin 343)、花青染料(Cyanine dye)(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、达坡(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、藻红(Erythrosin)、荧光素(Fluorescein)、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、J0E、丽丝胺罗丹明B(Liss胺rhod胺B)、马里那蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并荧光素(Naphthofluorescein)、俄勒冈绿488(Oregon Green 488)、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、对甲氨基酚绿(Rhodol Green)，2’,4’,5’,7’-四溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X、5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-茈双(二甲酰亚胺)、HPTS、乙基伊红、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第伦达克绿520(Adirondackgreen 520)、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、罗丹明110、罗丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿、SYBR绿I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、荧光-祖母绿(氟-emerald)、YoYo-l ssDNA、YoYo-l dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、Diversa绿-FP、龙绿(Dragon Green)、EvaGreen、冲浪绿EX(Surf Green EX)、光谱绿(Spectrum Green)、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker绿FM、LysoTracker绿DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、F1ASH-CCXXCC、单体阿兹米绿(氮杂mi Greenmonomeric)、阿兹米绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(坎培尔提森(Campbell Tsien 2003))、EGFP(帕特森(Patterson)2001)、枫绿(Kaede Green)、7-苯甲基氨基-4-硝基苯基-2-氧杂-1,3-二唑、Bexl、多柔比星、荧光绿(Lumio Green)和SuperGlo GFP。
本文使用的术语“质量卷标”是指能够使用质谱分析(MS)检测技术根据质量唯一性检测的任何部分。质量卷标的实例包括电泳释放卷标，例如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮、及其衍生物。这些质量卷标的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量卷标的其它实例包括(但不限于)核苷酸、双脱氧核苷酸、具有不同长度和碱基组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖、以及具有不同长度和单体组成的其它合成聚合物。具有适当质量范围(100到2000道尔顿(Dalton))的多种中性与带电有机分子(生物分子或合成化合物)也可用作质量卷标。稳定同位素(例如13C、2H、17O、18O和15N)也可用作质量卷标。
本文使用的术语“化学发光基团”是指在不加热情况下因发生化学反应而发光的基团。举例来说，鲁米诺(luminol)(5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮)与如过氧化氢(H2O2)等氧化剂在碱和金属催化剂存在下反应，产生激发态产物(3-氨基邻苯二甲酸酯，3-APA)。
本文使用的术语“发色团”是指吸收可见波长、紫外(UV)波长或红外(IR)波长的光的分子。
本文使用的术语“染料”是指含有发色团的可溶性着色物质。
本文使用的术语“电子致密基团”是指当用电子束照射时会散射电子的基团。所述基团包括(但不限于)钼酸铵、碱式硝酸铋、碘化镉、碳酰胼、六水合氯化铁、六亚甲基四胺、无水三氯化铟、硝酸镧、三水合乙酸铅、三水合柠檬酸铅、硝酸铅、高碘酸、磷钼酸、磷钨酸、铁***、亚铁***、钌红、硝酸银、“浓”蛋白银(silver proteinate)(Ag分析：8.0-8.5％)、四苯基卟吩银(S-TPPS)、氯金酸钠、钨酸钠、硝酸铊、氨基硫脲(TSC)、乙酸铀酰、硝酸铀酰和硫酸氧钒。
本文使用的术语“能量转移剂”是指可贡献能量或从另一分子接受能量的分子。仅举例来说，荧光共振能量转移(FRET)为偶极-偶极偶合过程，通过所述过程，荧光供体分子的激发态能量非辐射性地转移到未激发的受体分子，随后所述受体分子以较长波长将所贡献能量以荧光形式发射。
本文使用的术语“并有重原子的部分”是指并有通常比碳重的原子的离子的基团。在一些实施例中，所述离子或原子包括(但不限于)硅、钨、金、铅和铀。
本文使用的术语“光亲和标记”是指一种标记，所述标记具有当曝露于光时会与所述标记具有亲和性的分子形成键联的基团。
本文使用的术语“光隔离部分”是指当在某些波长下光照时共价或非共价结合其它离子或分子的基团。
本文使用的术语“可光异构化部分”是指当光照时由一种异构形式变为另一种异构形式的基团。
本文使用的术语“放射性部分”是指核自发地放出核辐射(例如，α、β或γ粒子)的基团；其中α粒子为氦核，β粒子为电子，且γ粒子为高能量光子。
本文使用的术语“自旋标记”是指含有显示不成对电子自旋的原子或原子团的分子(即，稳定的顺磁性基团)，在一些实施例中，这些分子是借助电子自旋共振谱分析来进行检测，而在其它实施例中其连接到另一分子。所述白旋标记分子包括(但不限于)硝酰基和氮氧化物，而且在一些实施例中，其为单自旋标记或双自旋标记。
本文使用的术语“量子点”是指胶状半导体纳米晶体，在一些实施例中，其可在近红外范围内检测，而且具有极高量子产率(即，在适度光照时非常明亮)。
所属领域的普通技术人员将认识到，可检测部分可经由适合的取代基连接至所提供的化合物。本文使用的术语“适合的取代基”是指能够共价连接至可检测部分的部分。这些部分是所属领域的普通技术人员众所周知的，并且包括含有例如羧酸酯部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分等的基团。应了解，这些部分可直接连接到所提供的化合物，或经由系栓部分(例如二价饱和或不饱和烃链)连接到所提供的化合物。
在一些实施例中，这些可检测部分是经由点击化学(click chemistry)连接到所提供的化合物。在一些实施例中，所述部分经由迭氮化物与炔烃任选在铜催化剂存在下发生1,3-环加成反应来连接。所属领域中已知使用点击化学的方法，而且其包括罗斯托斯夫(Rostovtsev)等人，应用化学(国际版)(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99；和孙(Sun)等人，生物共轭化学(Bioconjugate Chem.)，2006，17，52-57所述的方法。在一些实施例中，提供预备点击抑制剂部分，并使其与预备点击-T-Rt部分反应。本文使用的“预备点击”是指含有迭氮化物或炔烃以用于点击化学反应中的部分。在一些实施例中，预备点击抑制剂部分包含迭氮化物。在某些实施例中，预备点击-T-Rt部分包含用于无铜点击化学反应中的应变环辛炔(strained cyclooctyne)(例如使用贝斯肯(Baskin)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)2007，104，16793-16797中所述的方法)。
在一些实施例中，可检测部分Rt选自标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和标记、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米粒子、自旋标记、荧光团、含金属部分、放射性部分、量子点、新颖官能团、与其它分子共价或非共价相互作用的基团、光隔离部分、光化辐射可激发部分、配体、可光异构化部分、生物素、生物素类似物(例如生物素亚砜)、并有重原子的部分、可化学裂解的基团、可光裂解的基团、氧化还原活性剂、同位素标记的部分、生物物理学探针、磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁性基团、嵌入基团、发色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记、或其组合。
在一些实施例中，Rt为生物素或其类似物。在某些实施例中，Rt为生物素。在一些实施例中，Rt为生物素亚砜。
在另一实施例中，Rt为荧光团。在又一实施例中，所述荧光团选自Alexa Fluor系列染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、AlexaFluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY系列染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明6G(羧基rhod胺6G)、羧基-X-罗丹明(ROX)、瀑布蓝(Cascade Blue)、瀑布黄(Cascade Yellow)、香豆素343(Coumarin 343)、花青染料(Cyanine dye)(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、达坡(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、藻红(Erythrosin)、荧光素(Fluorescein)、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、丽丝胺罗丹明B(Liss胺rhod胺B)、马里那蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并荧光素(Naphthofluorescein)、俄勒冈绿488(Oregon Green 488)、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、对甲氨基酚绿(Rhodol Green)，2’,4’,5’,7’-四溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X、5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-茈双(二甲酰亚胺)、HPTS、乙基伊红、DY-490XLMegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第伦达克绿520(Adirondack green 520)、ATTO465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、罗丹明110、罗丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿、SYBR绿I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、荧光-祖母绿(氟-emerald)、YoYo-l ssDNA、YoYo-l dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、Diversa绿-FP、龙绿(Dragon Green)、EvaGreen、冲浪绿EX(Surf Green EX)、光谱绿(Spectrum Green)、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker绿FM、LysoTracker绿DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、F1ASH-CCXXCC、单体阿兹米绿(氮杂mi Green monomeric)、阿兹米绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(坎培尔提森(Campbell Tsien 2003))、EGFP(帕特森(Patterson)2001)、枫绿(Kaede Green)、7-苯甲基氨基-4-硝基苯基-2-氧杂-1,3-二唑、Bexl、多柔比星、荧光绿(Lumio Green)和SuperGlo GFP。
如上文大体描述，所提供的探针化合物包含系栓部分-T1-，其将不可逆抑制剂连接于可检测部分。本文使用的术语“系栓剂”或“系栓部分”是指任何二价化学间隔基，包括(但不限于)共价键、聚合物、水溶性聚合物、任选经取代的烷基、任选经取代的杂烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环烷基烷基、任选经取代的杂环烷基烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基烯基烷基、任选经取代的酰胺部分、醚部分、酮部分、酯部分、任选经取代的氨基甲酸酯部分、任选经取代的腙部分、任选经取代的胼部分、任选经取代的肟部分、二硫化物部分、任选经取代的亚胺部分、任选经取代的磺酰胺部分、砜部分、亚砜部分、硫醚部分或其任何组合。
在一些实施例中，系栓部分-T1-选自共价键、聚合物、水溶性聚合物、任选经取代的烷基、任选经取代的杂烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基烷基、任选经取代的杂环烷基烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基和任选经取代的杂环烷基烯基烷基。在一些实施例中，系栓部分为任选经取代的杂环。在其它实施例中，杂环选自氮丙啶、环氧乙烷、环硫化物、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、批咯烷、批唑、批咯、咪唑、***、四唑、噁唑、异噁唑、环氧乙烯、噻唑、异噻唑、二硫杂环戊烷、呋喃、噻吩、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷(thiane)、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二硫杂环己烷和二噁烷。在一些实施例中，杂环为哌嗪。在其它实施例中，系栓部分任选经卤素、-CN、-OH、-NO2、烷基、S(O)和S(O)2取代。在其它实施例中，水溶性聚合物是PEG基团。
在其它实施例中，系栓部分使可检测部分与激酶抑制剂部分之间在空间上充分隔开。在其它实施例中，系栓部分是稳定的。在另一实施例中，系栓部分实质上不影响可检测部分的反应。在其它实施例中，系栓部分使探针化合物在化学上稳定。在其它实施例中，系栓部分使探针化合物具有足够溶解性。
在一些实施例中，系栓部分-T1-(例如水溶性聚合物)在一端与所提供的不可逆抑制剂偶合，并在另一端与可检测部分Rt偶合。在其它实施例中，水溶性聚合物是经由所提供不可逆抑制剂的官能团或取代基偶合。在其它实施例中，水溶性聚合物是经由报导部分的官能团或取代基偶合。
在一些实施例中，系栓部分-T1-中所用的亲水性聚合物的实例包括(但不限于)：聚烷基醚和其经烷氧基封端的类似物(例如，聚氧乙二醇、聚氧乙二醇/丙二醇和其经甲氧基或乙氧基封端的类似物，聚氧乙二醇，后者也称为聚乙二醇或PEG)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯烷基醚；聚噁唑啉、聚烷基噁唑啉和聚羟烷基噁唑啉；聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺和聚羟烷基丙烯酰胺(例如，聚羟丙基甲基丙烯酰胺和其衍生物)；聚丙烯酸羟烷基酯；聚唾液酸和其类似物；亲水性肽序列；多糖和其衍生物，包括葡聚糖和葡聚糖衍生物，例如羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、氨基葡聚糖；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素、羟烷基纤维素；几丁质和其衍生物，例如壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、羧甲基几丁质、羧甲基壳聚糖；透明质酸和其衍生物；淀粉；海藻酸盐；硫酸软骨素；白蛋白；普鲁兰多糖(pullulan)和羧甲基普鲁兰多糖；聚氨基酸和其衍生物，例如聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚天冬酰胺；马来酸酐共聚物，例如苯乙烯马来酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚马来酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物；其三元共聚物；其混合物；和上述物质的衍生物。在其它实施例中，水溶性聚合物可为任何结构形式，包括(但不限于)线性、叉状或分支形式。在其它实施例中，多官能聚合物衍生物包括(但不限于)具有两个末端的线性聚合物，各末端键结至相同或不同的官能团。
在一些实施例中，水溶性聚合物包含聚(乙二醇)部分。在其它实施例中，聚合物的分子量具有宽广的范围，包括(但不限于)介于约100Da与约100,000Da之间或100,000Da以上。在其它实施例中，聚合物的分子量介于约100Da与约100,000Da之间，包括(但不限于)约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约40,000Da、约35,000Da、30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约2,000Da、约1,000Da、约900Da、约800Da、约700Da、约600Da、约500Da、约400Da、约300Da、约200Da和约100Da。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约100Da与50,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约100Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约1,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约5,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约10,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚(乙二醇)分子为分支聚合物。在其它实施例中，分支链PEG的分子量介于约1,000Da与约100,000Da之间，包括(但不限于)约100,000Da、约95,000Da，约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约40,000Da、约35,000Da、约30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约2,000Da和约1,000Da。在一些实施例中，分支链PEG的分子量介于约1,000Da与约50,000Da之间。在一些实施例中，分支链PEG的分子量介于约1,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分支链PEG的分子量介于约5,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分支链PEG的分子量介于约5,000Da与约20,000Da之间。实质上水溶性主链的上述清单绝非详尽且仅用于说明，并且在一些实施例中，具有上述质量的所有聚合物材料都适用于本文所述的方法和组合物中。
在某些实施例中，系栓部分-T1-具有以下结构：
在某些实施例中，系栓部分-T1-具有以下结构：
式中m是0、1、2、3、4、5、6、或7。
在某些实施例中，-Rt是奎宁、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、NADH、FMN、EDANS、荧光黄、芘、4-MU、AMC、DAPI、赫斯特33342(Hoechst33342)、NBD、bimane、瀑布黄、荧光、RH110、TMR、SRh101、萘并荧光素(naphthofluorescein)、SNARF-1、碘化丙、BODIPY-FL、BODIPY-TR、Cy3、Cy5、Cy7、IRDye700DX、或试卤灵。
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，-T1-Rt具有以下结构：
在一些实施例中，通式I-t或通式I-s所示的探针化合物衍生自本文描述的任一化合物。
在某些实施例中，探针化合物选自化合物63、86、102、177、或191。
应当理解，许多T1-Rt试剂可通过商业途径获得。
在一些实施例中，本发明提供一种测定病人体内所提供的不可逆抑制剂(即，本文提供的任一通式所示的化合物)对蛋白质激酶的占用率的方法，所述方法包括提供一种或多种从已给予了至少一剂所述不可逆抑制剂化合物的病人获得的组织、细胞类型或其溶解产物，使所述组织、细胞类型或其溶解产物与探针化合物(即，通式I-t或通式I-s所示的化合物)接触以共价修饰所述溶解产物中存在的至少一种蛋白质激酶，和测量经所述探针化合物共价修饰的所述蛋白质激酶的量，以便相较于所述探针化合物对所述蛋白质激酶的占用率，测定所述式I化合物对所述蛋白质激酶的占用率。在某些实施例中，所述方法进一步包括调整本文提供的化合物的剂量以增加对所述蛋白质激酶的占用率的步骤。在某些其它实施例中，所述方法进一步包括调整本文提供的化合物的剂量以降低对所述蛋白质激酶的占用率的步骤。
本文使用的术语“占用率”或“占用”是指所提供的共价抑制剂化合物对蛋白质激酶的修饰程度。所属领域的普通技术人员应了解，需要给予对达成对蛋白质激酶的所需有效占用率来说尽可能最低的剂量。
在一些实施例中，欲修饰的蛋白质激酶是BTK。
在一些实施例中，探针化合物包含待测定占用率的不可逆抑制剂。
在一些实施例中，本发明提供一种用于评估所提供的不可逆抑制剂在哺乳动物中的功效的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予所提供的不可逆抑制剂；对从所述哺乳动物分离的组织或细胞或者其溶解产物给予所提供的探针化合物；测量所述探针化合物的可检测部分的活性；和将可检测部分的活性与标准物相比较。
在其它实施例中，本发明提供一种用于评估所提供的不可逆抑制剂在哺乳动物中的药效学的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予所提供的不可逆抑制剂；对一种或多种从所述哺乳动物分离的细胞类型或其溶解产物给予本文提供的探针化合物；和在给予抑制剂后的不同时间点测量所述探针化合物的可检测部分的活性。
在其它实施例中，本发明提供一种用于在活体外标记蛋白质激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白质激酶与本文所述的探针化合物接触。在一个实施例中，接触步骤包括将蛋白质激酶与本文提供的探针化合物一起培育。
在某些实施例中，本发明提供一种用于在活体外标记蛋白质激酶的方法，所述方法包括使一种或多种表达所述蛋白质激酶的细胞或组织或者其溶解产物与本文所述的探针化合物接触。
在某些其它实施例中，本发明提供一种用于检测经标记的蛋白质激酶的方法，所述方法包括借助电泳法分离蛋白质，所述蛋白质包含经本文所述的探针化合物标记的蛋白质激酶，和借助荧光来检测所述探针化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于在活体外评估所提供的不可逆抑制剂的药效学的方法，所述方法包括将所提供的不可逆抑制剂与目标蛋白质激酶一起培育，将本文提供的探针化合物添加到目标蛋白质激酶中，和测定经所述探针化合物修饰的目标的量。
在一些实施例中，探针是借助十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)来进行检测。在其它实施例中，探针是借助ELISA来进行检测。在某些实施例中，探针是借助流式细胞测量术来进行检测。
在其它实施例中，本发明提供一种用不可逆抑制剂探测激酶组(kinome)的方法，所述方法包括将一种或多种细胞类型或其溶解产物与生物素化探针化合物一起培育以产生经生物素部分修饰的蛋白质，消化所述蛋白质，用亲和素或其类似物进行捕捉，和进行多维LC-MS-MS，以鉴别经所述探针化合物修饰的蛋白质激酶和所述激酶的加合位点(adduction site)。
在某些实施例中，本发明提供一种用于测量细胞中的蛋白质合成的方法，所述方法包括将细胞与目标蛋白质的不可逆抑制剂一起培育，在特定时间点形成细胞的溶解产物，和将所述细胞溶解产物与本发明探针化合物一起培育，以测量在较长时间段内自由蛋白质的出现。
在其它实施例中，本发明提供一种用于确定哺乳动物的给药时程以使目标蛋白质激酶的占用率达到最大的方法，所述方法包括分析一种或多种从已给予了本文所提供的任一通式所示的不可逆抑制剂的哺乳动物分离的细胞类型或其溶解产物(来源于例如所述哺乳动物的脾细胞、周围B细胞、全血、***、肠组织或其它组织)，其中所述分析步骤包含使所述一种或多种组织、细胞类型或者其溶解产物与所提供的探针化合物接触，和测量经所述探针化合物共价修饰的蛋白质激酶的量。
具体实施方式
如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。
以下方法、流程和实施例的下列描述中使用的符号和惯例与现代科学文献(例如美国化学协会或生物化学杂志)中使用的那些一致。
除非另外指明，所有温度以0C(摄氏度)表示。除非另外指出，全部反应在室温下进行。本发明的化合物由发明人设计的方法合成。
对于采用流程1-17的实施例，在Bruker Avance III 400MHz光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移以在每百万份(ppm，δ单位)表示。偶合常数以赫兹为单位(Hz)。***模式描述明显的多重性，表示如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
从Agilent technologies的Agilent 1200系列质谱仪上获得质谱数据，使用大气化学电离(APCI)或电喷雾离子化(ESI)。柱：XBridge C8，3.5μm，4.6x50mm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN；流量：2毫升/分钟；梯度：0分：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B。
从Agilent technologies的Agilent 1200系列高效液相色谱仪上获得HPLC数据，使用XBridge柱。溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN；流量：2毫升/分钟；梯度：0分：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B。
使用Biotage Initiator Microwave Synthesizer按照本领域已知的标准协议进行微波反应。在本申请中可能出现的某些缩写如下：
以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。
实施例1
流程1
与流程1的反应步骤相关的方法：
6-氯-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(方法1A)
向装有2,6-二氯-烟酰胺(940.00mg；4.92mmol；1.00eq.)和4-苯氧基苯酚(962.16mg；5.17mmol；1.05eq.)在DMF(25.00ml；259.39mmol；52.71eq.)中的溶液的微波小瓶加入碳酸铯(3.53g；10.83mmol；2.20eq.)。
室温搅拌3小时后，向反应物加入200mL水，出现固体沉淀物。滤出固体，用水清洗。将白色固体溶解在50mL乙酸乙酯中，用水(2x15mL)、饱和NaHCO3(1x15mL)和盐水(1x15mL)洗涤；干燥(Na2SO4)；过滤，浓缩，获得6-氯-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(1.60g，83％)，为乳白色固体。MS：m/z＝341[M+H]+。
(3-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(方法 1B)
向配有磁性搅拌棒的反应容器加入6-氯-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(175.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、3-Boc-氨基苯基硼酸(146.09mg；0.62mmol；1.20eq.)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(1：1)(41.94mg；0.05mmol；0.10eq.)。将容器抽空，再输入氮气。加入[1,4]二噁烷(3.00ml)和碳酸铯(770.34μl；1.54mmol；3.00eq.)，再次抽空和输入氮气。在150℃微波搅拌10分钟。反应物浓缩，重溶于乙酸乙酯(3mL)，负载在硅胶上，经快速色谱法纯化(Biotage)：25g柱，采用25％乙酸乙酯/己烷(等梯度)，10分钟，然后跳至50％乙酸乙酯/己烷，5分钟；流速为25mL/min。合并产物馏分，浓缩，获得(3-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(187mg，73％)，为白色固体。
MS：m/z＝498[M+H]+.
6-(3-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(方法1C)
在配有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶，将{3-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(182.00mg；0.37mmol；1.00eq.)悬于甲醇(10mL)中，用4.0M HCl/二噁烷(10mL)处理。5分钟后反应物变得均匀。16小时后，浓缩反应物，追加甲苯，置于35℃高真空中，保持1小时。得率为100％，获得6-(3-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(乳白色固体)。MS：m/z＝398[M+H]+。
6-(3-丙烯酰基氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(方法1D)(80)
在配有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶，将6-(3-氨基-苯基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺二盐酸盐(174.03mg；0.37mmol；1.00eq.)悬于DCE(10mL)中。边搅拌用DIPEA(257.79μl；1.48mmol；4.00eq.)处理悬液，反应物变得均匀。向搅拌中的溶液加入丙烯酰氯(31.56μl；0.39mmol；1.05eq.)。5分钟后，反应物浓缩至固体，重溶于DMSO(2mL)，经制备型HPLC纯化：C-18柱(10um)，30x150mm，0.1％甲酸修饰的流动相(A＝水，B＝ACN)，方法25％ACN(等梯度)，1min；然后跳至75％ACN，15分钟，流速：60mL/min。合并产物馏分，冻干，获得6-(3-丙烯酰基氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(35mg，19％)，为白色固体。HPLC：100％纯度。MS m/z＝452[M+H]+。1H NMR(500MHz，dmso-d6)δ10.24(s，1H)，8.37–8.15(m，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(t，1H)，7.33(d，1H)，7.13(t，1H)，7.05(d，1H)，6.43(dd，1H)，6.25(d，1H)。
实施例2
5'-(丙烯酰基氨基甲基)-6-(4-苯氧基苯氧基)-[2,3'-二吡啶]-5-羧酰胺(84)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备5'-(丙烯酰基氨基甲基)-6-(4-苯氧基苯氧基)-[2,3'-二吡啶]-5-羧酰胺61mg(39％)。HPLC：100％纯度。MS：m/z＝467[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，1H)，8.66(t，1H)，8.54(d，1H)，8.32(d，1H)，8.12(s，1H)，7.85(dd，3H)，7.42(t，2H)，7.38–7.31(m，2H)，7.18–7.10(m，3H)，7.06(d，2H)，6.26(dd，1H)，6.13(dd，2.2Hz，1H)，5.62(dd，2.2Hz，1H)，4.41(d，2H)。
实施例3
6-(4-(丙烯酰基氨基甲基)苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(89)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-苯基)硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(4-(丙烯酰基氨基甲基)苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺96mg(51％)。HPLC：99.7％纯度。MS：m/z＝466[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(t，1H)，8.28(d，1H)，7.81(dd，5H)，7.46–7.38(m，2H)，7.37–7.28(m，4H)，7.19–7.10(m，3H)，7.07–7.00(m，2H)，6.30(dd，1H)，6.15(dd，1H)，5.64(dd，1H)，4.39(d，2H)。
实施例4
6-(3-(丙烯酰基氨基甲基)苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(98)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(4-(丙烯酰基氨基甲基)苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺80mg(43％)。HPLC 100％纯度。MS：m/z＝466[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(t，1H)，8.30(d，1H)，7.91–7.68(m，5H)，7.45–7.37(m，3H)，7.37–7.29(m，3H)，7.18–7.10(m，3H)，7.05(dd，Hz，2H)，6.28(dd，1H)，6.13(dd，1H)，5.62(dd，1H)，4.38(d，2H)。
实施例5
6-(4-丙烯酰基氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(159)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(4-丙烯酰基氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺65mg(54％)。HPLC 100％纯度。MS：m/z＝452[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.27(d，1H)，7.85(d，2H)，7.75(dd，5H)，7.49–7.40(m，2H)，7.37–7.30(m，2H)，7.20–7.12(m，3H)，7.05(dd，2H)，6.46(dd，1H)，6.29(dd，1H)，5.79(dd，1H)。
实施例6
1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4'-二吡啶]-5-羧酰 胺(69)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4'-二吡啶]-5-羧酰胺38mg(36％)。HPLC 100％纯度。MS：m/z＝442[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，1H)，7.75(s，2H)，7.38(dd，3H)，7.27(d，2H)，7.13(dd，3H)，7.01(d，2H)，6.94–6.69(m，1H)，6.59(s，1H)，6.12(d，1H)，5.69(d，1H)，4.23(d，2H)，3.68(s，2H)，2.38(d，2H)。
实施例7
6-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(88)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺52mg(62％)。HPLC 100％纯度。MS：m/z＝428[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(dd，1H)，7.79(s，2H)，7.52–7.36(m，3H)，7.33–7.23(m，2H)，7.21–6.96(m，5H)，6.55(ddd，2H)，6.20(dt，1H)，5.70(ddd，1H)，4.57(s，2H)，4.33(s，2H)。
实施例8
6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(64)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺34(32％)。通过标准氢解作用(10％Pd-C，H2气球)将用Boc保护的次产物四氢吡啶还原至用Boc保护的哌啶。HPLC 100％纯度。MS：m/z＝444[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，7.72(s，2H)，7.41(t，2H)，7.21(d，2H)，7.14(t，2H)，7.06(d，2H)，7.00(d，2H)，6.78(dd，1H)，6.07(d，1H)，5.64(d，1H)，4.36(d，1H)，4.02(d，1H)，3.13(t，1H)，2.86(t，1H)，2.76(t，1H)，1.78(s，2H)，1.49–1.29(m，2H)。
实施例9
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(70)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺52mg(61％)。通过标准氢解作用(10％Pd-C，H2气球)将用Boc保护的次产物四氢吡啶还原至用Boc保护的哌啶。HPLC100％纯度。MS：m/z＝430[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，1H)，7.74(s，2H)，7.40(dd，2H)，7.27–7.09(m，4H)，7.04(t，4H)，6.52–6.38(m，1H)，6.10(d，1H)，5.65–5.55(m，1H)，3.84(t，1H)，3.68(dd，1H)，3.60–3.48(m，2H)，3.48–3.37(m，1H)，2.16(ddt，1H)，2.02–1.75(m，1H)。
实施例10
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯氧基)烟酰胺(81)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-(对甲苯氧基)苯酚、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(100.00mg；45.7％)。通过标准氢解作用(10％Pd-C，H2气球)将用Boc保护的次产物四氢吡啶还原至用Boc保护的哌啶。HPLC 98.9％纯度。MS：m/z＝444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.12(dd，J＝6.00，7.62Hz，1H)，7.20-7.14(m，5H)，7.00-6.99(m，2H)，6.91(d，J＝8.44Hz，2H)，6.48-6.40(m，1H)，6.11-6.06(m，1H)，5.62-5.57(m，1H)，3.82-3.63(m，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.47-3.41(m，1H)，3.33-3.26(m，1H)，2.27(s，2H)，2.17-2.07(m，1H)，1.93-1.80(m，1H)。
实施例11
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯甲酰氨基苯氧基)烟酰胺(99)
采用2,6-二氯-烟酰胺、N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-2-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-烟酰胺(45.00mg；0.10mmol；28.5％)。通过标准氢解作用(10％Pd-C，H2气球)将用Boc保护的次产物四氢吡啶还原至用Boc保护的哌啶。HPLC 99.3％纯度。MS：m/z＝457.2[M+H]+。400MHz，DMSO-d6：10.29(s，1H)，8.13(t，J＝7.48Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.36，6.84Hz，2H)，7.81-7.74(m，4H)，7.61-7.51(m，3H)，7.20-7.18(m，3H)，6.47-6.39(m，1H)，6.09-6.03(m，1H)，5.61-5.55(m，1H)，3.83-3.65(m，1H)，3.54-3.50(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，3.43-3.28(m，1H)，2.22-2.05(m，1H)，1.98-1.75(m，1H)。
实施例12
3-(4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-氨甲酰基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯(104)
采用2,6-二氯-烟酰胺、1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-烟酰胺(85.00m；37.4％)。通过标准氢解作用(10％Pd-C，H2气球)将用Boc保护的次产物四氢吡啶还原至用Boc保护的哌啶。HPLC-UV：98.5％纯度。LC/MS m/z＝418[M+H]+1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.01(d，J＝2.08Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.54(s，1H)，7.38-7.24(m，4H)，6.81(d，J＝10.08Hz，1H)，6.61-6.52(m，1H)，6.15-6.09(m，1H)，6.10-6.08(m，1H)，5.67-5.61(m，1H)，5.35(s，2H)，3.93-3.91(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.63-3.48(m，2H)，3.46-3.32(m，1H)，2.22-1.90(m，2H)。
实施例13
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)烟酰胺(105)
采用2,6-二氯-烟酰胺、1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-2-(4-苯甲氧基-苯氧基)-烟酰胺(100.00mg；35.1％)。通过标准氢解作用(10％Pd-C，H2气球)将用Boc保护的次产物四氢吡啶还原至用Boc保护的哌啶。HPLC-UV：98.5％纯度。LC/MS m/z＝444.2[M+H]+1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.12-8.10(m，1H)，7.71(s，2H)，7.47-7.45(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.17-7.08(m，3H)，7.02-6.99(m，2H)，6.46-6.37(m，1H)，6.11-6.05(m，1H)，5.63-5.59(m，1H)，5.10(s，2H)，4.10-3.63(m，1H)，3.51-3.41(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)。
实施例14
5'-丙烯酰基氨基-6-(4-苯氧基苯氧基)-[2,3'-二吡啶]-5-羧酰胺(75)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备5'-丙烯酰基氨基-6-(4-苯氧基苯氧基)-[2,3'-二吡啶]-5-羧酰胺16mg(9％)。HPLC 98％纯度。MS：m/z＝453[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.77(d，2H)，8.63(s，1H)，8.32(d，1H)，7.83(t，3H)，7.46–7.30(m，4H)，7.19–7.01(m，5H)，6.45(dd，1H)，6.29(d，1H)，5.82(d，1H)。
实施例15
6-(5-(丙烯酰基氨基甲基)噻吩-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(160)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(5-(丙烯酰基氨基甲基)噻吩-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺102mg(62％)。HPLC 99％纯度。MS：m/z＝472[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(t，1H)，8.22(d，1H)，7.75(s，2H)，7.63(dd，2H)，7.43(t，2H)，7.29(d，2H)，7.13(dd，3H)，7.05(d，2H)，7.00(s，1H)，6.24(dd，1H)，6.13(d，1H)，5.62(d，1H)，4.47(d，2H)。
实施例16
6-(5-(丙烯酰基氨基甲基)呋喃-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(161)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)呋喃-2-基)硼酸和丙烯酰氯，依据方法1A、1B、1C和1D的程序制备6-(5-(丙烯酰基氨基甲基)呋喃-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺100mg(69％)。HPLC 99％纯度。MS：m/z＝456[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(t，1H)，8.28(d，1H)，7.76(s，2H)，7.49–7.36(m，3H)，7.29(t，2H)，7.19–7.08(m，3H)，7.04(d，2H)，6.69(d，1H)，6.41(d，1H)，6.27(dd，1H)，6.14(dd，1H)，5.63(dd，1H)，4.42(d，2H)。
实施例17
流程2
与流程2的反应步骤相关的方法：
6-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)烟酰胺(方法2A)
-78℃向装有2,6-二氯-烟酰胺(150.00mg；0.79mmol；1.00eq.)和(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(206.64mg；0.94mmol；1.20eq.)的微波小瓶加入THF(10.00ml；123.43mmol；157.18eq.)和二(三甲基硅基)氨基钠(2.30ml；2.36mmol；3.00eq.)。反应物室温搅拌1.5小时，然后用1mL NH4Cl饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL X 3)萃取。有机层合并，浓缩，用于下一步骤。MS：m/z＝374[M+H]+。
(S)-(1-(5-氨甲酰基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)吡咯 烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(方法2B)
向装有6-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-烟酰胺(136.00mg；0.36mmol；1.00eq.)和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(74.53mg；0.40mmol；1.10eq.)在DMA(3.00ml；38.91mmol；106.95eq.)中的溶液的微波小瓶加入DIPEA(0.18ml；1.09mmol；3.00eq.)。反应物在100℃搅拌24小时，然后浓缩，用于下一步骤。MS：m/z＝524[M+H]+。
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)烟酰胺盐 酸盐(方法2C)
向装有((S)-1-{5-氨甲酰基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(190.49mg；0.36mmol；1.00eq.)在甲醇(3.00ml)中的溶液的微波小瓶加入氯化氢(1.00ml；3.64mmol；10.00eq.)。反应物在室温搅拌2小时，然后浓缩，用于下一步骤。MS：m/z＝424[M+H]+。
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1羰基)苯基)氨基) 烟酰胺(方法2D)(11)
向装有6-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-烟酰胺盐酸盐(165.59mg；0.36mmol；1.00eq.)在1,2-二氯乙烷(4.00ml；50.53mmol；140.35eq.)中的溶液的10mL反应小瓶加入丙烯酸(30.22μl；0.43mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.30ml；1.80mmol；5.00eq.)。混合物搅拌5分钟，再缓慢地加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(145.00μl；0.36mmol；1.00eq.)。得到的混合物室温搅拌1小时，然后浓缩，经酸性制备型HPLC纯化。将含有所希望的产物的馏分合并，冻干，过夜，获得标题化合物(TFA盐，7.2mg，3.4％产率)，为白色固体。HPLC：93％，RT＝2.18min。MS：m/z＝478[M+H]+，RT＝2.19min。1H-NMR(DMSO-D6)δ12.0(s，1H)，8.49(d，1H)，7.99(d，1H)，7.82(d，2H)，7.44(d，2H)，7.34(s，1H)，7.12(s，1H)，7.00(s，1H)，6.25(dd，1H)，6.18(d，1H)，6.00(d，1H)，5.57(d，1H)，4.50(s，1H)，4.23(s，2H)，3.73(s，1H)，3.51(s，2H)，3.07(s，2H)，2.82(s，3H)，2.24(m，1H)，1.99(m，1H)。
实施例18
(S)-2-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-6-((4-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基)-5- 氟烟酰胺(3)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺，(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备(S)-2-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-6-((4-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基)-5-氟烟酰胺15.1mg(24％)。HPLC：90.3％，RT＝3.81min。MS：m/z＝469[M+H]+.1H-NMR(DMSO-D6)δ11.8(s，1H)，8.49(d，1H)，7.09(d，1H)，7.78(m，5H)，7.54(s，1H)，7.26(s，1H)，6.23(m，1H)，6.15(d，1H)，5.61(d，1H)，4.45(s，1H)，3.90(s，1H)，3.78(s，2H)，3.62(m，2H)，2.18(s，1H)，1.96(s，1H)，1.33(s，9H)。
实施例19
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨 基]-烟酰胺(16)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺13.7mg(42％)。HPLC：99.9％，RT＝2.40min。MS：m/z＝449[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.8(s，1H)，8.47(d，1H)，7.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.14(d，2H)，6.47(dd，1H)，6.25(d，1H)，5.81(d，1H)，5.64(d，1H)，4.50(m，1H)，3.62(m，3H)，2.54(m，2H)，2.70(m，2H)，2.25(m，1H)，1.93(m，1H)，1.61(m，4H)。
实施例20
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-烟酰 胺(21)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(4-氨基苯基)(哌啶-1-基)甲酮、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-烟酰胺23.2mg(43％)。HPLC：98.6％，RT＝3.81min。MS：m/z＝463[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ7.13(m，3H)，6.53(d，2H)，5.51(d，2H)，5.18(d，1H)，4.82(m，1H)，3.75(m，1H)，3.03(m，1H)，2.61-3.0(m，7H)，1.52(m，1H)，1.25(m，1H)，0.75(m，6H)。
实施例21
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-烟酰 胺(26)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-烟酰胺19.0mg(26％)。HPLC：95.1％，RT＝3.21min。MS：m/z＝423[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.8(s，1H)，8.47(d，1H)，7.96(d，1H)，7.77(d，2H)，7.38(d，2H)，6.25(dd，1H)，6.11(d，1H)，6.00(d，1H)，5.61(d，1H)，4.50(m，1H)，3.62(m，3H)，3.40(m，1H)，3.00(S,6H)，2.25(m，1H)，1.99(m，1H)。
实施例22
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-烟酰 胺(35)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-烟酰胺25.4mg(32％)。HPLC：99.5％，RT＝2.77min。MS：m/z＝465[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.9(s，1H)，8.47(d，1H)，7.99(d，1H)，7.77(d，2H)，7.31(d，2H)，6.25(dd，1H)，6.11(d，1H)，6.00(d，1H)，5.58(d，1H)，4.50(m，1H)，3.50-3.75(m，11H)，2.25(m，1H)，1.99(m，1H)。
实施例23
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡 啶-3-基氨基]-烟酰胺(37)
采用2,6-二氯-烟酰胺、6-(顺-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-烟酰胺35.1mg(29％)。HPLC：97.9％，RT＝3.49min。MS：m/z＝466[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.56–8.21(m，2H)，8.05–7.70(m，2H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，6.39–6.02(m，2H)，5.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.60(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)，4.46(p，J＝5.6Hz，1H)，4.02(dd，J＝12.7，2.3Hz，2H)，3.86–3.46(m，3H)，2.39–2.14(m，3H)，1.93(dq，J＝12.1,5.7Hz，1H)，1.16(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例24
6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(吡啶-3-基氨 基)烟酰胺(15)
采用2,6-二氯烟酰胺、吡啶-3-胺、(1S,4S)-叔丁基2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺8.9mg(33％)。HPLC：99.9％，RT＝2.0min。MS：m/z＝365[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.78(dd，J＝7.1,2.4Hz，1H)，8.27–8.11(m，2H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.43–6.93(m，2H)，6.80-6.43(m，1H)，6.14(ddd，J＝16.7，4.3,2.4Hz，2H)，5.67(ddd，J＝17.6，10.2,2.4Hz，2H)，4.98–4.53(m，2H)，3.84–3.43(m，3H)，2.01(dq，J＝29.2，10.1Hz，2H)。一些峰与水峰重叠。
实施例25
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡 啶-3-基氨基]-5-氟-烟酰胺(6)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、6-(顺-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-5-氟-烟酰胺19.5mg(42％)。HPLC：95.8％，RT＝2.39min。MS：m/z＝484[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(dd，J＝44.0，2.3Hz，2H)，8.31(d，J＝6.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.1,2.7Hz，1H)，7.43(d，J＝11.5Hz，2H)，6.83(d，J＝9.1Hz，1H)，6.22(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.09(dd，J＝17.1,2.4Hz，1H)，5.58(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，4.31(q，J＝5.8Hz，1H)，4.13–3.98(m，2H)，3.73–3.47(m，3H)，3.12(dd，J＝11.1,4.7Hz，1H)，2.32(dd，J＝12.6，10.5Hz，2H)，2.19–2.01(m，1H)，1.91–1.73(m，1H)，1.35–1.23(m，1H)，1.17(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例26
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-{4-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙 基]-苯基氨基}-烟酰胺(24)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-{4-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基氨基}-烟酰胺18.1mg(26％)。HPLC：98.7％，RT＝2.48min。MS：m/z＝485[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.67(s，1H)，8.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，6.35–6.04(m，2H)，5.89(d，J＝8.7Hz，1H)，5.61(dd，J＝10.0，2.5Hz，1H)，4.48(p，J＝5.7Hz，1H)，3.89–3.48(m，3H)，2.50-2.93(m，6H)，2.37–2.11(m，3H)，1.95(dq，J＝12.4,5.9Hz，1H)，1.27(td，J＝7.3,4.8Hz，2H)。
实施例27
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯基氨 基]-烟酰胺(25)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯基氨基]-烟酰胺15.7mg(16％)。HPLC：95.0％，RT＝2.86min。MS：m/z＝471[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，8.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66–7.52(m，2H)，6.99–6.84(m，2H)，6.24(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝17.1,2.5Hz，1H)，5.84(d，J＝8.7Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，4.58–4.36(m，1H)，3.81–3.47(m，3H)，3.24(t，J＝5.7Hz，4H)，2.22(dq，J＝14.5,7.9Hz，1H)，2.06(tt，J＝14.0，5.7Hz，4H)，1.94(dq，J＝12.2,5.5Hz，1H)。
实施例28
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-烟酰胺 (60)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-氟-3-甲基苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-烟酰胺5.9mg(8.5％)。HPLC：97.6％，RT＝2.90min。MS：m/z＝384[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.2,2.6Hz，1H)，7.56–7.35(m，3H)，7.06–6.87(m，1H)，6.24(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.18–5.98(m，2H)，5.59(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，4.33(H,J＝6.2Hz，1H)，3.62(dt，J＝11.7，6.2Hz，2H)，3.51(dt，J＝10.9，7.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝11.2,5.0Hz，1H)，2.26–2.00(m，4H)，1.87(dq，J＝12.7，6.7Hz，1H)。
实施例29
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-烟酰胺 (157)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-氟-3-甲基苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-烟酰胺5.7mg(6.9％)。HPLC：99.5％，RT＝3.7min。MS：m/z＝384[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84–7.61(m，1H)，7.52(s，1H)，7.02(t，J＝9.2Hz，1H)，6.24(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝17.1,2.4Hz，1H)，5.90(d，J＝8.7Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，4.59–4.23(m，1H)，3.66(d，J＝56.3Hz，3H)，2.33–2.12(m，4H)，1.97(q，J＝5.7Hz，1H)。
实施例30
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-烟酰 胺(38)
采用2,6-二氯-烟酰胺，6-吗啉代吡啶-3-胺，(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺22.9mg(54％)。HPLC：99.9％，RT＝2.89min。MS：m/z＝438[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.6(s，1H)，8.75(d，1H)，8.47(d，1H)，8.00(d，2H)，7.26(s，1H)，7.21(m，3H)，7.00(s，1H)，6.25(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.91d，1H)，5.58(d，1H)，4.50(s，1H)，3.50-3.75(m，11H)，2.25(m，1H)，1.99(m，1H)。
实施例31
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-羰基)-苯基 氨基]-烟酰胺(40)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(4-氨基苯基)(2,6-二甲基吗啉代)甲酮、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-烟酰胺24.1mg(48％)。HPLC：90.7％，RT＝3.79min(次要异构体)，3.93min(主要异构体)。MS：m/z＝493[M+H]+。该产物是两种非对映体的混合物。主要异构体1H-NMR(DMSO-D6)δ11.9(s，1H)，8.40(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，2H)，7.36(d，2H)，6.23(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.99(d，1H)，5.58(d，1H)，4.50(s，1H)，3.50-3.75(m，3H)，3.13(m，1H)，2.25(m，1H)，1.99(m，1H)，1.26(d，6H)，1.09(S,4H)。次要异构体的质子与主要异构体的质子重叠，难以解读。
实施例32
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基氨 基]-烟酰胺(33)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯、4-(2,6-二甲基吗啉代)苯胺和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-烟酰胺20.9mg(37％)。HPLC：93.7％，RT＝3.69min。MS：m/z＝465[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63–7.50(m，2H)，6.96–6.77(m，2H)，6.34–5.94(m，2H)，5.84(d，J＝8.6Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，4.48(H,J＝5.4Hz，1H)，3.80–3.44(m，6H)，2.20(dt，J＝11.8，8.3Hz，3H)，2.04–1.81(m，1H)，1.15(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例33
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺(51)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯、5-氟吡啶-3-胺和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺12.6mg(22％)。HPLC：93.7％，RT＝3.69min。MS：m/z＝371[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.60–8.37(m，3H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，6.24(dd，J＝17.1，9.9Hz，1H)，6.12(dd，J＝17.2,2.5Hz，1H)，6.03(d，J＝8.7Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)，4.50(q，J＝5.5Hz，1H)，3.68(m，3H)，2.24(dq，J＝13.8，8.0，7.5Hz，1H)，1.98(dq，J＝12.1,5.8Hz，1H)。
实施例34
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-3-氟- 苯基氨基]-烟酰胺(27)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯、4-(2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯胺和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-3-氟-苯基氨基]-烟酰胺19.4mg(32％)。HPLC：94.8％，RT＝3.39min。MS：m/z＝483[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.41(d，J＝6.9Hz，1H)，8.02–7.86(m，2H)，7.18(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.95(t，J＝9.3Hz，1H)，6.37–6.09(m，2H)，5.91(d，J＝8.7Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，4.50(dt，J＝9.7，4.9Hz，1H)，3.82–3.48(m，5H)，3.16(d，J＝11.1Hz，2H)，2.40–2.12(m，3H)，1.96(dq，J＝12.0，5.7Hz，1H)，1.12(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例35
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-烟酰 胺(108)
采用4,6-二氯烟酰胺、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-烟酰胺18.3mg(24％)。HPLC：98.7％，RT＝2.43min。MS：m/z＝465[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ7.54(s，1H)，6.75(d，2H)，6.19(d，2H)，5.44(d，1H)，5.29(s，1H)，4.74(d，1H)，3.75(s，1H)，2.66-3.0(m，8H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，0.83(m，2H)，0.52(m，2H)，0.25(m，1H)。
实施例36
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-6-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺 (1)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、6-氟吡啶-3-胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-6-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺11.4mg(17％)。HPLC：96.5％，RT＝3.27min。MS：m/z＝389[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.61(s，1H)，8.50(s，1H)，8.37(s，1H)，8.25(s，1H)，8.00(d，1H)，7.74(s，1H)，7.00-7.43(m，2H)，6.25(m，1H)，6.14(d，1H)，5.58(d，1H)，4.40(s，1H)，3.89(s，1H)，3.75(s，2H)，3.53(m，1H)，2.14(s，1H)，1.96(s，1H)。
实施例37
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺(46)
采用2,6-二氯烟酰胺、6-氟吡啶-3-胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺12.8mg(41％。HPLC：94.7％，RT＝3.80min。MS：m/z＝371[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.78(s，1H)，8.55(s，1H)，8.42(d，1H)，8.27(s，1H)，7.98(d，1H)，7.13(s，1H)，6.25(m，1H)，6.19(d，1H)，5.98(d，1H)，5.61(d，1H)，4.50(s，1H)，2.25(s，1H)，1.96(s，1H)。一些峰埋在水峰下面。
实施例38
6-((R)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-烟酰 胺(47)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((R)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-烟酰胺33.5mg(49％)。HPLC：96.8％，RT＝2.77min。MS：m/z＝465[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.9(s，1H)，8.47(d，1H)，7.99(d，1H)，7.77(d，2H)，7.31(d，2H)，6.25(dd，1H)，6.11(d，1H)，6.00(d，1H)，5.58(d，1H)，4.50(m，1H)，3.50-3.75(m，11H)，2.25(m，1H)，1.99(m，1H)。
实施例39
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基氨基)-烟酰胺(52)
采用2,6-二氯烟酰胺、吡啶-3-胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基氨基)-烟酰胺19.6mg(17％)。HPLC：99.5％，RT＝2.13min。MS：m/z＝353[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.81(s，1H)，8.90(d，1H)，8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，8.14A(d，1H)，7.98(d，1H)，7.37(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.19(d，1H)，6.00(d，1H)，5.55(d，1H)，4.50(s，1H)，3.75(m3H)，2.25(s，1H)，1.96(s，1H)。
实施例40
6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-间甲苯基氨基-烟酰胺(50)
采用2,6-二氯烟酰胺、间甲苯胺、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-间甲苯基氨基-烟酰胺15.5mg(27％)。HPLC：90.0％，RT＝3.53min。MS：m/z＝364[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.50–7.34(m，2H)，7.32–7.09(m，3H)，7.02(s，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57(ddd，J＝49.5，16.8，10.2Hz，1H)，6.14(ddd，J＝16.8，8.2,2.3Hz，1H)，5.91(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，5.66(ddd，J＝20.7，10.2,2.3Hz，1H)，4.63–4.37(m，1H)，3.50(m，3H)，2.39–2.11(m，4H)，2.11–1.82(m，2H)。
实施例41
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-叔丁基氨甲酰基-苯基氨基)-5- 氟-烟酰胺(5)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-叔丁基氨甲酰基-苯基氨基)-5-氟-烟酰胺23.6mg(45％)。HPLC：93.1％，RT＝4.10min。MS：m/z＝469[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.01(m，1H)，8.37(m，1H)，7.80(m，2H)，7.75(m，2H)，7.53(m，3H)，7.21(m，1H)，6.25(m，1H)，6.13(d，1H)，5.58(d，1H)，4.29(s，1H)，3.61(m，2H)，3.48(m，1H)，3.25(m，1H)，2.13(m，1H)，1.81(m，1H)，1.32(s，9H)。
实施例42
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-间甲苯基氨基-烟酰胺(57)
采用2,6-二氯烟酰胺、间甲苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-间甲苯基氨基-烟酰胺17.7mg(42％)。HPLC：90.0％，RT＝3.51min。MS：m/z＝366[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.73(s，1H)，8.44(d，1H)，7.0(d，1H)，7.61(s，1H)，7.50(m，1H)，7.23(d，1H)，6.24(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.82(m，1H)，5.59(m，1H)，4.50(s，1H)，3.75(m，3H)，2.25(m，1H)，2.00(m，1H)。
实施例43
6-((R)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氨基-烟酰胺(61)
采用2-氨基-6-氯烟酰胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备(6-((R)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氨基-烟酰胺35.4mg(56％)。HPLC：91.6％，RT＝1.73min。MS：m/z＝276[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ6.92(d，1H)，5.46(d，2H)，5.01(d，1H)，4.82(m，1H)，3.75(m，1H)，2.94(m，1H)，2.74(m，2H)，2.62(m，1H)，1.50(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例44
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]- 烟酰胺(14)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-烟酰胺42.1mg(38％)。HPLC：90.7％，RT＝2.32min。MS：m/z＝449[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.67(s，1H)，8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(t，J＝9.2Hz，3H)，7.14(d，J＝8.2Hz，3H)，6.30–6.06(m，3H)，5.88(d，J＝8.6Hz，1H)，5.61(dd，J＝10.1,2.2Hz，1H)，4.47(p，J＝6.6，6.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝51.8，12.0Hz，4H)，2.89(d，J＝9.6Hz，3H)，2.46–2.32(m，1H)，2.23(S,4H)，1.99(dt，J＝22.4，13.7Hz，3H)，1.67(dtd，J＝37.1,13.4，12.7，3.6Hz，5H)。
实施例45
(R)-3-丙烯酰基氨基-6'-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-3,4,5,6-四氢- 2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(56)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备(R)-3-丙烯酰基氨基-6'-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺27.3mg(44％)。HPLC：99.9％，RT＝2.63min。MS：m/z＝462[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.14(d，1H)，7.88(d，1H)，7.50(d，2H)，7.10(d，2H)，6.25(m，3H)，5.11(d，1H)，4.25(m，1H)，4.02(m，1H)，3.75(m，1H)，3.09(m，1H)，2.81(m，1H)，2.67(S,4H)，1.82(m，1H)，1.75(m，5H)，1.51(m，2H)。
实施例46
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基氨基)-烟 酰胺(41)
采用2,6-二氯烟酰胺、6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺18.4mg(22％)。HPLC：99.9％，RT＝2.62min。MS：m/z＝422[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.50–8.26(m，2H)，7.87(dd，J＝13.0，8.8Hz，2H)，6.43(d，J＝9.0Hz，1H)，6.23(dd，J＝17.3，10.2Hz，1H)，6.17–6.03(m，1H)，5.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.69–5.50(m，1H)，4.53–4.36(m，1H)，3.74–3.62(m，1H)，3.53(s，3H)，2.21(dt，J＝13.1，7.2Hz，1H)，2.03–1.83(m，5H)。
实施例47
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟 酰胺(39)
采用2,6-二氯烟酰胺、6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺41.6mg(43％)。HPLC：98.2％，RT＝2.86min。MS：m/z＝436[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06–7.82(m，1H)，7.17–6.96(m，2H)，6.22(d，J＝9.4Hz，1H)，5.54–5.43(m，2H)，5.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(dd，J＝7.2,4.9Hz，1H)，3.78(p，J＝5.5Hz，1H)，3.03(dd，J＝11.3,6.3Hz，1H)，2.98–2.76(m，2H)，2.76–2.59(m，5H)，1.55(dq，J＝13.9，7.2Hz，1H)，1.28(dq，J＝12.4,5.9Hz，1H)，0.91(S,6H)。
实施例48
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-烟酰胺 (31)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(哌啶-1-基)苯胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-烟酰胺27.4mg(46％)。HPLC：93.4％，RT＝2.51min。MS：m/z＝435[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.42(d，J＝6.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.38–6.05(m，2H)，5.83(d，J＝8.6Hz，1H)，5.61(dt，J＝10.0，1.7Hz，1H)，4.46(p，J＝5.7Hz，1H)，3.80–3.46(m，3H)，3.03(t，J＝5.4Hz，4H)，2.21(dq，J＝13.9，7.4Hz，1H)，1.93(dq，J＝11.7，5.7，5.2Hz，1H)，1.63(p，J＝5.6Hz，4H)，1.51(p，J＝5.8Hz，2H)。
实施例49
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2-甲基氨甲酰基-吡啶-4-基氧 基)-苯基氨基]-烟酰胺(36)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备(6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2-甲基氨甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-烟酰胺33.7mg(41％)。HPLC：97.2％，RT＝3.03min。MS：m/z＝502[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.75(q，J＝4.8Hz，1H)，8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，3H)，6.23(dd，J＝17.1，9.9Hz，1H)，6.21–6.04(m，1H)，5.94(d，J＝8.7Hz，1H)，5.69–5.53(m，1H)，4.48(q，J＝5.4Hz，1H)，3.67(m，3H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，2.22(dq，J＝15.0，8.1，7.6Hz，1H)，1.94(dq，J＝10.0，4.7，4.1Hz，1H)。
实施例50
6-[(S)-3-(丙烯酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 苯基氨基]-烟酰胺(30)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-[(S)-3-(丙烯酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺9.1mg(21％)。HPLC：99.6％，RT＝2.60min。MS：m/z＝463[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，2H)，7.20(d，2H)，6.14(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.75(d，1H)，3.75(m，3H)，2.70-3.0(m，5H)，2.25(m，2H)，1.87(m，4H)。
实施例51
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯基氨基)-烟酰胺(54)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯基氨基)-烟酰胺44.5mg(54％)。HPLC：99.9％，RT＝4.27min。MS：m/z＝444[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(t，J＝7.7Hz，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.5，3.9Hz，4H)，6.23(dd，J＝17.2，9.8Hz，1H)，6.17–6.05(m，1H)，5.90(d，J＝8.7Hz，1H)，5.68–5.53(m，1H)，4.55–4.39(m，1H)，3.64(d，J＝50.0Hz，3H)，3.38(s，1H)，2.21(dq，J＝14.1，7.4Hz，1H)，2.04–1.85(m，1H)。
实施例52
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 基氨基]-烟酰胺(4)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺14.4mg(39％)。HPLC：99.9％，RT＝2.28min。MS：m/z＝467[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.34(d，J＝6.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66–7.36(m，2H)，7.25–7.00(m，3H)，6.32–6.00(m，2H)，5.59(dt，J＝10.1,1.5Hz，1H)，4.33(H,J＝6.1Hz，1H)，3.58(ddd，J＝14.1,11.1，6.8Hz，2H)，3.44(dt，J＝11.7，6.9Hz，1H)，3.18(dd，J＝11.2,4.8Hz，1H)，3.09–2.67(m，8H)，2.12(dq，J＝13.2,6.9Hz，1H)，1.94–1.69(m，5H)。
实施例53
6-((S)-7-丙烯酰基氨基-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-苯基氨基]-烟酰胺(7)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-7-丙烯酰基氨基-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺12.2mg(29％)。HPLC：99.9％，RT＝2.89min。MS：m/z＝475[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.28(dd，J＝17.1,10.1Hz，1H)，6.11(dt，J＝17.0，1.7Hz，1H)，5.86(d，J＝8.6Hz，1H)，5.60(dt，J＝10.1,1.6Hz，1H)，4.13(t，J＝7.1Hz，1H)，3.81(d，J＝42.2Hz，2H)，3.57(s，1H)，2.73–2.57(m，4H)，1.68(d，J＝4.5Hz，4H)，0.96(d，J＝6.6Hz，1H)，0.87–0.55(m，4H)。
实施例54
6-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺 (12)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、哌嗪-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺25.7mg(28％)。HPLC：99.9％，RT＝2.89min。MS：m/z＝475[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96–6.75(m，1H)，6.32–6.02(m，2H)，5.82–5.52(m，1H)，3.68(d，J＝21.4Hz，8H)，2.69(q，J＝18.0，13.2Hz，4H)，1.69(d，J＝5.3Hz，4H)。四个质子与溶剂峰重叠。
实施例55
6-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 基氨基]-烟酰胺(20)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺28.1mg(34％)。HPLC：99.5％，RT＝3.69min。MS：m/z＝489[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(s，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.60(td，J＝16.8，10.2Hz，1H)，6.25–6.05(m，1H)，5.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.79–5.55(m，1H)，3.86–3.16(m，12H)，2.78–2.57(m，4H)，1.95(dt，J＝33.9，6.9Hz，4H)，1.68(q，J＝3.3,2.6Hz，4H)。
实施例56
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基 氨基]-烟酰胺(59)
采用2,6-二氯烟酰胺、N-(4-氨基苯基)新戊酰胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-烟酰胺29.3mg(42％)。HPLC：90.0％，RT＝2.91min。MS：m/z＝451[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14–8.99(m，1H)，8.96–8.79(m，1H)，8.36(d，J＝6.7Hz，1H)，7.76–7.59(m，2H)，7.59–7.34(m，4H)，6.97(s，1H)，6.36–6.18(m，1H)，6.18–5.97(m，2H)，5.60(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，4.33(q，J＝5.7，5.0Hz，1H)，3.74–3.42(m，3H)，3.22(dd，J＝12.1,4.8Hz，1H)，2.21–1.97(m，1H)，1.93–1.67(m，1H)，1.32–1.14(m，9H)。
实施例57
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基 氨基]-烟酰胺(156)
采用2,6-二氯烟酰胺、N-(4-氨基苯基)新戊酰胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-烟酰胺5.7mg(5％)。HPLC：96.5％，RT＝3.5min。MS：m/z＝451[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85–11.34(m，1H)，9.32–8.86(m，1H)，8.47–8.20(m，1H)，8.13–7.90(m，1H)，7.84–7.34(m，5H)，6.24(ddt，J＝17.3,9.9，1.5Hz，1H)，6.18–6.00(m，1H)，3.89–3.45(m，3H)，6.00–5.82(m，1H)，5.71–5.46(m，1H)，4.70–4.35(m，1H)，2.23(dq，J＝14.5,7.5Hz，1H)，1.95(dd，J＝12.1，6.7Hz，1H)，1.32–1.14(m，9H)。
实施例58
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺 (55)
采用2,6-二氯烟酰胺、5-甲基吡啶-3-胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酰胺18.7mg(31％)。HPLC：91.2％，RT＝2.23min。MS：m/z＝367[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.04–7.85(m，2H)，6.24(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝17.1,2.5Hz，1H)，5.97(d，J＝8.8Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，4.68–4.33(m，1H)，3.67(d，J＝59.7Hz，3H)，2.29(S,4H)，1.97(dq，J＝12.4,5.9Hz，1H)。
实施例59
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-烟酰胺(45)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-甲氧基吡啶-3-胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-烟酰胺12.9mg(33％)。HPLC：97.2％，RT＝2.80min。MS：m/z＝382[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，8.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98–6.75(m，2H)，6.24(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝17.1,2.4Hz，1H)，5.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.60(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，4.59–4.34(m，1H)，3.57(d，J＝12.3Hz，2H)，2.21(dq，J＝13.9，7.3Hz，1H)，1.93(dq，J＝12.1,5.7Hz，1H)。
实施例60
6-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-2-(甲基-间甲苯基-氨基)-烟酰胺(58)
采用2,6-二氯烟酰胺、N,3-二甲基苯胺、哌嗪-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-2-(甲基-间甲苯基-氨基)-烟酰胺25.1mg(8.2％)。HPLC：96.2％，RT＝3.40min。MS：m/z＝380[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.06(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00–6.77(m，2H)，6.75–6.53(m，4H)，6.15(dd，J＝16.7，2.4Hz，1H)，5.71(dd，J＝10.4，2.3Hz，1H)，3.67(m，8H)，2.21(s，3H)。
实施例61
2-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-6-(甲基-间甲苯基-氨基)-烟酰胺(158)
采用2,6-二氯烟酰胺、N,3-二甲基苯胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备2-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-6-(甲基-间甲苯基-氨基)-烟酰胺8.8mg(3.2％)。HPLC：99.9％，RT＝3.82min。MS：m/z＝380[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88–7.62(m，2H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29–7.01(m，4H)，7.00–6.77(m，1H)，6.75–6.56(m，1H)，6.14(dd，J＝16.8，2.3Hz，1H)，6.04(d，J＝8.5Hz，1H)，5.71(dt，J＝10.3,2.7Hz，1H)，3.84–3.51(m，4H)，3.40(s，2H)，3.20(s，3H)，2.33(s，3H)。两个质子与溶剂峰重叠。
实施例62
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-氟-苯基氨基)-烟酰胺(48)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-氟苯胺、哌嗪-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-氟-苯基氨基)-烟酰胺17.0mg(17％)。HPLC：96.1％，RT＝3.46min。MS：m/z＝370[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.40(d，J＝6.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86–7.64(m，2H)，7.18–7.02(m，2H)，6.34–6.05(m，2H)，5.90(d，J＝8.7Hz，1H)，5.60(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，4.47(H,J＝5.4Hz，1H)，3.87–3.45(m，3H)，2.21(dq，J＝13.9，7.5Hz，1H)，2.07–1.83(m，1H)。
实施例63
6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷- 1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺(9)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(1S,4S)-叔丁基2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺15.9mg(26％)。HPLC：99.9％，RT＝2.89min。MS：m/z＝449[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，6.88–6.37(m，1H)，6.20–6.07(m，1H)，5.97(s，1H)，5.67(dd，J＝18.6，10.3Hz，1H)，5.10–4.74(m，2H)，3.78–3.35(m，4H)，2.77–2.58(m，4H)，2.13–1.90(m，2H)，1.70(d，J＝5.1Hz，4H)。一些峰与溶剂峰重叠。
实施例64
流程3
与流程3的反应步骤相关的方法：
3-((4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(方法3A)
向装有4-氨基-2-氯-嘧啶-5-腈(200.00mg；1.29mmol；1.00eq.)和3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.26ml；1.42mmol；1.10eq.)在THF(6.0mL)中的溶液的微波小瓶加入DIPEA(0.64ml；3.88mmol；3.00eq.)。反应物室温搅拌100小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝305[M+H]+。
实施例65
2-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺(141)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备2-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺22.1mg(39％)。HPLC：98.0％，RT＝1.22min。MS：m/z＝277[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.42(s，1H)，6.55(m，1H)，6.13(d，1H)，5.37(t，1H)，4.41(d，1H)，3.78(m，1H)，3.61(m，1H)，2.13(m，1H)，1.84(m，1H)。
实施例66
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺(142)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺31.0mg(44％)。HPLC：90.0％，RT＝1.05min。MS：m/z＝277[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.42(s，1H)，8.31(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.57(d，1H)，4.27(s，1H)，3.74(s，1H)，3.53(s，2H)，2.16(m，1H)，1.87(m，1H)。
实施例67
2-(3-丙烯酰基氨基-环丁基氨基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺(143)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、顺-1,3-叔丁基-3-氨基环丁基)氨基甲酸酯和丙烯酸，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备2-(3-丙烯酰基氨基-环丁基氨基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺19.1mg(33％)。PLC：90.0％，RT＝1.30min。MS：m/z＝277[M+H]+。1H-NMR(MeOH-D4)δ8.42(s，1H)，8.36(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.57(d，1H)，4.01(m，1H)，3.98(m，1H)，2.56(m，1H)，1.87(m，1H)。
实施例68
2-((R)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺(144)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备2-((R)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺13.7mg(41％)。HPLC：95.0％，RT＝1.07min。MS：m/z＝277[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.42(s，1H)，8.31(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.57(d，1H)，4.27(s，1H)，3.74(s，1H)，3.53(s，2H)，2.16(m，1H)，1.87(m，1H)。
实施例69
4-氨基-2-[(S)-3-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶- 5-羧酸酰胺(145)
采用2,6-二氯烟酰胺、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸盐酸盐，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备4-氨基-2-[(S)-3-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-羧酸酰胺18.5mg(10％)。HPLC：99.9％，RT＝0.68min。MS：m/z＝334[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.42(s，1H)，8.25(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.04(d，1H)，4.65(s，1H)，3.53(m，3H)，2.15(m，7H)，1.84(m，1H)。
实施例70
4-氨基-2-[(R)-3-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶- 5-羧酸酰胺(146)
采用2,6-二氯烟酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸盐酸盐，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备4-氨基-2-[(R)-3-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-羧酸酰胺18.8mg(21％)。HPLC：96.3％，RT＝0.68min。MS：m/z＝334[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.42(s，1H)，8.25(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.04(d，1H)，4.65(s，1H)，3.53(m，3H)，2.15(m，7H)，1.84(m，1H)。
实施例71
4-氨基-2-[1-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘧啶-5-羧 酸酰胺(138)
采用2,6-二氯烟酰胺、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸盐酸盐，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备4-氨基-2-[1-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘧啶-5-羧酸酰胺15.2mg(32％)。HPLC：90.0％，RT＝0.78min。MS：m/z＝334[M+H]+。
实施例72
4-氨基-2-[3-(4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基氨基)-环丁基氨基]-嘧啶-5-羧酸酰 胺(162)
采用2,6-二氯烟酰胺、顺-1,3-叔丁基-3-氨基环丁基)氨基甲酸酯和(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸盐酸盐，依据方法3A、3B、2C和2D的程序制备4-氨基-2-[1-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘧啶-5-羧酸酰胺11.9mg(38％)。HPLC：99.9％，RT＝1.07min。MS：m/z＝334[M+H]+。
实施例73
流程4
与流程4的反应步骤相关的方法：
6-氯-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(方法4A)
向装有2,6-二氯-烟酰胺(75.00mg；0.39mmol；1.00eq.)和4-苯氧基-苯酚(76.77mg；0.41mmol；1.05eq.)在DMF(4.00ml；51.88mmol；132.13eq.)中的溶液的微波小瓶加入碳酸铯(281.45mg；0.86mmol；2.20eq.)。反应物室温搅拌2小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝341[M+H]+。
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(74)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺33.5mg(54％)。HPLC：99.0％，RT＝4.31min。MS：m/z＝445[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.31(d，1H)，8.07(d，1H)，7.34(m，4H)，7.25(d，2H)，7.15(m，3H)，7.00(m，2H)，6.20(m，2H)，6.13(d，1H)，5.61(d，1H)，4.35(s，1H)，3.50(s，1H)，3.08(m，1H)，2.14(m，1H)，1.80(m，1H)。
实施例74
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-(对甲苯氧基)苯氧基)烟酰胺(85)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(对甲苯氧基)苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序，除了最后一步利用5％甲醇/CCl4纯化外，制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(40mg，50.7％)。HPLC-UV：99.4％纯度。LC/MS m/z＝459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝6.96Hz，1H)，8.06(d，J＝8.52Hz，1H)，7.33-7.32(m，2H)，7.21-7.18(m，4H)，7.03-6.99(m，2H)，6.88-6.86(m，2H)，6.24-6.06(m，3H)，5.60-5.57(m，1H)，4.37(s，1H)，3.46(s，1H)，3.31(m，2H)，3.05(s，1H)，2.27(s，3H)，2.07(s，1H)，1.81(s，1H)。
实施例75
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-苯甲酰氨基苯氧基)烟酰胺(95)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苄酰基氨基-苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序，除了最后一步利用5％甲醇/CCl4纯化外，制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-烟酰胺(35mg，44.9％)。HPLC-UV：HPLC-UV：96.7％纯度。LC/MS m/z＝472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，J＝6.92Hz，1H)，8.08(d，J＝8.52Hz，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.80(d，J＝8.96Hz，2H)，7.61-7.51(m，3H)，7.32(d，J＝7.60Hz，2H)，7.21-7.18(m，2H)，6.25-6.04(m，3H)，5.58-5.55(m，1H)，4.36(s，1H)，3.46(s，1H)，3.30(s，1H)，3.11(d，J＝8.08Hz，2H)，2.08(s，1H)，1.82(s，1H)。
实施例76
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-(苯基氨甲酰基)苯氧基)烟酰胺 (96)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-羟基-N-苯基苯甲酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序，除了最后一步利用5％甲醇/CCl4纯化外，制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯基氨甲酰基-苯氧基)-烟酰胺(63.25mg，70.7％)。HPLC-UV：98.8％纯度。LC/MS m/z＝472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，8.32(d，J＝6.88Hz，1H)，8.08(d，J＝8.56Hz，1H)，8.02(d，J＝8.68Hz，2H)，7.77(d，J＝7.72Hz，2H)，7.38-7.33(m，6H)，7.11-7.08(m，1H)，6.30(d，J＝8.56Hz，1H)，6.20-6.13(m，1H)，6.09-6.04(m，1H)，5.58-5.55(m，1H)，4.35(s，1H)，3.47(s，1H)，3.32-3.29(m，2H)，3.11(d，J＝7.80Hz，1H)，2.10-2.09(m，1H)，1.82(s，1H)。
实施例77
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)烟酰胺(90)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯甲氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯甲氧基-苯氧基)-烟酰胺(53mg，61.3％)。HPLC-UV：97％纯度。LC/MS m/z＝459.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝6.84Hz，1H)，8.06(d，J＝8.52Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.22-6.05(m，3H)，5.59-5.56(m，1H)，5.10(s，2H)，4.35(s，1H)，3.46(s，1H)，3.32(m，2H)，3.05(s，1H)，2.07(s，1H)，1.81(s，1H)。
实施例78
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)烟酰 胺(97)
采用2,6-二氯烟酰胺、1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-烟酰胺。HPLC-UV：97％纯度。LC/MS m/z＝433[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36-8.34(d，J＝6.84Hz，1H)，8.05-8.03(d，J＝8.48Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.22(m，7H)，6.24-6.20(m，3H)，5.61-5.59(d，J＝9.7Hz)，5.29(s，2H)，4.42-4.41(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，3.37-3.32(m，2H)，3.20-3.16(m，1H)，2.13-2.12(m，1H)，1.98-1.79(m，1H)。
实施例79
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)烟酰胺(73)
采用2,6-二氯烟酰胺、1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(100.00mg；23.2％)。HPLC-UV：96.7％纯度。LC/MSm/z＝463.0[M+H]+。400MHz，DMSO-d6：8.33(d，J＝6.64Hz，1H)，8.06(d，J＝8.52Hz，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.26-7.23(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，6.82-6.76(m，2H)，6.25-6.05(m，3H)，5.57(dd，J＝2.48，9.84Hz，1H)，4.35(s，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，2H)，3.05(m，1H)，2.07(m，1H)，1.80(m，1H)。
实施例80
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-(对甲苯氧基)苯氧基)烟酰胺(114)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,6-异构体相似)、4-(对甲苯氧基)苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-对甲苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(100mg，44.1％)。HPLC-UV：96.7％纯度。LC/MS m/z＝459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，8.33(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，7.23-7.20(m，4H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.2Hz，2H)，6.22-6.06(m，2H)，5.60-5.57(m，1H)，5.46(s，1H)，3.51(m，1H)，3.37-0.00(m，1H)，3.32(m，1H)，3.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.15-2.11(m，1H)，1.87-1.85(m，1H)。
实施例81
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)烟酰 胺(115)
依据流程4描述的程序(除了通过柱色谱法纯化外，洗脱液是5％CHCl3/甲醇)制备标题化合物，采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,6-异构体相似)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备获得6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-烟酰胺(0.10g；0.22mmol；86.2％.)。HPLC-UV：96.2％纯度。LC/MS m/z＝433.0[M+H]+。1HNMR(400MHz)：8.50(s，1H)，8.35(d，J＝8.00Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.54(s，1H)，7.35-7.28(m，3H)，7.26-7.20(m，4H)，6.24-6.60(m，2H)，5.61(t，J＝12.00Hz，2H)，5.39(s，2H)，4.40-4.39(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.37-3.35(m，1H)，3.13-3.12(m，1H)，2.17-2.12(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)。
实施例82
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(109)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体相似)、4-苯氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺16.9mg(38％)。HPLC：99.6％，RT＝3.76min。MS：m/z＝445[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.47(s，1H)，8.35(d，1H)，7.50(d，2H)，7.44(m，2H)，7.28(m，2H)，7.14(m，3H)，7.07(m，2H)，6.20(m，2H)，5.64(m，2H)，4.44(m，1H)，3.59(s，1H)，3.48(s，2H)，3.25(s，1H)，2.24(m，1H)，1.91(m，1H)。
实施例83
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-(苯甲氧基)苯氧基)烟酰胺(112)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体相似)、4-苯甲氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-苯甲氧基-苯氧基)-烟酰胺(50.00mg；0.10mmol；22.1％)。HPLC-UV：99.2％纯度。LC/MS m/z＝459.0[M+H]+。400MHz，DMSO-d6：8.53(s，1H)，8.32(d，J＝6.7Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.31(m，4H)，7.26(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.12-7.09(m，2H)，6.21-6.14(m，1H)，6.10-6.06(m，1H)，5.57(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.12(s，2H)，4.36-4.32(m，1H)，3.32-0.00(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.87-1.81(m，1H)。
实施例84
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)烟酰胺(118)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体相似)、3-氟-苯氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(50.00mg；0.10mmol；35.7％)。HPLC-UV：97.4％纯度。LC/MS m/z＝463.3[M+H]+。400MHz，DMSO-d6：8.54(s，1H)，8.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)，6.91-6.83(m，2H)，6.22-6.13(m，2H)，5.58(dd，J＝12.3，Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.38-4.34(m，1H)，3.55(m，1H)，3.33(m，2H)，3.16(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)
实施例85
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)烟酰胺(119)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体相似)、4-苄酰基氨基-苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-烟酰胺(70.00mg；0.14mmol；41.8％；纯产物)。HPLC-UV：99.2％纯度。LC/MS m/z＝472.2[M+H]+。400MHz，DMSO-d6：8.55(s，1H)，8.31(d，J＝6.5Hz，1H)，7.96-7.94(m，2H)，7.89-7.86(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)，6.21-6.14(m，1H)，6.09-6.04(m，2H)，5.57(dd，J＝2.4，9.8Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.36-4.32(m，1H)，3.50(m，1H)，3.31(m，2H)，3.17-3.15(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.88-1.80(m，1H).
实施例86
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-(苯基氨甲酰基)苯氧基)烟酰胺 (116)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体相似)、4-苄酰基氨基-苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-苯基氨甲酰基-苯氧基)-烟酰胺(50.00mg；29.4％)。HPLC-UV：98.2％纯度。LC/MS m/z＝472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.26(s，1H)，8.55(s，1H)，8.34(m，1H)，8.12(m，2H)，7.78-7.75(m，2H)，7.37-7.29(m，6H)，7.10(m，1H)，6.17-6.15(m，1H)，6.10-6.09(m，1H)，5.68(s，1H)，5.57(dd，J＝2.44，9.88Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.30-3.10(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.75(m，1H)。
实施例87
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-(3-氰基苯氧基)苯氧基)烟酰胺 (113)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体相似)、3-氰基-苯氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(100.00mg；0.21mmol；19.0％)。HPLC-UV：98.7％纯度。LC/MS m/z＝470.1[M+H]+。400MHz，DMSO-d6：8.54(s，1H)，8.34(d，J＝6.68Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.52-7.52(m，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，6.22-6.05(m，2H)，5.58(dd，J＝2.48，9.86Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.38-4.34(m，1H)，3.50(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，3.16(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)。
实施例88
6-(8-丙烯酰基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰 胺(68)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-(8-丙烯酰基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺32.7mg(43％)。HPLC：98.5％，RT＝4.69min。MS：m/z＝471[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.41(td，J＝8.3,4.2Hz，4H)，7.28–7.21(m，2H)，7.18–7.06(m，3H)，6.99(d，J＝7.9Hz，2H)，6.75(dd，J＝16.7，10.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，1H)，6.18(dt，J＝16.8，1.8Hz，1H)，5.70(dt，J＝10.3，1.7Hz，1H)，4.58(t，J＝4.7Hz，2H)，3.81(dd，J＝22.5，12.5Hz，2H)，2.84(dd，J＝21.5，12.4Hz，2H)，1.81(ddd，J＝55.0，14.2，8.1Hz，2H)，1.67–1.42(m，2H)。
实施例89
6-[(S)-3-(丙烯酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (107)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-[(S)-3-(丙烯酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺11.8mg(34％)。HPLC：93.4％，RT＝4.64min。MS：m/z＝459[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18–7.99(m，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，4H)，7.31–7.19(m，2H)，7.18–7.02(m，3H)，3.28–3.02(m，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(t，J＝28.5Hz，1H)，6.32–6.21(m，1H)，6.10(t，J＝14.4Hz，1H)，5.70(d，J＝11.6Hz，1H)，4.95(d，J＝134.1Hz，1H)，3.55–3.37(m，2H)，3.28–3.02(m，2H)，2.84(d，J＝51.4Hz，3H)，2.05(s，2H)。
实施例90
6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(4-苯氧基苯 氧基)烟酰胺(23)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(1S,4S)-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺49.5mg(51％)。HPLC：97.4％，RT＝4.48min。MS：m/z＝457[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16–7.95(m，1H)，7.50–7.31(m，4H)，7.32–7.18(m，2H)，7.18–7.04(m，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81–6.18(m，2H)，6.12(d，J＝16.7Hz，1H)，5.65(dd，J＝9.9，7.4Hz，1H)，5.00–4.71(m，1H)，4.53(d，J＝28.5Hz，1H)，3.40(d，J＝9.3Hz，1H)，3.10(d，J＝10.0Hz，1H)，1.90(d，J＝32.0Hz，2H)。一些峰与溶剂峰重叠。
实施例91
6-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(67)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、哌嗪-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺38.1mg(50％)。HPLC：95.8％，RT＝4.54min。MS：m/z＝445[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23–7.91(m，1H)，7.41(dd，J＝14.1，6.3Hz，4H)，7.30–7.19(m，2H)，7.19–7.05(m，3H)，6.99(d，J＝7.9Hz，2H)，6.81(dd，J＝16.6，10.3Hz，1H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(dt，J＝16.7，1.8Hz，1H)，5.69(dt，J＝10.4，1.7Hz，1H)，3.70–3.48(m，4H)，3.41(d，J＝13.8Hz，4H)。
实施例92
6-((R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(72)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺22.8mg(7.9％)。HPLC：97.4％，RT＝4.85min。MS：m/z＝445[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.00(d，1H)，7.41(m，1H)，7.25(m，2H)，7.14(m，3H)，7.00(m，2H)，6.37-6.54(ddd，1H)，6.28(m，1H)，6.14(dd，1H)，5.62(m，1H)，3.86(s，1H)，3.50(m，2H)，3.31(m，1H)，3.25(m，1H)，2.00(m，1H)，1.75(m，1H)。
实施例93
6-((S)-1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(106)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺6.9mg(30％)。HPLC：90.7％，RT＝4.85min。MS：m/z＝445[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.00(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44(m，4H)，7.28(m，2H)，7.16(m，3H)，7.00(m，2H)，6.57(ddd，1H)，6.25(m，1H)，6.14(dd，1H)，5.59(m，1H)，3.89(s，1H)，3.51(m，2H)，3.81(m，1H)，3.22(m，1H)，1.96(m，1H)，1.75(m，1H)。
实施例94
(R)-3-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡 啶基-5'-羧酸酰胺(91)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备(R)-3-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺14.7mg(33％)。HPLC：94.0％，RT＝4.90min。MS：m/z＝459[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.04(dd，2H)，7.41(m，4H)，7.25(d，2H)，7.14(m，1H)，7.00(m，4H)，6.73(ddd，1H)，6.54(d，1H)，6.34(dd，1H)，6.08(d，1H)，5.53(d，1H)，3.92(d，1H)，3.74(d，1H)，3.43(m，1H)，3.00(t，1H)，2.78(dd，1H)，1.78(m，1H)，1.60(m，1H)，1.46(m，2H)。
实施例95
(S)-3-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡 啶基-5'-羧酸酰胺(94)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备(S)-3-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺18.0mg(43％)。HPLC：99.9％，RT＝4.90min。MS：m/z＝459[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.04(dd，2H)，7.41(m，4H)，7.25(d，2H)，7.14(m，1H)，7.00(m，4H)，6.73(ddd，1H)，6.54(d，1H)，6.34(dd，1H)，6.08(d，1H)，5.53(d，1H)，3.92(d，1H)，3.74(d，1H)，3.43(m，1H)，3.00(t，1H)，2.78(dd，1H)，1.78(m，1H)，1.60(m，1H)，1.46(m，2H)。
实施例96
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(2)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺24.9mg(38％)。HPLC：92.0％，RT＝4.55min。MS：m/z＝463[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.26(d，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，1H)，7.36(m，3H)，7.23(d，2H)，7.15(m，3H)，7.00(d，2H)，6.20(dd，1H)，6.12(d，1H)，5.59(d，1H)，4.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.29(m，1H)，3.21(m，1H)，3.03(m，1H)，2.02(m，1H)，1.75(m，1H)。
实施例97
3-(丙烯酰基氨基-甲基)-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二 吡啶基-5'-羧酸酰胺(100)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备3-(丙烯酰基氨基-甲基)-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺44.8mg(58％)。HPLC：99.9％，RT＝4.84min。MS：m/z＝473[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.04(d，2H)，7.31(m，4H)，7.26(d，2H)，7.13(m，3H)，7.00(d，2H)，6.52(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.07(d，1H)，5.55(d，1H)，3.81(t，2H)，3.00(t，2H)，2.75(m，1H)，2.62(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，2H)，1.25(m，2H)。
实施例98
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-烟酰胺 (101)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、(4-羟基苯基)(吗啉代)甲酮、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-烟酰胺32.8mg(44％)。HPLC：99.8％，RT＝3.21min。MS：m/z＝466[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.28(d，1H)，8.14(d，1H)，7.46(d，2H)，7.25(m，4H)，6.24(d，1H)，6.18(dd，1H)，6.07(d，1H)，5.56(d，1H)，4.38(s，1H)，3.46-3.54(m，10H)，3.03(s，1H)，2.14(m，1H)，1.77(m，1H)。
实施例99
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基氧基)-烟酰胺(92)
采用2,6-二氯烟酰胺、吡啶-3-醇、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基氧基)-烟酰胺9.4mg(31％)。HPLC：91.2％，RT＝2.16min。MS：m/z＝354[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70–8.44(m，2H)，8.30(d，J＝6.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(ddd，J＝8.4，2.7，1.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4,4.7Hz，1H)，7.38(s，2H)，6.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.18(dd，J＝17.1，9.8Hz，1H)，6.09(dd，J＝17.1,2.6Hz，1H)，5.59(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)，3.37(d，J＝62.7Hz，3H)，3.19–3.00(m，1H)，2.09(d，J＝7.3Hz，1H)，1.83(dt，J＝12.7，7.1Hz，1H)。
实施例100
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氧基)烟 酰胺(82)
采用2,6-二氯烟酰胺、3-三氟甲基-苯氧基-苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(100.00mg；30.0％)。HPLC：95.2％，RT＝2.16min。MS：m/z＝513.2[M+H]+。400MHz，DMSO-d6：8.33(d，J＝6.56Hz，1H)，8.07(d，J＝8.52Hz，1H)，7.62(t，J＝8.00Hz，1H)，7.46(d，J＝7.76Hz，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.29-7.26(m，3H)，7.19-7.16(m，3H)，6.25-6.21(m，1H)，6.18-6.05(m，2H)，5.57(dd，J＝2.48，9.82Hz，1H)，4.35(bs，1H)，3.48-0.00(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，3.08(m，1H)，2.08(m，1H)，1.82(m，1H)。
实施例101
(S)-6-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-(3-氰基苯氧基)苯氧基)烟酰胺 (79)
采用2,6-二氯烟酰胺、3-氰基苯氧基-苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(50.00mg；0.10mmol；21.9％)。HPLC-UV：95.5％纯度。LC/MS m/z＝470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.33(d，J＝6.72Hz，1H)，8.07(d，J＝9.60Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.28-7.25(m，3H)，7.17-7.13(m，3H)，6.25-6.21(m，1H)，6.18-6.05(m，2H)，5.57(dd，J＝2.52，9.84Hz，1H)，4.35(bs，1H)，3.48(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，3.10(m，1H)，2.09(m，1H)，1.83(m，1H)。
实施例102
6-(6-丙烯酰基-3,6-二氮杂-二环[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰 胺甲酸(78)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3,6-二氮杂-二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔酯和丙烯酸酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-(6-丙烯酰基-3,6-二氮杂-二环[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺甲酸25.1mg(18％)。HPLC：99.9％，RT＝4.34min。MS：m/z＝458[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(ddq，J＝10.1,5.6，2.7Hz，4H)，7.32–7.21(m，2H)，7.20–7.04(m，3H)，7.04–6.92(m，2H)，6.53–6.26(m，2H)，6.08(dd，J＝16.9，2.1Hz，1H)，5.65(dd，J＝10.2,2.1Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.50–4.21(m，1H)，2.65(dt，J＝8.6，6.4Hz，1H)，1.54(d，J＝8.8Hz，1H)。一些峰与水峰重叠。
实施例103
6-(4-丙烯酰基-3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(103)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、2,2-二甲基哌嗪-1-羧叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-(4-丙烯酰基-3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺26.1mg(47％)。HPLC：99.8％，RT＝4.64min。MS：m/z＝473[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45–7.31(m，3H)，7.29–7.20(m，2H)，7.20–7.04(m，3H)，7.05–6.89(m，2H)，6.70(dd，J＝16.7，10.5Hz，1H)，6.35(d，J＝8.5Hz，1H)，6.00(dd，J＝16.7，2.3Hz，1H)，5.60(dd，J＝10.5,2.3Hz，1H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.41(t，J＝5.5Hz，2H)，1.27(S,6H)。
实施例104
6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-[4-(2,4-二氟- 苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(66)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(2,4-二氟苯氧基)苯酚、(1S,4S)-叔丁基2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺31.8mg(47％)。HPLC：99.9％，RT＝4.38min。MS：m/z＝493[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(ddd，J＝11.5，8.8，3.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.24(ddd，J＝14.5,7.1,4.1Hz，3H)，7.20–7.10(m，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(m，2H)，6.17–6.04(m，1H)，5.65(ddd，J＝9.7，6.5,2.1Hz，1H)，4.86(d，J＝47.0Hz，1H)，4.52(d，J＝29.7Hz，1H)，3.10(d，J＝10.0Hz，1H)，1.90(d，J＝30.6Hz，2H)。一些峰与溶剂峰重叠。
实施例105
5-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(4-苯氧基-苯氧 基)-吡嗪-2-羧酸酰胺(135)
采用3,5-二氯吡嗪-2-羧酰胺、(1S,4S)-叔丁基2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯、4-苯氧基苯酚和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备5-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(4-苯氧基-苯氧基)-吡嗪-2-羧酸酰胺14.6mg(25％)。HPLC：99.9％，RT＝4.33min。MS：m/z＝457[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85–7.70(m，1H)，7.64(d，J＝4.4Hz，1H)，7.51–7.34(m，3H)，7.34–7.24(m，2H)，7.22–7.07(m，3H)，7.03(dt，J＝7.6，1.1Hz，2H)，6.53(ddd，J＝145.0，16.7，10.3Hz，1H)，6.11(ddd，J＝16.7，5.4，2.4Hz，1H)，5.80–5.58(m，1H)，4.83(d，J＝46.4Hz，1H)，4.50(d，J＝18.7Hz，1H)，3.80–3.64(m，1H)，3.53(s，1H)，2.83(t，J＝11.1Hz，1H)，1.89(d，J＝30.2Hz，2H)。
实施例106
流程5
与流程5的反应步骤相关的方法：
1-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-羧酸
采用6-氯-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺和吡咯烷-3-羧酸，依据方法2A和2B的程序制备1-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-羧酸。MS：m/z＝420[M+H]+。
6-[3-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (方法5B)
在装有1-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-羧酸(203.50mg；0.49mmol；1.00eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(3.00ml)中的溶液的反应小瓶中加入[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(387.41mg；1.02mmol；2.10eq.)和乙基-二异丙胺(0.30ml；1.70mmol；3.50eq.)，然后加入O,N-二甲基-羟基胺盐酸盐(66.26mg；0.68mmol；1.40eq.)。反应物室温搅拌过夜，然后浓缩，无需进一步纯化用在下一步骤。MS：m/z＝463[M+H]+。
6-[3-(3-甲基-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-1-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(93) (方法5C)
向含6-[3-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(224.40mg；0.49mmol；1.00eq.)的100mL RBF在四氢呋喃(7.00ml；86.31mmol；177.89eq.)中的溶液滴加入2-甲基丙-1-烯-1-基)溴化镁0.5M在THF(14.00ml；6.79mmol；14.00eq.)中的溶液。反应物室温搅拌15分钟，然后浓缩，用碱性制备型HPLC(CH3CN/H2O)纯化。收集所希望的产物馏分，冻干，获得标题产物(母体，5.9mg，2.6％)，为白色固体。HPLC：100％，RT＝5.21min。MS：m/z＝458[M+H]+，RT＝4.51min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.45–7.28(m，4H)，7.28–7.20(m，2H)，7.15–7.03(m，3H)，7.03–6.94(m，2H)，6.24(d，J＝8.4Hz，2H)，2.17(dq，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.08(d，J＝1.2Hz，3H)，2.04–1.83(m，4H)，1.65(s，1H)。一些质子与溶剂峰重叠。
实施例107
流程6
与流程6的反应步骤相关的方法：
6-氯-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-烟酰胺(方法6A)
向装有2,6-二氯-烟酰胺(200.00mg；1.05mmol；1.00eq.)和1-甲基-哌啶-4-基胺(179.34μl；1.26mmol；1.20eq.)在N,N-二甲基-乙酰胺(2.00ml；21.76mmol；20.79eq.)中的溶液的微波小瓶加入DIPEA(0.35ml；2.09mmol；2.00eq.)。反应物在85℃搅拌3小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝269[M+H]+。
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-烟酰胺 (62)
采用2,6-二氯烟酰胺、1-甲基哌啶-4-胺、(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯和丙烯酸酸，依据方法6A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-烟酰胺17.9mg(34％)。HPLC：99.6％，RT＝2.29min。MS：m/z＝373[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.43(d，1H)，7.78(s，1H)，6.25(dd，1H)，6.16(d，1H)，5.39(d，1H)，4.47(m，1H)，4.01(m，1H)，3.14(m，2H)，2.75(m，3H)，2.15(m，3H)，2.03(s，1H)，1.94(m，1H)，1.61(m，2H)，1.25(m，1H)。一些峰与水峰重叠。
实施例108
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-氯-烟酰胺(163)
采用2,6-二氯烟酰胺、(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯和丙烯酸，依据方法2B、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-氯-烟酰胺5.4mg(3.8％)。HPLC：89.9％，RT＝2.26min。MS：m/z＝294[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝6.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.65(d，J＝7.7Hz，1H)，6.23(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.11(dd，J＝17.1,2.4Hz，1H)，5.60(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，4.34(H,J＝6.3Hz，1H)，3.27–3.05(m，2H)，2.26–2.00(m，1H)，1.87(dq，J＝13.0，6.3Hz，1H)。两个质子与溶剂峰重叠。
实施例109
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-环己基氨基-烟酰胺(164)
采用2,6-二氯烟酰胺、环己胺、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法6A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-环己基氨基-烟酰胺16.6mg(47％)。HPLC：97.6％，RT＝2.87min。MS：m/z＝358[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.92(d，1H)，8.39(d，1H)，7.75(d，1H)，6.23(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.11(d，2H)，4.42(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62(m，1H)，3.50(m，2H)，2.21(m，1H)，1.91(m，2H)，1.60(m，2H)，1.55(m，1H)，1.25(m，5H)。
实施例110
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺(165)
采用2,6-二氯烟酰胺、四氢-2H-吡喃-4-胺、(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯和丙烯酸，依据方法6A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺11.4mg(9.4％)。HPLC：99.6％，RT＝2.67min。MS：m/z＝340[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.24(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.11(dd，J＝17.1,2.4Hz，1H)，5.72–5.46(m，2H)，4.43(H,J＝5.7Hz，1H)，4.13–4.00(m，1H)，3.84(dt，J＝11.5，3.9Hz，2H)，3.29(d，J＝11.2Hz，1H)，2.17(dq，J＝13.9，7.4Hz，1H)，2.03–1.82(m，3H)，1.41(dtt，J＝13.9,10.2,3.8Hz，2H)，1.35–1.17(m，1H)。
实施例111
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-烟酰胺 (166)
采用2,6-二氯烟酰胺、2-吗啉代乙胺、(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯和丙烯酸，依据方法6A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-烟酰胺15.3mg(26％)。HPLC：99.9％，RT＝2.38min。MS：m/z＝389[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.00(m，1H)，8.41(d，1H)，7.74d，1H)，7.10(m，1H)，6.25(dd，1H)，6.10(d，1H)，5.61(m，2H)，4.42(m，1H)，3.50-3.75(m，10H)，2.20(m，1H)，1.92(m，1H)。一些峰与DMSO峰重叠。
实施例112
流程7
与流程7的反应步骤相关的方法：
5-氯-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(方法7A)
向装有5-溴-2-氯-烟酰胺(250.00mg；1.06mmol；1.00eq.)和4-苯氧基-苯酚(207.59mg；1.11mmol；1.05eq.)在DMF(8.00ml；103.76mmol；97.72eq.)中的溶液的微波小瓶加入碳酸铯(761.07mg；2.34mmol；2.20eq.)。反应物在室温搅拌16小时，然后过滤，浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝341[M+H]+。
5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-3’,6’-二氢-2'H-[3,4']联二吡啶基-1'-羧 酸叔丁酯(方法7B)
向装有5-氯-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(100.00mg；0.29mmol；1.00eq.)、乙酸钯(ii)(6.59mg；0.03mmol；0.10eq.)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基二苯基(24.10mg；0.06mmol；0.20eq.)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(108.89mg；0.35mmol；1.20eq.)和碳酸铯(210.36mg；0.65mmol；2.20eq.)的微波小瓶加入二噁烷(4.00ml；70.42mmol；239.95eq.)和水(0.40ml；33.31mmol；113.49eq.)。反应物在120℃搅拌2小时，然后过滤，浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝488[M+H]+。
6-(4-苯氧基苯氧基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-羧酰胺(方法7C)
向装有5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-3’,6’-二氢-2'H-[3,4']联二吡啶基-1'-羧酸叔丁酯(141.39mg；0.29mmol；1.00eq.)在甲醇(5.00ml；123.43mmol；425.63eq.)中的溶液的微波小瓶加入氯化氢(1.00ml；2.90mmol；10.00eq.)。混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，干燥。
MS：m/z＝388[M+H]+。
2-(3-苯氧基苯氧基)-5-(哌啶-4-基)烟酰胺(方法7D)
向装有从上一步骤获得的残留物的圆底烧瓶加入甲醇(10mL)。溶液在反应物在H-cube(50℃，全氢，1.6ml/min)反应器中进行加氢反应。获得的产物浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝390[M+H]+。MS：m/z＝390[M+H]+。
1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,5’,6’-四氢-[3,3']联二吡啶基-5- 羧酸酰胺(123)
采用5-溴-2-氯-烟酰胺、4-苯氧基-苯酚、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法7A、7B、7C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,5’,6’-四氢-[3,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺33.7mg(49％)。HPLC：97.3％，RT＝4.56min。MS：m/z＝442[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝13.4Hz，1H)，8.20(d，J＝23.7Hz，1H)，7.84(d，J＝15.8Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.4，8.3Hz，4H)，6.39(d，J＝14.3Hz，1H)，6.25–6.05(m，1H)，5.72(t，J＝9.2Hz，1H)，4.58–4.28(m，2H)，3.69(dt，J＝17.4,5.8Hz，2H)，2.31(d，J＝22.0Hz，2H)。
实施例113
1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,4']联二吡啶 基-5-羧酸酰胺(127)
采用5-溴-2-氯-烟酰胺、4-苯氧基-苯酚、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯和丙烯酸，依据方法7A、7B、7C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺11.6mg(15％)。HPLC：97.0％，RT＝4.34min。MS：m/z＝444[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，2H)，7.43(m，2H)，7.0-7.24(m，7H)，6.81(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.70(d，1H)，4.59(d，1H)，4.20(d，1H)，3.17(m，1H)，2.81(m，1H)，2.70(m，1H)，1.75(m，2H)，1.50(m，2H)。
实施例114
1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,3']联二吡啶 基-5-羧酸酰胺(126)
采用5-溴-2-氯-烟酰胺、4-苯氧基-苯酚、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法7A、7B、7C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺16.8mg(28％)。HPLC：94.8％，RT＝4.34min。MS：m/z＝444[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.25(m，2H)，7.74(d，2H)，7.42(m，2H)，7.0-7.24(m，7H)，6.82(dd，1H)，6.14(m，1H)，5.62(d，1H)，4.48(m，1H)，4.08(m，1H)，3.17(m，1H)，2.75(m，1H)，1.83(m，1H)，1.75(m，2H)，1.50(m，2H)。
实施例115
(S)-5-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(125)
采用超临界流体色谱法(SFC)，其中使用的柱是ChiralPak AS-H column(20x250mm)柱，流动相是含CO2的28％乙醇+0.5％DMEA，从1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺的混合物分离得到标题化合物。
实施例116
(R)-5-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(124)
采用超临界流体色谱法(SFC)，其中柱是ChiralPak AS-H(20x250mm)柱，流动相是CO2的含28％乙醇+0.5％DMEA，从1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺的混合物分离得到标题化合物。
实施例117
5-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(128)
采用5-溴-2-氯-烟酰胺、4-苯氧基-苯酚、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法7A、7B、7C、7D和2D的程序制备5-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(0.10g；0.23mmol；46.0％；白色固体)。HPLC：96.6％，RT＝4.34min。MS：m/z＝430.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)？8.15-8.14(t，J＝3.1Hz，1H)，8.10-8.07(dd，J＝2.5，10.6Hz，1H)，7.80-7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.15-7.11(m，1H)，7.06-7.01(m，4H)，6.60-6.56(m，1H)，6.17-6.12(m，1H)，5.69-5.64(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.65-3.64(t，J＝3.6Hz，0.5H)，3.62-3.57(m，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.27-3.24(m，0.5H)，2.33-2.22(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)。
实施例118
5-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)烟酰胺(129)
采用5-溴-2-氯-烟酰胺、4-苯氧基-苯酚、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法7A、7B、7C、7D和2D的程序制备5-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(100.00mg；42.1％)。HPLC：95.6％。MS：m/z＝448.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：？8.16-8.15(t，J＝3.1Hz，1H)，8.11-8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81-7.79(d，J＝10.3Hz，2H)，7.42-7.39(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23-7.21(t，J＝8.1Hz，2H)，7.13-7.11(t，J＝6.9Hz，2H)，6.98-6.95(t，J＝6.1Hz，1H)，6.89-6.82(m，2H)，6.61-6.57(m，1H)，6.17-6.12(m，1H)，5.70-5.64(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.82-3.42(m，4H)，2.32-2.21(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)。
实施例119
(E)-5-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(130)
边搅拌边向2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-吡咯烷-3-基-烟酰胺(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)(依据方法7A、7B、7C和7D合成)在DCM(4.00ml；20.00V)中的溶液滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(57.72mg；0.55mmol；1.20eq.)，然后在-10℃搅拌15分钟。再滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.24ml；1.37mmol；3.00eq.)。混合物在-10℃搅拌30分钟。加入水(50mL)淬灭反应，用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干。粗反应物用硅胶色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，获得5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(100.00mg；46.6％)。HPLC-UV：95％纯度。LC/MS m/z＝444[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.15-8.13(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，8.10-8.06(dd，J＝12.1,2.5Hz，1H)，7.80-7.77(t，J＝7.6Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.20-7.12(m，3H)，7.07-7.01(m，4H)，6.72-6.65(m，1H)，6.31-6.27(m，1H)，4.02-3.86(m，1H)，3.63-3.44(m，3H)，3.27-3.22(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.85-1.81(m，3H)。
实施例120
5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺 (167)
边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-吡咯烷-3-基-烟酰胺(200.00mg；0.51mmol；1.00eq.)(依据方法F、G、HA、HB合成)在干DCM(4.00ml；20.00V)中的溶液滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(63.77mg；0.61mmol；1.20eq.)，然后在-10℃搅拌15分钟。再滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.27ml；1.53mmol；3.00eq.)。混合物在-10℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应完成，加入水(50mL)淬灭反应，用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗反应物用柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，获得5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(50.00mg；20.6％)。HPLC-UV：95％纯度。LC/MS m/z＝444[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.16-8.13(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，8.10-8.06(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.43-7.41(m，1H)，7.23-7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13-7.10(dd，J＝8.9，1.1Hz，2H)，6.97-6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89-6.82(m，2H)，6.69-6.63(m，1H)，6.31-6.27(m，1H)，4.03-3.87(m，1H)，3.74-3.55(m，3H)，3.48-3.33(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，1.85-1.80(m，3H)。
实施例121
流程8
与流程8的反应步骤相关的方法：
2-氯-4-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-腈(方法8A)
0℃下向装有2,4-二氯-嘧啶-5-腈(250.00mg；1.44mmol；1.00eq.)在丁-1-醇(10.00ml；110.09mmol；76.62eq.)中的溶液的微波小瓶加入DIPEA(0.71ml；4.31mmol；3.00eq.)和(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(296.35mg；1.44mmol；1.00eq.)。混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝344[M+H]+。
{(S)-1-[4-(4-叔丁基氨甲酰基-苯基氨基)-5-氰基-嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}- 氨基甲酸叔丁酯(方法8B)
向装有N-叔丁基-4-(2-氯-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺(379.25mg；1.15mmol；1.00eq.)和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(214.19mg；1.15mmol；1.00eq.)在N，N-二甲基-乙酰胺(4.00ml)中的溶液的微波小瓶加入DIPEA(0.57ml；3.45mmol；3.00eq.)。混合物在室温搅拌0.5小时，然后浓缩，干燥，用在下一步骤。MS：m/z＝510[M+H]+。
{(S)-1-[4-(4-叔丁基氨甲酰基-苯基氨基)-5-氨甲酰基-嘧啶-2-基]-吡咯烷-3- 基}-氨基甲酸叔丁酯(方法8C)
向装有{(S)-1-[4-(4-叔丁基氨甲酰基-苯基氨基)-5-氰基-嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(551.51mg；1.15mmol；1.00eq.)、2.0M NaOH水溶液(11.50ml；23.00mmol；20.00eq.)和DMSO(5.70ml)的25mL圆底烧瓶缓慢地加入H2O2(2.24ml；23.00mmol；20.00eq.)。混合物在室温搅拌16小时，然后过滤。(5mL X 3)合并有机层，浓缩，干燥，用在下一步骤。MS：m/z＝528[M+H]+。
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-嘧啶- 5-羧酸酰胺(140)
采用2,4-二氯嘧啶-5-腈、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法8A、8B、8C、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-羧酸酰胺13.7mg(49％)。HPLC：91.6％，RT＝2.22min。MS：m/z＝466[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.79(s，1H)，8.75(s，1H)，8.44(m，1H)，8.0(m，3H)，7.47(m，3H)，6.25(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.59(d，1H)，4.50(m，1H)，3.51-3.75(m，12H)，2.24(m，1H)，2.00(m，1H)。
实施例122
4-[2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氰基-嘧啶-4-基氨基]-N-叔丁基- 苯甲酰胺
采用2,4-二氯嘧啶-5-腈、4-氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法8A、8B、8C、2C和2D的程序制备4-[2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氰基-嘧啶-4-基氨基]-N-叔丁基-苯甲酰胺7.9mg(6.6％)。HPLC：98.6％，RT＝3.38min。MS：m/z＝434[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ10.02(s，1H)，8.46(m，2H)，7.79(m，4H)，7.57(s，1H)，6.15(dd，1H)，6.12(d，1H)，5.57(d，1H)，4.50(s，1H)，2.25(m，1H)，2.00(m，1H)，1.31(s，9H)。四个质子与溶剂峰重叠。
实施例123
(S)-2-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-((4-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧 啶-5-羧酰胺(139)
采用2,4-二氯嘧啶-5-腈、4-氨基-N-(叔丁基)-苯甲酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法8A、8B、8C、2C和2D的程序制备(S)-2-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-((4-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酰胺23.7mg(45％)。HPLC：97.8％，RT＝3.0min。MS：m/z＝452[M+H]+。HPLC：91.6％，RT＝2.22min。MS：m/z＝466[M+H]+.1H-NMR(DMSO-D6)δ12.01(d，1H)，8.71(d，1H)，8.48(d，1H)，8.22(bs，1H)，7.50-7.75(m，5H)，6.15(dd，1H)，6.12(d，1H)，5.57(d，1H)，4.50(s，1H)，2.25(m，1H)，2.01(m，1H)，1.37(s，9H)。四个质子与溶剂峰重叠。
实施例124
流程9
与流程9的反应步骤相关的方法：
5-溴-4-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-烟腈(方法9A)
向装有5-溴-4-氯-烟腈(50.00mg；0.23mmol；1.00eq.)和6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基胺(52.43mg；0.25mmol；1.10eq.)在DMF(1.00ml；38.91mmol；169.21eq.)中的溶液的微波小瓶加入DIPEA(0.11ml；0.69mmol；3.00eq.)。反应物在85℃搅拌16小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝389[M+H]+。
5-溴-4-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-烟酰胺(方法9B)
向装有5-溴-4-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-烟腈(89.30mg；0.23mmol；1.00eq.)、2.0N NaOH水溶液(2.30ml；4.60mmol；20.00eq.)和DMSO(0.50ml)的25mL圆底烧瓶缓慢地加入H2O2(0.67ml；6.90mmol；30.00eq.)。4小时后，终止反应。反应混合物用乙酸乙酯(5mL X 3)萃取。有机层合并，浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝406[M+H]+。
5-氨甲酰基-4-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-3’,6’-二氢- 2'H-[3,4']联二吡啶基-1'-羧酸叔丁酯(方法(C)
向装有5-溴-4-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-烟酰胺(93.44mg；0.23mmol；1.00eq.)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯和四(三苯基膦)钯(0)的微波小瓶加入二噁烷(3.00ml；35.21mmol；153.08eq.)和水(0.75ml；41.63mmol；181.01eq.)。反应物在115℃搅拌1小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝509[M+H]+。
1'-丙烯酰基-4-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-1’,2’,3’, 6’-四氢-[3,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(168)
采用5-溴-4-氯-烟腈、6-顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基胺、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯和丙烯酸，依据方法9A、9B、9C、2C和2D的程序制备1'-丙烯酰基-4-[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺12.8mg(49％)。HPLC：86.5％，RT＝1.80min。MS：m/z＝463[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.67(s，1H)，8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87–6.62(m，2H)，6.16–6.00(m，1H)，5.75–5.55(m，2H)，4.05–3.94(m，2H)，3.63–3.53(m，2H)，3.50(t，J＝5.9Hz，1H)，3.06(d，J＝7.2Hz，2H)，2.41–2.21(m，2H)，1.97(s，2H)，1.65(s，1H)，1.13(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例125
1'-丙烯酰基-4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4']联二 吡啶基-5-羧酸酰胺(169)
采用5-溴-4-氯-烟腈、(4-氨基苯基)(哌啶-1-基)甲酮、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法9A、9B、9C、2C和2D的程序制备1'-丙烯酰基-4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺15.3mg(41％)。HPLC：92.8％，RT＝2.35min。MS：m/z＝460[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝5.3Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.76(s，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，2H)，6.79–6.55(m，1H)，6.04(t，J＝15.0Hz，1H)，5.82–5.55(m，2H)，3.89(d，J＝34.6Hz，2H)，2.97(d，J＝6.5Hz，2H)，1.64–1.31(m，6H)。剩余质子与溶剂峰重叠。
实施例126
流程10
与流程10的反应步骤相关的方法：
[(S)-1-(5-氨甲酰基-3-氯-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(方法 10A)
向装有5,6-二氯-烟酰胺(250.00mg；1.31mmol；1.00eq.)和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(292.52mg；1.57mmol；1.20eq.)的微波小瓶加入DMF(5.00ml；64.85mmol；49.55eq.)和DIPEA(0.43ml；2.62mmol；2.00eq)。反应物在50℃搅拌2小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝341[M+H]+。
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-(4-苯氧基-苯基)-烟酰胺(170)
采用5,6-二氯-烟酰胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯、4-苯氧基苯基硼酸和丙烯酸，依据方法10A、7B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-(4-苯氧基-苯基)-烟酰胺23.8mg(34％)。HPLC：98.9％，RT＝3.32min。MS：m/z＝429[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.54(s，1H)，8.29(d，1H)，8.0(s，2H)，7.44(m，5H)，7.19(m，1H)，7.06(m，4H)，6.20(dd，1H)，6.06(d，1H)，5.12(d，1H)，4.25(m，1H)，3.35(m，3H)，3.01(m，1H)，2.01(m，1H)，1.79(m，1H)。
流程11
与流程11的反应步骤相关的方法：
6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氯-嘧啶-4-羧酸乙酯(方法11A)
向装有5,6-二氯-嘧啶-4-羧酸乙酯(25.00mg；0.11mmol；1.00eq.)和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(23.17mg；0.12mmol；1.10eq.)在N,N-二甲基-乙酰胺(1.00ml；32.64mmol；288.63eq.)中的溶液的微波小瓶加入DIPEA(0.06ml；0.34mmol；3.00eq.)。混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝371[M+H]+。
[(S)-1-(6-氨甲酰基-5-氯-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(方法 11B)
向装有6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氯-嘧啶-4-羧酸乙酯(41.94mg；1.00eq.)的微波小瓶加入氢氧化铵(1.50ml)。混合物在90℃搅拌16小时，然后浓缩，用在下一步骤。MS：m/z＝342[M+H]+。
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氯-嘧啶-4-羧酸酰胺(172)
采用5,6-二氯-嘧啶-4-羧酸乙酯、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯、氢氧化铵和丙烯酸，依据方法11A、11B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氯-嘧啶-4-羧酸酰胺43.7mg(55％)。HPLC：99.0％，RT＝1.87min。MS：m/z＝296[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.41(m，2H)，7.91(d，1H)，7.45(m，1H)，6.25(dd，1H)，6.13(d，1H)，5.59(d，1H)，4.37(m，1H)，4.00(m，1H)，3.59(m，2H)，3.45(m，1H)，2.14(m，1H)，1.90(m，1H)。
实施例127
流程12
与流程12的反应步骤相关的方法：
5-氨甲酰基-6-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)-5’,6’-二氢-[2,4'-二 吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(方法12A)
向装有6-氯-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺(150.00mg；0.43mmol；1.00eq.)、n-boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(161.40mg；0.52mmol；1.20eq.)和碳酸铯(311.81mg；0.96mmol；2.20eq.)的微波小瓶加入二噁烷(4.00ml；46.94mmol；107.92eq.)和水(1.00ml；55.51mmol；127.61eq.)。溶液用氮气吹扫1分钟，然后加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(35.52mg；0.04mmol；0.10eq.)。反应混合物在140℃搅拌1小时，然后过滤，浓缩，经11g KPNH柱纯化。收集所希望的馏分，合并，干燥，得到所希望的产物。MS：m/z＝492[M+H]+。
1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[2, 4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(17)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺和丙烯酸，依据方法2A、12A、2C和2D(省略方法7D的加氢步骤)的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺16.0mg(34％)。HPLC：99.9％，RT＝2.62min。MS：m/z＝446[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.36–7.95(m，2H)，7.81–7.43(m，3H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15–6.75(m，3H)，6.16(d，J＝16.7Hz，1H)，5.84–5.46(m，1H)，4.32(d，J＝41.2Hz，2H)，3.78(dt，J＝12.6，5.6Hz，2H)，3.07–2.55(m，11H)，1.77(S,4H)。
实施例128
1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六 氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(18)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺和丙烯酸，依据方法2A、12A、2C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺18.3mg(48％)。HPLC：99.9％，RT＝2.39min。MS：m/z＝448[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.32–7.95(m，2H)，7.68–7.45(m，3H)，7.22–7.07(m，2H)，6.86(dd，J＝16.7，10.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝16.7，2.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.4，2.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝151.8，13.1Hz，2H)，3.19(t，J＝13.0Hz，1H)，2.92(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.83–2.64(m，3H)，2.64–2.55(m，2H)，1.93(d，J＝12.7Hz，2H)，1.68(p，J＝3.0Hz，6H)。
实施例129
1'-丙烯酰基-6-(吡啶-3-基氨基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶 基-5-羧酸酰胺(53)
采用2,6-二氯烟酰胺、吡啶-3-胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和4-丙烯酸，依据方法2A、12A、2C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-(吡啶-3-基氨基)-1’,2’,3‘,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺43.8mg(49％)。HPLC：92.3％，RT＝4.50min。MS：m/z＝352[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40–7.97(m，4H)，7.66(s，1H)，7.46–7.27(m，1H)，6.86(dd，J＝16.6，9.5Hz，2H)，6.12(dd，J＝16.7，2.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.5,2.5Hz，1H)，4.57(d，J＝13.1Hz，1H)，4.19(d，J＝13.4Hz，1H)，3.19(t，J＝13.0Hz，1H)，2.96(tt，J＝11.7，3.7Hz，1H)，2.77(t，J＝12.6Hz，1H)，1.95(d，J＝13.0Hz，2H)，1.69–1.45(m，2H)。
实施例130
1'-丙烯酰基-6-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-1’,2’, 3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(32)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、6-(顺-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺和丙烯酸，依据方法2A、12A、2C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺13.8mg(38％)。HPLC：97.7％，RT＝2.77min。MS：m/z＝465[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.52(s，1H)，8.29–8.00(m，2H)，8.05–7.82(m，1H)，7.56(s，1H)，7.35–7.01(m，2H)，6.98–6.79(m，2H)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，6.11(dd，J＝16.7，2.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.4，2.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝155.5，13.3Hz，2H)，4.05(dd，J＝12.9，2.3Hz，2H)，3.64(ddt，J＝12.3,8.6，6.0Hz，2H)，3.29–3.08(m，1H)，2.89(ddt，J＝11.8，8.1,3.6Hz，1H)，2.85–2.66(m，1H)，2.40(t，J＝11.6Hz，2H)，2.02–1.83(m，2H)，1.70–1.44(m，2)，1.17(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例131
1'-丙烯酰基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢- [2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(13)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺和丙烯酸，依据方法2A、12A、2C和2D(省略方法7D的加氢步骤)的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺28mg(62％)。HPLC：89.6％，RT＝2.86min。MS：m/z＝462[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.43–8.00(m，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，3H)，7.11–6.64(m，5H)，6.15(d，J＝16.7Hz，1H)，5.86–5.59(m，1H)，4.51(s，1H)，4.41–4.14(m，2H)，3.76(dt，J＝11.9，5.6Hz，2H)，3.27–3.07(m，1H)，2.77–2.55(m，4H)，2.19–1.62(m，4H)。一些峰与溶剂峰重叠。
实施例132
1'-丙烯酰基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’- 六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(10)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺和丙烯酸，依据方法2A、12A、2C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺32.1mg(52％)。HPLC：99.9％，RT＝2.18min。MS：m/z＝465[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，8.25–7.92(m，2H)，7.75–7.38(m，3H)，7.03–6.76(m，3H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.11(dd，J＝16.7，2.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.5,2.5Hz，1H)，4.54(d，J＝12.8Hz，1H)，4.40–4.06(m，2H)，3.18(t，J＝12.8Hz，1H)，2.89(tt，J＝11.7，3.8Hz，1H)，2.76(t，J＝12.8Hz，1H)，2.62(s，2H)，1.98–1.80(m，4H)，1.62(dtd，J＝12.8，8.8，3.7Hz，4H)。
实施例133
1'-丙烯酰基-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4']联二 吡啶基-5-羧酸酰胺(28)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、(4-氨基苯基)(哌啶-1-基)甲酮和丙烯酸，依据方法2A、12A、2C和2D(省略方法7D的加氢步骤)的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺35.1mg(47％)。HPLC：99.9％，RT＝3.84min。MS：m/z＝460[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.39–8.05(m，2H)，7.90–7.61(m，3H)，7.50–7.36(m，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03–6.68(m，2H)，6.15(d，J＝16.8Hz，1H)，5.86–5.57(m，1H)，4.33(d，J＝42.5Hz，2H)，3.78(dt，J＝12.2,6.0Hz，2H)，3.66–3.39(m，4H)，2.64(d，J＝25.8Hz，2H)，1.78–1.23(m，6H)。
实施例134
1'-丙烯酰基-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2, 4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(22)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、(4-氨基苯基)(哌啶-1-基)甲酮和丙烯酸，依据方法2A、12A、2C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺26.6mg(38％)。HPLC：96.5％，RT＝3.40min。MS：m/z＝460[M+H]+。由于只获得有限量的产物，没有NMR数据。
实施例135
1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,5’,6’-四氢-[2, 3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(44)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和4-丙烯酸，依据方法2A、12A、2C和2D(省略方法7D的加氢步骤)的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,5’,6’-四氢-[2,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺25.7mg(33％)。HPLC：99.9％，RT＝2.77min。MS：m/z＝446[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(d，J＝28.3Hz，1H)，8.50–8.00(m，2H)，7.67(dd，J＝22.5,7.5Hz，3H)，7.25(s，1H)，7.24–7.09(m，2H)，7.03–6.77(m，2H)，6.16(d，J＝16.8Hz，1H)，5.76(dd，J＝19.9,10.5Hz，1H)，4.75–4.33(m，2H)，3.71(dt，J＝18.3,5.7Hz，2H)，2.93(t，J＝8.4Hz，2H)，2.39(d，J＝21.4Hz，2H)，1.91(S,4H)。
实施例136
1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六 氢-[2,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(42)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和4-丙烯酸，依据方法2A、12A、2C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺21.4mg(46％)。HPLC：90.5％，RT＝2.98min。MS：m/z＝448[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31–8.01(m，2H)，7.62(t，J＝5.9Hz，3H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96–6.68(m，2H)，6.11(dd，J＝16.6，9.3Hz，1H)，5.67(dd，J＝18.5，10.5Hz，1H)，4.53(dd，J＝65.5，12.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝61.2，13.6Hz，1H)，3.21–2.84(m，1H)，2.84–2.57(m，6H)，2.06(d，J＝14.0Hz，1H)，1.80(d，J＝11.4Hz，2H)，1.76–1.59(m，4H)，1.50(d，J＝14.0Hz，1H)。
实施例137
1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,5’,6’-四氢-[2,3']联二吡啶基-5- 羧酸酰胺(83)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和4-丙烯酸，依据方法2A、12A、2C和2D(省略方法7D的加氢步骤)的程序制备1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺19.4mg(37％)。HPLC：99.9％，RT＝4.45min。MS：m/z＝442[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝9.1Hz，2H)，7.58–7.22(m，5H)，7.22–6.98(m，5H)，6.95–6.37(m，2H)，6.10(dd，J＝23.8，16.8Hz，1H)，5.67(dd，J＝30.9,10.5Hz，1H)，4.23(d，J＝11.8Hz，2H)，3.63(dt，J＝12.7，5.8Hz，2H)，2.31(d，J＝20.8Hz，2H)。
实施例138
1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,3']联二吡啶 基-5-羧酸酰胺(87)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和4-丙烯酸，依据方法2A、12A、2C、7D和2D的程序制备1'-丙烯酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺28.2mg(47％)。HPLC：98.7％，RT＝4.49min。MS：m/z＝444[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝6.9Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.50–7.35(m，2H)，7.35–7.20(m，2H)，7.13(dd，J＝26.2，8.3Hz，3H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(ddd，J＝71.8，16.6，10.5Hz，1H)，6.05(t，J＝18.5Hz，1H)，5.61(dd，J＝36.8，10.7Hz，1H)，4.35(dd，J＝53.4，10.8Hz，1H)，4.00(d，J＝11.8Hz，1H)，3.00(dt，J＝33.1,12.4Hz，1H)，2.65(p，J＝11.5Hz，2H)，1.93(s，1H)，1.70(dt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，1.57(s，1H)，1.40(s，1H)。
实施例139
6-(8-丙烯酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟 酰胺(65)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯和4-丙烯酸，依据方法1A、12A、2C和2D(省略方法7D的加氢步骤)的程序制备6-(8-丙烯酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺28.5mg(44％)。HPLC：94.2％，RT＝4.50min。MS：m/z＝470[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(dd，J＝7.9，2.1Hz，2H)，7.75(d，J＝11.0Hz，3H)，7.43(td，J＝7.9，3.2Hz，4H)，7.38–7.23(m，5H)，7.13(t，J＝7.3Hz，6H)，7.01(d，J＝8.1Hz，4H)，6.88(t，J＝7.6Hz，2H)，6.73(ddd，J＝21.4，16.8，10.3Hz，2H)，6.24–6.00(m，2H)，5.86–5.56(m，2H)，4.83(dt，J＝19.1,5.4Hz，2H)，4.71(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87–2.60(m，1H)，2.34(d，J＝17.5Hz，1H)，2.18(d，J＝17.5Hz，1H)，2.09–1.91(m，1H)，1.88(d，J＝9.7Hz，2H)，1.75–1.49(m，1H)。一个质子与溶剂峰重叠。
实施例140
6-(8-丙烯酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (71)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯和4-丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备6-(8-丙烯酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺16.7mg(35％)。HPLC：94.2％，RT＝4.50min。MS：m/z＝470[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.49–7.36(m，2H)，7.36–7.23(m，3H)，7.20–7.09(m，3H)，7.07–6.96(m，2H)，6.69(dd，J＝16.7，10.4Hz，1H)，6.16(dd，J＝16.7，2.5Hz，1H)，5.67(dd，J＝10.3,2.5Hz，1H)，4.49–4.14(m，2H)，2.97(tt，J＝7.6，3.8Hz，1H)，2.24–1.91(m，4H)，1.68(dt，J＝11.6，7.3Hz，1H)，1.54(ddt，J＝13.0，9.2,4.1Hz，1H)，1.39–1.17(m，2H)。
实施例141
1'-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基)-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’, 6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(76)
依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺和(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸21mg(29％)，获得1'-((E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基)-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺。HPLC：94％，RT＝3.40min。MS：m/z＝501[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20–8.07(m，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.26-6.94(m，5H)，6.61-6.52(m，2H)，4.34(s，1H)，3.99(s，1H)，3.31(s，3H)，3.18-2.97(s，7H)，2.95-2.92(m，2H)，2.91–2.58(m，3H)，1.83-1.68(m，2H)，1.47-1.29(m，2H)。
实施例142
6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(120)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体类似)、4-(对甲苯氧基)苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(50.00mg；0.11mmol；22.1％)。HPLC-UV：99.6％纯度。LC/MS m/z＝448.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.69(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.44-7.30(m，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，6.99-6.87(m，3H)，6.68(d，J＝12.92Hz，1H)，6.56-6.52(m，1H)，6.13-6.08(m，1H)，5.66-5.60(m，1H)，3.92-3.32(m，5H)，2.23-1.93(m，2H)。
实施例143
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氧基)烟酰胺(121)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体类似)、4-(3-三氟甲基苯氧基氧基)苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(50.00mg；22.3％)。HPLC-UV：99.6％纯度。LC/MS m/z＝498.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70(d，J＝1.44Hz，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.24-7.21(m，2H)，6.67(d，J＝12.52Hz，1H)，6.60-6.52(m，1H)，6.13-6.08(m，1H)，5.66-5.63(m，1H)，3.92-3.32(m，5H)，2.23-1.93(m，2H)。
实施例144
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)烟酰胺(122)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体类似)、4-(3-三氟甲基苯氧基氧基)苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-烟酰胺(100.00mg；0.20；43.5％)。HPLC-UV：99.6％纯度。LC/MS m/z＝418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.01(d，J＝2.08Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.54(s，1H)，7.38-7.24(m，4H)，6.81(d，J＝10.08Hz，1H)，6.61-6.52(m，1H)，6.15-6.09(m，1H)，6.10-6.08(m，1H)，5.67-5.61(m，1H)，5.35(s，2H)，3.93-3.91(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.63-3.48(m，2H)，3.46-3.32(m，1H)，2.22-1.90(m，2H)。
实施例145
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-(4-(对甲苯氧基)苯氧基)烟酰胺(110)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体类似)、4-(对甲苯氧基)苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-(4-对甲苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(50.00mg；44.5％)。HPLC-UV：99.7％纯度。LC/MS m/z＝444.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.69(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.24-7.21(m，4H)，7.08-7.04(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，6.65-6.58(m，1H)，6.57-6.51(m，1H)，6.10-6.08(m，1H)，5.66-5.60(m，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.57-3.50(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20-1.95(m，2H)。
实施例146
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-(4-(苯甲氧基)苯氧基)烟酰胺(111)
采用4,6-二氯烟酰胺(该异构体的反应方式与2,4-异构体类似)、4-苯甲氧基-苯酚、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-(4-苯甲氧基-苯氧基)-烟酰胺(50.00mg；0.11mmol；29.6％；浅黄色固体，纯产物)。HPLC-UV：99.6％纯度。LC/MS m/z＝444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.68(s，1H)，7.71(s，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.56-6.50(m，2H)，6.13-6.07(m，1H)，5.66-5.60(m，1H)，5.22(s，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.46-3.48(m，2H)，3.44-3.32(m，1H)，2.08-1.89(m，2H)。
实施例147
流程13
与流程13的反应步骤相关的方法：
4-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3,4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁 酯(方法13A)
将5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)-5’,6’-二氢-[2,4'-二吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(依据方法1A和12A合成)(1.8g，3.7mmol，1eq)、KOsO4(300mg)、甲磺酰胺(0.8g)、K3Fe(CN)6和K2CO3(1：1)(20g)在叔丁醇(40mL)和水(40mL)中的混合物在50℃搅拌48小时。加入水(500mL)用EA(100mL X 3)萃取。有机层干燥，浓缩，得到粗固体，该固体在TBME中重结晶得到纯化。LC/MS m/z＝522.2[M+H]+。
1'-丙烯酰基-3',4'-二羟基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢- [2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(77)
采用4-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3,4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，依据方法2C和2D的程序制备1'-丙烯酰基-3',4'-二羟基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺53.9mg(56％)。HPLC：99.3％，RT＝3.66min。MS：m/z＝476[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝12.7Hz，2H)，7.55–7.34(m，3H)，7.29–7.08(m，3H)，7.08–6.94(m，4H)，6.74(dd，J＝16.7，10.5Hz，1H)，6.05(dt，J＝17.0，3.4Hz，1H)，5.63(dd，J＝10.4,4.4Hz，1H)，5.19(d，J＝10.5Hz，1H)，4.82(t，J＝6.5Hz，1H)，4.41–4.01(m，1H)，3.77(dd，J＝21.0，13.0Hz，1H)，3.56(dq，J＝10.7，5.7，5.1Hz，1H)，3.28–3.09(m，1H)，2.83(dt，J＝64.4，12.0Hz，1H)，1.78–1.57(m，1H)，1.49(d，J＝13.9Hz，1H)。
实施例148
流程14
(E)-6-(1-(4-溴丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(方法 14A)
将6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(289.00mg；0.74mmol；1.00eq.)、o-(7-氮杂-苯并***-1-基)-N,N,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(310.38mg；0.82mmol；1.10eq.)、(E)-4-溴-丁-2-烯酸(134.67mg；0.82mmol；1.10eq.)和三乙胺(0.31ml；2.23mmol；3.00eq.)混合，放入DMF(5ml)中。反应物室温搅拌过夜，然后移除全部溶剂。粗产物6-(4-苯氧基-苯氧基)-1'-[(E)-4-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-丁-2-烯酰基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺用在下一步骤，无需纯化。
MS：m/z＝537.3/592.1[M+H]+.
(E)-(2-(4-(4-(4-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-4- 氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(方法14B)
粗产物6-(4-苯氧基-苯氧基)-1'-[(E)-4-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-丁-2-烯酰基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺与(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(398.11mg，0.742mmol，1eq)以及DIEA(0.366ml，2.23mmol)混合物，放入DMF(5mL)中。反应物被加热至80℃，保持5小时。在减压除去溶剂后撤去加热。经快速硅胶柱色谱法纯化反应物，洗脱液为0-20％甲醇/DCM梯度，获得(E)-(2-(4-(4-(4-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(33.2mg，22％)，为褐色固体。MS：m/z＝685.2[M+H]+。
1'-{(E)-4-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁-2-烯酰基}-6-(4-苯氧基-苯氧 基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺盐酸盐(方法14C)
将[2-(4-{(E)-4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-3’,4’,5’,6’-四氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-基]-4-氧代-丁-2-烯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(31.00mg；0.05mmol；1.00eq.)与4N 1,4二噁烷(5ml)以及甲醇(1ml)混合。反应物在室温搅拌1.5小时，然后真空干燥1小时，获得1'-{(E)-4-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁-2-烯酰基}-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺盐酸盐，无需纯化可直接使用。MS：m/z＝585.1[M+H]+。
6-(1-((E)-4-(4-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4- 基)戊酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(方 法14D)(86)
1'-{(E)-4-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁-2-烯酰基}-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺盐酸盐(11.00mg；0.02mmol；1.00eq.)与5-((3aR,6S,6aS)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酸(4.48mg；0.02mmol；1.15eq.)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.02mmol；1.50eq.；3.71mg；0.00ml)和三乙胺(0.01ml；0.08mmol；5.00eq.)在DCM(23.40mmol；1468.27eq.；1987.50mg；1.50ml)中的溶液混合。反应物在室温搅拌2天。反应物用DCM(4ml)稀释，水(3x's 4ml)萃取。有机层合并，粗反应物经反相色谱法纯化，洗脱液为25-95％CH3CN/水(0.1％甲酸)梯度，获得1'-[4-(4-{2-[5-((3aR,6S,6aS)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酰基氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-丁-2-烯酰基]-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(2.50mg；17％)，为白色固体。HPLC：90％，RT＝3.11min。MS：m/z＝812[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.79–7.66(m，2H)，7.50–7.31(m，2H)，7.19-6.99(m，5H)，6.78(dd，J＝14.2,7.2Hz，1H)，6.43(d，J＝15.4Hz，1H)，5.82-5.65(m，2H)，4.92-4.84(s，2H)，4.34-4.27(m，2H)，4.35(s，2H)，3.95(s，2H)，3.52(d，J＝3.8Hz，2H)，3.28–3.07(m，2H)，3.05–2.78(m，15H)，2.24(dd，J＝13.3，7.0Hz，2H)，1.93–1.80(m，2H)，1.61–1.34(m，4H)。
实施例149
流程15
与流程15的反应步骤相关的方法：
2-氯-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺(方法15A)
2,4-二氯-嘧啶-5-羧酸酰胺(2000.00mg；10.42mmol；1.00eq.)溶解在THF(200.00ml；2468.59mmol；236.99eq.)中，然后用冰浴冷却至0℃。加入4-苯氧基-苯酚(1745.67mg；9.37mmol；0.90eq.)，再加入60％氢化钠在矿物油(833.32mg；20.83mmol；2.00eq.)中的溶液。反应物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，浓缩至干。经硅胶色谱法纯化，洗脱液为0-50％乙酸乙酯/己烷梯度，获得2-氯-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺(2876.00mg；80％)，为白色固体。MS：m/z＝392.2[M+H]+。
4-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法 15B)
2-氯-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺(0.41mmol；1.00eq.；141.00mg)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.45mmol；1.10eq.；105.66mg)和C8H19N(1.24mmol；3.00eq.；159.97mg；0.22ml)混合，放入乙腈(76.58mmol；185.62eq.；3144.00mg；4.00ml)中。混合物在115℃微波炉中加热20分钟。反应物直接用硅胶色谱法纯化，洗脱梯度是25-100％乙酸乙酯，获得4-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯90mg(44％)。MS：m/z＝492.3[M+H]+。
4-(4-苯氧基-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-羧酸酰胺盐酸盐(方法15C)
4-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.32mmol；1.00eq.；158.00mg)与4M氯化氢在二噁烷(5.00ml)中的溶液混合。反应物室温搅拌1小时。移除全部溶剂，残留物干燥，获得4-(4-苯氧基-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-羧酸酰胺盐酸盐138.00mg，无需纯化可直接使用。MS：m/z＝392.1[M+H]+。
2-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺(173)(方 法15D)
将4-(4-苯氧基-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-羧酸酰胺盐酸盐(0.32mmol；1.00eq.；137.00mg)悬于DCM(78.00mmol；243.62eq.；6625.00mg；5.00ml)中，用冰浴冷却至0℃。加入DIEA(0.96mmol；3.00eq.；124.06mg；0.16ml)，再在5分钟内滴加入在1mL DCM中的丙烯酰氯(0.35mmol；1.10eq.；31.88mg；0.03ml)。然后加入1mL甲醇，除去全部溶剂。反应物经反相色谱法纯化15分钟，洗脱梯度为30-80％CH3CN/水(0.1％甲酸)，获得2-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺16.00mg(11％)。HPLC：98％，RT＝4.01min。MS：m/z＝446.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.25-7.0(m，8H)，6.64-6.52(m，1H)，6.35(dd，J＝16.8，1.8Hz，1H)，5.76(dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，4.02-3.28(m，8H)。
实施例150
2-(8-丙烯酰基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧 啶-5-羧酸酰胺(149)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-(8-丙烯酰基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺。HPLC：91.3％，RT＝4.21min。MS：m/z＝472[M+H]+3.71min。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，7.63–7.22(m，4H)，7.10(ddd，J＝35.5，16.5，8.7Hz，3H)，6.94–6.57(m，3H)，6.19(dd，J＝16.7，2.1Hz，1H)，5.71(d，J＝10.5Hz，1H)，4.71-4.31(m，2H)，3.80(d，J＝59.4Hz，1H)，3.12-2.72(m，4H)，1.99–1.33(m，4H)。
实施例151
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨 基]-烟酰胺(151)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺。HPLC：99.9％，RT＝4.30min。MS：m/z＝475[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，7.57-7.22(m，3H)，7.29-6.90(m，7H)，6.70(dd，J＝16.9,10.3Hz，1H)，5.99(d，J＝16.7Hz，1H)，5.59(d，J＝11.3Hz，1H)，3.97-3.57(m，4H)，3.55-3.45 9M，2H)，1.40(s，3H)，1.26(s，3H)。
实施例152
2-(3-丙烯酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰 胺(174)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-(3-丙烯酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺22.6mg(38％)。HPLC：99.9％，RT＝4.30min。MS：m/z＝475[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，7.56-7.22(m，3H)，7.25-6.88(m，7H)，6.71(dd，J＝16.9,10.3Hz，1H)，6.0(d，J＝16.7Hz，1H)，5.60(d，J＝11.3Hz，1H)，4.44-4.33(m，1H)3.87-3.57(m，4H)。
实施例153
2-(5-丙烯酰基-5-氮杂-螺[3.5]壬-8-基氨基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5- 羧酸酰胺(175)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-(5-丙烯酰基-5-氮杂-螺[3.5]壬-8-基氨基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺47.00mg(29％)。HPLC：99.9％，RT＝4.88min。MS：m/z＝500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.94(s，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31–6.87(m，7H)，6.33(ddd，J＝18.6，16.7，6.1Hz，3H)，5.66(dd，J＝10.3，1.8Hz，1H)，4.11–3.55(m，2H)，3.10–2.56(m，2H)，2.35–1.08(m，9H)。
实施例154
2-(((1r,3r)-3-丙烯酰基氨基环丁基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰 胺(176)
依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-(((1r，3r)-3-丙烯酰基氨基环丁基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺51mg(56％)。HPLC：98.9％，RT＝3.52min。MS：m/z＝447.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.43–7.24(m，2H)，7.19–6.90(m，8H)，6.30–5.99(m，2H)，5.61(d，J＝10.3Hz，1H)，4.26–3.97(m，1H)，3.71-3.56(m，1H)，3.37(m，2H)，2.74(m，2H)，2.03–1.58(m，2H)。
实施例155
2-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(4-苯氧基苯 氧基)嘧啶-5-羧酰胺(147)
依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺137mg(52％)。HPLC：99.9％，RT＝3.52min。MS：m/z＝456.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，7.56–7.22(m，4H)，7.22–6.80(m，6H)，6.74(dd，J＝16.8，10.4Hz，1H)，6.13(dd，J＝16.7，2.3Hz，1H)，5.65(d，J＝9.7Hz，1H)，5.13–4.68(m，2H)，4.39-4.31(m，1H)，3.82–3.36(m，2H)，3.09-3.02(m，2H)，2.26–1.83(m，1H)。
实施例156
流程16
与流程16的反应步骤相关的方法：
3-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁 酯(方法16A)
将2-氯-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺(250.00mg；0.73mmol；1.00eq.)(依据方法15A制备)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(259.12mg；0.88mmol；1.20eq.)和)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(1：1)(59.74mg；0.07mmol；0.10eq.)混合，放入微波容器中。将容器抽空，再输入氮气(3x)。加入[1,4]二噁烷(3.00ml；34.05mmol；46.55eq.)，再次抽空和输入氮气(3x)。在140℃微波中搅拌20分钟。反应物直接经快速硅柱色谱法纯化纯化，采用10％乙酸乙酯/己烷(等梯度)，1分钟，然后跳至60％乙酸乙酯/己烷，5分钟。获得3-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(336.00mg；0.71mmol)，为白色固体。MS：m/z＝475[M+H]+。
3-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
采用3-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯，依据方法7D的程序制备3-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯276.00mg，无需纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝477.2[M+H]+。
4-(4-苯氧基-苯氧基)-2-吡咯烷-3-基-嘧啶-5-羧酸酰胺盐酸盐
采用3-[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，依据方法15C的程序制备4-(4-苯氧基-苯氧基)-2-吡咯烷-3-基-嘧啶-5-羧酸酰胺盐酸盐58.00mg，无需纯化可直接使用。MS：m/z＝377.1[M+H]+。
2-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺(150)
采用4-(4-苯氧基-苯氧基)-2-吡咯烷-3-基-嘧啶-5-羧酸酰胺盐酸盐，依据方法15D的程序制备2-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺18.00mg(11％)。HPLC：100％，RT＝3.79min。MS：m/z＝431[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(d，J＝3.8Hz，1H)，7.87(d，J＝20.6Hz，2H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.50-6.47(m，1H)，6.10(d，J＝16.9Hz，1H)，5.72–5.55(m，1H)，3.95–3.43(m，4H)，3.45–3.34(m，1H)，2.34-1.88(d，2H)。
实施例157
2-(1-丙烯酰基-哌啶-4-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺(148)
采用(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，依据方法16A、7D、15C和15D的程序制备2-(1-丙烯酰基-哌啶-4-基)-4-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸酰胺。HPLC：95.1％，RT＝3.21min。MS：m/z＝423[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，7.97-7.79(m，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21–6.95(m，5H)，6.88-6.74(m，2H)，6.08(d，J＝14.8Hz，1H)，5.65(d，J＝12.4Hz，1H)，4.26(s，1H)，3.96(s，1H)，3.76–2.24(m，4H)，1.92-1.78(m，2H)，1.61-1.37(m，2H)。
实施例158
流程17
与流程17的反应步骤相关的方法：
氨甲酰基-6-氯-吡啶-2-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
采用2,6-二氯-烟酰胺和4-(4-氨基-苄酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，依据方法2A的程序(除了化合物经25克25μm硅胶柱色谱法纯化，洗脱梯度为10-65％乙酸乙酯在己烷中的溶液)制备氨甲酰基-6-氯-吡啶-2-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。MS：m/z＝460[M+H]+。
6-[4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氨甲酰基-3’,6’-二氢-2' H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯
采用氨甲酰基-6-氯-吡啶-2-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，依据方法16A的程序(除了化合物直接经快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为25-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液)制备6-[4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氨甲酰基-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯994.00mg，78％。MS：m/z＝641.3[M+H]+。
5-氨甲酰基-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶 基-1'-羧酸苯甲酯盐酸盐)
采用6-[4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氨甲酰基-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯，依据方法16B的程序制备5-氨甲酰基-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯盐酸盐(892.00mg；1.55mmol)，无需纯化可直接使用。MS：m/z＝541[M+H]+。
6-{4-[4-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-5-氨甲酰 基-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯(方法17C)
5-氨甲酰基-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯盐酸盐(1.35mmol；1.00eq.；780.00mg)与5-叔丁氧基羰基氨基-戊酸(1.62mmol；1.20eq.；352.39mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.70mmol；2.00eq.；518.22mg)混合。然后加入三乙胺(4.05mmol；3.00eq.；410.32mg；0.56ml)，反应物在室温搅拌2小时。用水淬灭反应，并用250mL二氯甲烷稀释。有机物用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，然后经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。反应物用40克25μm硅胶色谱法纯化，洗脱梯度是25-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液，然后是0-20％甲醇在二氯甲烷中的溶液。得到6-{4-[4-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-5-氨甲酰基-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯(761.00mg；1.03mmol))。MS：m/z＝741[M+H]+。
(5-{4-[4-(5-氨甲酰基-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-6-基氨 基)-苄酰基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(225.00mg；0.37mmol)(方法 17D)
6-{4-[4-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-5-氨甲酰基-3’,6’-二氢-2'H-[2,4']联二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯(0.61mmol；1.00eq.；448.60mg)溶解在甲醇(15.00ml)中，并用大约100mg Pd/C(10％，德固赛公司)处理。抽空烧瓶，再用氮气吹扫。重复该过程，然后将气球中的氢气充入烧瓶中，开始搅拌。在1大气压和室温下进行加氢反应1.5小时。继续氢化反应半小时(总反应时间2小时)，抽空反应，用氮气吹扫，通过硅藻土塞过滤除去催化剂。移除全部溶剂后，将溶剂溶解在10％甲醇/DCM(10mL)中。加入200mg硫脲金属清除剂(Si-Thiourea，负载＝1.17mmol/g；Silicycle Cat#R69530B)，搅拌2小时。过滤(硅藻土)除去硅胶清除剂，滤饼用DCM洗涤。然后移除全部溶剂，残留物干燥，过夜，获得(5-{4-[4-(5-氨甲酰基-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-6-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(225.00mg)，无需纯化可直接使用。MS：m/z＝608[M+H]+。
5-{4-[4-(1'-丙烯酰基-5-氨甲酰基-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶 基-6-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(19)(方法17E)
(5-{4-[4-(5-氨甲酰基-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-6-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.65mmol；1.00eq.；392.00mg)溶解在DCM(5mL)中，并用DIEA(2.26mmol；3.50eq.；291.56mg；0.39ml)处理。反应物用冰浴冷却至0℃。滴加入丙烯酰氯(0.65mmol；1.01eq.；58.96mg；0.05ml)(在1mL DCM中)。30分钟后，用1mL甲醇淬灭反应，浓缩至干。反应物用25克25μm硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-20％甲醇在DCM中的溶液，获得(5-{4-[4-(1'-丙烯酰基-5-氨甲酰基-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-6-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(331.00mg，77％)。HPLC：90.9％，RT＝2.40min。MS：m/z＝663[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72-6.60(m，3H)，6.48(dd，J＝13.1，6.5Hz，1H)，6.32(dd，J＝16.8，1.9Hz，1H)，6.25–6.05(m，1H)，6.05–5.86(m，1H)，5.86–5.63(m，1H)，4.89-4.59(m，2H)，4.24–3.96(m，2H)，3.82–3.50(m，8H)，3.35–3.04(m，2H)，3.04–2.68(m，2H)，2.49-2.30(m，2H)，2.14-2.02(m，1H)，1.94–1.54(m，8H)，1.46(s，9H)。
实施例159
1'-丙烯酰基-6-{4-[4-(5-氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-1’,2’,3’, 4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺盐酸盐(29)(方法17F)
室温和氮气下将(5-{4-[4-(1'-丙烯酰基-5-氨甲酰基-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-6-基氨基)-苄酰基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.50mmol；1.00eq.；331.00mg)与4M氯化氢在二噁烷(3mL)和甲醇(1mL)中溶液混合。混合物室温搅拌1小时。然后除去溶剂，得到的残留物干燥，过夜，获得1'-丙烯酰基-6-{4-[4-(5-氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺盐酸盐(306.00mg)，为黄色固体，无需纯化可直接使用。MS：m/z＝562[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝16.8，10.7Hz，1H)，6.23(dd，J＝16.8，1.9Hz，1H)，5.73(dt，J＝96.5，48.2Hz，1H)，4.8-.4.61(m，2H)，4.45–4.12(m，2H)，3.88-3.45(m，8H)，3.26–3.07(m，2H)，3.04–2.72(m，3H)，2.61-2.46(m，2H)，2.15-1.95(m，1H)，1.47–1.29(m，8H)。
实施例160
1'-丙烯酰基-6-{4-[4-(5-{3-[4-(4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-3a,4aλ4-二氮杂- 4λ4-硼杂-对称引达省-8-基)-苯基]-硫脲基}-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-1’,2’, 3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(63)(方法17G)
1'-丙烯酰基-6-{4-[4-(5-氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺盐酸盐(0.14mmol；1.00eq.；83.00mg)与4,4-二氟-8-(4-异氰硫基-苯基)-1,3,5,7-四甲基-3a,4aλ4-二氮杂-4λ4-硼杂-对称引达省(s-indacene)(0.15mmol；1.10eq.；58.19mg)和Hünig碱(0.42mmol；3.00eq.；53.77mg；0.07ml)混合，再与乙腈(38.29mmol；275.95eq.；1572.00mg；2.00ml)和甲醇(12.34mmol；88.95eq.；395.50mg；0.50ml)的混合物混合。反应混合物室温搅拌1.5小时。然后移除全部溶剂，物料经硅胶(15μm)色谱法纯化，洗脱梯度是0-20％甲醇在DCM中的溶液，获得1'-丙烯酰基-6-{4-[4-(5-{3-[4-(4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-3a,4aλ4-二氮杂-4λ4-硼杂-对称引达省-8-基)-苯基]-硫脲基}-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(56.00mg，42％)。HPLC：99％，RT＝6.46min。MS：m/z＝943[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.91(s，1H)，7.98(bs，1H)，7.87–7.77(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51–7.36(m，4H)，7.36-7.25(m，4H)，6.85(s，1H)，6.73–6.58(m，2H)，6.31(dd，J＝16.8，2.0Hz，1H)，5.99(s，2H)，5.73(dd，J＝10.6，2.0Hz，1H)4.81-4.65(m，2H)，4.23-4.08(m，2H)，3.83-3.47(m，12H)，3.31-3.15(m，1H)，3.00-2.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.50-2.37(m，2H)2.11-1.97(m，2H)，1.89-1.67(m，4H)，1.42(s，3H)，1.61(S,6H)。
实施例161
6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-((4-(4-(5,21-二氧代-1-(2-氧代六氢-1H-噻吩并 [3,4-d]咪唑-4-基)-9,12,15,18-四氧杂-6,22-二氮杂二十七烷-27-酰基)哌嗪-1-羰基) 苯基)氨基)烟酰胺(177)
将上述1'-丙烯酰基-6-{4-[4-(5-氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[2,4']联二吡啶基-5-羧酸酰胺盐酸盐(0.13mmol；1.00eq.；80.00mg)与3-{2-[2-(2-{2-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-戊酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-酯(0.14mmol；1.01eq.；79.52mg；0.07ml)和Hünig碱(0.40mmol；3.00eq.；51.82mg；0.07ml)混合，放入乙腈中。混合物被加热至60℃，保持1小时。反应物经柱色谱法纯化，洗脱梯度是0-15％甲醇/DCM，获得6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-((4-(4-(5,21-二氧代-1-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-9,12,15,18-四氧杂-6,22-二氮杂二十七烷-27-酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)烟酰胺(44.00mg，32％)。HPLC：99％，RT＝6.46min。MS：m/z＝1035[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94–6.71(m，2H)，6.24(dd，J＝16.8，2.0Hz，2H)，5.78(dd，J＝10.6，2.0Hz，1H)，5.48(dt，J＝34.5,22.2Hz，2H)，4.50(dd，J＝12.9，5.2Hz，1H)，4.43–4.25(m，2H)，3.80–3.51(m，15H)，3.39–3.34(m，4H)，3.22(dd，J＝23.8，17.0Hz，3H)，3.06–2.84(m，3H)，2.47(dt，J＝12.3,5.7Hz，3H)，2.37–2.01(m，4H)，1.86–1.53(m，7H)，1.54–1.27(m，4H)。
实施例162
2-(5-丙烯酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5- 羧酰胺(225)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-(5-丙烯酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺。HPLC：91.3％，RT＝4.21min。MS：m/z＝472[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝13.4Hz，1H)，7.63–7.25(m，6H)，7.25–6.35(m，5H)，6.66(ddd，J＝98.4，16.7，10.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝19.3，16.7Hz，1H)，5.68(dd，J＝21.0，9.9Hz，1H)，4.99(d，J＝8.9Hz，1H)，4.81-4.12(m，4H)3.71＝3.68(m，1H)，1.93-1.86(m，4H)。
实施例163
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯基氨 基]-5-氟-烟酰胺(180)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯基氨基]-5-氟-烟酰胺。HPLC：96.0％，RT＝3.04min。MS：m/z＝489[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.4(s，1H)，8.32(m，1H)，7.82(d，1H)，7.51(d，2H)，6.25(m，1H)，6.16(d，1H)，5.10(d，1H)，4.35(m，1H)，4.76(m，1H)，3.77(m，2H)，3.07(m，1H)，3.22(m，4H)，2.0(m，6H)。
实施例164
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-3-氟- 苯基氨基]-5-氟-烟酰胺(181)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-(2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-3-氟-苯基氨基]-5-氟-烟酰胺。HPLC：96.3％，RT＝3.65min。MS：m/z＝501[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.54(s，1H)，8.37(d，1H)，7.82(d，1H)，7.76(d，1H)，7.14(m，1H)，6.96(m，1H)，6.23(m，1H)，6.14(d，1H)，5.60(d，1H)，4.43(m，1H)，3.83(m，1H)，3.75(m，4H)，3.54(m，1H)，3.16(d，2H)，2.25(m，2H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.11(d，6H)。
实施例165
2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯基氨 基]-5-氟-烟酰胺甲酸(186)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备2-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯基氨基]-5-氟-烟酰胺甲酸。HPLC：92.0％，RT＝2.66min。MS：m/z＝489[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.64(s，1H)，8.36(d，1H)，7.70(d，2H)，7.50(m，2H)，7.01(m，3H)，6.25(m，1H)，6.13(m，1H)，5.57(m，1H)，4.27(m，1H)，3.50(m，2H)，2.0(m，5H)，1.77(m，1H)。一些峰与水峰重叠。
实施例166
6-[((R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (187)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(R)-叔丁基3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-[((R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺。HPLC：99.6％，RT＝4.24min。MS：m/z＝459[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.14(d，1H)，7.32(m，4H)，7.25(d，2H)，7.19(m，1H)，7.04(m，2H)，7.00(m，2H)，6.50(m，2H)，6.19(d，1H)，5.66(t，1H)，4.70(m，1H)，3.52(m，1H)，2.79(d，3H)，2.0(m，2H)。一些峰与水峰重叠。
实施例167
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基氨 基]-5-氟-烟酰胺(188)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-(2,6-二甲基吗啉代)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-5-氟-烟酰胺。HPLC：95.3％，RT＝2.90min。MS：m/z＝483[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.26(s，1H0，8.41(d，1H)，7.85(d，1H)，7.50(d，2H)，6.83(2H)，6.25(m，1H)，6.14(d，1H)，5.60(d，1H)，4.46(m，1H)，3.82(m，1H)，3.75(m，4H)，3.04(m，1H)，3.50(m，2H)，2.20(m，3H)，1.91(m，1H)，1.14(m，6H)。
实施例168
6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 基氨基]-烟酰胺(179)
采用2,6-二氯-5-氟烟酰胺、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备6-((S)-3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-5-氟-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-烟酰胺。HPLC：95.4％，RT＝2.70min。MS：m/z＝467[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.50(s，1H)，8.37(m，1H)，7.82(d，1H)，7.53(d，2H)，7.20(d，2H)，6.25(m，1H)，6.15(d，1H)，5.61(d，1H)，4.45(m，1H)，3.87(m，1H)，3.75(m，2H)，3.54(m，1H)，2.56(m，4H)，2.48(m，2H)，2.25(m，1H)，1.97(m，1H)，1.70(m，4H)。一些峰与溶剂峰重叠。
实施例169
6-((1R,4R)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧 基)-烟酰胺(189)
采用2,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((1R,4R)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺。HPLC：100％，RT＝4.16min。MS：m/z＝457[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16–7.95(m，1H)，7.50–7.31(m，4H)，7.32–7.18(m，2H)，7.18–7.04(m，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81–6.18(m，2H)，6.12(d，J＝16.7Hz，1H)，5.65(dd，J＝9.9，7.4Hz，1H)，5.00–4.71(m，1H)，4.53(d，J＝28.5Hz，1H)，3.40(d，J＝9.3Hz，1H)，3.10(d，J＝10.0Hz，1H)，1.90(d，J＝32.0Hz，2H)。一些峰与溶剂峰重叠。
实施例170
6-((1S,4S)-5-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷- 2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(190)
采用2,6-二氯-烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和(E)-2-氰基-3-环丙基-丙烯酸，依据方法4A、2B、2C和2D的程序制备6-((1S,4S)-5-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺。HPLC：99.9％，RT＝4.82min。MS：m/z＝522[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.13(m，1H)，7.37(m，4H)，7.25(m，2H)，7.13(m，3H)，7.02(m，2H)，6.79(m，1H)，6.25(m，1H)，4.76(m，1H)，4.52(m，1H)，1.85(m，3H)，1.20(m，2H)，0.91(m，2H)。一些峰与水峰重叠。
实施例171
(R)-3-丙烯酰基氨基-6'-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1, 2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(205)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备(R)-3-丙烯酰基氨基-6'-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺。HPLC：97.5％，RT＝2.94min。MS：m/z＝479[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.76(s，1H)，8.21(d，1H)，7.93(d，1H)，7.14(d，2H)，7.31(d，2H)，6.24(m，2H)，6.17(d，2H)，5.14(d，1H)，4.26(d，1H)，4.01(d，1H)，3.75(m，1H)，3.50(d，8H)，3.12(m，1H)，2.98(m，1H)，1.56(d，2H)，1.50(m，2H)。
实施例173
(R)-3-丙烯酰基氨基-3'-氟-6'-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3,4,5,6- 四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(226)
采用2,6-二氯-5-氟-烟酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法2A、2B、2C和2D的程序制备(R)-3-丙烯酰基氨基-3'-氟-6'-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺。HPLC：98.7％，RT＝2.72min。MS：m/z＝482[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.10(s，1H)，8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，7.41(d，2H)，6.77(d，2H)，6.25(m，1H)，6.13(d，1H)，5.17(d，1H)，4.20(d，1H)，4.0(d，1H)，3.90(m，2H)，3.12(t，1H)，3.00(m，4H)，2.91(m，1H)，2.44(m，4H)，2.25(s，3H)，1.94(m，1H)，1.80(m，1H)，1.0(m，1H)。一些峰与水峰重叠。
实施例174
流程18：
(R)-3-氰基氨基-6'-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联 二吡啶基-5'-羧酸酰胺(227)
向装有(R)-3-氨基-6'-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺盐酸盐(100.00mg；0.22mmol；1.00eq.)在DCM(5.00ml；78.00mmol；359.56eq.)中的溶液的圆底烧瓶加入DIPEA(0.22ml；1.30mmol；6.00eq.)和溴化氰(63.70μl；0.87mmol；4.00eq.)。反应物室温搅拌16小时，然后浓缩，酸性条件下纯化。将所希望的馏分干燥，得到白色固体化合物(9.8mg，10％)。HPLC：，97.2％，RT＝3.00min。MS：m/z＝450[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.80(s，1H)，8.01(d，1H)，7.20(d，2H)，7.44(d，2H)，7.03(m，1H)，6.27(d，1H)，4.46(d，1H)，3.97(d，1H)，3.50(m，8H)，3.03(m，4H)，2.0(m，1H)，1.75(m，1H)，1.5(m，sH)，1.27(m，1H)。
实施例175
1'-氰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,3']联二吡啶基- 5-羧酸酰胺(236)
采用2,5-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)硼酸和溴化氰，依据方法7A、7B、7C、7D和AC1的程序制备1'-氰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺MSC2530528。HPLC：97.4％，RT＝4.51min。MS：m/z＝415[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.14(d，2H)，7.76(m，2H)，7.42(m，2H)，7.23(m，3H)，7.02(m，4H)，3.34(m，2H)，3.15(m，2H)，2.87(m，1H)，1.86(m，1H)，1.70(m，3H)。
实施例176
(S)-5-(1-氰基哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(240)
通过手性分离法将外消旋物1'-氰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺分离出两个对映异构体，获得(S)-5-(1-氰基哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺。手性分离方法：THAR(Technologies)SFC的60％等梯度***，流速：10ml/min，波长：240nm，柱：ODH柱，流动相：甲醇。HPLC：100％，RT＝4.51min。MS：m/z＝415[M+H]+。手性HPLC：>98％，RT＝7.0min。
实施例177
(R)-5-(1-氰基哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺(241)
通过手性分离法将1'-氰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺分离出两个对映异构体，获得(R)-5-(1-氰基哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酰胺。手性分离方法：THAR(Technologies)SFC的60％等梯度***，流速：10ml/min，波长：240nm，柱：ODH柱，流动相：甲醇。HPLC：100％，RT＝4.51min。MS：m/z＝415[M+H]+。手性HPLC：>98％，RT＝8.6min。
实施例178
6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-((4-(3-(17-氧代-21-((4S)-2-氧代六氢-1H-噻吩 并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十一烷基氨基)哌啶-1-羰基)苯基) 氨基)烟酰胺(191)
采用2,6-二氯-烟酰胺、(1-(4-氨基苄酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14,17-五氧杂-5-氮杂二十-20-酸、5-((4S)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸和丙烯酸，依据方法2A、16A、16B、17C、17D、17E、17F、17G、17F和17G的程序制备6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-((4-(3-(17-氧代-21-((4S)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十一烷基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基)烟酰胺。HPLC：98.8％，RT＝2.84min。MS：m/z＝951[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ11.47(s，1H)，8.24(s，1H)，8.19(d，1H)，7.77(m，5H)，7.82(m，2H)，6.73(m，2H)，6.26(d，2H)，6.10(d，2H)，5.68(d，1H)，4.51(m，1H)，4.28(m，1H)，4.21(m，2H)，3.20(m，1H)，3.50(m，14H)，3.17(m，2H)，3.09(m，2H)，2.98(m，1H)，2.25(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.55(m，1H)，1.50(m，8H)，1.25(m，2H)。一些峰与溶剂峰重叠。
实施例179
2-((6-丙烯酰基-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧 酰胺(182)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、N-Boc-6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-((6-丙烯酰基-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(31.0mg；28.2％)。HPLC-UV：99.6％纯度。LC/MS m/z＝486.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.82(d，J＝10.2Hz，2H)，7.55-6.79(m，10H)，6.61-6.49(m，1H)，5.81-5.53(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，4.00-3.70(m，4H)，2.14-1.60(m，6H)。
实施例180
2-((2-丙烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5- 羧酰胺(183)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、N-Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-((2-丙烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(13.0mg；12.8％)。HPLC-UV：93.1％纯度。LC/MSm/z＝472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.88(s，1H)，7.46-6.87(m，10H)，6.43-6.08(m，1H)，5.71(d，J＝10.3Hz，2H)，4.44-4.01(m，4H)，2.46-1.76(m，4H)。
实施例181
(S)-2-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺 (192)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备(S)-2-(3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(9.0mg；9.6％)。HPLC-UV：93.1％纯度。LC/MS m/z＝446.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.08(s，1H)，7.32–6.90(m，10H)，6.08(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，5.88–5.48(m，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.05–3.10(m，4H)，2.32-2.17(m，2H)
实施例182
2-(6-丙烯酰基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶- 5-羧酰胺(193)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-(6-丙烯酰基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(11.0mg；11.8％)。HPLC-UV：99.6％纯度。LC/MS m/z＝458.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.09(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25–6.83(m，7H)，6.53–6.05(s，2H)，5.66(d，J＝24.0Hz，1H)，4.56(d，J＝43.5Hz，2H)，4.18–3.79(m，2H)，3.67–3.24(m，2H)，2.81-2.73(m，2H)。
实施例183
2-(((1-丙烯酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧 酰胺(194)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-(((1-丙烯酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(9.0mg；9.6％)。HPLC-UV：91.6％纯度。LC/MSm/z＝492.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.04(s，1H)，7.39(s，2H)，7.27–6.81(m，7H)，6.54(s，1H)，6.29(d，J＝16.9Hz，1H)，6.12–5.60(m，2H)，4.39-4.19(m，2H)，3.75(d，J＝75.4Hz，2H)，3.40(d，J＝17.4Hz，2H)，1.91-1.76(m，2H)。
实施例184
2-((6-丙烯酰基氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧 酰胺(195)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-((6-丙烯酰基氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(24.0mg；18.6％)。HPLC-UV：90.6％纯度。LC/MS m/z＝486.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.29–8.84(m，1H)，7.41-7.28(m，2H)，7.27–6.80(m，7H)，6.29(d，J＝17.1Hz，1H)，6.05(dd，J＝17.2，10.4Hz，2H)，5.82–5.38(m，1H)，4.68–4.20(m，1H)，2.68–2.25(m，4H)，2.1-2.09(m，4H)。
实施例185
2-((3aS,6aS)-5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(4-苯氧基苯 氧基)嘧啶-5-羧酰胺(203)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-((3aS,6aS)-5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(10.0mg；12.1％)。HPLC-UV：98.7％纯度。LC/MS m/z＝472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73-6.96(m，10H)，6.39(td，J＝20.4，18.8，12.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝16.9,10.2Hz，2H)，5.69-5.61(m，2H)，4.71-4.63(m，2H)，4.44-4.20(m，2H)，1.88(tt，J＝17.4，8.3Hz，2H)。
实施例186
2-(3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(204)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-(3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(10.0mg；12.1％)。HPLC-UV：98.7％纯度。LC/MS m/z＝460.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.06(d，J＝1.1Hz，1H)，7.44，7.32-7.29(m，2H)，6.88-6.77(m，7H)，6.24(d，J＝16.9Hz，1H)，6.00(dd，J＝16.9,10.2Hz，1H)，5.62(d，J＝11.4Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.70-3.64(m，4H)，1.81-1.77(m，4H)。
实施例187
2-(4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺 (206)
采用4,6-二氯烟酰胺、4-苯氧基苯酚、1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯和丙烯酸，依据方法1A、12A、2C、7D和2D的程序制备2-(4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(15.0mg；16.2％)。HPLC-UV：97.8％纯度。LC/MS m/z＝460.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.05(d，J＝10.6Hz，1H)，7.39(q，J＝7.2Hz，2H)，7.29–6.94(m，10H)，6.66–6.11(m，1H)，5.69(td，J＝18.5，17.8，10.2Hz，2H)，4.11–3.68(m，4H)，3.68–3.26(m，4H)，1.89–1.31(m，2H)。
实施例188
2-((1S,5R)-9-丙烯酰基-3,9-二氮杂二环[3.3.2]癸烷-3-基)-4-(4-苯氧基苯氧 基)嘧啶-5-羧酰胺(208)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、(1S,5R)-3,9-二氮杂二环[3.3.2]癸烷-9-羧酸叔丁酯和丙烯酰氯，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-((1S,5R)-9-丙烯酰基-3,9-二氮杂二环[3.3.2]癸烷-3-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(15.0mg；16.2％)。HPLC：91.3％，RT＝4.21min。MS：m/z＝500[M+H]+3.71min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.05(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50–7.26(m，4H)，7.18–6.80(m，5H)，6.71–6.22(m，3H)，5.83–5.50(m，2H)，4.61(d，J＝39.9Hz，2H)，4.27–3.55(m，3H)，3.21–2.83(m，3H)，2.51(q，J＝7.1Hz，2H)，1.66–1.12(m，4H)。
实施例189
2-(((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺 (209)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮和丙烯酰氯，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-(((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(5.0mg；5.2％)。HPLC：91.3％，RT＝4.21min。MS：m/z＝474[M+H]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.21–8.95(m，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.18–6.92(m，7H)，6.63–6.20(m，1H)，5.95–5.58(m，2H)，4.12–3.76(m，2H)，3.65–3.30(m，2H)，2.10–1.58(m，2H)，1.56-1.50(m，5H)。
实施例190
2-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(218)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮和丙烯酰氯，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(8.0mg；8.6％)。HPLC：91.3％，MS：m/z＝460[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21–8.95(m，1H)，7.56(d，J＝4.0Hz，2H)，6.92–6.43(m，7H)，6.06–5.47(m，1H)，4.85(d，J＝30.3Hz，1H)，4.23(tt，J＝9.4,4.3Hz，1H)，3.89(dd，J＝95.8，18.6Hz，2H)，3.58–3.35(m，2H)，2.33–1.83(m，2H)，1.83–1.63(m，3H)。
实施例191
2-((1S,4S)-5-((E)-2-氰基丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)- 4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(211)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和(E)-2-氰基丁-2-烯酸，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-((1S,4S)-5-((E)-2-氰基丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(6.0mg；3.7％)。HPLC：91.3％，MS：m/z＝497[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.72(d，J＝3.9Hz，1H)，7.69–7.22(m，8H)，7.20–6.86(m，6H)，5.18–4.66(m，2H)，3.95–3.41(m，3H)，3.24–2.91(m，2H)，2.28–1.77(m，4H)，1.42–1.08(m，3H)。
实施例192
2-((1S,4S)-5-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷- 2-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(210)
采用2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和(E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酸，依据方法15A、15B、15C和15D的程序制备2-((1S,4S)-5-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺。HPLC：93.3％，MS：m/z＝523[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.72(s，1H)，7.65–7.26(m，7H)，7.20–6.98(m，5H)，6.96–6.68(m，2H)，5.01(d，J＝10.2Hz，1H)，4.94–4.63(m，1H)，4.48–4.32(m，0H)，4.00–3.47(m，2H)，3.11(d，J＝10.8Hz，0H)，1.92(d，J＝11.3Hz，3H)，1.37–1.11(m，2H)，0.97(d，J＝16.7Hz，2H)。
实施例193
4-硝基苯基4-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
将2-(4-苯氧基-苯氧基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺盐酸盐(0.25mmol；1.00eq.；105.00mg)(依法方法15A、15B和15C合成)与4-硝基-苯基氯甲酸酯(0.27mmol；1.10eq.；54.54mg)和DIEA(0.74mmol；3.00eq.；95.37mg；0.13ml)混合，放入DCM(62.40mmol；253.71eq.；5300.00mg；4.00ml)中。反应物室温搅拌1小时。加入10mL DCM，用饱和碳酸氢盐溶液洗涤。收集有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，获得标题化合物，无需纯化可直接使用(96.00mg，63％)。MS：m/z＝556[M+H]+。
4-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-2-基)-N-氰基哌嗪-1-羧酰胺(237)
将氰胺(0.86mmol；5.00eq.；36.32mg)溶解在THF(61.71mmol；357.13eq.；4450.00mg；5.00ml)中，再用60％氢化钠在矿物油(0.43mmol；2.50eq.；17.28mg)中的分散液处理。混合物室温搅拌21分钟。然后滴加入在2.5mL干THF中的4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸4-硝基-苯酯(0.17mmol；1.00eq.；96.00mg)。让反应物回流加热1小时。然后加入1.5mL水淬灭反应，直接用反相色谱法纯化，洗脱梯度是10-90％CH3CN/水(1％氢氧化铵)，获得标题化合物，为乳白色固体(22.00mg；27.8％)。HPLC：97.1％，MS：m/z＝459[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.32–7.06(m，5H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，1H)，4.01(S,4H)，3.29(H,J＝4.3Hz，4H)。
实施例194
4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-6-氯烟酰胺
室温下边搅拌边向4,6-二氯-烟酰胺(500.00mg；2.59mmol；1.00eq.)在DMF(5.00ml；10.00V)中的溶液加入N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(669.79mg；3.11mmol；1.20eq.)和碳酸铯(2611.36mg；7.77mmol；3.00eq.)。得到的反应混合物搅拌5小时。通过TLC确认反应完成。待反应完成后，加入水(20mL)淬灭反应。滤出固体，真空干燥。该固体在乙腈(25mL)中进一步研磨，过滤，真空干燥，获得4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-6-氯-烟酰胺(900.00mg；94.4％；乳白色固体)。HPLC：95.20％纯度。MS：m/z＝368.0[M+H]+。
3-(4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-5-氨甲酰基吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧 酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-6-氯-烟酰胺(900.00mg；2.33mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(8.10ml；9.00V)和水(0.90ml；1.00V)的混合物中的溶液加入3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1389.21mg；4.66mmol；2.00eq.)和碳酸铯(3.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(81.99mg；0.12mmol；0.05eq.)。反应混合物加热至90℃，保持14小时。通过TLC确认反应完成。待反应完成后，反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤，乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液合并，用水(100mL)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤，硫酸钠干燥。有机溶剂在减压下浓缩，获得粗产物。该粗产物经硅胶柱(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为70-80％乙酸乙酯在己烷中的溶液，得到3-[4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-5-氨甲酰基-吡啶-2-基]-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1000mg；69.7％；乳白色固体)。HPLC：81.30％纯度。MS：m/z＝501.0[M+H]+。
3-(4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-5-氨甲酰基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下，边搅拌边向3-[4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-5-氨甲酰基-吡啶-2-基]-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1000.00mg；1.62mmol；1.00eq.)在甲醇(5.00ml；5.00V)和THF(5.00ml；5.00V)的混合物中的溶液加入Pd/C(10％w/w)(172.85mg；0.16mmol；0.10eq.)。混合物在室温和1Kg氢气压力下搅拌4小时。通过TLC监测反应。反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤，减压蒸发滤液，获得3-[4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-5-氨甲酰基-吡啶-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700.00mg；1.32mmol；81.5％；乳白色固体；粗产物)。HPLC：95.02％纯度。MS：m/z＝503.30[M+H]+。
4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-6-(吡咯烷-3-基)烟酰胺
在0℃下，边搅拌边缓慢地向3-[4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-5-氨甲酰基-吡啶-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700.00mg；1.32mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(3.50ml；5.00V)中的溶液加入氯化氢在二噁烷(3.50ml；5.00V)中的溶液。反应混合物室温搅拌12小时。通过TLC确认反应完成。减压蒸发反应混合物，得到残留物。将残留物溶解在水中，用10％NaHCO3溶液碱化，乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，获得粗产物。该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-6-吡咯烷-3-基-烟酰胺(300.00mg；54.8％；乳白色固体)。MS：m/z＝403.30[M+H]+。HPLC：97.29％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，8.68(s，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.90-7.88(m，2H)，7.70(bs，2H)，7.60-7.52(m，3H)，7.24-7.22(m，2H)，6.53(s，1H)，3.16-3.12(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)。
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)烟酰胺(184)
边搅拌边向4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-6-吡咯烷-3-基-烟酰胺(150.00mg；0.36mmol；1.00eq.)在DCM(1.50ml；10.00V)中的溶液加入乙基-二异丙胺(0.19ml；1.09mmol；3.00eq.)。在0℃下向该反应混合物滴加入丙烯酰氯(0.03ml；0.33mmol；0.90eq.)。反应混合物室温搅拌30分钟。通过TLC确认反应完成。用冰水淬灭反应混合物，并用DCM(1x30ml)萃取。有机层用水、盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，获得粗产物。该粗产物经硅胶柱(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为甲醇(2-3％)在DCM中的溶液，得到6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-4-(4-苄酰基氨基-苯氧基)-烟酰胺(50.00mg；29.9％；乳白色固体)。MS：m/z＝457.20[M+H]+。HPLC：99.77％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.38(s，1H)，8.70(d，J＝2.00Hz，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.91-7.89(m，2H)，7.73(s，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，6.65-6.58(m，1H)，6.56-6.51(m，1H)，6.13-6.07(m，1H)，5.65-5.60(m，1H)，3.93-3.42(m，5H)，2.21-1.92(m，2H)。
实施例195
3-(4-羟基苯氧基)苯甲腈
在0℃下，边搅拌边向3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-苯甲腈(1000.00mg；2.93mmol；1.00eq.)在THF(10.00ml；10.00V)中的溶液加入氢化钠(117.06mg；2.93mmol；1.00eq.)，再加入过氧化氢(30％solution，0.90ml；8.78mmol；3.00eq.)。得到的反应混合物缓慢地升温至室温，保持12小时。通过TLC监测反应进程完成。加入冰水缓慢地淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机层先用水再用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，获得3-(4-羟基-苯氧基)-苯甲腈(600.00mg；96.1％；乳白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.37(m，1H)，7.33-7.32(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，6.96-6.86(m，2H)，5.23(s，1H)。
6-氯-2-(4-(3-氰基苯氧基)苯氧基)烟酰胺
在室温下，边搅拌边向2,6-二氯-烟酰胺(500.00mg；2.62mmol；1.00eq.)在DMF(5.00ml；10.00V)中的溶液加入3-(4-羟基-苯氧基)-苯甲腈(670.16mg；3.14mmol；1.20eq.)和碳酸铯(1722.97mg；5.24mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物搅拌5小时。通过TLC确认反应完成。待反应完成后，加入水(20mL)淬灭反应混合物。过滤收集固体。该固体在乙腈(25mL)中研磨，过滤，真空干燥，获得6-氯-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(800.00mg；83.6％；乳白色固体)。HPLC：98.06％纯度。MS：m/z＝364.0[M+H]+。
3-(5-氨甲酰基-6-(4-(3-氰基苯氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯- 1-羧酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向6-氯-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(800.00mg；2.14mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(7.20ml；9.00V)和水(0.80ml；1.00V)的混合物中的溶液加入3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1278.96mg；4.29mmol；2.00eq.)，再加入碳酸铯(2117.57mg；6.43mmol；3.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再用二(三苯基膦)二氯化钯(II)(153.61mg；0.21mmol；0.10eq.)处理。反应混合物加热至90℃，保持14小时。通过TLC确认反应完成。反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤，乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液合并，用水(100mL)和饱和盐水溶液(150mL)洗涤，硫酸钠干燥。有机溶剂在减压下浓缩，获得3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(800.00mg；60.8％；乳白色固体)。HPLC：81.20％纯度。MS：m/z＝399.20[M+H]+。
3-(5-氨甲酰基-6-(4-(3-氰基苯氧基)苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下，边搅拌边向3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(800.00mg；1.30mmol；1.00eq.)在甲醇(8.00ml；10.00V)和THF(8.00ml；10.00V)的混合物中的溶液加入Pd/C(10％w/w)(10％w/w)(138.67mg；0.13mmol；0.10eq.)。混合物在室温和1Kg氢气压力下搅拌4小时。通过TLC监测反应。反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压蒸发滤液，获得3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600.00mg；78.2％；乳白色固体)。HPLC：85.01纯度。MS：m/z＝401.20[M+H]+。
2-(4-(3-氰基苯氧基)苯氧基)-6-(吡咯烷-3-基)烟酰胺
在0℃下，边搅拌边缓慢地向3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600.00mg；1.02mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(6.00ml；10.00V)中的溶液加入氯化氢在二噁烷(6.00ml；10.00V)中的溶液。得到的反应混合物室温搅拌12小时。通过TLC确认反应完成。减压蒸发反应混合物，得到残留物。将残留物溶解在水中，用10％NaHCO3溶液碱化(至pH 9)，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，减压蒸发，获得粗产物。该粗产物经快速色谱法纯化，得到2-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-6-吡咯烷-3-基-烟酰胺，为浅绿色固体(300mg；71.7％)。MS：m/z＝401.20[M+H]+。HPLC：97.49％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.10-8.08(m，1H)，7.72(s，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.46-7.45(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.08(d，J＝7.68Hz，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.66-2.58(m，2H)，1.94-1.90(m，1H)，1.64-1.59(m，1H)。
6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-(3-氰基苯氧基)苯氧基)烟酰胺(185)
0℃下边搅拌边向2-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-6-吡咯烷-3-基-烟酰胺(200.00mg；0.49mmol；1.00eq.)在DCM中的溶液加入乙基-二异丙胺(0.26ml；1.46mmol；3.00eq.)。在0℃下向该反应混合物滴加入丙烯酰氯(0.04ml；0.44mmol；0.90eq.)。反应混合物室温搅拌30分钟。通过TLC确认反应完成。用冰水淬灭反应混合物，并用DCM(1x30ml)萃取。有机层用水再用盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，获得粗产物。该粗产物经快速色谱法(60-120目硅胶)纯化，洗脱液为甲醇(3-4％)在DCM中的溶液，得到6-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(60.00mg；27.0％；乳白色固体)。MS：m/z＝455.30[M+H]+。HPLC：99.44％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.14(dd，J＝4.08，7.64Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.53-7.49(m，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.46-6.40(m，1H)，6.07-6.05(m，1H)，5.62-5.56(m，1H)，3.84-3.63(m，1H)，3.56-3.37(m，3H)，3.35-3.30(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)。
实施例196
5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-氯-5-碘-烟酸甲酯(4.00g；12.77mmol；1.00eq.)在DMF(40.00ml；10.00V)中的溶液加入碳酸钾(3.60g；25.55mmol；2.00eq.)和4-苯氧基-苯酚(2.64g；14.05mmol；1.10eq.)。反应混合物加热至90℃，保持2小时。待反应完成后(通过TLC和LC/MS监测)，首先加入水(200mL)淬灭反应，再用二***(3x100mL)萃取。将有机相合并，用水(2x100mL)洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，获得5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(4.00g，60.2％)，为乳白色固体。HPLC：86％纯度。MS m/z＝448[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.56-8.49(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.16-7.12(m，3H)，7.05-7.02(m，4H)，3.9(s，3H)。
4-叔丁氧基羰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡 啶基-5'-羧酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.00g；1.92mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(20.00ml；20.00V)中的溶液加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.50g；2.31mmol；1.20eq.)和碳酸铯。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2',6'-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.05g；0.10mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。反应混合物经硅藻土床过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥。有机溶剂在减压下浓缩。粗产物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到4-叔丁氧基羰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(800.00mg，66.7％)，为褐色半固体。HPLC 83.3％纯度。MS m/z＝520[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.0(s，1H)，7.8(s，1H)，7.77-7.36(m，2H)，7.13-7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05-6.99(m，6H)，6.87-6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.60-.3.58(d，J＝12.6Hz，2H)，3.3(s，1H)，2.78-2.73(t，J＝11.8Hz，2H)，1.80-1.77(d，J＝10.2Hz，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.4(s，9H)。
[5'-氨甲酰基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-4- 基]-氨基甲酸叔丁酯
将4-叔丁氧基羰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(800mg；1.28mmol；1.00eq.)在氨甲醇(8.00ml；10.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，减压浓缩反应混合物，获得[5'-氨甲酰基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3’]联二吡啶基-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(600.00mg，87.2％)，为黄色固体。HPLC 94.1％纯度。MS m/z＝505[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73-7.36(m，2H)，7.13-7.09(m，3H)，7.04-7.00(m，4H)，6.99-6.85(m，1H)，3.59-3.56(s，2H)，3.31(s，1H)，2.76-2.71(m，2H)，1.80-1.77(d，2H)，1.55-1.50(d，2H)，1.45(s，9H)。
4-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸 酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向[5'-氨甲酰基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg；0.75mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(380.00mg，95.6％)，为浅褐色油。HPLC：75.9％纯度。MS m/z＝405[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(s，1H)，7.92-7.76(m，3H)，7.76-7.13(m，3H)，7.12-7.04(m，4H)，7.02-6.99(m，5H)，4.46-4.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.66-3.56(m，1H)，3.42-3.38(m，2H)，2.5(s，2H)，1.98-1.70(m，2H)。
4-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基- 5'-羧酸酰胺(197)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向4-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(170.00mg；0.32mmol；1.00eq.)在干DCM(5.10ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.17ml；0.96mmol；3.00eq.)。得到的反应混合物在-10℃和氮气气氛下搅拌15分钟。然后加入丙烯酰氯(0.03ml；0.35mmol；1.10eq.)在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为0-2％DCM：甲醇，得到4-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(50.00mg，33.5％)，为乳白色固体。HPLC：98％纯度。MS m/z＝459[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝3.1Hz，1H)，7.76-7.75(d，J＝3.1Hz，3H)，7.41-7.37(m，2H)，7.14-7.10(m，3H)，7.05-6.99(m，4H)，6.24-6.17(m，1H)，6.05-6.05(m，1H)，5.59-5.56(m，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.77-3.59(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)。
实施例197
4-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联 二吡啶基-5'-羧酸酰胺(200)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向4-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(200.00mg；0.38mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.20ml；1.13mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10°C搅拌15分钟，再用滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.04g；0.38mmol；1.00eq.)处理。反应混合物在-10℃搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到4-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(70.00mg，37.7％)，为乳白色固体。HPLC：95.6％纯度。MS m/z＝473[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.86(d，J＝23.6Hz，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.75(s，3H)，7.41-7.37(m，2H)，7.14-7.11(m，3H)，7.04-6.99(m，4H)，6.62-6.56(m，1H)，5.90-5.85(dd，J＝15.3，1.7Hz，1H)，3.62-3.59(m，3H)，2.83-2.78(t，J＝11.2Hz，2H)，1.83-1.76(m，5H)，1.50-1.47(m，2H)。
实施例198
5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.00g；1.92mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(15.00ml；15.00V)中的溶液加入3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.44g；2.31mmol；1.20eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.06g；0.10mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(181.54mg；0.19mmol；0.10eq.)处理。反应混合物在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x50mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为25％乙酸乙酯：石油醚，得到5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(900.00mg，90.7％)，为褐色半固体。HPLC：98％纯度。MS m/z＝506[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.75(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.12-7.08(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99-6.97(t，J＝7.8Hz，5H)，6.18-6.17(d，J＝6.6Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.79(s，3H)，3.54(s，1H)，3.32(s，1H)，3.07(s，2H)，2.11(s，1H)，1.79(s，1H)，1.39(s，9H)。
3-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(800.00mg；1.56mmol；1.00eq.)在氨甲醇(24.00ml；30.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，减压浓缩反应混合物，获得3-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700.00mg，89.6％)，为黄色固体。HPLC 98％纯度。MS m/z＝435[M+H]+(裂解叔丁醇)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.67(d，J＝5.1Hz，2H)，7.62-7.61(d，J＝3.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.13-7.06(m，3H)，7.03-6.98(m，4H)，6.06-6.04(d，J＝6.8Hz，1H)，3.52(s，1H)，3.35-3.32(m，3H)，3.08(s，1H)，1.78-1.74(m，2H)，1.39(s，9H)。
2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向3-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600.00mg；1.21mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺(400.00mg，68.9％)，为澄清无色液体。HPLC：81.1％纯度。MS m/z＝390.44[M+H]。
5-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(201)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺(200mg；0.41mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.22ml；1.24mmol；3.00eq.)。得到的反应混合物在-10℃和氮气气氛下搅拌15分钟。然后加入丙烯酰氯(0.03ml；0.41mmol；1.00eq.)，在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为0-2％DCM：甲醇，得到5-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(50.00mg，27.0％)，为乳白色固体。HPLC：99.6％纯度。MS m/z＝445[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.63(m，3H)，7.47-7.44(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.13-7.06(m，3H)，7.02-6.98(m，4H)，6.58-6.54(m，1H)，6.16-6.07(m，2H)，5.68-5.65(m，1H)，4.07-3.89(m，1H)，3.88-3.45(m，4H)，2.22-2.09(m，1H)，1.92-1.77(m，1H)。
实施例199
5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (202)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺(200.00mg；0.42mmol；1.00eq)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.22ml；1.25mmol；3.00eq.)。得到的反应混合物在-10℃和氮气气氛下搅拌5分钟。然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.04ml；0.42mmol；1.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为0-2％DCM：甲醇，得到5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(30.00mg，15.7％)，为乳白色固体。HPLC：95.58％纯度。MS m/z＝459[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，2H)，7.63-7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46-7.44(dd，J＝7.1,2.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.13-7.07(m，3H)，7.03-6.98(m，4H)，6.70-6.63(m，1H)，6.29-6.11(m 1H)，6.10-6.06(m，1H)，3.83(s，1H)，3.64-3.45(m，3H)，2.49-1.80(m，5H)。
实施例200
3-叔丁氧基羰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡 啶基-5'-羧酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(2.00g；3.85mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(40.00ml；20.00V)中的溶液加入哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g；4.62mmol；1.20eq.)和碳酸铯(2.58g；7.69mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2',6'-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.09g；0.19mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.36g；0.38mmol；0.10eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。反应混合物经硅藻土床过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压下浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到3-叔丁氧基羰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(800.00mg，36.5％)，为黄色固体。HPLC：91.1％纯度。MS m/z＝520[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.77-7.76(d，J＝3.1Hz，1H)，7.40-7.13(m，2H)，7.12-7.03(m，1H)，7.02-6.99(m，7H)，3.51(s，3H)，3.34(s，3H)，2.50(s，1H)，2.50(s，1H)，1.98(s，2H)，1.89(s，2H)，1.37(s，9H)。
(1-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-叔丁氧基羰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(800.00mg；1.40mmol；1.00eq.)在氨甲醇(20.00ml；25.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，减压浓缩反应混合物，获得(1-(5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g，76.3％)，为黄色固体。HPLC：94.80％纯度。MS m/z＝505[M+H]。
3-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸 酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向[5'-氨甲酰基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(600.00mg；1.07mmol；1.00eq.)在DCM(6.00ml；10.00V)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(6.00ml；10.00V)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得3-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(400.00mg，65.6％)，为浅褐色胶状物。HPLC：71.20％纯度。MS m/z＝405[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.92(d，J＝3.2Hz，3H)，7.81-7.80(t，J＝10.9Hz，3H)，7.41-7.15(m，2H)，7.14-7.11(m，3H)，7.05-7.00(m，4H)，3.63-3.38(m，4H)，3.03-0.00(m，2H)，1.82(s，1H)，1.59(d，J＝8.1Hz，1H)，1.22(d，J＝3.8Hz，2H)。
3-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基- 5'-羧酸酰胺(198)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向3-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(100.00mg；0.18mmol；1.00eq.)在DCM(3.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.09ml；0.53mmol；3.00eq.)。得到的反应混合物在-10℃和氮气气氛下搅拌15分钟。然后加入丙烯酰氯(0.02ml；0.19mmol；1.10eq.)在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到3-丙烯酰基氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(25.00mg，29.9％)，为乳白色固体。HPLC：97％纯度。MS m/z＝459[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15-8.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92-7.91(d，J＝3.0Hz，1H)，7.8(s，1H)，7.729-7.722(d，J＝3.0Hz，2H)，7.40-7.36(t，J＝7.6Hz，2H)，7.13-7.10(m，3H)，7.04-6.99(m，4H)，6.28-6.21(m，1H)，6.11-6.07(dd，J＝17.1,2.2Hz，1H)，5.60-5.57(dd，J＝10.1,2.2Hz，1H)，3.86-3.85(m，1H)，3.57-3.45(m，2H)，2.84-2.79(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.46-1.38(m，1H)。
实施例201
3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联 二吡啶基-5'-羧酸酰胺(213)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向3-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(200.00mg；0.38mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.20ml；1.13mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10°C搅拌15分钟，滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(39.63mg；0.38mmol；1.00eq.)处理。在-10℃搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(37.00mg，20.2％)，为乳白色固体。HPLC：95.2％纯度。MS m/z＝473[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.90(d，J＝3.2Hz，2H)，7.75-7.71(t，J＝12.8Hz，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.03-6.99(m，7H)，6.64-6.58(m，1H)，3.55-3.44(m，2H)，2.66(s，1H)，2.50-2.49(m，1H)，1.79-1.77(m，4H)，1.66-1.56(m，2H)。
实施例202
5-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(2.00g；3.85mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(40.00ml；20.00V)中的溶液加入哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.91g；4.81mmol；1.20eq.)和碳酸铯(2.69g；8.01mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.10g；0.20mmol；0.05eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压下浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到5-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.20g，53.0％)，为黄色固体。HPLC：84.42％纯度。MS m/z＝506[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.699-7.692(d，J＝2.8Hz，1H)，7.39-7.32(m，3H)，7.22-7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，7.12-7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01-6.97(m，6H)，4.15(s，1H)，3.80(s，3H)，3.50-3.46(m，1H)，3.37-3.25(m，2H)，3.07-3.04(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.38(s，9H)。
{1-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔 丁酯
将5-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.20g；2.20mmol；1.00eq.)在氨甲醇(36.00ml；30.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，减压浓缩反应混合物，获得{1-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.80g，68.7％)，为黄色固体。HPLC：92.5％纯度。MS m/z＝491[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.55(d，J＝3.1Hz，2H)，7.40-7.36(m，3H)，7.32(d，J＝3.1Hz，1H)，7.22-7.20(d，J＝6.7Hz，2H)，7.13-7.04(m，2H)，7.03-6.98(m，4H)，3.49-3.45(m，1H)，3.35(s，1H)，3.25-3.24(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.33(s，1H)，2.21(s，1H)，1.38(s，9H)。
5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向[{1-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(800.00mg；1.50mmol；1.00eq.)在DCM(8.00ml；10.00V)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(4.00ml；5.00V)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(500.00mg，78.2％)，为浅黄色液体。HPLC：91.60％纯度。MS m/z＝391[M+H]+。
5-(3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(196)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(200.00mg；0.47mmol；1.00eq.)在干DCM(4.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.25ml；1.41mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，滴加入丙烯酰氯(0.04ml；0.47mmol；1.00eq.)处理。在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到5-(3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(30.00mg，14.1％)，为浅黄色固体。HPLC：98.36％纯度。MSm/z＝445[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40-8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.60-7.58(d，J＝3.2Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.13-6.98(m，7H)，6.26-6.07(m，2H)，5.60-5.57(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H)，4.47-4.43(m，1H)，3.55-3.51(m，1H)，3.42-3.33(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)。
实施例203
5-[3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (199)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(200mg；0.47mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.25ml；1.41mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.05g；0.47mmol；1.00eq.)处理。反应混合物在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到5-[3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(90.00mg，40.4％)，为浅黄色固体。HPLC：96.60％纯度。MS m/z＝459[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.17(s，1H)，7.73(s，2H)，7.59(d，J＝3.1Hz，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.13-6.98(m，7H)，6.65-6.60(m，1H)，5.89(dd，J＝15.3，1.6Hz，1H)，4.55(s，1H)，3.51(s，1H)，3.37(s，1H)，3.0(s，1H)，3.10(s，1H)，2.33-2.34(m，1H)，1.78-1.77(m，4H)。
实施例204
7-[5-甲氧基羰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬 烷-2-羧酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.00g；1.92mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(20.00ml；20.00V)中的溶液加入2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.57g；2.31mmol；1.20eq.)和碳酸铯(1291.84mg；3.85mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.05g；0.10mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(90.77mg；0.10mmol；0.05eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。通过TLC确认反应完成。待反应完成后，反应混合物冷却至室温.经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压下浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到7-[5-甲氧基羰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(400.00mg，31.8％)，为褐色半固体。HPLC：63.95％纯度。MS m/z＝546[M+H]+。
7-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷- 2-羧酸叔丁酯
将7-[5-甲氧基羰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(400.00mg；0.61mmol；1.00eq.)在氨甲醇(4.00ml；10.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得7-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(300.00mg，41.7％)，为黄色固体。HPLC：45％纯度。MS m/z＝531[M+H]+。
5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向7-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(400.00mg；0.75mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，获得5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(240.00mg，55.0％)，为浅褐色油。HPLC：73.60％纯度。MS m/z＝431[M+H]+。
5-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (224)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(100.00mg；0.18mmol；1.00eq.)在干DCM(3.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.09ml；0.53mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，滴加入丙烯酰氯(0.02ml；0.19mmol；1.10eq.)处理。在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(0-2％)，得到5-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(15.00mg，17.2％)，为浅黄色固体。HPLC：94.57％纯度。MS m/z＝485[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.57(d，J＝1.2Hz，2H)，7.573-7.570(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.13-6.98(m，7H)，6.57-6.50(dd，J＝16.7，10.3Hz，1H)，6.16-6.09(m，1H)，5.68-5.62(m，1H)，3.69-3.66(t，J＝7.0Hz，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.38-3.32(m，3H)，3.27-3.22(m，2H)，2.00-1.94(m，3H)，1.90-1.85(m，1H)。
实施例205
5-[5-甲氧基羰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡 咯-2-羧酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(2.00g；3.85mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(30.00ml；15.00V)中的溶液加入六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.06g；4.62mmol；1.20eq.)和碳酸铯(2.58g；7.69mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.09g；0.19mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.18g；0.19mmol；0.05eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。反应混合物经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。有机相合并，用水(1x50mL)和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到5-[5-甲氧基羰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.50g，67.4％)，为浅橙色固体。HPLC：91.90％纯度。MS m/z＝532[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.71(d，J＝3.1Hz，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.12-7.08(m，1H)，7.01-6.97(m，6H)，3.8(s，3H)，3.53-3.51(t，J＝10.4Hz，2H)，3.44-3.42(d，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.15(m，4H)，3.0(s，2H)，1.4(s，9H)。
5-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯- 2-羧酸叔丁酯
将5-[5-甲氧基羰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.50g；2.57mmol；1.00eq.)在氨甲醇(30.00ml；20.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，减压浓缩反应混合物，获得5-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.30g，91.3％)，为黄色固体。HPLC：93.20％纯度。MS m/z＝517[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.7(s，2H)，7.59-7.58(d，J＝3.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.13-7.05(m，3H)，7.03-6.98(m，4H)，3.52-3.51(d，J＝5.0Hz，2H)，3.51-5.42(d，J＝35.5Hz，2H)，3.19-3.14(m，4H)，3.1(s，2H)，3.1(s，9H)。
5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.00g；1.80mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(800.00mg，83.7％)，为无色液体。HPLC：78.62％纯度。MS m/z＝417.30[M+H]+。
5-(5-丙烯酰基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺 (216)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(420.00mg；0.77mmol；1.00eq.)在干DCM(12.60ml；30.00V)中的溶液滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.41ml；2.30mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后加入丙烯酰氯(0.07ml；0.84mmol；1.10eq.)。在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(0-2％)，得到5-(5-丙烯酰基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(130.00mg，35.4％)，为浅黄色固体。HPLC：97.86％纯度。MS m/z＝471[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.13-7.07(m，3H)，7.06-6.98(m，4H)，6.60-6.53(m，1H)，6.14-6.09(m，1H)，5.66-5.63(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.53-3.44(m，3H)，3.37-3.35(m，1H)，3.22-3.18(m，2H)，3.12-3.07(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)。
实施例206
5-[5-((E)-丁-2-烯酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-苯氧基-苯氧 基)-烟酰胺(217)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(400.00mg；0.88mmol；1.00eq.)在干DCM(12.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.47ml；2.64mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.09g；0.88mmol；1.00eq.)处理。在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到5-[5-((E)-丁-2-烯酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(115.00mg；26.1％)，为浅黄色固体。HPLC：95.07％纯度。MS m/z＝485[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.59-7.58(d，J＝3.12Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.13-6.97(m，6H)，6.68-6.63(m，1H)，6.27-6.23(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.49-3.44(m，3H)，3.32(m，1H)，3.20-3.16(m，2H)，3.11-3.08(m，1H)，3.00-2.98(m，1H)，1.83-1.80(m，3H)。
实施例207
5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(2.00g；3.85mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(40.00ml；20.00V)中的溶液加入3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g；4.62mmol；1.20eq.)和碳酸铯(2.58g；7.69mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加BrettPhos(0.11g；0.19mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.36g；0.38mmol；0.10eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。反应混合物经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.00g；45.2％)，为红色固体。HPLC：90.40％纯度。MS m/z＝464[M+H]+。(裂解正丁醇)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.5(s，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.12-7.09(m，1H)，7.01-6.97(m，6H)，3.8(s，3H)，3.7(s，1H)，3.5(s，1H)，3.3(s，1H)，3.0(s，2H)，1.9(s，1H)，1.7(s，1H)，1.43-1.16(m，11H)。
3-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.00g；1.74mmol；1.00eq.)在氨甲醇(20.00ml；407.56mmol；20.00V)中的溶液置于密封管内，在60°C加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得3-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800.00mg，82.5％)，为黄色固体。HPLC：90.50％纯度。MS m/z＝505[M+H]+。
2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向3-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800.00mg；1.49mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺(620.00mg，79.7％)，为浅褐色油。HPLC：90.50％纯度。MS m/z＝405[M+H]+。
5-(1-丙烯酰基-哌啶-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(223)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺(200.00mg；0.32mol；1.00eq.)在干DCM(4.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.08ml；0.48mmol；1.50eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后加入丙烯酰氯(0.01ml；0.16mmol；0.50eq.)处理。在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9：2)，得到5-(1-丙烯酰基-哌啶-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(22.00mg，14.6％；)，为乳白色固体。HPLC：96.93％纯度。MS m/z＝459.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.64(d，J＝8.8Hz，3H)，7.48-7.47(d，J＝3.0Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.13-7.07(m，3H)，7.03-6.99(m，4H)，6.82-6.53(m，1H)，6.13-6.00(m，1H)，5.86-5.82(t，J＝9.5Hz，1H)，5.68-5.56(m，1H)，4.39-3.81(m，2H)，3.17-3.13(m，2H)，2.59-2.56(m，1H)，1.99-1.98(d，J＝5.88Hz，1H)，1.75(s，1H)，1.47-1.43(m，2H)。
实施例208
5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-哌啶-3-基氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(215)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺(320mg；0.64mmol；1.00eq.)在干DCM(9.60ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.34ml；1.92mmol；3.00eq.)。在-10℃搅拌15分钟。然后加入(E)-丁-2-烯酰基氯(67.50mg；0.64mmol；1.00eq.)处理。在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-哌啶-3-基氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(60.00mg，19.3％)，为乳白色固体。HPLC：95.03％纯度。MS m/z＝473[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.64(m，3H)，7.47(d，J＝2.9Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.14-7.07(m，3H)，7.04-6.98(m，4H)，6.66-6.27(m，2H)，5.83-5.80(m，1H)，4.37(d，J＝11.3Hz，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.12(s，2H)，2.50(s，1H)，1.98(s，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.45(d，J＝8.40Hz，2H)。
实施例209
5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-碘-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(2.00g；3.85mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(30.00ml；15.00V)中的溶液加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.94g；4.62mmol；1.20eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.11g；0.19mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.36g；0.38mmol；0.10eq.)处理。反应混合物在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x50mL)。有机层合并，盐水溶液(1x50mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为25％乙酸乙酯：石油醚，得到5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酸甲酯(1.00g；48.0％；褐色半固体)。HPLC：95.86％纯度。MS：m/z＝520.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.76-7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.8Hz，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.12-6.97(m，6H)，5.86-5.84(d，J＝8.2Hz，1H)，4.02-4.00(d，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.78(m，3H)，3.45-3.32(m，1H)，3.32(s，1H)，2.92-2.88(m，2H)，1.39(s，9H)。
4-((5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-(4-苯氧基苯氧基)烟酸甲酯(0.90g；1.89mmol；1.00eq.)在氨甲醇(12.00ml；13.33V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g；79.0％)。HPLC：94.20％纯度。MS：m/z＝505.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.13-6.97(m，9H)，5.74-5.72(d，J＝8.3Hz，1H)，3.85-3.80(t，J＝13.0Hz，2H)，3.32(s，1H)，2.91(s，2H)，1.87-1.84(t，J＝10.1Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.25-1.19(m，2H)。
2-(4-苯氧基苯氧基)-5-(哌啶-4-基氨基)烟酰胺)
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(900.00mg；1.62mmol；1.00eq.)在DCM(9.00ml；10.00V)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(9.00ml；10.00V)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺(600mg；69.5％；浅褐色胶状物)。HPLC：75.85％纯度。MS：m/z＝405.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.60(m，2H)，7.42-7.35(m，3H)，7.13-6.97(m，10H)，3.33(S,5H)，2.96-2.93(d，J＝12.5Hz，2H)，2.58-2.55(d，J＝12.0Hz，2H)，1.86-1.83(d，J＝10.5Hz，2H)，1.26-1.21(m，3H)。
5-(1-丙烯酰基-哌啶-4-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(252)
边搅拌边向2-(4-苯氧基苯氧基)-5-(哌啶-4-基氨基)烟酰胺在DCM(10.00ml；50.00V)中的溶液加入三乙胺(0.20ml；1.12mmol；3.00eq.)和丙烯酰氯(0.03ml；0.41mmol；1.10eq.)。在上述加入完成后，反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。加入水(20mL)淬灭反应，并用DCM(2x50mL)萃取。有机层合并，用碳酸氢钠水溶液(10％，20mL)和水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经硅胶(230-400目)色谱法纯化，洗脱液为(1-2％)甲醇在二氯甲烷中的溶液，得到5-(1-丙烯酰基-哌啶-4-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(30mg，16.5％)，为浅黄色固体。HPLC：95.03％纯度。MS m/z＝459[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.64(m，3H)，7.46-7.36(m，3H)，7.13-6.79(m，8H)，6.08(d，J＝19.1Hz，1H)，5.71-5.69(m，1H)，4.35-4.22(m，1H)，4.11-4.10(m，1H)，3.80-3.33(m，3H)，2.48(s，2H)，1.23(s，2H)。
实施例210
5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(234)
边搅拌边向2-(4-苯氧基-苯氧基)-5-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺(200.00mg；0.37mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml；50.00V)加入三乙胺(0.20ml；1.12mmol；3.00eq.)和(E)-丁-2-烯酰基氯(0.04ml；0.37mmol；1.00eq.)。在上述加入完成后，反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。加入水(20mL)淬灭反应，并用DCM(2x50mL)萃取。有机层合并，用碳酸氢钠水溶液(10％，20mL)和水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经硅胶(230-400目)色谱法纯化，洗脱液为(1-2％)甲醇在二氯甲烷中的溶液。收集得到的产物馏分，真空浓缩，得到5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-烟酰胺(30.00mg，16.0％)，为浅黄色固体。HPLC：96.6％纯度。MS m/z＝473[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.63(m，3H)，7.45-7.36(m，3H)，7.13-6.98(m，7H)，6.68-6.50(m，6H)，5.75(s，1H)，4.24(d，J＝10.8Hz，1H)，3.98(d，J＝11.2Hz，1H)，3.50(s，1H)，3.23-3.17(m，3H)，1.91-1.82(m，5H)，1.22(s，2H)。
实施例211
4-叔丁氧基羰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3'] 联二吡啶基-5'-羧酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(1.50g；2.52mmol；1.00eq.)在1,4–二噁烷(30.00ml；20.00V)中的溶液加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.66g；3.03mmol；1.20eq.)和碳酸铯(1.69g；5.05mmol；2.00eq.)。反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.06g；0.13mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.24g；0.25mmol；0.10eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到4-叔丁氧基羰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(1.00g，59.1％)，为红色胶状物。HPLC：80.22％纯度。MS m/z＝538[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-8.05(d，J＝3.1Hz，1H)，7.78-7.76(t，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.09-7.04(m，4H)，6.97-6.92(m，1H)，6.87-6.79(m，3H)，3.81(s，3H)，3.62-3.59(d，J＝12.8Hz，2H)，3.31(s，1H)，2.80-2.73(m，2H)，1.80-1.78(d，J＝10.6Hz，2H)，1.54-1.51(m，2H)，1.4(s，9H)。
{5'-氨甲酰基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡 啶基-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
将4-叔丁氧基羰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(1.00g；1.53mmol；1.00eq.)在氨甲醇(20.00ml；20.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得{5'-氨甲酰基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.80g，96.4％)，为浅橙色固体。HPLC：96.10％纯度。MS m/z＝523[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.74(d，J＝3.1Hz，1H)，7.75-7.72(m，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.10-7.08(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.87-6.82(m，3H)，3.61-3.56(m，2H)，3.4(s，2H)，2.77-2.72(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.4(s，9H)。
4-氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基- 5'-羧酸酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向{5'-氨甲酰基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(800.00mg；1.44mmol；1.00eq.)在DCM(0.92ml；14.41mmol；10.00eq.)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(3.60ml；14.41mmol；10.00eq.)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4-氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(600.00mg，79.7％)，为浅褐色油。HPLC：96.10％纯度。MS m/z＝423[M+H]+。
4-丙烯酰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二 吡啶基-5'-羧酸酰胺(212)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向4-氨基-6'-(4-苯氧基-苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(350.00mg；0.70mmol；1.00eq.)在干DCM(10.50ml；30.00V)中的溶液滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.37ml；2.10mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃和氮气气氛下搅拌15分钟。然后加入丙烯酰氯(0.06ml；0.77mmol；1.10eq.)。反应混合物在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到4-丙烯酰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(192.00mg，55.8％)，为乳白色固体。HPLC：95.35％纯度。MS m/z＝477[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07-8.06(d，J＝7.68Hz，1H)，7.94-7.93(d，J＝3.08Hz，1H)，7.76-7.74(m，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.12(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.24-6.17(m，1H)，6.10-6.05(m，1H)，5.59-5.56(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.62-3.60(d，J＝12.68Hz，2H)，2.83-2.80(t，J＝10.84Hz，2H)，1.86-1.84(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)。
实施例212
4-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H- [1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(214)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向4-氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(400.00mg；0.77mmol；1.00eq.)在干DCM(12.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.40ml；2.30mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后加入(E)-丁-2-烯酰基氯(80.78mg；0.77mmol；1.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到4-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(213.00mg，55.1％)，为白色固体。HPLC：97％纯度。MS m/z＝491[M+H]+。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.93(m，1H)，7.84-7.83(d，J＝7.72Hz，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.11-7.08(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.87-6.87(m，2H)，6.80-6.57(m，1H)，5.88-5.86(d，J＝16.96Hz，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.62-3.59(m，2H)，2.82-2.79(t，J＝11.48Hz，2H)，1.84-1.76(m，5H)，1.54-1.44(m，2H)。
实施例213
5-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲 酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(2.00g；4.01mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(40.00ml；20.00V)中的溶液加入吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.91g；4.81mmol；1.20eq.)和碳酸铯(2.69g；8.01mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.10g；0.20mmol；0.05eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温，物经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥。有机溶剂在真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到5-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯(1.20g，44.9％)，为红色胶状物。HPLC：78.57％纯度。MS m/z＝524[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.70(dd，J＝3.3，-5.7Hz，1H)，7.42-7.31(m，1H)，7.21-7.20(d，J＝6.7Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.96-6.91(m，3H)，4.15-4.13(m，1H)，3.8(s，3H)，3.51-3.32(m，3H)，3.08-3.04(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.93-1.86(m，1H)，1.4(s，9H)。
(1-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨 基甲酸叔丁酯
将5-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯(1.20g；1.80mmol；1.00eq.)在氨甲醇(36.00ml；30.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时，然后冷却至室温。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得(1-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.90g，91.0％)，为黄色固体。HPLC：93.5％纯度。MS m/z＝509[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.7(s，2H)，7.58-7.57(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.21-7.19(d，J＝6.6Hz，1H)，7.1(s，1H)，6.96-6.92(m，4H)，6.85-6.79(m，3H)，4.2(s，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.37-3.24(m，2H)，3.07-3.03(m，1H)，2.1(s，1H)，1.88-1.87(d，J＝5.6Hz，1H)，1.4(s，9H)。
5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向(1-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(800.00mg；1.45mmol；1.00eq.)在DCM(8.00ml；10.00V)中的溶液滴加入4N HCl在1,4-二噁烷(4.00ml；5.00V)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(0.60g，93.0％)，为浅褐色胶状物。HPLC：84.04％纯度。MS m/z＝409[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.70(m，2H)，7.55-7.54(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.30-7.29(d，J＝3.2Hz，1H)，7.1(S,4H)，6.96-6.91(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，3.6(s，1H)，3.42-3.24(m，3H)，2.9(s，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)。
5-(3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(219)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(300.00mg；0.67mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.36ml；2.02mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入丙烯酰氯(0.05ml；0.67mmol；1.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，得到5-(3-丙烯酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(155.00mg，47.6％)，为乳白色固体。HPLC：95.50％纯度。MS m/z＝463[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.72-7.71(d，J＝2.6Hz，2H)，7.60-7.59(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.09(S,4H)，6.97-6.92(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)，6.25-6.18(m，1H)，6.12-6.07(dd，J＝17.1,2.4Hz，1H)，5.60-5.57(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，3.55-3.51(m，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.30(s，1H)，3.14-3.10(dd，J＝9.82,4.16Hz，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)。
实施例214
5-[3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟 酰胺(221)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向在干DCM(10.50ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.36ml；2.02mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.07ml；0.63mmol；1.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9：1)，得到5-[3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(155.00mg，49.6％)，为乳白色固体。HPLC：96.26％纯度。MSm/z＝477[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.16(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.59-7.58(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.35-7.34(d，J＝3.1Hz，1H)，7.09(S,4H)，6.97-6.92(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)，6.65-6.59(dd，J＝11.1，6.9Hz，1H)，5.91-5.87(dd，J＝15.3，1.6Hz，1H)，4.45-4.41(m，1H)，3.54-3.50(m，1H)，3.40-3.38(m，2H)，3.11-3.08(dd，J＝9.78，4.20Hz，1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)，1.78-1.76(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H)。
实施例215
叔丁氧基羰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联 二吡啶基-5'-羧酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(1.50g；2.77mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(30.00ml；20.00V)中的溶液加入哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.72g；3.33mmol；1.20eq.)和碳酸铯(1.86g；5.55mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.07g；0.14mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.26g；0.28mmol；0.10eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温并经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到叔丁氧基羰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(1.20g，60.3％)，为黄色固体。HPLC：74.91％纯度。MS m/z＝538[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-8.02(d，J＝4.3Hz，2H)，7.77-7.76(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.09-7.06(m，4H)，6.97-6.91(m，2H)，6.86-6.79(m，2H)，3.8(s，3H)，3.54-3.48(m，3H)，2.74-2.59(m，2H)，1.81-1.72(m，1H)，1.6(s，1H)，1.4(s，9H)。
(1-(5-氨甲酰基-6-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔 丁酯
将3-叔丁氧基羰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸甲酯(1.20g；1.67mmol；1.00eq.)在氨甲醇(20.00ml；16.67V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得(1-(5-氨甲酰基-6-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，96.8％)，为黄色固体。HPLC：94.60％纯度。MS m/z＝523[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.89(d，J＝3.1Hz，1H)，7.76-7.70(m，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.16-7.11(m，2H)，7.10-7.08(m，2H)，6.97-6.90(m，2H)，6.87-6.80(m，2H)，3.56-3.47(m，3H)，2.70-2.65(m，1H)，2.57(s，1H)，1.81-1.72(m，2H)，1.56-1.54(m，1H)，1.38(s，10H)。
3-氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基- 5'-羧酸酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向{5'-氨甲酰基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(900.00mg；1.62mmol；1.00eq.)在DCM(9.00ml；10.00V)中的滴溶液加入4N HCl在1,4-二噁烷(9.00ml；10.00)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得3-氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(800.00mg，83.4％)，为浅褐色胶状物。LCMS：71.3％纯度。MS m/z＝423[M+H]+。
3-丙烯酰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二 吡啶基-5'-羧酸酰胺220)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向3-氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(200.00mg；0.34mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.18ml；1.01mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入丙烯酰氯(0.03ml；0.37mmol；1.10eq.)。反应混合物在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经快速硅胶(60-120目)色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9：1)，获得3-丙烯酰基氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(25.00mg，14.9％)，为乳白色固体。HPLC：95.76％纯度。MS m/z＝477[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.93-7.92(d，J＝3.1Hz，1H)，7.75-7.74(dd，J＝9.6，6.2Hz，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.11-7.08(m，2H)，6.97-6.93(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.28-6.22(dd，J＝17.1,10.0Hz，1H)，6.12-6.07(dd，J＝17.1,2.2Hz，1H)，5.60-5.57(dd，J＝10.06，2.28Hz，1H)，3.87-3.85(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.48-3.45(m，1H)，2.84-2.79(t，J＝9.84Hz，1H)，2.67-2.64(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.46-1.43(m，1H)。
实施例216
3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H- [1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(222)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向3-氨基-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(200.00mg；0.38mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.18ml；1.01mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(39.63mg；0.38mmol；1.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，获得3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-6'-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联二吡啶基-5'-羧酸酰胺(50.00mg，26.4％)，为乳白色固体。HPLC：97.18％纯度。MS m/z＝491[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.89(d，J＝5.0Hz，2H)，7.76-7.74(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，6.97-6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.62(dd，J＝15.2,6.9，Hz，1H)，5.95-5.90(dd，J＝15.3，1.6Hz，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.56-3.46(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，1.83-1.75(m，5H)，1.63-1.55(m，1H)，1.44-1.41(m，1H)。
实施例217
5-{6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-甲氧基羰基-吡啶-3-基}-六氢-吡咯并[3, 4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(1.50g；2.77mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(30.00ml；20.00V)中的溶液加入六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.77g；3.33mmol；1.20eq.)和碳酸铯(1.86g；5.55mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.07g；0.14mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.13g；0.14mmol；0.05eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到5-{6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-甲氧基羰基-吡啶-3-基}-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.20g，72.4％)，为橙色固体。HPLC：80.53％纯度。MS m/z＝550[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.43(m，1H)，7.40-7.08(m，2H)，7.07-6.99(m，4H)，6.99-6.91(m，1H)，6.84-6.78(m，2H)，4.00(s，3H)，3.53-3.43(m，4H)，3.21-3.15(m，4H)，0.00(s，9H)。
5-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-六氢-吡咯并[3,4- c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将5-{6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-甲氧基羰基-吡啶-3-基}-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.20g；1.99mmol；1.00eq.)在氨甲醇(24.00ml；20.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得5-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.90g，79.0％)，为黄色固体。HPLC：98.70％纯度。MS m/z＝535.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝2.8Hz，2H)，7.59-7.58(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.08(S,4H)，6.96-6.92(m，1H)，3.52-3.51(d，J＝4.4Hz，2H)，3.45-3.41(m，2H)，3.19-3.14(m，4H)，1.38(s，9H)。
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向5-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.90g；1.57mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的滴溶液加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-烟酰胺(0.80g，92.2％)，为褐色油。HPLC：73.65％纯度。MS m/z＝435.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(bs，2H)7.65-7.64(d，J＝3.1Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.12-7.07(m，4H)，6.97-6.92(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)，3.39-3.32(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.82(s，2H)，2.66-2.62(m，2H)。
5-[5-((E)-丁-2-烯酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[4-(3-氟-苯氧 基)-苯氧基]-烟酰胺(235)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-烟酰胺(400.00mg；0.84mmol；1.00eq.)在干DCM(8.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.45ml；2.53mmol；3.00eq)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.06ml；0.67mmol；0.80eq.)。反应混合物在-10℃搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，获得5-[5-((E)-丁-2-烯酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(100.00mg，23.2％)，为浅黄色固体。HPLC：98.44％纯度。MS m/z＝503.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.719-7.711(d，J＝3.0Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.11-7.06(m，4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.68-6.63(m，1H)，6.26-6.22(d，J＝15.0Hz，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.49-3.44(m，3H)，3.29(s，1H)，3.20-3.17(m，2H)，3.11-3.08(m，1H)，2.99-2.98(m，1H)，1.82-1.80(m，3H)。
实施例218
5-(5-丙烯酰基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧 基]-烟酰胺(238)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-烟酰胺(400.00mg；0.66mmol；1.00eq.)在干DCM(12.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.35ml；1.97mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入丙烯酰氯(0.05ml；0.66mmol；1.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9.5：0.5)，获得5-(5-丙烯酰基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(120.00mg，36.7％)，为浅黄色固体。HPLC：94.57％纯度。MS m/z＝485.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.57(d，J＝1.2Hz，2H)，7.573-7.570(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.13-6.98(m，7H)，6.57-6.50(dd，J＝16.7，10.3Hz，1H)，6.16-6.09(m，1H)，5.68-5.62(m，1H)，3.69-3.66(t，J＝7.0Hz，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.38-3.32(m，3H)，3.27-3.22(m，2H)，2.00-1.94(m，3H)，1.90-1.85(m，1H)。
实施例219
5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲 酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(1.50g；2.77mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(22.50ml；15.00V)中的溶液加入3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.63g；3.33mmol；1.20eq.)。反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.08g；0.14mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(261.77mg；0.28mmol；0.10eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取反应物。有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为25％乙酸乙酯：石油醚，得到5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯(1.00g，67.0％)，为褐色半固体。HPLC 94.57％纯度。MS m/z＝524.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.76(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50-7.37(m，2H)，7.07-7.00(m，4H)，6.95-6.91(m，1H)，6.84-6.78(m，2H)，6.20-6.19(d，J＝6.7Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.79(s，3H)，3.53(s，1H)，3.32(s，1H)，3.11-3.06(m，2H)，2.11(s，1H)，1.76-1.75(d，J＝6.20Hz，1H)，1.39(s，9H)。
3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯
将5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)苯氧基]-烟酸甲酯(1.00g；1.88mmol；1.00eq.)在氨甲醇(30.00ml；30.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.80g，82.0％；黄色固体)。HPLC：98.16％纯度。MS m/z＝453[M+H]+(裂解正丁醇)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.62(m，2H)，7.62-7.39(m，3H)，7.12-7.06(m，4H)，6.97-6.92(m，1H)，6.84-6.79(m，2H)，6.07-6.06(d，J＝6.8Hz，1H)，4.72(s，1H)，3.38-3.32(m，3H)，3.08(s，1H)，2.32(s，1H)，1.88(s，1H)，1.39(s，9H)。
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800.00mg；1.55mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的滴溶液加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺(600.00mg，76.8％)，为澄清无色液体。HPLC 65.45％纯度。MS m/z＝409[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.43(m，2H)，7.42-7.37(m，4H)，7.11-7.08(m，5H)，7.06-6.34(m，3H)，5.91-5.90(d，J＝6.6Hz，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.63(s，1H)，3.02(s，1H)，2.88-2.32(m，3H)，1.53-1.52(d，J＝5.1Hz，1H)。
5-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(253)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺(200.00mg；0.45mmol；1.00eq.)在干DCM(4.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.24ml；1.35mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入丙烯酰氯(0.05ml；0.66mmol；1.00eq.)，反应混合物在-10℃搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9：1)，获得5-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(30.00mg，13.8％)，为浅褐色固体。HPLC：95.45％纯度。MS m/z＝463[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.47(m，3H)，7.46-7.39(m，1H)，7.12-7.07(m，5H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85-6.79(m，2H)，6.58(d，J＝10.3Hz，1H)，6.16-6.08(m，2H)，5.66(t，J＝12.8Hz，1H)，3.66(d，J＝9.2Hz，3H)，3.32-3.15(m，2H)，2.49-1.23(m，2H)。
实施例220
5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟 酰胺(229)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(吡咯烷-3-基氨基)-烟酰胺(500.00mg；1.12mmol；1.00eq.)在干DCM(10.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.59ml；3.36mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟。然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.08ml；0.90mmol；0.80eq.)。反应混合物在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，洗脱液为DCM：甲醇(9：1)，获得5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(100.00mg；0.21mmol；18.4％)，为浅褐色固体。HPLC：94.73％纯度。MS m/z＝477[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，2H)，7.64-7.63(t，J＝2.8Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.12-7.06(m，4H)，6.97-6.92(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)，6.70-6.63(m，1H)，6.29-6.25(d，J＝16.3Hz，1H)，6.12-6.06(dd，J＝16.7，6.9Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.86-3.42(m，4H)，2.21-2.07(m，1H)，1.91-1.76(m，4H)。
实施例221
5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(1.50g；2.77mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(30.00ml；20.00V)中的溶液加入3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.72g；3.33mmol；1.20eq.)和碳酸铯(1.86g；5.55mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入BrettPhos(0.08g；0.14mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.26g；0.28mmol；0.10eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥。残留物经快速硅胶色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯(1.30g，73.1％)，为红色固体。HPLC：83.85％纯度。MS m/z＝552[M+H]+。
3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔 丁酯
将5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯(1.30g；2.19mmol；1.00eq.)在氨甲醇(20.00ml；407.56mmol；15.38V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.10g；75.1％)，为黄色固体。HPLC：78.04％纯度。MS m/z＝523[M+H]+。
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺)
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向3-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g；1.49mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的滴溶液加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺(500.00mg，52.7％)，为浅褐色油。HPLC：66.40％纯度。MS m/z＝423.30[M+H]+。
1'-丙烯酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,3'] 联二吡啶基-5-羧酸酰胺(251)
边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺(200.00mg；0.31mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml；50.00V)中的溶液滴加入三乙胺(0.17ml；0.94mmol；3.00eq.)和丙烯酰氯(0.03ml；0.35mmol；1.10eq.)。待上述加入完成后，反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。加入水(20mL)淬灭反应，并用DCM(2x50mL)萃取。有机层合并，用碳酸氢钠水溶液(10％，20mL)和水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经硅胶(230-400mesh)柱色谱法纯化，洗脱液为(1-2％)甲醇在二氯甲烷中的溶液。得到的产物馏分合并，真空浓缩，获得1'-丙烯酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氢-[3,3']联二吡啶基-5-羧酸酰胺(30.00mg，20.2％)，为浅黄色固体。HPLC：96.61％纯度。MS m/z＝477[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.69(d，J＝17.1Hz，3H)，7.48-7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.10-7.07(m，3H)，6.96-6.92(m，1H)，6.85-6.59(m，3H)，6.12-5.99(m，1H)，5.88-5.83(d，J＝17.4Hz，1H)，5.68-5.56(m，1H)，4.39-3.81(m，2H)，3.15(s，2H)，2.22(s，1H)，1.98(s，1H)，1.76(s，1H)，1.47-1.43(m，2H)。
实施例222
(E)-5-((1-(丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)烟酰胺 (231)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-3-基氨基)-烟酰胺(550.00mg；0.84mmol；1.00eq.)在干DCM(16.50ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.22ml；1.26mmol；1.50eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(44.33mg；0.42mmol；0.50eq.)处理。反应混合物在-10℃搅拌多30分钟。待反应完成后(通过TLC和LC/MS监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC(SUNFIRE C8柱(30x250)，10μm；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：乙腈；流速：20ml/min)纯化。合并产物馏分，浓缩。残留物用DCM(25mL)稀释，NaHCO3水溶液(20ml)、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。用Genevac蒸发器干燥得到的粘性固体12小时，获得5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-哌啶-3-基氨基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(65.00mg，15.5％；)，为浅黄色固体。HPLC98.18％纯度。MS m/z＝491.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.48(m，3H)，7.47-7.37(m，2H)，7.13-7.06(m，4H)，6.97-6.92(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)，6.68-6.27(m，2H)，5.84-5.74(m，1H)，4.39-3.80(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，2.50(s，1H)，1.98(s，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.46-1.39(m，2H)。
实施例223
5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(1.50g；2.77mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(22.50ml；15.00V)中的溶液加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.68g；3.33mmol；1.20eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.08g；0.14mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.26g；0.28mmol；0.10eq.)处理。反应混合物在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温。加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x50mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为25％乙酸乙酯：石油醚，得到5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酸甲酯(850.00mg，33.4％)，为褐色半固体。HPLC：58.60％纯度。MS m/z＝537.70[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝3.0Hz，1H)，7.49-7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.07-6.91(m，5H)，6.83-6.78(m，2H)，5.89-5.87(d，J＝8.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.42(s，2H)，1.87-1.85(d，J＝9.8Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.25-1.17(m，3H)。
4-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔 丁酯
将4-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(900.00mg；0.98mmol；1.00eq.)在氨甲醇(12.00ml；13.33V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得4-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600.00mg，80.4％)。HPLC 68.75％纯度。MS m/z＝466.70[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.63(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，7.11-7.06(m，3H)，6.97-6.92(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，5.75-5.73(d，J＝8.3Hz，1H)，3.85-3.82(d，J＝12.7Hz，2H)，3.42(s，1H)，1.87-1.85(d，J＝10.0Hz，1H)，1.39(s，9H)，1.23-1.20(m，3H)。
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向4-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g；1.08mmol；1.00eq.)在DCM(6.00ml；10.00V)中的滴溶液加入4N HCl在1,4-二噁烷(6.00ml；10.00V)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺(0.50g，54.8％)，为浅褐色胶状物。HPLC：68.75％纯度。MS m/z＝423.0[M+H]+。
5-(1-丙烯酰基-哌啶-4-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(228)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺(200.00mg；0.24mmol；1.00eq.)在干DCM(6.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.13ml；0.71mmol；3.00eq)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后滴加入丙烯酰氯(0.02ml；0.24mmol；1.00eq.)处理。反应混合物在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC和LC/MS监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC(SUNFIRE C8柱(30x250)，10μm；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：乙腈；流速：20ml/min)纯化。合并产物馏分，浓缩。残留物用DCM(25mL)稀释，NaHCO3水溶液(20ml)、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。用Genevac蒸发器干燥得到的黄色粘性固体12小时，获得5-(1-丙烯酰基-哌啶-4-基氨基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(17.00mg；14.7％)，为浅黄色固体。HPLC：97.08％纯度。MS m/z＝477[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.64(m，3H)，7.45-7.37(m，2H)，7.12-7.06(m，4H)，6.96-6.93(dd，J＝7.2，0.7Hz，1H)，6.86-6.79(m，3H)，6.10-6.06(dd，J＝16.7，2.4Hz，1H)，5.78-5.76(d，J＝8.3Hz，1H)，5.67-5.64(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.26-4.23(d，J＝13.1Hz，1H)，4.00-3.96(d，J＝14.1Hz，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.25-3.19(t，J＝11.40Hz，1H)，2.94-2.88(t，J＝11.16Hz，1H)，1.92(s，2H)，1.24(d，J＝13.76Hz，2H)。
实施例224
5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰 胺(230)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺(300.00mg；0.54mmol；1.00eq.)在干DCM(9.00ml；30.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.29ml；1.62mmol；3.00eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(56.91mg；0.54mmol；1.00eq.)处理。反应混合物在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC(SUNFIREC8柱(30x250)，10μm；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：乙腈；流速：20ml/min)纯化。合并产物馏分，浓缩。残留物用DCM(25mL)稀释，NaHCO3水溶液(20ml)、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。用Genevac蒸发器干燥得到的黄色粘性固体12小时，获得5-[1-((E)-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(15.00mg，5.6％)，为浅黄色固体。HPLC 97.99％纯度。MS m/z＝491[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.64(m，3H)，7.45-7.39(m，2H)，7.12-7.06(m，4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.68-6.63(m，1H)，6.53-6.49(dd，J＝14.9，1.6Hz，1H)，5.77-5.75(d，J＝8.3，Hz，1H)，4.24-4.22(d，J＝11.4Hz，1H)，3.99-3.96(d，J＝12.5Hz，1H)，3.52-3.49(d，J＝8.36Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.90-2.84(m，1H)，1.91(s，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.2(s，3H)。
实施例225
7-(6-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-碘-烟酸甲酯(1.50g；2.77mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(20.00ml；20.00V)中的溶液加2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.82g；3.33mmol；1.20eq.)和碳酸铯(1.86g；5.55mmol；2.00eq.)。得到的反应混合物脱氮气20分钟，再加入二环己基-(2’,6’-二异丙氧基-二苯基-2-基)-磷烷(0.07g；0.14mmol；0.05eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.13g；0.14mmol；0.05eq.)处理。反应混合物置于密封管内，在100℃加热16小时。待反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用水(1x50mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(60-120目)纯化，洗脱液为(3：7)乙酸乙酯：石油醚，得到7-{6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-甲氧基羰基-吡啶-3-基}-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.70g；；26.8％)，为褐色半固体。HPLC：59.74％纯度。MS：m/z＝563.70[M+H]+。
7-(5-氨甲酰基-6-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬 烷-2-羧酸叔丁酯
将7-{6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-5-甲氧基羰基-吡啶-3-基}-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.70g；0.74mmol；1.00eq.)在氨甲醇(14.00ml；20.00V)中的溶液置于密封管内，在60℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。待反应完成后，真空浓缩反应混合物，获得7-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.50g；99.6％)，为白色固体。HPLC：81.12％纯度。MS：m/z＝493.70[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(bs，1H)，7.57-7.37(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.08(S,4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.82-6.78(m，2H)，3.36-3.32(m，4H)，3.22-3.20(m，4H)，1.98-1.93(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.38(s，9H)。
2-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)-5-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺
在室温和氮气气氛下，边搅拌边向7-{5-氨甲酰基-6-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(400.00mg；0.69mmol；1.00eq.)在DCM(10.00ml)中的滴溶液加入4N HCl在1,4-二噁烷(10.00ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌5小时。待反应完成后，混合物在减压下浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，并用DCM/15％甲醇(3x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(60-120目)纯化，洗脱液是DCM：MeOH(9.5：0.5)，获得5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(0.30g；44.4％；浅褐色油)。HPLC：45.50％纯度。MS：m/z＝449.30[M+H]+。
(E)-5-(7-(丁-2-烯酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯 氧基)烟酰胺(232)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(150.00mg；0.15mmol；1.00eq.)在干DCM(3.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.04ml；0.23mmol；1.50eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后滴加入(E)-丁-2-烯酰基氯(0.01ml；0.08mmol；0.50eq)处理。反应混合物在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC(SUNFIRE C8柱(30x250)，10μm；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：乙腈；流速：20ml/min)纯化。合并产物馏分，浓缩，残留物用DCM(25mL)稀释。DCM溶液用NaHCO3水溶液(20ml)、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。用Genevac蒸发器干燥得到的黄色粘性固体12小时，获得5-[7-((E)-丁-2-烯酰基)-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(15.00mg；18.8％)，为浅黄色固体。HPLC：99.70％纯度MS：m/z＝517.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，2H)，7.58-7.57(t，J＝2.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.08(S,4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.70-6.63(m，1H)，6.29-6.21(m，1H)，3.65-3.62(t，J＝7.0Hz，1H)，3.52-3.45(m，3H)，3.38-3.32(m，2H)，3.26-3.22(m，3H)，1.97-1.94(m，3H)，1.89-1.79(m，4H)。
实施例226
5-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯氧基)烟酰 胺(233)
在-10℃和氮气气氛下，边搅拌边向5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(150.00mg；0.15mmol；1.00eq.)在干DCM(3.00ml；20.00V)中的溶液滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.04ml；0.23mmol；1.50eq.)。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后滴加入丙烯酰氯(0.01ml；0.08mmol；0.50eq.)处理。反应混合物在-10℃继续搅拌30分钟。待反应完成后(通过TLC监测)，加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(1x20mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC(SUNFIRE C8柱(30x250)，10μm；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：乙腈；流速：20ml/min)纯化。合并产物馏分，浓缩，残留物用DCM(25mL)稀释，用NaHCO3水溶液(20ml)、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。用Genevac蒸发器干燥得到的黄色粘性固体12小时，获得5-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-烟酰胺(15.00mg)，为浅黄色固体。HPLC：98.06％纯度。MS：m/z＝503.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.57(dd，J＝3.0，1.2，Hz，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.08(S,4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.62-6.51(m，1H)，6.16-6.09(m，1H)，5.68-5.62(m，1H)，3.69-3.66(t，J＝7.1Hz，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.44-3.23(m，5H)，2.00-1.95(m，3H)，1.90-1.85(m，1H)。
实施例227
流程19
4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-羧酰胺)：
在配有磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，将4-羟基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-羧酸(12g，64.45mmol，1.00eq.)悬于亚硫酰氯(120mL)中。得到的溶液在80℃搅拌18小时，然后减压浓缩，获得酸性氯化物中间体。
将上述酸性氯化物中间体溶解在二噁烷(10mL)中，0℃下把该溶液缓慢地滴加入NH3.H2O(100mL)中。出现沉淀，过滤收集固体，该固体在红外线干燥器干燥，得到8g(61％)4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-羧酰胺，为白色固体。
2-(甲基硫烷基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺：
在配有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中，将4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-羧酰胺(4.50g，22.10mmol，1.00eq.)溶解在45mL N,N-二甲基甲酰胺中。室温下边搅拌边向该溶液加入4-苯氧基苯酚(4.11g，22.07mmol，1.00eq.)和Cs2CO3(14.40g，44.20mmol，2.00eq.)。得到的溶液在50℃搅拌3小时。然后加入50mL水淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为甲醇在二氯甲烷中的溶液(1％-15％梯度)，获得3g(38％)2-(甲基硫烷基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺，为白色固体。
2-甲磺酰基-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺
在配有磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，2-(甲基硫烷基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(2.00g，5.66mmol，1.00eq.)溶解在200mL二氯甲烷中。0℃下边搅拌边向该溶液加入mCPBA(2.44g，14.14mmol，2.50eq.)。反应混合物室温搅拌16小时。加入碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得2g(92％，粗产率)2-甲磺酰基-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺，为白色固体。
方法19A
3-[[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
在配有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中，将2-甲磺酰基-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(500mg，1.3mmol，1.00eq.)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中。室温下边搅拌边向该溶液加入3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg，1.9mmol，1.50eq.)和DIEA(260mg，2.0mmol，1.60eq.)。得到的溶液在100℃搅拌2小时。然后加入50mL水淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为甲醇在二氯甲烷中的溶液(1％-15％梯度)，获得463mg(二步法的产率：61％)3-[[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。
方法19B
4-(4-苯氧基苯氧基)-2-[(哌啶-3-基)氨基]嘧啶-5-羧酰胺：
在配有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，将3-[[5-氨甲酰基-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.28mmol，1.00eq.)溶解在氯化氢在甲醇中液的溶(4N，10mL)中。得到的混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，获得120mg(粗产率)4-(4-苯氧基苯氧基)-2-[(哌啶-3-基)氨基]嘧啶-5-羧酰胺，为黄色固体。
方法19C
2-[(1-氰基哌啶-3-基)氨基]-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺(239)
在配有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，将4-(4-苯氧基苯氧基)-2-[(哌啶-3-基)氨基]嘧啶-5-羧酰胺(50mg，0.12mmol，1.00eq.)溶解在二氯甲烷(4mL)和水(1mL)中。室温下边搅拌边向该溶液加入溴化氰(19.6mg，0.19mmol，1.50eq.)和碳酸氢钠(41mg，0.49mmol，4.00eq.)。得到的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(3x5mL)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18OBD，19x150mm，5μm；流动相：乙腈的水溶液(含10mM NH4HCO3)；方法：30％至75％梯度，8分钟)纯化。产物馏分合并，冻干，获得40mg(75％)2-[(1-氰基哌啶-3-基)氨基]-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺，为乳白色固体。HPLC：99.3％纯度。MS：m/z＝431.1[M+H]+。VT 1HNMR(300MHz，DMSO-d6，353K，ppm)：δ8.68(s，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.29-7.23(m，2H)，7.15-7.02(m，7H)，3.55(br s，1H)，3.32-3.18(m，2H)，2.92-2.84(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)。
实施例228
2-([2-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰 胺(242)
采用2-甲磺酰基-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺、6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯、HCl在甲醇(4N)中的溶液和溴化氰，依据方法19A、19B和19C的程序制备2-([2-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基)-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-5-羧酰胺17mg(8％)。HPLC：99.0％纯度。MS：m/z＝443.1[M+H]+。VT 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，353K，ppm)：δ8.64(s，1H)，7.55(br s，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.25-7.14(m，2H)，7.08-7.02(m，7H)，4.06-4.00(m，4H)，3.95(m，1H)，2.36(br s，2H)，2.11-2.09(m，2H)。
实施例229
流程20
方法20A
5-碘-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯：
在配有磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，氮气气氛下将2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸甲酯(5.00g，16.81mmol，1.00eq.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中。室温下边搅拌边向该溶液加入4-苯氧基苯酚(3.13g，16.81mmol，1.00eq.)和碳酸钾(4.65g，33.65mmol，2.00eq.)。得到的混合物在90℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入150mL水淬灭反应。出现沉淀，过滤收集固体，在100℃和减至下烘箱中干燥，获得5g(65％)-碘-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯，为白色固体。
方法20B
5-([1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基)-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸 甲酯：
在配有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，将5-碘-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯(447.00mg，1.00mmol，1.00eq.)溶解在5mL二噁烷中。室温和氮气气氛下边搅拌边向该溶液加入3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(223.39mg，1.20mmol，1.20eq.)、Pd2(dba)3.CHCl3(51.73mg，0.05mmol)、RuPhos(46.64mg，0.10mmol，0.10eq.)和Cs2CO3(651.31mg，2.00mmol，2.00eq.)。得到的混合物脱氮气5分钟，然后在90℃搅拌16小时。反应混合物用20mL水稀释，乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(5％-30％梯度)，获得70mg(13％)5-([1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基)-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯，为褐色油。
方法20C
3-[[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
在配有磁性搅拌棒的10mL密封管中，室温下将5-([1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基)-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯(70mg，0.14mmol，1.00eq.)溶解在氨甲醇溶液(10％，2mL)中。得到的溶液在50℃搅拌16小时。反应混合物减压浓缩后，得到55mg(77％，粗产率)3-[[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。
5-[(1-氰基吡咯烷-3-基)氨基]-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺(243)
采用3-[[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法19B和19C的程序制备5-[(1-氰基吡咯烷-3-基)氨基]-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺30mg(65％)。HPLC：99.4％纯度。MS：m/z＝416.1[M+H]+。H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.71-7.68(m，2H)，7.64(s，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.14-6.99(m，7H)，6.12(d，J＝6.6Hz，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.56-3.43(m，2H)，3.20-3.16(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)；1.86-1.85(m，1H)。
实施例230
5-[(1-氰基哌啶-4-基)氨基]-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺(246)
采用5-碘-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯、氨甲醇溶液(10％)、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法20B、20C、19B和19C的程序制备5-[(1-氰基哌啶-4-基)氨基]-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺30mg(51％)。HPLC：99.4％纯度。MS：m/z＝430.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.70-7.67(m，3H)，7.50(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.16-7.08(m，3H)，7.03-6.99(m，4H)，5.86(d，J＝6.6Hz，1H)，3.52-3.41(m，2H)，3.27-3.24(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.62-1.60(m，1H)，1.39-1.37(m，1H)。
实施例231
5-[(1-氰基哌啶-3-基)氨基]-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺(247)
采用5-碘-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯、3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯、氨甲醇溶液(10％)、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法20B、20C、19B和19C的程序制备5-[(1-氰基哌啶-3-基)氨基]-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺(20mg)(62％)。HPLC：99.8％纯度。MS：m/z＝430.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.73-7.64(m，3H)，7.46-7.45(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.14-6.99(m，7H)，5.82(d，J＝6.6Hz，1H)，3.42-3.39(m，3H)，3.17-3.11(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.46-1.42(m，2H)。
实施例232
5-[(1-氰基吡咯烷-3-基)氨基]-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯氧基]吡啶-3-羧酰胺 (250)
采用2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸甲酯、4-(2,4-二氟苯氧基)苯酚、3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯、氨甲醇溶液(10％)、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法20A、20B、20C、19B和19C的程序制备5-[(1-氰基吡咯烷-3-基)氨基]-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯氧基]吡啶-3-羧酰胺20mg(19％)。HPLC：99.0％纯度。MS：m/z＝452.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.69-7.67(m，2H)，7.61(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.08-7.05(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，6.11-6.10(s，1H)，4.03(br s，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.53-3.38(m，2H)，3.17-3.15(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.82-1.81(m，1H)。
实施例233
流程21
2,5-二氯吡啶-3-羧酰胺
在配有磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，0℃下将2,5-二氯吡啶-3-羧酸(10.00g，52.08mmol，1.00eq.)溶解在60mL二氯甲烷中。0℃下在25分钟内边搅拌边向该溶液滴加入草酰氯(6.61g，52.08mmol，1.00eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(0.56mL)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩，获得酸性氯化物中间体。
将上述酸性氯化物中间体溶解在二噁烷(10mL)中，0℃下把该溶液缓慢地滴加入NH3.H2O(100mL)中。得到的混合物在0℃下搅拌10分钟。出现沉淀，过滤收集固体，该固体在红外线干燥器干燥，得到9.6g(94％)2,5-二氯吡啶-3-羧酰胺，为乳白色固体。
方法21A
5-氯-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺
在配有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中，将2,5-二氯吡啶-3-羧酰胺(2.00g，10.47mmol，1.00eq.)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中。边搅拌边向该溶液加入4-苯氧基苯酚(2.05g，11.01mmol，1.10eq.)和Cs2CO3(7.51g，23.05mmol，2.20eq.)。得到的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用5mL水稀释，乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(5％-45％梯度)，获得2.95g(83％)5-氯-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺，为白色固体。
方法21B
4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
在配有磁性搅拌棒的30mL微波小瓶中，将5-氯-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺(100.00mg，0.29mmol，1.00eq.)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(108.89mg，0.35mmol，1.20eq.)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(23.97mg，0.03mmol，0.10eq.)和Cs2CO3(210.35mg，0.65mmol，2.20eq.)与二噁烷(2mL)和水(0.2mL)混合。得到的混合物用140℃微波辐射3小时。反应混合物用5mL水稀释，乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(5％-45％梯度)，获得4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色固体。
方法21C
4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在配有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中，将4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(623.00mg，1.28mmol，1.00eq.)溶解在甲醇(10mL)中。氮气气氛下边搅拌边向该溶液加入4Pd/C(271.97mg，2.56mmol，2.00eq.)。然后，圆底烧瓶抽空，充入氢气。该步骤重复三次。反应混合物在室温和氢气存在下搅拌1.5小时。用硅藻土垫过滤悬液，滤液在减压下浓缩，获得434mg(69％，粗产率)4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。
5-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺(244)
采用4-[5-氨甲酰基-6-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法19B和19C的程序制备5-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺30mg(19％)。HPLC：99.4％纯度。MS：m/z＝415.0[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.11-8.10(m，1H)，8.05-8.04(m，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.43-7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.21-7.17(m，3H)，7.14-7.02(m，4H)，3.48-3.44(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.78(m，1H)，1.79-1.69(m，4H)。
实施例234
5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺(245)
采用5-氯-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺、3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯、Pd/C、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法21B、21C、19B和19C的程序制备5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)吡啶-3-羧酰胺25mg(13％)。HPLC：98.3％纯度。MS：m/z＝401.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.15-8.09(m，2H)，7.80-7.78(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.21-7.14(m，3H)，7.12-7.02(m，4H)，3.79-3.74(m，5H)，2.25-2.22(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)。
实施例235
5-[(3R)-1-氰基哌啶-3-基]-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯氧基]吡啶-3-羧酰胺 (248)
采用2,5-二氯吡啶-3-羧酰胺、4-(2,4-二氟苯氧基)苯酚、5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯、Pd/C、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法21A、21B、21C、19B和19C的程序制备5-[(3R)-1-氰基哌啶-3-基]-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯氧基]吡啶-3-羧酰胺(20mg，13％总产率)。通过手性-HPLC纯化外消旋物，以分离对映体。HPLC：98.6％纯度。MS：m/z＝451.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.11-8.08(m，2H)，7.77(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.46-7.28(m，1H)，7.17-7.12(m，3H)，7.00-6.98(m，2H)，3.39-3.31(m，2H)，3.28-3.14(m，2H)，2.90-2.87(m，1H)，1.85-1.73(m，4H)。
实施例236
5-[(3S)-1-氰基哌啶-3-基]-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯氧基]吡啶-3-羧酰胺 (249)
采用2,5-二氯吡啶-3-羧酰胺、4-(2,4-二氟苯氧基)苯酚、5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯、Pd/C、HCl在甲醇中的溶液(4N)和溴化氰，依据方法21A、21B、21C、19B和19C的程序制备5-[(3S)-1-氰基哌啶-3-基]-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯氧基]吡啶-3-羧酰胺(20mg，13％总产率)。通过手性-HPLC纯化外消旋物，以分离对映体。HPLC：94.6％纯度。MS：m/z＝451.1[M+H]+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.12-8.09(m，2H)，7.78(m，2H)，7.50(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.18-7.15(m，3H)，7.01-6.99(m，2H)，3.38-3.29(m，2H)，3.14-3.12(m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.75-1.60(m，3H)。
实施例237
试验A：BTK IC50酶试验
以下描述用于测定化合物抑制BTK酶的固有功效的微流体的芯片外迁移率变动激酶试验。使用该方案试验分析本发明的实施例中描述的化合物，藉此获得的数据记录在表2中的一栏“时间依赖性BTK酶试验IC50”中。这些IC50数值表示为以下：A<100nM，B<1μM，以及C>1μM。
激酶反应缓冲液含有25mM MgCl2、0.015％Brij-35(30％)、100mM Hepes，pH 7.5，和10mM DTT，由该缓冲液制备含全长人BTK(08-080)(来自CarnaBio USA，Inc.，Natick，MA)、1.6X ATP和适当kinKDR肽底物(FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2)的2.5X母液。
把5μL酶缓冲液和7.5μL ATP/kinKDR肽底物的混合物加至Matrix(#115304)384孔无菌聚丙烯板(Thermo Fisher Scientific，HudsoN,NH)，所述板装有125nL用100％DMSO连续稀释的化合物，在27℃培育90分钟。培育期之后，加入60μL终止缓冲液终止反应，所述终止缓冲液含有100mM Hepes、pH 7.5 0.015％Brij-35(30％)、0.277％涂层试剂#3(CaliperLife Sciences，Mountain View，CA)、5％DMSO。在购自Caliper Life Sciences，PerkinElmer Company公司(Hopkinton，MA)的LabChip 3000酶标仪(设置为-2PSI，-3000V/-700V)上监测终止反应，并且通过测量底物和肽磷酸化产物之间的电荷/质量差的芯片外迁移率变动试验来测定活性。在GeneData Screener(Basel，Switzerland)上绘画抑制剂对数[抑制剂]与活性百分比的图线来确定IC50和功效。使用该方案试验分析本发明的实施例中描述的化合物，藉此获得的数据记录在表2中的一栏“时间依赖性PBMC BTK酶试验IC50”中。这些IC50数值表示为以下：A<100nM，B<1μM以及C>1μM。I<1μM以及II>1μM。
试验B：时间依赖性PBMC IC50试验
使用时间依赖性PBMC试验来分析本发明的实施例中描述的化合物。从该试验中获得的数据记录在表2中的一栏“时间依赖性PBMC试验IC50”中。这些IC50数值表示为以下：I<1μM以及II>1μM。
试验C：时间依赖性全血人IC50试验y
使用人全血试验来分析本发明的实施例中描述的化合物。从该试验中获得的数据记录在表2中的一栏“时间依赖性人全血BTK酶试验IC50”中。这些IC50数值表示为以下：I<1μM以及II>1μM。
按照以下定义理解数据：
实施例238
药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。
尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。

Claims (5)

1.一种化合物，其选自以下化合物:
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。
3.权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于抑制病人或生物样品中的BTK或其突变体的活性的药物的用途。
4.如权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗需要狼疮治疗的患者的狼疮的药物的用途。
5.如权利要求1所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由BTK介导的疾病的药物中的用途。
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